SCORE -STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung ... · oral (p.o.): Kapseln, täglich 400-600 mg/m² über 28 Tage, danach 28 Tage Therapiepause, nächster Zyklus ab Tag

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SCORE-STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die

Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden

Ovarialkarzinoms mit Ovastat®

Liebe Leserin, Lieber Leser,

mit dieser Mustermappe möchten wir Ihnen einen ersten Eindruck und Überblick zur multizentrischen, offenen nicht-interventionellen Studie (NIS) vermitteln. Ein positives Ethik Votum der Ethikkommission der Charité Berlin (Ethikausschuss 2 am Campus Virchow-Klinikum) liegt vor. Insgesamt sollen innerhalb von 8 Jahren die Daten von 500 Patientinnen, die wegen eines Ovarialkarzinom-Rezidivs mit Ovastat® behandelt werden sollen, gesammelt und anschließend ausgewertet werden. Auf Basis der gewonnenen Daten wird ein Score ermittelt, der eine Voraussage über eine potentielle Non-Compliance von Ovarialkarzinom Patientinnen ermöglicht. Dadurch könnte Patientinnen, für die eine hohe Non-Compliance Wahrscheinlichkeit besteht, die Belastung einer Chemotherapie erspart werden.

Durch Ihre Teilnahme helfen Sie bei der Erstellung des Scores, der wiederum in der Zukunft die Erfolgsabschätzung einer geplanten Ovastat® Therapie unterstützt. Sie unterstützen damit die Bemühungen, gezielt den Patientinnen eine Ovastat® Therapie anzubieten, die anschließend mit einer hohen Wahrscheinlichkeit von dieser profitieren werden. Die Dokumentation der Daten zur nicht-interventionellen Studie erfolgt online. Ihren Benutzernamen und Ihr persönliches Passwort erhalten Sie nach Ihrer vertraglich vereinbarten Teilnahme. Über Ihre Teilnahme an der Studie würden wir uns sehr freuen! Bitte wenden Sie sich an Ihre/n zuständige/n Außendienstmitarbeiter/in oder direkt an: Dr. Tim Krüger medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Tel.: 04103/8006-8793 Email:[email protected] Mit freundlichen Grüßen aus Wedel Ihr medac Team

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Inhaltsverzeichnis

Beobachtungsplan Seite 3 Patienteneinverständniserklärung Seite 23 Patienteninformation/Aufklärung Seite 25 Bericht über einen Verdachtsfall einer Seite 29 unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW) Übersicht über den Ablauf/Einsatz der Fragebögen Seite 30 Fragebogen zur Therapieerfahrung Seite 31 (vor Therapiebeginn)

Fragebogen zur alternativen/komplementären Therapie Seite 35 (vor Therapiebeginn)

MOST Fragebogen Seite 37 (vor Therapiebeginn, vor Zyklus 2, vor Zyklus 3)

Compliance Fragebogen Seite 39 (nur bei Patientinnen mit Ovastat®-Kapseln: vor Zyklus 2)

Fachinformationen Ovastat® Kapseln und Ovastat® 1000/5000 Seite 40

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Beobachtungsplan

Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die Vorhersage der Non-Compliance in

der Routinetherapie des rezidivierenden Ovarialkarzinoms mit Ovastat®:

Eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie

(NIS)

SCORE-STUDIE

Version 1.0 final 26.01.2016

Mit Unterstützung der NOGGO

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Auftraggeber medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate

mbH

Ansprechpartner medac Dr. Tim Krüger Tel.-Nr.: +49 (0)4103 8006 8793

Fax: +49 (0) 4103 8006 398 E-Mail: [email protected]

Wissenschaftliche Studienleitung Prof. Dr. med. Jalid Sehouli

Charité - Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Steering Komitee (NOGGO): Frau Prof. Dr. med. Pauline Wimberger, Dresden

(Leitung) Herr Prof. Dr. med. Ingo Runnebaum, Jena Herr Dr. Matthias Rengsberger, Jena Herr Dr. Ahmed Al-Balat, Frankfurt Herr Dr. med. Ralf Lorenz, Braunschweig

Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen Per Fax mit dem Formblatt

„Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen“ an die Faxnummer +49 (0)4103 8006-9130 (geschieht durch Eingabe und Abspeichern in das

Online-Dokumentationssystem automatisiert)

Postanschrift: medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

Bereich Onkologie z.Hd. Dr. Tim Krüger

Theaterstraße 6 22880 Wedel

Projektmanagement und Auswertung: Alcedis GmbH

Winchesterstraße 3 35394 Gießen E-Mail: [email protected]

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Inhaltsverzeichnis

ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ______________________________________________________ 6

EINLEITUNG _____________________________________________________________________ 6

RATIONALE UND ZIELE DES PROJEKTS __________________________________________ 11

ART DER UNTERSUCHUNG ______________________________________________________ 13

ERHEBUNGSZEITRAUM UND ABLAUF ____________________________________________ 13

ZIELE DER NIS __________________________________________________________________ 13

PATIENTENPOPULATION ________________________________________________________ 14

PATIENTENZAHL UND ANZAHL DER TEILNEHMENDEN ÄRZTE ______________________ 15

GEEIGNETE PATIENTINNEN ______________________________________________________ 15

NICHT GEEIGNETE PATIENTINNEN _______________________________________________ 15

DOSIERUNG/ANWENDUNG ______________________________________________________ 15

THERAPIEDAUER _______________________________________________________________ 15

NEBENWIRKUNGEN (UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELREAKTIONEN, UAW) __________ 16

SCHWERWIEGENDE UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELREAKTIONEN (SUAW) _________ 16

FALLZAHLBERECHNUNG ________________________________________________________ 17

BIOMETRIE _____________________________________________________________________ 17

DOKUMENTATION ______________________________________________________________ 19

DATENMANAGMENT UND QUALITÄTSÜBERPRÜFUNG _____________________________ 20

REPRÄSENTATIVITÄT ___________________________________________________________ 20

DATENSCHUTZ _________________________________________________________________ 20

ANZEIGEPFLICHT _______________________________________________________________ 20

RECHTLICHE BESTIMMUNGEN __________________________________________________ 20

ARCHIVIERUNG ________________________________________________________________ 21

VERÖFFENTLICHUNG ___________________________________________________________ 21

REFERENZEN __________________________________________________________________ 21

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Abkürzungsverzeichnis BfArM Bundesinstitut für Arznei- und Medizinprodukte CR Komplette Remission d day(s) DNA Desoxyribonukleinsäure eCRF elektonische Case report form ECS Essener Compliance Score Gamma-GT Gamma-Glutamyl-Transferase GCP Good Clinical Practise i.v. intravenös ITT intent to treat LDH Laktatdehydrogenase MOST Measure of Ovarian Cancer Symptoms & Treatment Concerns NCI-CTCAE National Cancer Institute - Common Terminology Criteria of Adverse

Events NIS Nicht-interventionelle Studie ORR Objektive Responserate p.o. per os (oral) PFS progression-free survival / progressionsfreies Überleben PR Partielle Remission SD Stable Disease SGOT/AST Aspartat-Aminotransferase SGPT/ALT Alanin-Aminotransferase SUAW Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung TTF Time to treatment failure UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung WHO World Health Organisation

Einleitung Das Ovarialkarzinom ist eine bösartige Erkrankung der Eierstöcke. Es gehört zu den aggressivsten Tumoren und ist die zweithäufigste maligne Erkrankung der weiblichen Geschlechtsorgane. Auf Krebserkrankungen der Eierstöcke entfallen 3,5 % aller bösartigen Neubildungen bei Frauen und 5,6 % aller Krebssterbefälle. Die Erkrankungsraten steigen bis zum 85. Lebensjahr kontinuierlich an, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren (1). Da das Anfangsstadium der Erkrankung oft ohne Krankheitsanzeichen verläuft und es auch keine geeigneten Verfahren zur Früherkennung gibt, erfolgt die Diagnose meist erst in einem späten Stadium. Bedingt durch die späte Diagnose sind die Überlebensaussichten von Patientinnen mit Eierstockkrebs eher schlecht. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt derzeit bei etwa 42% (1). Je später das Tumorstadium bei der Diagnose ist, desto geringer ist die 5-Jahres Überlebensrate: im Stadium FIGO III liegt sie bei etwa 25%, im Stadium FIGO IV bei nur ca. 10%. Der erste Schritt der Behandlung ist im Allgemeinen eine Operation mit dem Ziel der möglichst vollständigen Entfernung des Tumors, gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie. Üblicherweise ist dies eine Kombinationstherapie mit Carboplatin/Paclitaxel. Viele Patientinnen erleiden allerdings auch bei bestem Ergebnis der Primärtherapie in der Folge ein Rezidiv. In Abhängigkeit von der Zeit, die zwischen dem Ende Erstlinientherapie und dem Progress liegt, schließt sich entweder eine weitere Carboplatin-haltige Kombinationstherapie an (platinsensitive Tumore = Rezidiv nach ≥ 6 Monaten) oder es kommen Therapieoptionen ohne Platin zur

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Anwendung, wie z. B. PEG-liposomales, Doxorubicin, Paclitaxel, Gemcitabin oderTopotecan (platinresistente/-refraktäre Tumoren = Rezidiv nach < 6 Monate). Seit einiger Zeit können diese Therapieoptionen sowohl in der Erstlinien- als auch in der Rezidivtherapie durch den Einsatz des Angiogeneseinhibitors Bevacizumab ergänzt werden. Eine große Anzahl zielgerichteter Therapieansätze befindet sich momentan in der klinischen Entwicklung und Erprobung: z.B. Inhibition der Signaltransduktion, der Angiogenese sowie immunologische und gentherapeutische Therapiekonzepte (2, 3, 4). Abbildung 1 gibt eine Übersicht über die Abfolge der Therapieoptionen. Abbildung 1: Chemotherapieoptionen beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom unter Berücksichtigung von Ovastat®

Aufgrund der immer älter werdenden Bevölkerung und der verbesserten Therapieoptionen steigt die Anzahl an älteren Patientinnen – auch mit Ovarialkarzinom. Da mit dem Alter vielfach Grunderkrankungen und Co-Morbiditäten zunehmen und es auch persistierende Toxizitäten aus Vortherapien geben kann, kommt den Nebenwirkungen einer Therapie eine steigende Bedeutung zu. Vor allem in der palliativen Behandlungssituation spielt die Lebensqualität eine Hauptrolle bei der Therapieauswahl. Wichtig ist es hier, dass Medikamente zur Verfügung stehen, die bei einer möglichst langen Stabilisierung des Krankheitsgeschehens nicht durch zu starke Nebenwirkungen die Lebensqualität der Patientinnen beeinträchtigen. Eine Monotherapie erfüllt diese Voraussetzungen eher als eine Kombinationstherapie. Zu den in Frage kommenden Medikamenten für die Rezidivtherapie bei Ovarialkarzinomen gehört das Arzneimittel Ovastat® mit dem Wirkstoff Treosulfan. Treosulfan ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Alkylantien, welches 1961 erstmalig synthetisiert wurde (5).

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Treosulfan hemmt die Teilung von Zellen, indem Alkylgruppen in die DNA eingebaut werden. Treosulfan ist ein Prodrug, es wird nicht-enzymatisch über ein Monoepoxid zu einem Diepoxid umgebaut (Abbildung 2); beide elektrophilen Epoxide reagieren mit nukleophilen Gruppen (u. a. Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Phosphat- und Sulfhydrylgruppen). Eine besonders hohe Reaktivität besteht gegenüber den nukleophilen Gruppen der DNA, z. B. den Stickstoffatomen der Nukleinbasen. Abbildung 2: Mechanismus der in vivo Aktivierung von Ovastat®

Durch die Alkylierung werden Erbinformationen verändert und es kommt zu Strangbrüchen und Vernetzungen von DNA-Strängen, so dass eine Replikation der DNA nicht mehr möglich ist. Das führt letztendlich zum Absterben der Zelle.

