Schmerzbehandlung krebskranker Menschenpaincourse.com/upload/pdf-a-15/Klocker-Schmersbehandlung... · 2015. 7. 6. · DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value 127127 85.885.8

Schmerzbehandlungkrebskranker Menschen

06/15

Johann J. Klocker

http://www.humanomed.at/http://www.humanomed.at/

Vorrangige Ziele von therapeutischen Interventionen

bei Krebserkrankten sind :

Schmerzreduktion

Erhaltung ( bzw. Steigerung ) der Lebensqualität

UKK 2001


S C H M E R Z

bei Krebserkrankten Menschen

physisch psychischer Schmerz

tumorbedingt

therapiebedingt

tumorassoziiert

tumorunabhängig


Vorgehen bei tumorbedingten Schmerzen

sofort: medikamentöse Schmerzreduktion

mittelfristig: Versuch einer Tumorreduktion,wenn dadurch

Schmerzreduktion möglich

langfristig: remissonserhaltende Therapie, so möglich

J.K.2002


Krebstherapie

Hormon -

therapie

Operation

Immuntherapie/

AK-Therapie/

TyKI

Strahlen -

therapie

Chemo -

therapie

hochdosierte

Chemotherapie

mit Stammzell-

rescue

Psychosoziale

Betreuung


Medikamentöse Tumortherapie

Chemo -

therapie

Hormon -

therapie

hochdosierte

Chemotherapie

mit Stammzell-

rescue

Immuntherapie/

AK-Therapie/

TyKI



Chemo -

therapie


DNS - Biosynthese DNS

RNS Protein


DNS - Biosynthese

DNS

Enzyminhibition

•DHFR

•Thymidilsynthase

•DNS – Polymerase

•Ribonukleotid –

Reduktase

Antimetaboliten

•MTX

•5 - FU

•Ara - C

•Hydroxyharnstoff

Strangbrüche

•Zwischenstrang –

vernetzung

•Interkalation

•Topoisomerasegifte

Alkalanzien

Platinkomplexe

Antrazykline

Bleomycin

Actinomycin D

Epipodophyllotoxine


RNS

Protein

Blokade der mRNS–

Synthese durch

Interkalation

Antrazykline

Bleomycin

Actinomycin D

Einbau in RNSAntimetaboliten

( 5 – FU )

Rezeptorbindung

Inhibition der

Tubulipolimerisation

Proteinvernetzung

Phosphorylierung

Farnesylierung

Hormone und Antagoniosten

Vitamin A Säure ,

Vinca - Alkaloide

Alkylanzien

Proteinkinase -

Inhibitoren

Farnesyltransferase -

Inhibitoren

Aus dem Goldie-Coldman-Modell ergeben sich folgende Konsequenzen für eine chemotherapeutische Strategie:

• möglichst früher Beginn einer Chemotherapie, um möglichst wenig resistente Tumorzellen zu haben;

• möglichst schnelle Reduktion der Tumorzellzahl, um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung weiterer Resistenzen gering zu halten;

• unmittelbarer Einsatz möglichst vieler Zytostatika, um alle bereits in einem kleinen Tumor zu erwartenden resistenten Zellen zu eliminieren und die Entwicklung von Doppelresistenzen zu vermeiden.


% Remissionen

100

0

Zytostatikum A Zytostatikum B

alkylierend

( zyklusunspezifisch )Wirkung

Remissionsquote:

Remissionsqualität:

Remissionsdauer:

mäßig mäßig

mäßig