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Ovastat® liegt in zwei Applikationsformen vor: 1. i.v.: Verabreichung als intravenöse Kurzinfusion über einen Zeitraum von 15 - 30

Minuten, in der Regel 7 g/m² an Tag 1 eines 3- oder 4-wöchigen Zyklus 2. oral (p.o.): Kapseln, täglich 400-600 mg/m² über 28 Tage, danach 28 Tage

Therapiepause, nächster Zyklus ab Tag 57

Die Kapseln zeigen eine hohe (97 %) und relativ konstante Bioverfügbarkeit im direkten Vergleich zu Ovastat® i.v. (6), so dass die Möglichkeit einer ambulanten, nicht-invasiven Therapie mit Ovastat® Kapseln besteht. Ovastat® i.v. ist in Deutschland zugelassen zur palliativen Therapie epithelialer Ovarialkarzinome der FIGO Stadien II – IV alleine oder in der Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen. Ovastat® p.o. ist in Deutschland zugelassen zur palliativen Monotherapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms nach Versagen platinhaltiger Standardtherapie. Die Antitumor-Wirkung von Ovastat® beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom wurde in zahlreichen Studien gezeigt. Ovastat® wurde als Rezidivtherapie von Gropp et al. in einer Studie untersucht (7). Insgesamt wurden 88 Frauen mit einem rezidivierenden oder fortgeschrittenen Ovarialkarzinom in die Studie eingeschlossen. Die Patientinnen hatten zuvor mindestens eine platinhaltige Chemotherapie erhalten, 15 Patientinnen waren mit 3 und mehr Chemotherapien vorbehandelt. Ovastat® wurde i.v. mit einer Dosis von 5000 oder 7000 mg/m² an Tag 1 eines 4 Wochen-Zyklus appliziert. Die reduzierte Dosis wurde bei denjenigen Patientinnen eingesetzt, die mehr als eine Chemotherapie als Vortherapie erhalten hatten oder während einer Vortherapie eine schwere Myelosuppression erlitten hatten. Die meisten Nebenwirkungen waren WHO Grad 1-2; nur vereinzelt traten Nebenwirkungen Grad 4 auf. Es wurde außerdem kaum Alopezie beobachtet. In einer randomisierten Phase III-Studie wurde Ovastat® i.v. gegen Topotecan i.v. beim Ovarialkarzinom getestet (8). 274 Patientinnen, die innerhalb von 12 Monaten ein Rezidiv nach einer Platin/Paclitaxel-Therapie hatten, wurden randomisiert. Im Topotecan-Arm traten mehr Nebenwirkungen auf als in dem Ovastat®-Arm, vor allem in Bezug auf hämatologische Toxizitäten erwies sich Ovastat® als signifikant verträglicher. Demgegenüber steht die bessere Effektivität der Topotecan-Behandlung: Topotecan verlängerte signifikant das progressionsfreie Überleben (Topotecan im median 23,1 Wochen, Ovastat® im median 12,7 Wochen) und das Gesamtüberleben (Topotecan im median 55 Wochen, Ovastat® im median 41 Wochen). Hervorzuheben ist allerdings das Ergebnis, dass im Stratum der Drittlinienpatientinnen beide Studienarme in Bezug auf PFS und Gesamtüberleben nicht signifikant unterschiedlich waren (Daten aus Vortrag beim AGO-Studientreffen 2008), bei besserer Verträglichkeit von Ovastat®. In einer multizentrischen randomisierten Phase III-Studie wurde Ovastat® in Kombination mit Cisplatin mit der Standardtherapie Cisplatin/Cyclophosphamid bei Ovarialkarzinom-Patientinnen verglichen (9). 398 Frauen wurden in die Studie eingebracht. Die Kombination mit Ovastat® zeigte weniger Nebenwirkungen als die Standardtherapie und auch in Bezug auf die Effektivität hatten Patientinnen im Ovastat®-Arm ein längeres progressionsfreies Überleben. Zusammenfassend unterstreichen die vorliegenden Ergebnisse die Wirksamkeit und gute

Verträglichkeit von Ovastat®, die insbesondere in der (palliativen) Rezidivtherapie ein wichtiges

Kriterium für die Therapieentscheidung im Hinblick auf Lebensqualität und Effektivität darstellt.

Auch in Kombination mit zielgerichteten Substanzen wurde Ovastat® eingesetzt.

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Eine Ovarialkarzinompatientin erhielt nach mehreren Vortherapien mit verschiedenen Chemotherapie-Regimen eine Behandlung mit der Kombination aus Bevacizumab und Ovastat® i.v. Auch in dieser Kombination kam es zu keinen schweren Nebenwirkungen und das Fortschreiten der Tumorerkrankung wurde gestoppt (10). Weitere Untersuchungen wurden mit der Kombination aus Gemcitabin und Ovastat® durchgeführt. Auch hier konnten gute Therapieergebnisse bei moderater Toxizität erzielt werden (11). Ein weiterer Vorteil, den nur Ovastat® bietet, ist die Möglichkeit, durch die zwei Applikationsformen von Ovastat® (i.v. oder p.o.) die Therapie an die persönliche Vorliebe der Patientinnen anzupassen: selbstverantwortliche tägliche orale Einnahme oder i.v.-Infusion in einer Praxis / Klinik. Die Einbeziehung der Patientinnen in die Entscheidungsfindung für eine Applikationsform kann die Adhärenz (Compliance) der Patientinnen bei der Therapiedurchführung verbessern. Daten einer zwischen 2004 und 2013 durchgeführten nicht-interventionellen Studie (NIS) wurden hinsichtlich des Auftretens von Toxizitäten und in Bezug auf die Effektivität der Therapie ausgewertet (12). Von den 248 Ovarialkarzinompatientinnen erhielt die Mehrzahl Ovastat® i.v.:

- 155 Patientinnen Ovastat® i.v. (5000-7000 mg/m² d1, q21 oder 28d)

gegenüber

- 93 Patientinnen Ovastat® p.o. (400-600 mg/m² d1-14, q29d oder d1-28, q56d)

Die Applikationsform hatte keinen Einfluss auf das mediane progressionsfreie Überleben oder auf das mediane Gesamtüberleben. Eine Subgruppenanalyse hinsichtlich des Alters (< 70 bzw. ≥ 70 Jahre) zeigte ebenfalls keinen Einfluss der Applikationsform auf die Effektivität, jedoch zeigten die älteren Patientinnen ≥ 70 Jahre eine geringfügig höhere - allerdings nicht signifikante – Inzidenz an Nebenwirkungen. Um zu testen, welche Applikation Patientinnen selber wählen, wenn ihnen die Entscheidung überlassen wird, wurde eine prospektive Phase III-Studie in Deutschland (PRÄFERENZ-Studie) durchgeführt. Ein Ziel war u. a. die Gründe für die Entscheidung für eine der beiden Applikationsformen zu erfassen und zu untersuchen, ob die Therapieadhärenz bei einer aktiven Einbeziehung der Patientin besser ist. Ältere Ovarialkarzinompatientinnen (> 65 Jahre) hatten nach Aufklärung die freie Entscheidung bezüglich der i.v. oder p.o. Applikation von Ovastat®. Wenn die Frauen unschlüssig waren, erfolgte eine Randomisierung in einen der beiden Therapiearme (13, 14). Insgesamt wurden 123 Patientinnen rekrutiert, die im Median 71 Jahre alt waren. 116 Patientinnen entschieden sich aktiv für eine Applikationsform, nur 3 Frauen wurden randomisiert, und zwar jeweils in den i.v.-Arm. Nur 17 Patientinnen wählten die p.o.-Therapie, die Mehrheit (85 %) bevorzugte somit die Infusion von Ovastat®. Die Hauptgründe der Patientinnen für die Entscheidung zugunsten von Ovastat® i.v. waren zum einen eine vermutete bessere Verträglichkeit in Bezug auf gastrointestinale Nebenwirkungen und zum anderen der Wunsch nach einer durch einen Arzt kontrollierten Verabreichung. Weitere Gründe für die Wahl der i.v. Applikationsform waren:

- Vorhandensein eines i.v. Ports - Vermutung, dass eine i.v. Therapie effektiver und sicherer ist

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Insgesamt wurde die Behandlung trotz der vielen Vortherapien und der vorhandenen Komorbiditäten von den Patientinnen gut vertragen. Unterschiede in Bezug auf die Toxizitäten oder Effektivität in Abhängigkeit von der Applikationsform wurden nicht entdeckt (14).

Rationale und Ziele des Projekts Aufgrund der Auswahlkriterien und engen wissenschaftlichen Rahmenbedingungen klinischer Studien und des damit verbundenen homogenen Patientenkollektivs sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen oft nicht ausreichend repräsentativ und nur teilweise auf den Einsatz im klinischen Alltag zu übertragen. Für die Wirkung eines Medikamentes ist, gerade auch bei der selbstverantwortlichen oralen Einnahme, die Compliance der Patientinnen zur Therapie entscheidend. Nebenwirkungen der Chemotherapie führen häufig zum vorzeitigen Abbruch einer Behandlung (15). Kann man jedoch Patientinnen, die zu einem vorzeitigen Therapieabbruch neigen, schon vor einer Therapie bestimmen, so können diese Patientinnen gezielt betreut und motiviert werden. Primäres Ziel dieser NIS ist daher die Bestimmung von Faktoren unter Alltagsbedingungen, die zur Entwicklung eines prädiktiven Scores benutzt werden können, welcher zur Vorhersage der Non-Compliance bei einer Ovastat® Therapie ( i.v. oder p.o.) dienen kann. Im Gegensatz zu einer klinischen Studie können auch Patientinnen eingeschlossen werden, die aufgrund ihrer Begleiterkrankungen von Studien ausgeschlossen sind oder wegen des Aufwands nicht an klinischen Studien teilnehmen wollen oder können. Weitere Ziele dieser NIS sind die Gewinnung von Daten zur Ovastat®-Behandlung (Mono- oder Kombinationstherapie (bei i.v.), zur Patientenpräferenz (p.o. oder i.v.) und zum Therapieverlauf bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom unter Routinebedingungen in der klinischen Praxis. Insbesondere soll auch erfasst werden, ob die Therapieadhärenz dadurch beeinflusst wird, wer die Entscheidung zur Applikationsform trifft:

- Patientin allein - Arzt allein - Patientin und Arzt gemeinsam.

Neben diesen durch den Arzt erfassten Daten werden mittels Fragebögen die Patientinnen selber zur Entwicklung von Tumorsymptomen und, bei Patientinnen mit p.o. Therapie, zur Medikationseinnahme befragt. Ein weiterer Fragebogen soll die bisherigen Erfahrungen der Patientinnen bezüglich des Therapiemanagements und der Arzt-Patientinnen Kommunikation abbilden. Die folgende Abbildung gibt einen Überblick über die Erhebungszeitpunkte.

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Abbildung 3: Erhebungszeitpunkte Fragebögen

Baseline vor Zyklus 1

Vor Therapie: � Aufklärung über NIS � Unterschrift Einverständnis

� Fragebogen Therapieerfahrung � MOST Fragebogen � Fragebogen zur komplementären/

naturheilkundlichen Therapie

vor Zyklus 2*

� MOST Fragebogen � Fragebogen Compliance

(nur bei Ovastat® Kapseln)

vor Zyklus 3*

� MOST Fragebogen

*:

Ovastat ® i.v. wird alle 3 bis 4 Wochen gegeben. Der zweite Zyklus beginnt somit an Tag

22 oder 29.

Ovastat ®

p.o. wird 28 Tage mit anschließend en 28 Tagen Therapiepause gegeben. Der zweite Zyklus beginnt somit an Tag 57.

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Art der Untersuchung Es handelt sich um eine prospektive, nicht-interventionelle Studie (NIS) zur Evaluierung der Therapie mit Ovastat® und des Therapieverlaufs bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms. Die Entscheidung, eine Patientin mit Ovastat® zu behandeln, erfolgt unabhängig von der Entscheidung über den Einschluss der Patientin in die NIS. Jede medizinische Entscheidung / Behandlung reflektiert ausschließlich die Entscheidung des behandelnden Arztes im Rahmen der klinischen Routine und orientiert sich ausschließlich an der Fachinformation und den Therapiegewohnheiten des behandelnden Arztes. Es sind keine diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen erforderlich, die über den ohnehin notwendigen Rahmen hinausgehen. Die übliche Behandlungsroutine wird nicht verändert. Die Entscheidung für eine Therapie mit Ovastat® wird alleine durch den behandelnden Arzt festgelegt.

Erhebungszeitraum und Ablauf Erster Patienteneinschluss: 1. Quartal 2016 Letzter Patienteneinschluss: 2. Quartal 2022 Behandlungsdauer: bis zur Progression der Erkrankung, Beendigung aufgrund

ärztlicher Entscheidung oder Patientenwunsch Ende der Behandlungsphase: 2. Quartal 2023 Ende der Dokumentation: 2. Quartal 2024 Datenbankschluss: 4. Quartal 2024 Abschlussbericht: 2. Quartal 2025 Die Dokumentation der Ovastat®-Therapie im Rahmen der NIS erfolgt maximal bis ein Jahr nach Einschluss der letzten Patientin. Der Erhebungszeitraum dieser NIS soll nach Beendigung der Therapie 1 Jahr betragen.

Ziele der NIS Ziel der Untersuchung ist es, Faktoren zu bestimmen, welche zur Entwicklung eines prädiktiven Score beitragen können, mit dem Vorhersagen zur Non-Compliance von Patientinnen bei einer Ovastat®-Therapie möglich sind. Der innerhalb dieser NIS generierte Score kann dann in klinischen Studien an ausgewählten Patientinnengruppen auf seine Belastbarkeit und Aussagekraft getestet werden. Als Parameter zur Erstellung des Scores sollen sowohl Anamnesedaten der Patientinnen (z. B. Alter, Vorerkrankungen) als auch Angaben zur Tumorerkrankung (z.B. FIGO, Vortherapien), der aktuellen Ovastat®-Therapie und Patientenfragebögen herangezogen werden. Die verwendeten Patientenfragebögen sind zum einen der MOST-Fragebogen (Measure of Ovarian Cancer Symptoms & Treatment Concerns) nach M. Friedlander (16) und, für die Patienten, die die p.o. Therapie erhalten, ein Fragebogen zur Einnahme der Ovastat®-Kapseln. Dieser Fragebogen ist in Analogie zum Essener Compliance Score (ECS) aufgebaut und wird entsprechend der Vorgaben des ECS ausgewertet (17). Zur Erfassung der bisherigen Erfahrungen mit der Behandlung der Tumorerkrankung wird ein modifizierter Fragebogen aus der EXPRESSION III-Umfrage, einer internationalen Umfrage bei Patientinnen mit primärem und rezidivierendem Ovarialkarzinom in Bezug auf Therapiemanagement und Arzt-Patientinnen-Kommunikation, benutzt (18). Als Non-Compliance gilt ein vorzeitiger Therapieabbruch auf Wunsch der Patientin oder aufgrund von Kontaktverlust. Ein Therapieabbruch wegen Progress oder Toxizität Grad 3/4 wird nicht als „Non-Compliance“ gewertet.

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Zusätzlich sollen Daten zur Patientenpräferenz bzgl. einer intravenösen oder oralen Ovastat®-Applikation gesammelt und die Gründe für die jeweilige Therapieentscheidung ermittelt werden. Primäres Ziel

• Bestimmung von Faktoren zur Entwicklung eines prädiktiven Scores für die Vorhersage der Non-Compliance mit einer Ovastat®-Chemotherapie

Sekundäre Ziele • Bestimmung der Patientenpräferenz für intravenöse bzw. orale Ovastat®-Therapie sowie

der Gründe für die jeweilige Entscheidung • Bestimmung der in der klinischen Routine eingesetzten Therapieschemata (Häufigkeit

und Art der verwendeten Ovastat®-Schemata und Kombinationen) und Applikationsformen (p.o., i.v.)

• Dauer der Behandlung und Dosisintensität • Gründe für Therapieabbrüche und Dosismodifikationen • Verträglichkeit von Ovastat® (NCI CTCAE Version 4.03, Grad 2,3,4,5) • Begleitmedikationen • Einfluss der Komorbiditäten (Charlson Score / Begleiterkrankungen) und des Alters auf

die Intensität und Wirksamkeit der Therapie • Bestimmung der objektiven Remissionsrate (PR + CR) sowie des Clinical Benefits (CR +

PR + SD) • Medianes progressionsfreies Überleben (PFS) • PFS-Rate nach 1 Jahr • Bestimmung der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, TTF) • 1-Jahres-Überlebensrate • Subgruppenanalysen: ≤ 65 Jahre und > 65 Jahre (analog zur PRÄFERENZ-Studie) • Vor- und Folgetherapien • Zusammenhang zwischen Therapiecompliance und Wirksamkeit • Entwicklung der tumorbedingten Symptome unter Therapie • Erfassung von pharmakoökonomischen Daten zur onkologischen Begleitmedikation

Patientenpopulation Im Rahmen dieser NIS sollen 500 Frauen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom beobachtet werden, bei denen eine Therapie mit Ovastat® indiziert ist. Die NIS ist für alle Patientinnen vorgesehen, die nicht im Rahmen von interventionellen klinischen Studien behandelt werden können oder wollen. Schwangere Frauen oder stillende Mütter dürfen nicht eingeschlossen werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und in den ersten drei Monaten nach der Behandlung mit Ovastat® auf eine zuverlässige Empfängnisverhütung achten.

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Patientenzahl und Anzahl der teilnehmenden Ärzte Insgesamt sollen n = 500 Patientinnen in n = 50 onkologischen Zentren (Praxen und Kliniken) innerhalb Deutschlands eingeschlossen werden.

Geeignete Patientinnen Patientinnen können eingeschlossen werden, wenn alle folgenden Kriterien vorliegen:

• Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom, für die in Rezidivsituation eine Therapie mit Ovastat® indiziert ist.

• Patientinnen ≥ 18 Jahre

• Patientinnen beherrschen ausreichend die deutsche Sprache, um die Fragebögen selbständig auszufüllen

• Bereitschaft zum Ausfüllen der Fragebögen

• Vor Einschluss in die NIS müssen die unterschriebene Patienten-Einverständniserklärung und Datenschutzerklärung vorliegen.

Nicht geeignete Patientinnen Patientinnen können nicht eingeschlossen werden, wenn eines der folgenden Kriterien vorliegt:

• Zeitgleiche Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie während der Behandlungsphase oder innerhalb der letzten 30 Tage

• Überempfindlichkeit gegen Ovastat®

• Patientinnen mit fehlender oder eingeschränkter Geschäftsfähigkeit.

• Patientinnen, die auf gerichtlicher und behördlicher Anweisung in einer Anstalt untergebracht sind.

• Schwangere und stillende Frauen

• Nicht ausgefüllter Anamnesebogen (enthält nur Daten, die bei der Routineanamnese erhoben werden)

Vor Beginn einer Kombinationschemotherapie mit Ovastat® sind die in den jeweiligen Fachinformationen aufgeführten Gegenanzeigen für die verwendeten Chemotherapeutika zu beachten.

Dosierung/Anwendung Ovastat® wird i.v. oder p.o. als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zytotoxischen Substanzen gemäß der aktuellen Fachinformation verabreicht. Ovastat®-Hartkapseln werden täglich über einen Zeitraum von 28 Tagen in einer Dosis von 400-600 mg/m² eingenommen, nach 28 Tagen Pause wird die Therapie wiederholt, so dass ein Zyklus 56 Tage dauert. Als i.v. Therapie wird Ovastat® in der empfohlenen Dosis von 7 g/m² an Tag 1 eines drei- oder vier-wöchentlichen Zykluses gegeben. Im Rahmen der Zulassung kann Ovastat® i.v. auch mit anderen zytotoxischen Substanzen kombiniert werden.

Therapiedauer Die Dauer der Behandlung liegt allein im ärztlichen Ermessen. Kommt es während der Chemotherapie zum Auftreten nicht tolerabler Nebenwirkungen, so ist es die Entscheidung des

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Arztes, bei nicht akzeptabler Toxizität die Therapie abzubrechen. Weiterhin kann die Therapie auf Wunsch der Patientin zu jedem Zeitpunkt beendet werden.

Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelreaktionen, UAW) Bedingt durch die Wirkung von Ovastat® auf sich teilende Zellen treten häufig hämatologische Toxizitäten (Myelosuppression) und gastrointestinale Toxizitäten (Übelkeit, Erbrechen) auf, die aber im Allgemeinen reversibel sind. Im Rahmen dieser NIS werden alle auftretende UAWs erfasst. Eine UAW ist jedes schädliche Vorkommnis, das einem Patienten nach Verabreichung eines Arzneimittels widerfährt, und bei dem ein Kausalzusammenhang mit dieser Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann (s.u.). Die Meldung aller UAWs soll unverzüglich vom Tag der ersten Therapiegabe bis zum Ende des 1-Jahr-Follow-ups erfolgen.

Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelreaktionen (SUAW) Schwerwiegend ist eine unerwünschte Arzneimittelreaktion, wenn sie

• zum Tode führt • akut lebensbedrohlich ist • einen Krankenhausaufenthalt erforderlich macht oder verlängert

(definiert als 24-stündige Hospitalisierung oder Übernachtung im Krankenhaus; ausgenommen vom SUAW-Reporting sind Hospitalisierungen, die im Rahmen der Chemotherapie oder zum Tumorstaging geplant sind bzw. vor Therapiebeginn bereits eingeplante Krankenhausaufenthalte)

• zu bleibender oder schwerwiegender Behinderung oder Invalidität führt • eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler darstellt

Medikamentenmissbrauch und Medikamentenüberdosierung sind als schwerwiegend zu betrachten, auch wenn sie nicht o.g. Kriterien erfüllen. (S)UAWs müssen innerhalb von 24 Stunden nach Kenntnisnahme an Alcedis gemeldet werden. Eine automatische Weiterleitung der Information erfolgt unmittelbar nach dem Abspeichern des (S)UAW-Formulars im web-basierten Dokumentationssystem. Sollte zum Zeitpunkt der Meldung kein Zugang zum Internet bestehen, kann alternativ ein Fax an folgende Adresse verschickt werden: Alcedis GmbH Winchesterstraße 3 35394 Gießen Tel.: +49 641944360 Fax: +49 6419443670 E-Mail: [email protected] Alle (S)UAWs werden innerhalb von 4 Kalendertagen durch Alcedis im xml-Format an die Pharmakovigilanz der medac GmbH gemeldet. Der kausale Zusammenhang zu Ovastat® soll durch den behandelnden Arzt beurteilt werden. Der bestimmende Faktor ist der zeitliche Zusammenhang zwischen der Arzneimittelwirkung und der Medikation. Dabei sollen nachfolgende Definitionen berücksichtigt werden:

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Kein Zusammenhang: Es besteht kein zeitlicher Zusammenhang zur Verabreichung der Medikation (zu früh, zu spät, oder Präparat gar nicht verabreicht) oder es besteht ein plausiblerer Kausalzusammenhang mit einem anderen Präparat, einer Begleiterkrankung, einer Begebenheit oder einem UE. Zusammenhang = ja: Es besteht ein plausibler Kausalzusammenhang zwischen der Medikation und dem UE, bzw. der Zusammenhang ist nicht auszuschließen. Das Ereignis spricht auf den Auslassversuch an und tritt bei Reexposition, falls klinisch machbar, erneut auf.

Fallzahlberechnung

Für die NIS wurde keine formale Fallzahlberechnung durchgeführt. Die NIS wurde geplant, um anhand eines“real-world-settings” Faktoren zur Entwicklung eines prädiktiven Scores für die Vorhersage der Non-Compliance bei der Ovastat®-Chemotherapie zu bestimmen. Eine Fallzahl von 500 einzuschließenden Patientinnen wird als ausreichend angesehen, um genügend Patientinnen mit vollständigen Angaben zur Berechnung eines Scores zu erhalten.

Biometrie Es erfolgt eine deskriptive statistische Auswertung der Gesamtgruppe mit dem Programmpaket SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute, North Carolina, USA) durch die Firma: Alcedis GmbH, Winchesterstraße 3, 35394 Gießen Populationen: ITT-Set = Safety-Set: Alle eingeschlossenen Patientinnen, die mindestens eine Gabe Ovastat® erhalten haben. Die statistische Analyse wird am Ende der Studie nach Datenbankschluss (Lock) durchgeführt. Die Sicherheitsanalyse beruht auf dem Safety-Set, die Wirksamkeitsanalyse auf dem ITT-Set. Vor Beginn der Auswertung werden Details der Methoden und Analysen in einem Statistischen Analyseplan geregelt. Alle Parameter werden explorativ ausgewertet. Für kontinuierliche Parameter werden Mittelwert, Median, Standardabweichung, Minimum und Maximum tabelliert. Für kategorielle Variable erfolgt eine Häufigkeitsauszählung mit Angabe der Prozent. Für wichtige ausgewählte Parameter werden zusätzlich 95% Konfidenzintervalle bestimmt. Falls nicht anders gesagt, handelt es sich

um zweiseitige Tests, Häufigkeiten werden mittels Fishers exaktem Test oder dem χ² -Test verglichen, kontinuierliche Variablen mit dem Wilcoxon-Test. Es wird keine Korrektur für multiples Testen vorgenommen. Fehlende Werte werden nicht ersetzt, ihre jeweilige Anzahl wird bei den einzelnen Auswertungen angegeben. Für das primäre Ziel, die Entwicklung eines prädiktiven Scores zur Vorhersage der Non-Compliance mit der Ovastat®-Therapie werden zunächst mittels logistischer Regression die Faktoren bestimmt, die Einfluss auf einen vorzeitigen Therapieabbruch, d.h. einen Therapieabbruch aus anderen Gründen als Progression oder Toxizität Grad 3/4, haben. Auf Grundlage dieser Faktoren wird anschließend ein Nomogramm erstellt.

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Für die Analyse der Präferenz werden die Anzahl der Patientinnen pro Applikationsform, die Gründe für die jeweilige Entscheidung und wer die Entscheidung getroffen hat, in Form von Häufigkeitstabellen dargestellt. Für die Sicherheitsanalyse werden die Anzahl der Toxizitäten (alle Schweregrade / höchster Grad pro Patient und höchster Grad pro Zyklus) sowie die Anzahl der SUAWs ermittelt. Alle UEs werden nach der NCI-CTCAE-Klassifikation (Version 4.03), Schweregrad und kausalem Zusammenhang aufgelistet. Ferner werden Beschreibungen der Patienten mit SUE erstellt. Sicherheitsparameter für die Behandlung sind:

• Häufigkeit der schwerwiegenden UE (SUE) • Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse (UE) • Häufigkeit der UE nach der Einstufung des kausalen Zusammenhangs gegliedert • Häufigkeit der UE nach dem Schweregrad gegliedert

Für die Wirksamkeit werden die Anzahl der Patientinnen mit dokumentierter CR und PR als „Bestes Ansprechen der Therapie“ ermittelt. Für das „Clinical Benefit“ werden die Anzahl der Patientinnen mit CR, PR und SD als „Bestes Ansprechen der Therapie“ ermittelt. PFS (Progression Free Survival), OS (Overall survival) und TTF (Time to Treatment Failure) werden mittels Kaplan-Meier Methoden berechnet und für die Subgruppen mittels des log-rank-Tests verglichen. Dazu wird die Differenz zwischen dem Datum des ersten Auftretens von „PD“ oder Tod bzw. des „Treatment Failures“ (Abbrechen der Therapie aus welchem Grund auch immer) oder Tod und dem Datum der ersten Ovastat®-Gabe herangezogen. Patientinnen ohne Ereignis werden mit dem Datum des letzten Kontakts zensorisiert. Ferner werden die PFS- und die OS-Rate nach einem Jahr sowie die zugehörigen 95%-Konfidenzintervalle angegeben. Die Fragebögen werden entsprechend des jeweiligen Manuals ausgewertet. Neben der Auswertung über das gesamte Patientenkollektiv erfolgt eine Auswertung innerhalb von Subgruppen:

- Gruppierung nach Alter (≤ 65 Jahre und > 65 Jahre) - Gruppierung nach Therapieschema (Mono-, Kombinationstherapie) - Gruppierung nach Applikationsform von Ovastat® (i.v. vs. p.o.)

Mit der Auswertung der Patientenfragebögen wird die Einschätzung und Beurteilung der Therapie und der Symptome durch die Patientinnen selber erfasst. Der Fragebogen zur Ermittlung der Compliance, der von den Patientinnen mit der oralen Therapie ausgefüllt wird, enthält 17 Fragen mit jeweils 5 Antwortmöglichkeiten. Zur Ermittlung des Compliance-Scores werden die 5 möglichen Antworten mit Punkten von 0-4 versehen. Anhand des berechneten Summenscores wird die Compliance eingeteilt in gut (Score von 0-1 Punkte), mäßig (Score von 2-5 Punkte) und schlecht (Score von ≥ 6 Punkte). Der MOST-Fragebogen dient zur Bewertung von Eierstockkrebssymptomen und Aspekten der Behandlung während der letzten 3-4 Wochen. Im Rahmen der NIS werden die Änderungen im Verlauf der Therapie dargestellt.

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Der AKKOM-Fragebogen fragt nach der Anwendung von naturheilkundlichen und komplementären Mitteln und Verfahren. Es soll ausgewertet werden, ob die Verwendung von alternativen Therapieformen einen Einfluss auf die Compliance mit der Ovastat®-Therapie hat.

Dokumentation Die folgenden Parameter werden im Rahmen der NIS dokumentiert: Vor Therapiebeginn: • Allgemeine pseudonymisierte Patientendaten (Geburtsjahr, Geschlecht, Größe, Gewicht, ECOG) inkl. Krankheitsgeschichte, Begleiterkrankungen, vorbestehende Toxizitäten, Begleitmedikation • Angaben zu komplementären alternativen Therapien inklusive alternativer Ernährung • FIGO Stadium, Grading, Histologie • Operation: Art der Operation, intra-/postoperative Komplikationen, Dauer der Hospitalisierung • Vortherapien (vorangegangene Radiotherapie, adjuvante Chemotherapie, palliative Chemotherapie) mit Therapieergebnis/(bestehende) Toxizitäten • Bestimmung der Komorbidität anhand des Charlson Scores • Therapielinie • Art der Ovastat®-Therapie:

- i.v. versus p.o. (Präferenz für die Applikationsform) (mit Angabe des Grundes für die Entscheidung, wer hat die Entscheidung getroffen)

- Monotherapie versus Kombinationschemotherapie • MOST-Fragebogen • Fragebogen zu bisherigen Therapieerfahrungen • Fragebogen zur Anwendung von komplementären/naturheilkundlichen Therapien (Akkom- Fragebogen)

Während der Therapie: • Ovastat®-Therapie (Therapieschema, Dosierung der Medikamente, Zyklusdauer, Dosismodifikationen, Therapiemodifikationen) • Begleitmedikation und Angaben zu komplementären alternativen Therapien bzw. Ernährungsformen im Zusammenhang mit der Tumorerkrankung • Nebenwirkungen der Therapie (Art, Verlauf, Maßnahmen) • Laborparameter: Hämoglobin, Leukozyten, Thrombozyten, Kreatinin, SGOT/AST, SGPT/ALT, Gamma-GT, Alkalische Phosphatase, LDH, Gesamtbilirubin, Albumin, Gesamtprotein, CA-125 • Wirksamkeit (Tumorstaging) • Alle Patientinnen nach Zyklus 1 (d 58 für p.o) und 2 (d 116 für p.o.): MOST-Fragebogen • Nur für Ovastat® p.o nach d 58: Fragebogen zur Einnahme der Kapseln Therapieabschluss: • Therapieende/Therapieabbruch (mit Angabe des Grundes) • Zufriedenheit mit Therapie/Applikationsform Follow-up: • 1-Jahr –Follow-updaten: Spättoxizitäten, Folgetherapien, Rezidiv/Progress (Datum, Lokalisation), Tod (Datum, Ursache)

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Die Dokumentation der Daten erfolgt bis zum Studienende der einzelnen Patientin bzw. bis zum Widerruf der Einverständniserklärung durch die Patientin. Die mit der Patientennummer versehenen Fragebögen werden den Patientinnen vom Arzt zusammen mit frankierten, adressierten Rückumschlägen ausgehändigt. Nach Ausfüllen der Fragebögen senden die Patientinnen diese an das beauftragte Auftragsforschungsinstitut, die Alcedis GmbH. Deren Mitarbeiter erfassen die Daten im eCRF. Zur Qualitätssicherung erfolgt eine doppelte Dateneingabe dieser Fragebögen.

Datenmanagment und Qualitätsüberprüfung Die Daten werden vom Arzt aus den Patientenakten in die das elektronische Dokumentationssystem Alcedis Med übertragen. Die Validität der erhobenen Daten wird gewährleistet durch die im Dokumentationssystem integrierten Validierungen, die den Dokumentar/Arzt auf fehlende oder implausible Einträge hinweisen. Die Daten der Patientenfragebögen werden von der beauftragten CRO durch doppelte Eingabe in den eCRF aufgenommen. Zur Qualitätsüberprüfung ist geplant, bei ca. 5% der aktiven Zentren vor Ort eine Überprüfung von einzelnen Daten aus den elektronischen Dokumentationsbögen mit den Eintragungen in den Patiententakten vorzunehmen. Die Auswahl der Zentren erfolgt stichprobenartig. Der Arzt erteilt zu diesem Vorgehen mit der Vertragsunterschrift sein Einverständnis.

Repräsentativität Die bundesweite Verteilung der teilnehmenden Zentren und die große Anzahl der Patienten gewährleistet eine hohe Repräsentativität der erhobenen Daten.

Datenschutz Bevor eine Patientin in diese NIS eingeschlossen werden kann, wird sie über den Umgang mit den personenbezogenen Daten aufgeklärt und über die Weitergabe ihrer Daten an beteiligte Dritte umfassend informiert. Sie wird gebeten, dazu ihr schriftliches Einverständnis zu erteilen. Die Patientendaten werden pseudonymisiert erfasst. Die Zuordnung erfolgt anhand des Geburtsjahres und der vergebenen Patientennummer. Sämtliche während der NIS gesammelten Informationen werden vertraulich behandelt. Im Verlauf dieser NIS werden von der Patientin anamnestische Daten, Daten zu therapeutischen Maßnahmen, auftretenden Nebenwirkungen und dem Krankheitsverlauf erfasst. Alle erfassten Daten dienen der Beantwortung oben genannter Fragestellungen und werden GCP-gemäß mittels des elektronischen Dokumentationssystems (elektronische Case report forms, eCRFs) Alcedis Med im Prüfzentrum erfasst.

Anzeigepflicht Im Rahmen der NIS kommen handelsübliche Präparate zum Einsatz, die vom Arzt in der Klinik/Praxis eingesetzt oder verschrieben und in der Apotheke beschafft werden. Diese NIS wird nach § 67 Absatz 6 AMG von medac oder dem entsprechend beauftragten Institut dem Bundesinstitut für Arznei- und Medizinprodukte (BfArM) und der Kassenärztlichen Bundesvereinigung angezeigt. Weiterhin werden nach § 67 Absatz 6 AMG die beteiligten Ärzte

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an die Kassenärztliche Bundesvereinigung und den Spitzenverband Bund der Krankenkassen gemeldet. Entsprechend den Vorgaben nach § 42b Absatz 3 Sätze 1 und 4 AMG wird innerhalb von 12 Monaten nach Ende der Datenerfassung ein Abschlussbericht beim BfArM eingereicht.

Rechtliche Bestimmungen Die im Rahmen dieser NIS verwendeten Arzneimittel sind in der Bundesrepublik Deutschland zugelassen. Ihr Einsatz in der NIS erfolgt im Rahmen der routinemäßigen ärztlichen Therapie. Die Patientin wird umfassend aufgeklärt und willigt schriftlich zur Teilnahme und Weitergabe ihrer Daten ein. Die NIS wurde von der Ethikkommission der Landesärztekammer Hamburg vor Beginn begutachtet.

Archivierung Der Sponsor wird alle studienspezifischen Dokumente über einen Zeitraum von 10 Jahren nach Beendigung dieser NIS archivieren. In den Zentren erfolgt die Archivierung der studienspezifischen Unterlagen entsprechend der lokalen Vorgaben, jedoch für mindestens 10 Jahre.

Veröffentlichung Die Ergebnisse dieser Untersuchung werden publiziert.

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Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (Hrsg). Berlin, 2013. www.rki.de/krebs

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18. G. Oskay-Özcelik, M. Keller, D. Lorusso, S. Pignata, F. Joly, D. Berton-Rigaud, M. Maciejewski, M. Jedryka, I. Vergote, S. Lambrechts, A. Casado, C. Mendiola, P. Achimas, D. Reimer, A. G. Zeimet, H.-J. Hindenburg, R. Richter, J. Sehouli; Expression III: Final results of an international survey in 8 European countries with 1830 patients: “What are the differences in expectations from their doctors and therapy management of patients with primary and recurrent ovarian cancer?” (NOGGO/ENGOT-ov4 study) Journal of Clinical Oncology, 2014 ASCO Annual Meeting Abstracts. Vol 32, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2014: 5579

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Adresse Praxis/Klinik ___________________________________ ___________________________________ ___________________________________

Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden Ovarialkarzinoms mit

Ovastat®: SCORE-STUDIE

Eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie (NIS)

Patienteneinverständniserklärung Patientendaten: Name: ________________________________ Vorname:____________________________

(bitte in Druckbuchstaben angeben) Ich bin durch die Ärztin / den Arzt Frau / Herrn ________________________________________________________________________ in einem persönlichen Gespräch ausführlich und verständlich über mögliche Belastungen sowie über Wesen, Bedeutung und Tragweite der nicht-interventionellen Studie sowie die sich für mich daraus ergebenden Anforderungen aufgeklärt worden. Ich habe darüber hinaus den Text der Patienteninformation und diese Einverständniserklärung gelesen. Aufgetretene Fragen wurden mir vom Arzt verständlich und ausreichend beantwortet. Ich hatte genügend Zeit, mich zu entscheiden. Die Patienteninformation und ein Original der Einverständniserklärung habe ich erhalten. Ich erkläre mich damit einverstanden, dass meine im Rahmen dieser nicht-interventionellen Studie erhobenen personenbezogenen Daten, insbesondere Angaben über Gesundheitszustand und Krankengeschichte, Geschlecht, Alter, Gewicht, Körpergröße und Therapiedaten aufgezeichnet und in verschlüsselter Form (pseudonymisiert, d.h. kodiert, aber ohne Namensnennung) weitergegeben werden an a) den wissenschaftlichen Leiter der nicht-interventionellen Studie (Herrn Professor Jalid Sehouli, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, Deutschland) b.) den Auftraggeber der nicht-interventionellen Studie (Firma medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theaterstraße 6, 22880 Wedel, Deutschland) c.) das von der Firma medac mit der Durchführung beauftragte Auftragsforschungs-institut Alcedis GmbH, Winchester Str. 3, 35394 Gießen, Deutschland.

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d.) die zuständige(n) Überwachungsbehörde(n), Bundesoberbehörde, Ethik-Kommission und europäische Datenbank zur Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der Untersuchung, zur Bewertung von Untersuchungsergebnissen und unerwünschter Ereignisse. Ich stimme der Veröffentlichung der Daten in anonymisierter Form (nicht identifizierbar) zu. Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, dass ein autorisierter und zur Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter des Auftraggebers und der unter d) genannten Behörden in meine beim Arzt vorhandenen personenbezogenen Daten Einsicht nimmt, soweit dies für die Überprüfung der Untersuchung notwendig ist. Für diese Maßnahme entbinde ich den Arzt von der ärztlichen Schweigepflicht. Ich bin darüber aufgeklärt worden, dass ich jederzeit die Teilnahme an der nicht-interventionellen Studie, auch ohne Angabe von Gründen, beenden kann, ohne dass mir dadurch Nachteile entstehen. Im Fall eines solchen Widerrufs meiner Einwilligung, erkläre ich mich damit einverstanden, dass die bis zu diesem Zeitpunkt gespeicherten Daten ohne Namensnennung weiterhin verwendet werden dürfen, um

a) das Sicherheitsprofil des zu beobachtenden Arzneimittels zu beschreiben, b) sicherzustellen, dass meine schutzwürdigen Interessen nicht beeinträchtigt werden, c) Bestandteil einer bereits erfolgten Auswertung und Publikation zu bleiben. Ich erkläre mich hiermit freiwillig bereit, an der o.g. nicht-interventionellen Studie teilzunehmen. Über meine Datenschutzrechte wurde ich informiert. Ich wurde auch darüber informiert, dass alle erfassten Daten nur im Rahmen der nicht-interventionellen Studie verwendet werden. Ich habe keine weiteren Fragen und fühle mich ausreichend aufgeklärt. Unterschrift der Patientin: _________________________________ _______________________________________ Ort, Datum - von Patientin einzutragen Unterschrift Patientin – Vor- und Nachname

_______________________________________ Name Patientin in Druckbuchstaben

Bestätigung des aufklärenden Arztes: Die Patientin wurde von mir über Art und Zweck der nicht-interventionellen Studie in mündlicher und schriftlicher Form aufgeklärt, ihre Fragen habe ich zu ihrer Zufriedenheit beantwortet. Ein Exemplar der schriftlichen Patienteninformation und ein Original der Einverständniserklärung habe ich ihr ausgehändigt. _______________________________ _______________________________________ Ort, Datum - von Arzt einzutragen Unterschrift Arzt– Vor- und Nachname

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_______________________________________ Name Arzt in Druckbuchstaben

Adresse Praxis/Klinik ____________________________________ ____________________________________ ____________________________________

Identifikation von Faktoren zur Ermittlung eines Scores für die Vorhersage der Non-Compliance in der Routinetherapie des rezidivierenden Ovarialkarzinoms mit

Ovastat®: SCORE-STUDIE

Eine nicht-interventionelle Beobachtungsstudie (NIS)

Patienteninformation Sehr geehrte Patientin, Ihr behandelnder Arzt hat bei Ihnen eine wieder aufgetretene Erkrankung der Eierstöcke (Eierstockkrebs) festgestellt. Aufgrund Ihrer Krankheitsgeschichte und Ihrer Untersuchungsbefunde hat Ihr Arzt festgelegt, dass Sie eine Chemotherapie mit Ovastat® erhalten sollen. Dieses Medikament ist in Deutschland für die Behandlung des Ovarialkarzinoms als alleinige Therapie oder in Kombination mit anderen Medikamenten zugelassen. Ovastat® kann entweder als intravenöse Therapie mit einer Infusion alle 3-4 Wochen in der Praxis/Klinik verabreicht werden oder Sie erhalten das Medikament als Kapseln, die Sie täglich eigenverantwortlich einnehmen müssen. Ihre Therapie soll im Rahmen einer nicht-interventionellen Studie (NIS) beobachtet und dokumentiert werden. Das bedeutet, dass Daten über den Behandlungsverlauf standardisiert erhoben und ausgewertet werden. Dadurch können wichtige Informationen zur Behandlung von Eierstockkrebs gesammelt werden. Gemeinsam mit Ihrem behandelnden Arzt bitten wir Sie, an dieser NIS teilzunehmen. Bevor Sie sich für oder gegen eine Teilnahme entscheiden, lesen Sie bitte die folgende Information über die Durchführung der NIS und mögliche Vorteile und Risiken. Bitte nehmen Sie sich Zeit beim Lesen und fragen Sie, falls Sie irgendetwas nicht verstehen oder zusätzlich etwas wissen möchten. Einzelheiten über Ihre(n) Ansprechpartner finden Sie auf der letzten Seite dieses Informationsblatts. Ihr Arzt wird Sie zusätzlich in einem persönlichen Gespräch über diese NIS aufklären. Die Teilnahme an einer NIS ist freiwillig. Wenn Sie teilnehmen möchten, werden Sie gebeten, nach dem Aufklärungsgespräch durch Ihren behandelnden Arzt Ihr Einverständnis zur Teilnahme an dieser NIS schriftlich zu erklären. Unterschreiben Sie die Einverständniserklärung nur, wenn Sie diese Patienteninformation und die Einverständniserklärung vollständig gelesen haben, wenn Ihnen sämtliche Fragen von Ihrem Arzt ausreichend beantwortet wurden, wenn Sie der Teilnahme zuzustimmen, und wenn Sie sich über Ihre Rechte und Pflichten als Teilnehmer an dieser NIS im Klaren sind. Falls Sie nicht teilnehmen möchten oder später aus der nicht-interventionellen Studie ausscheiden wollen - was Sie jederzeit und ohne Angabe von Gründen können -, entstehen Ihnen daraus keine Nachteile für Ihre weitere Behandlung.

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1. Was ist eine nicht-interventionelle Studie? Arzneimittel durchlaufen einen gesetzlich regulierten Zulassungsprozess, in dessen Verlauf Wirksamkeit und Verträglichkeit nachgewiesen werden. Erst nach sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiken wird eine Zulassung erteilt, und das Arzneimittel steht den Patienten zur Verfügung. Auch nach der Zulassung ist es wichtig, Informationen - z. B. über die Verträglichkeit - zu sammeln und zu bewerten. Dies geschieht – wie auch in diesem Fall – ohne Intervention, d. h. die Entscheidung des Arztes, ob und mit welchem Arzneimittel zu behandeln ist, unterliegt keinen Vorgaben. Ferner entspricht die Behandlung selbst ausschließlich der üblichen Behandlungspraxis. Ein vorab festgelegter Dokumentationsbogen ermöglicht sowohl die systematische Sammlung von Informationen als auch eine qualitativ hochwertige Auswertung der Daten und kann somit dabei helfen, gezielt wissenschaftliche Fragestellungen zu beantworten. 2. Wer führt diese nicht-interventionelle Studie durch? Diese nicht-interventionelle Studie wird in Zusammenarbeit mit der Firma medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Theaterstraße 6, 22880 Wedel (Deutschland), dem wissenschaftlichen Leiter dieser nicht-interventionellen Studie, Herrn Professor Jalid Sehouli, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin, und Ihrem behandelnden Arzt durchgeführt. 3. Wer nimmt an dieser nicht-interventionellen Studie teil? Insgesamt sollen 500 Patientinnen in 50 onkologischen Zentren (Praxen und Kliniken) innerhalb Deutschlands eingeschlossen werden 4. Was ist das Ziel dieser nicht-interventionellen Studie? In dieser NIS werden Daten über die Behandlung mit dem Medikament Ovastat® standardisiert erhoben und ausgewertet. Ziel ist es, die Daten zur Wirksamkeit und zum Auftreten von unerwünschten Wirkungen des Medikamentes und deren Behandlung an einer größeren Patientenzahl unter alltäglichen Behandlungsbedingungen zu untersuchen. In einer solchen größeren Patientengruppe können auch selten vorkommende Nebenwirkungen erfasst werden. Zusätzlich sollen Ihre Erfahrungen mit bisherigen Therapien sowie Ihre Lebensqualität während der Behandlung mit Ovastat® mit Hilfe von standardisierten Fragebögen untersucht werden. Wenn Sie Ovastat® als Kapseln einnehmen, wird mit einem weiteren Fragebogen untersucht, inwieweit Sie sich an die vorgegebenen Einnahmezeiten halten. 5. Wie wirkt Ovastat®? Bei dem Medikament handelt es sich um eine Substanz mit zytotoxischen (= zelltötenden) Wirkungen. Es wirkt auf Zellen, die sich vermehren. Bei der Zellteilung kommt es durch das Medikament zu Fehlern im Aufbau des Erbgutes (DNA). Das führt letztlich zu einem Absterben der Zellen. 6. Wie ist der Ablauf der Behandlung? Sie erhalten die im Rahmen Ihrer medizinischen Versorgung angezeigte Behandlung. Wenn Ihr Arzt Sie für die Behandlung mit Ovastat® für geeignet hält und Sie das Präparat vorher noch nicht erhalten haben, wird Ihr Arzt Sie zunächst ausführlich über die Behandlung informieren. Er wird Sie gemäß den Anwendungsempfehlungen behandeln und im Rahmen der Behandlung routinemäßig ihre persönlichen Daten und medizinischen Befunde dokumentieren. Es werden keine zusätzlichen Untersuchungen oder Maßnahmen durchgeführt. Bitte beachten Sie, dass die Entscheidung für die Therapie mit Ovastat® bereits vor Ihrem Einschluss in die vorliegende nicht-interventionelle Studie stattgefunden hat und nicht erst im Rahmen der Studie getroffen wird. Sie erhalten Ovastat® entweder als Infusion oder als Kapseln zur regelmäßigen Einnahme. 7. Welche unerwünschten Wirkungen können durch die Behandlung auftreten? Wie alle Arzneimittel kann Ovastat® auch unerwünschte Wirkungen haben, die aber nicht bei jeder Patientin auftreten müssen und auch abhängig von den begleitenden Behandlungen sind. Ihr Arzt wird mit Ihnen ausführlich eventuell zu erwartende unerwünschte Wirkungen besprechen. Wenn Sie die Ovastat®-Kapseln einnehmen, lesen Sie bitte auch die Gebrauchsinformation, die jeder Medikamentenpackung beiliegt. Informieren Sie Ihren behandelnden Arzt unbedingt über alle auftretenden unerwünschten Ereignisse.

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8. Welches sind die möglichen Vor- und Nachteile meiner Teilnahme an der nicht-interventionellen Studie? Es entstehen Ihnen keine Vorteile, wenn Sie an dieser nicht-interventionellen Studie teilnehmen. Durch Ihre Teilnahme an der nicht-interventionellen Studie entstehen für Sie aber auch keine Nachteile. Die Entscheidung für die Therapie wurde von Ihrem Arzt bereits vor Ihrer Zusage zur Teilnahme an der nicht-interventionellen Studie und damit unabhängig von Ihrer Teilnahme getroffen. Die Informationen, die durch diese Studie gewonnen werden, könnten dabei helfen, Patientinnen mit Eierstockkrebs zukünftig besser zu behandeln. 9. Was geschieht, wenn ich an der nicht-interventionellen Studie teilnehme? Ihre Teilnahme an der Studie ändert nichts an der geplanten Behandlung und den Untersuchungen, die Ihr Arzt durchführt. Es werden keine über die übliche Routinepraxis hinausgehenden Untersuchungen oder Behandlungen durchgeführt, so dass Sie keiner zusätzlichen Belastung ausgesetzt werden. Ihr Arzt dokumentiert Daten zu Ihrer Krankheitsgeschichte und jetzigen Behandlung in einer elektronischen Datenbank, die alle für die nicht-interventionelle Studie erhobenen Daten von allen Patientinnen, die an der Studie teilnehmen, enthält. Dazu werden Ihr Geburtsjahr sowie die folgenden Gesundheitsdaten über Sie verschlüsselt (pseudonymisiert) erhoben, gespeichert und ausgewertet: Untersuchungsergebnisse, Begleiterkrankungen und Begleitmedikation, Angaben zur durchgeführten Therapie und die aufgetretenen unerwünschten Ereignisse. Weiterhin werden Sie gebeten, an drei Zeitpunkten bis zu 3 Fragebögen zu den Erfahrungen mit früheren Therapien, zur Lebensqualität oder zur Anwendung komplementärer/naturheilkundlicher Verfahren/Medikamente auszufüllen. Das Ausfüllen dauert im Durchschnitt etwa 20 Minuten. Die von Ihnen ausgefüllten Lebensqualitätsbögen werden von ihrem Arzt oder dem von der Firma medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH beauftragten Auftragsforschungsinstitut/CRO (Alcedis GmbH) ebenfalls in die elektronische Datenbank eingegeben. Wenn Sie Ovastat®-Kapseln einnehmen, werden Sie von Ihrem behandelnden Arzt einmalig zusätzlich einen Fragebogen zur Einnahme der Ovastat®-Kapseln ausgehändigt bekommen. Diesen Fragebogen können Sie zu Hause ausfüllen und dann in einem vorfrankierten/adressierten Rückumschlag direkt an das Auftragsforschungsinstitut/CRO (Alcedis GmbH) senden. 10. Werden die Daten vertraulich behandelt und wie werden diese gespeichert? Während der NIS werden medizinische Befunde und persönliche Informationen über Sie erhoben und am Prüfzentrum routinemäßig in Ihrer persönlichen Akte niedergeschrieben und/oder elektronisch gespeichert. Die für die Studie wichtigen Daten werden in pseudonymisierter Form (d. h. Ihr Name wird durch eine Kenn-Nummer ersetzt) elektronisch gespeichert und ausgewertet und gegebenenfalls weitergegeben. Die Weitergabe der in dieser Form verschlüsselten Daten erfolgt ausschließlich zu statistischen Zwecken, das heißt, zur Auswertung der Daten. Eine Identifikation Ihrer Daten ist ausschließlich Ihrem behandelnden Arzt möglich. Die Verwendung der Daten erfolgt nur im Rahmen der nicht-interventionellen Studie. Die Daten sind gegen unbefugten Zugriff gesichert. Zugang zu den über Sie gespeicherten Daten haben nur der Auftraggeber sowie Mitarbeiter der Studie. Diese Personen sind zur Verschwiegenheit verpflichtet. Die Daten sind vor fremdem Zugriff geschützt. Aufgrund gesetzlicher Regelungen haben bestimmte Personen (autorisierte Dritte) ein Recht auf Einsichtnahme in Ihre personenbezogenen Daten/Krankenakten. Dazu zählen Beauftragte des Auftraggebers, Mitarbeiter der zuständigen Überwachungsbehörde oder der zuständigen Bundesoberbehörde. Die Einsichtnahme/die Weitergabe erfolgt nur im Rahmen der gesetzlich geregelten Aufgaben der Einsichtnehmenden, nämlich zum Zweck der Überprüfung der Daten. Diese Personen sind zur Verschwiegenheit verpflichtet. Die personenbezogenen Daten werden nach Erreichen des Studienziels, spätestens jedoch nach 10 Jahren, gelöscht/anonymisiert, soweit gesetzliche Vorgaben nicht längere Archivierungspflichten vorsehen. Sie können bei Ihrem behandelnden Arzt jederzeit Auskunft über Ihre gespeicherten Daten verlangen. Ihr behandelnder Arzt kann, falls erforderlich, Anfragen auch an die Sponsorfirma weiterleiten. Sie haben das Recht, fehlerhafte Daten berichtigen zu lassen.

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Sie haben das Recht, zu jeder Zeit die Einwilligung zur Verarbeitung der personenbezogenen Daten über Sie zu widerrufen oder Daten löschen zu lassen, soweit nicht gesetzliche Bestimmungen dem entgegenstehen. Sie wurden bereits darüber aufgeklärt, dass Sie jederzeit die Teilnahme an der NIS beenden können, ohne Nachteile zu erfahren. Im Fall eines solchen Widerrufs Ihrer Einwilligung, an der Studie teilzunehmen, können die bis zu diesem Zeitpunkt gespeicherten Daten ohne Namensnennung weiterhin verwendet werden, soweit dies erforderlich ist, um das Sicherheitsprofil des zu beobachtenden Arzneimittels zu beschreiben, um sicherzustellen, dass Ihre schutzwürdigen Interessen nicht beeinträchtigt werden oder die Daten bereits ausgewertet wurden. Ab dem Zeitpunkt, an dem Sie Ihre Einwilligung zurückgezogen haben, werden jedoch keine weiteren personen- oder krankheitsbezogenen Daten mehr gespeichert. Es ist geplant, die Ergebnisse der nicht-interventionellen Studie zu veröffentlichen, was selbstverständlich anonym erfolgt, also in der Form, dass Rückschlüsse auf einzelne Patienten nicht möglich sind. 11. Wer steht für weitere Fragen zur Verfügung? Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt Fragen zur Behandlung oder zu Ihrer Gesundheit haben, nehmen Sie bitte mit der unten aufgeführten Person Kontakt auf. Diese wird Ihre Fragen beantworten oder Sie beraten. Sie sollten sich mit dieser Person auch bei einem Notfall oder bei Auftreten unerwünschter Wirkungen in Verbindung setzen. Behandelnder Arzt: ___________________________________ (Vorname, Name) Kontaktdaten: __________________________________________________________ (Straße, Hausnummer) __________________________________________________________ (PLZ, Stadt) __________________________________________________________ (Telefonnummer) Zu diesem Informationstext habe ich zurzeit � keine Fragen � folgende Fragen:

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Übersicht über den Ablauf / Einsatz der Fragebögen

Formulare zum Studieneinschluss: Fragebögen vor den Zyklen:

vor Zyklus 1

� Aufklärung über NIS � Unterschrift Einverständnis

� Fragebogen Therapieerfahrung � MOST Fragebogen � Fragebogen zur komplementären/

naturheilkundlichen Therapie

vor Zyklus 2*

� MOST Fragebogen � Fragebogen Compliance

(nur bei Ovastat® Kapseln)

vor Zyklus 3*

� MOST Fragebogen

*:

Ovastat ® i.v. wird alle 3 bis 4 Wochen gegeben. Der zweite Zyklus beginnt somit an Tag

22 oder 29.

Ovastat ®

p.o. wird 28 Tage mit anschließenden 28 Tagen Therapiepause gegeben. Der zweite Zyklus beginnt somit an Tag 57.

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006670-5085

Juni

201

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FACHINFORMATION

Ovastat® 1000/5000 mg

1

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ovastat® 1000 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Ovastat® 5000 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstel-lung einer Infusionslösung enthält 1000 mg oder 5000 mg Treosulfan.

Ovastat 1000 mg: Jede Durchstechflasche enthält 1000 mg Treosulfan zur Rekonstitu-tion in 20 ml Lösungsmittel.

Ovastat 5000 mg: Jede Durchstechflasche enthält 5000 mg Treosulfan zur Rekonstitu-tion in 100 ml Lösungsmittel.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ovastat 1000 (5000) mg ist allein oder in der Kombination mit anderen antineoplas-tisch wirksamen Substanzen angezeigt in der palliativen Therapie epithelialer Ovarial-karzinome der FIGO Stadien II – IV.

Eine Therapie mit Treosulfan allein (Mono-therapie) ist angezeigt, wenn eine Kontrain-dikation gegen Cisplatin besteht.

In allen anderen Fällen sollte Treosulfan mit Cisplatin kombiniert werden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Ovastat 1000 (5000) mg sollte nur von Ärzten angewandt werden, die in der Tumor-therapie erfahren sind.

DosierungSoweit nicht anders verordnet, gilt in der Monotherapie für nicht chemotherapeutisch vorbehandelte Patientinnen eine Dosierung von 8 g Treosulfan/m2 Körperoberfläche. Treosulfan wird als intravenöse Kurzinfusion (15 – 30 Minuten) verabreicht.

Die Therapiekurse sollten in 3 – 4wöchigen Abständen wiederholt werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren (Vorbe-handlung mit myelosuppressiven Medika-menten, Vorbestrahlung, eingeschränkter Knochenmarkreserve anderer Ursache, re-duziertem Allgemeinzustand) sollte eine An-fangsdosierung von 6 g Treosulfan/m2 Kör-peroberfläche nicht überschritten werden.

In der Kombinationstherapie mit Cisplatin gilt eine Dosierung von 5 g Treosulfan/m2 Körperoberfläche, die ebenfalls als intrave-nöse Kurzinfusion im Abstand von 3 – 4 Wochen verabreicht wird.

DosismodifikationKommt es nach Gabe von Treosulfan zum Abfall der Leukozyten unter 1000/μl oder Thrombozyten unter 25.000/μl, muss die nächste Dosis um 1 g Treosulfan/m2 Körper-oberfläche reduziert werden.

Sind in der 3. Woche nach Gabe von Treo-sulfan die Leukozytenwerte noch nicht über 3500/μl, die Thrombozytenwerte über 100.000/μl angestiegen, wird mit der Gabe der nächsten Infusion eine weitere Woche gewartet. Sind diese Werte auch dann noch nicht wieder erreicht, wird die Treosulfan-Dosis auf 6 g Treosulfan/m2 Körperoberflä-che in der Monotherapie, auf 3 g Treosulfan/m2 Körperoberfläche in der Kombination mit Cisplatin reduziert.

Ist es nach Gabe von Treosulfan nicht zum Abfall der Leukozyten unter 3500/μl oder Thrombozyten unter 100.000/μl gekommen, kann die Dosis im nächsten Therapiezyklus um 1 g Treosulfan/m2 Körperoberfläche ge-steigert werden.

Art der Anwendung Ovastat 1000 (5000) mg wird als intrave-nöse Infusion verabreicht.

Ovastat 1000 (5000) mg ist kompatibel mit physiologischer Kochsalzlösung und 5 %iger Glucoselösung (siehe auch 6.3).

Beim Umgang mit Treosulfan sollten wie bei allen zytotoxischen Substanzen entspre-chende Vorsichtsmaßnahmen beachtet wer-den.

Dauer der AnwendungIm Allgemeinen werden bei Ansprechen des Tumors 6 Zyklen verabreicht. Bei Nicht-ansprechen, progressiver Erkrankung und/oder Auftreten nicht mehr tolerierbarer Ne-benwirkungen sollte Ovastat 1000 (5000) mg abgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann-ten sonstigen Bestandteile

– Bestehende schwere Knochenmarkde-pression

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression und BlutbildkontrollenDie dosisbegrenzende Nebenwirkung von Treosulfan ist die Einschränkung der Knochenmark funktion, die sich nach Ab-setzen des Medikamentes im Allgemeinen wieder zurückbildet. Sie äußert sich in einer Verminderung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombo-zyten) und in einem Abfall des roten Blut-farbstoffes (Hämoglobin).Da die Störungen der Knochenmarkfunktion kumulativ sind, ist ab dem 3. Zyklus das Blutbild in kürzeren Abständen zu kontrol-lieren. Dies ist besonders wichtig bei Kom-bination mit anderen Therapieformen, die das Knochenmark angreifen, wie z. B. Strahlentherapie.Im Allgemeinen haben weiße Blutkörper-chen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) nach 28 Tagen ihren Aus-gangswert wieder erreicht.

Hämorrhagische ZystitisWegen der Möglichkeit des Auftretens ei-ner hämorrhagischen Zystitis wird Patien-ten empfohlen, bis zu 24 Stunden nach der Infusion vermehrt zu trinken.

LebendimpfungenEine zytostatische Therapie kann das Risi-ko einer systemischen Infektion nach Le-bendimpfungen erhöhen. Daher sollten Patienten, die mit Treosulfan behandelt werden, keine Lebendimpfungen erhalten.

ExtravasationBei der Infusion von Treosulfan ist auf eine einwandfreie Technik zu achten, da es bei Extravasaten von Treosulfanlösung ins umliegende Gewebe zu schmerzhaften entzündlichen Reaktionen des Gewebes kommen kann. Falls es doch zu Extravasa-ten kommt, sollte die Infusion sofort unter-brochen werden und eine eventuell vor-handene Restdosis in eine andere Vene appliziert werden

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer Patientin trat bei gleichzeitiger Gabe von Treosulfan eine Wirkungsab-schwächung von Ibuprofen/Chloroquin auf.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh-rend und in den ersten drei Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhü-tungsmethode anwenden.

SchwangerschaftEs liegen keine ausreichenden tierexperi-mentellen Studien in Bezug auf eine Repro-duktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwen-dung von Ovastat in der Schwangerschaft vor. Da jedoch bei der Gabe von Treosulfan eine Schädigung der Frucht nicht ausge-schlossen werden kann, darf Ovastat wäh-rend der Schwangerschaft nicht angewen-det werden, es sei denn, dass eine Behand-lung mit Ovastat aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Tritt während oder nach der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung hin-gewiesen werden.

StillzeitEs ist nicht bekannt, ob Treosulfan oder dessen Metabolite in die Muttermilch über-gehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ovastat ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

FertilitätEs liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ovastat auf den Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswir-kungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Das Auftreten von Übelkeit oder Erbrechen kann jedoch Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähig-keit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8 Nebenwirkungen

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung ist die im Allgemeinen reversible Myelosup-pression.

006670-5085

FACHINFORMATION


2

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir-kungen werden folgende Kategorien zugrun-de gelegt:Sehr häufig (≥ 1/10)Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)Sehr selten (< 1/10.000)Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Siehe Tabelle

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun-genDie Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Obwohl es keine Erfahrungen mit akuten Treosulfan-Überdosierungen gibt, könnten Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Längere oder exzessive therapeutische Do-sierung kann zu Knochenmarkdepression führen, die gelegentlich irreversibel sein kann. Das Präparat sollte dann abgesetzt

und eine Bluttransfusion sowie eine symp-tomatische Behandlung durchgeführt wer-den.Es steht kein spezifisches Antidot zur Ver-fügung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo-plastische Mittel (Alkylierende Mittel), ATC-Code: L 01 AB 02

Treosulfan wird in vitro unter physiologi-schen Bedingungen (pH 7,4; 37 °C) nicht-enzymatisch mit einer Halbwertzeit von je-weils 2,2 Stunden über ein Monoepoxid zum Diepoxid (Diepoxibutan) umgebaut.

Die gebildeten Epoxide reagieren mit nu-kleophilen Zentren der DNA und sind über sekundäre biologische Mechanismen für die antineoplastische Wirkung verantwortlich. Von Bedeutung ist, dass in vivo das zu-nächst entstehende Monoepoxid bereits ein nukleophiles Zentrum der DNA alkylieren kann. Damit wird die Verbindung durch chemische Reaktion an dieses Zentrum fixiert, ehe der zweite Epoxidring gebildet wird.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Gabe wird Treosulfan rasch im Körper verteilt.

Die Elimination folgt einer Kinetik 1. Ordnung mit einer Halbwertszeit (t1/2β) von 88 min. Etwa 22 % der Substanz werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin ausge-schieden, annähernd 90 % davon bereits innerhalb der ersten 6 Stunden nach Ver-abreichung.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute ToxizitätDie LD50 bei Mäusen liegt bei 3360 mg Treosulfan/kg KG per oral und > 2500 mg Treosulfan/kg KG i. v.Die LD50 bei Ratten liegt bei 2575 mg/kg KG per oral und 2860 mg/kg KG i.p.

Subakute ToxizitätBei subakuter Dosierung traten an Affen Schädigungen des blutbildenden Systems auf (56 – 111 mg/kg/Tag), bei höherer Dosie-rung (222 – 445 mg/kg/Tag) darüber hinaus Durchfall, Appetitlosigkeit und ein deutlicher Gewichtsverlust.

Chronische ToxizitätDie Gabe von Treosulfan an Ratten über 7 Monate führte zu einer Verminderung der Spermiogenese bei männlichen und zu Stö-rungen des Zyklus bei weiblichen Tieren. Andere Organe zeigten keine Veränderun-gen.

Tumorerzeugendes und mutagenes PotentialUnter der Langzeittherapie bei oraler Treo-sulfan-Gabe wurde bei Patienten in 1,4 % der Fälle eine akute nicht lymphatische Leukämie beobachtet.Treosulfan besitzt wie auch andere Zytosta-tika mit alkylierenden Eigenschaften ein mu-tagenes Potential. Daher sollten Patienten im geschlechtsreifen Alter während der Be-handlung mit Treosulfan kontrazeptive Maß-nahmen einhalten.

ReproduktionstoxizitätTreosulfan wurde im Tierversuch nicht auf reproduktionstoxische Eigenschaften ge-prüft. Bei der Untersuchung der chroni-schen Toxizität an Ratten wurden eine ver-zögerte Spermiogenese sowie fehlende Follikelbildung und Gelbkörperbildung fest-gestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Ovastat 1000/5000 mg enthält neben dem Wirkstoff Treosulfan keine sonstigen Be-standteile.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.3 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Originalpackung:6 Jahre

Nach Ablauf des Verfallsdatums soll das Arzneimittel nicht mehr angewendet wer-den.

Infektionen und parasitäre Erkrankun-gen

Häufig:Infektionen (mykotisch, viral, bakteriell)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich:Therapie-assoziierte sekundäre Malignome (Akute nicht lymphatische Leukämie, Myelom, myeloprolife-rative Erkrankungen, Myelodysplastisches Syndrom)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:Myelosuppression (Neutropenie, Thrombopenie, Anämie)Sehr selten:Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems Selten:Allergische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen Sehr selten:M. Addison

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Sehr selten:Hypoglykämie

Erkrankungen des Nervensystems Sehr selten: Parästhesien

Herzerkrankungen Sehr selten: Kardiomyopathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: allergische Alveolitis, Pneumonie, Lungenfibrose

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig:Emesis, NauseaGelegentlich:Stomatitis

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr selten:Ikterus, erhöhte Leberfunktionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:Alopezie, bronzefarbene Pigmentierung der HautSehr selten:Erytheme, Urtikaria, Sklerodermie, Psoriasis

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Sehr selten:hämorrhagische Zystitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr selten:pseudo-grippale Beschwerden, schmerzhafte ent-zündliche Reaktionen des Gewebes (im Falle eines Extravasates)

Zentrale Anforderung an:

Rote Liste Service GmbH

Fachinfo-Service

Mainzer Landstraße 55

60329 Frankfurt 006670-5085

Juni

201

4

FACHINFORMATION


3

Rekonstituierte Lösung in der Original-DurchstechflascheDie mit Wasser für Injektionszwecke rekon-stituierte Lösung ist bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 4 Tagen physika-lisch-chemisch stabil.Mikrobiologische Gesichtspunkte sind zu berücksichtigen.

Infusionslösung nach VerdünnenWeiterverdünnte Lösungen der rekonstitu-ierten Lösung mit 0,9 %iger Kochsalzlösung oder mit 5 %iger Glucoselösung sind bei Raumtemperatur in Glas, PVC-Beuteln und PE-Beuteln über einen Zeitraum von 4 Tagen physikalisch-chemisch stabil.Innerhalb dieser Zeit nicht verwendete Lö-sungsmengen sind zu verwerfen.Mikrobiologische Gesichtspunkte sind zu berücksichtigen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Lagerungsbedingungen des rekonstituier-ten/verdünnten Arzneimittels siehe Ab-schnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Ovastat 1000 mgOP mit 1 DurchstechflascheOP mit 1 × 5 DurchstechflaschenOP mit 5 × 1 Durchstechflasche

Ovastat 5000 mgOP mit 1 DurchstechflascheOP mit 1 × 5 DurchstechflaschenOP mit 5 × 1 Durchstechflasche

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall-material ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medacGesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHTheaterstr. 622880 WedelTel.: + 49 (0)4103 8006-0Fax: + 49 (0)4103 8006-100

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

1135.00.011135.01.01

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 22. Januar 1991Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 14. August 2012

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

003953-6934

Aug

ust

2014

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Ovastat® 250 mg Hartkapseln

1

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ovastat® 250 mg, Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Hartkapsel Ovastat enthält 250 mg Treosulfan.Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Palliative Monotherapie des fortgeschritte-nen Ovarialkarzinoms nach Versagen platin-haltiger Standardtherapien.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Ovastat sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.

DosierungSoweit nicht anders verordnet, wird Treosul-fan folgendermaßen verabreicht: Täglich 400 – 600 mg Treosulfan/m2 Körperoberflä-che (= 12– 18 mg Treosulfan/kg Körperge-wicht) – unterteilt in 4 Einzeldosen – über 28 Tage. Eine Wiederholung ist nach 28-tä-giger Therapiepause möglich.

Die Dosis sollte dem Blutbild angepasst werden, d. h. Leukozyten- und Thrombozy-tenzahl sind während der Therapie sorgfältig zu kontrollieren. Je nach Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann sowohl eine Erhöhung als auch eine Reduzierung der Dosis erforderlich werden.

Bei zusätzlicher Radiotherapie ist die Treo-sulfan-Dosis zu vermindern.

Art der AnwendungDie Kapseln sollen unzerkaut mit ausrei-chend Flüssigkeit eingenommen werden. Durch die gleichzeitige Aufnahme von Milch und Essen können Beschwerden des Ma-gen-Darm-Traktes gemildert werden.

Dauer der AnwendungBis zum Verschwinden des Malignoms

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann-ten sonstigen Bestandteile

– schwere Schädigung des Knochenmar-kes

– Leukozytenzahl unter 2000/μl und/oder Thrombozytenzahl unter 100 000/μl Erst wenn das Blutbild auf normale Werte zurückgekehrt ist, sollte eine Therapie mit Treosulfan begonnen werden.

– Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vor-sichtsmaßnahmen für die Anwendung

Myelosuppression und BlutbildkontrollenDie dosisbegrenzende Nebenwirkung von Treosulfan ist die Einschränkung der Kno-chenmarkfunktion, die sich nach Absetzen des Medikamentes im Allgemeinen wieder zurückbildet. Sie äußert sich in einer Ver-minderung der weißen Blutkörperchen

(Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombo-zyten) und in einem Abfall des roten Blut-farbstoffes (Hämoglobin).Da die Störungen der Knochenmarkfunkti-on kumulativ sind, ist ab dem 3. Zyklus das Blutbild in kürzeren Abständen zu kontrol-lieren. Dies ist besonders wichtig bei Kom-bination mit anderen Therapieformen, die das Knochenmark angreifen, wie z. B. Strahlentherapie.Im Allgemeinen haben weiße Blutkörper-chen (Leukozyten) und Blutplättchen (Thrombozyten) nach 28 Tagen ihren Aus-gangswert wieder erreicht.

Hämorrhagische ZystitisWegen der Möglichkeit des Auftretens ei-ner hämorrhagischen Zystitis wird Patien-ten empfohlen, während der Therapiezy-klen vermehrt zu trinken.

StomatitisDie Patienten sollen die Kapseln im Ganzen schlucken und nicht zerkauen, da dies die Entstehung einer Stomatitis begünstigt.

LebendimpfungenEine zytostatische Therapie kann das Risi-ko einer systemischen Infektion nach Le-bendimpfungen erhöhen. Daher sollten Patienten, die mit Treosulfan behandelt werden, keine Lebendimpfungen erhalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer Patientin trat bei gleichzeitiger Gabe von Treosulfan eine Wirkungsab-schwächung von Ibuprofen/Chloroquin auf.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh-rend und in den ersten drei Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhü-tungsmethode anwenden.

SchwangerschaftEs liegen keine ausreichenden tierexperi-mentellen Studien in Bezug auf eine Repro-duktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3).Es liegen keine Erfahrungen mit der An-wendung von Ovastat in der Schwanger-schaft vor. Da jedoch bei der Gabe von Treosulfan eine Schädigung der Frucht nicht ausgeschlossen werden kann, darf Ovastat während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Ovastat auf-grund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Tritt während oder nach der Behandlung eine Schwangerschaft ein, sollte auf die Möglichkeit einer genetischen Beratung hingewiesen werden.

Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Treosulfan oder dessen Metabolite in die Muttermilch über-gehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Ovastat ist während der Stillzeit kontraindi-ziert (siehe Abschnitt 4.3).

FertilitätEs liegen keine Daten zu Auswirkungen von Ovastat auf den Menschen vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs-tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkun-gen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä-higkeit zum Bedienen von Maschinen durch-geführt. Das Auftreten von Übelkeit oder Erbrechen kann jedoch Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.

4.8 Nebenwirkungen

Die dosisbegrenzende Nebenwirkung ist die im Allgemeinen reversible Myelosuppres-sion.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir-kungen werden folgende Kategorien zugrun-de gelegt:Sehr häufig (≥ 1/10)Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)Sehr selten (< 1/10.000)Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und pa-rasitäre Erkrankun-gen

Häufig:Infektionen (myko-tisch, viral, bakte-riell)

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich:Therapie-assoziierte sekundäre Maligno-me (Akute nicht lymphatische Leu-kämie, Myelom, myeloproliferative Erkrankungen, Mye-lodysplastisches Syndrom)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig:Myelosuppression (Neutropenie, Thrombopenie, Anämie)Sehr selten:Panzytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:Allergische Reaktio-nen

Endokrine Erkran-kungen

Sehr selten:M. Addison

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun-gen

Sehr selten:Hypoglykämie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Parästhesien

Herzerkrankungen Sehr selten: Kardiomyopathie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: allergische Alveolitis, Pneumonie, Lungenfibrose

Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts

Sehr häufig:Übelkeit, ErbrechenHäufig:abdominelle Be-schwerdenGelegentlich:Stomatitis

Zentrale Anforderung an:

Rote Liste Service GmbH

Fachinfo-Service

Mainzer Landstraße 55

60329 Frankfurt 003953-6934

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Ovastat® 250 mg Hartkapseln

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Leber- und Gallen-erkrankungen

Sehr selten:Ikterus, erhöhte Le-berfunktionswerte

Erkrankungen der Haut und des Unter-hautzellgewebes

Sehr häufig:Alopezie, bronzefar-bene Pigmentierung der HautSehr selten:Erythema, Urtikaria, Sklerodermie, Pso-riasis

Erkrankungen der Nieren und Harn-wege

Sehr selten:hämorrhagische Zystitis

Allgemeine Erkran-kungen und Be-schwerden am Ver-abreichungsort

Sehr selten:pseudo-grippale Beschwerden

Meldung des Verdachts auf NebenwirkungenDie Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Obwohl es keine Erfahrungen mit akuten Treosulfan-Überdosierungen gibt, könnten Übelkeit, Erbrechen und Gastritis auftreten. Längere oder exzessive therapeutische Dosierung kann zu Knochenmarkdepressi-on führen, die gelegentlich irreversibel sein kann. Das Präparat sollte dann abgesetzt und eine Bluttransfusion sowie eine symp-tomatische Behandlung durchgeführt wer-den.Es steht kein spezifisches Antidot zur Ver-fügung.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-SCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineo-plastische Mittel (Alkylierende Mittel), ATC-Code: L 01 AB 02

Treosulfan wird unter physiologischen Be-dingungen nicht-enzymatisch über ein Mo-noepoxid zum Diepoxibutan umgebaut. Die gebildeten Epoxide reagieren mit nukle-ophilen Zentren der DNA und sind über se-kundäre biologische Mechanismen für die antineoplastische Wirkung verantwortlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Ovastat gut resor-biert. Ca. 50 – 60 % der Substanz werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Eli-mination folgt einer Kinetik 1. Ordnung mit einer Halbwertszeit von 1,5 – 1,8 Stunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute ToxizitätDie LD50 bei Mäusen liegt bei 3360 mg Treo-sulfan/kg KG per oral und > 2500 mg Treo-sulfan/kg KG i. v.Die LD50 bei Ratten liegt bei 2575 mg/kg KG per oral und 2860 mg/kg KG i.p.

Subakute ToxizitätBei subakuter Dosierung traten an Affen Schädigungen des blutbildenden Systems auf (56 – 111 mg/kg/Tag), bei höherer Dosie-rung (222 – 445 mg/kg/Tag) darüber hinaus Durchfall, Appetitlosigkeit und ein deutlicher Gewichtsverlust.

Chronische ToxizitätDie Gabe von Treosulfan an Ratten über 7 Monate führte zu einer Verminderung der Spermiogenese bei männlichen und zu Stö-run gen des Zyklus bei weiblichen Tieren. Andere Organe zeigten keine Veränderungen.

Tumorerzeugendes und mutagenes PotentialUnter der Langzeittherapie bei oraler Treo-sulfan-Gabe wurde bei Patienten in 1,4 % der Fälle eine akute nicht lymphatische Leukämie beobachtet.Treosulfan besitzt wie auch andere Zytostati-ka mit alkylierenden Eigenschaften ein mu-tagenes Potential. Daher sollten Patienten im geschlechtsreifen Alter während der Be-handlung mit Treosulfan kontrazeptive Maß-nahmen einhalten.

ReproduktionstoxizitätTreosulfan wurde im Tierversuch nicht auf reproduktionstoxische Eigenschaften ge-prüft. Bei der Untersuchung der chronischen Toxizität an Ratten wurden eine verzögerte Spermiogenese sowie fehlende Follikelbil-dung und Gelbkörperbildung festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Maisstärke, Hypromellose, Magnesium-stearat, Gelatine, Titandioxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Originalpackung:5 Jahre

Das Arzneimittel sollte nach Ablauf des Ver-fallsdatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-ren Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

OP mit 50 Kapseln (1 × 50) OP mit 100 Kapseln (1 × 100)

Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall-material ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

medacGesellschaft für klinischeSpezialpräparate mbHTheaterstr. 622880 Wedel

Tel.: +49 (0)4103 8006-0Fax: +49 (0)4103 8006-100

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

1135.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZU-LASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06. Januar 1981Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 14. August 2012

10. STAND DER INFORMATION

August 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Documents

SCORE -STUDIE: Identifikation von Faktoren zur Ermittlung ... · oral (p.o.): Kapseln, täglich 400-600 mg/m² über 28 Tage, danach 28 Tage Therapiepause, nächster Zyklus ab Tag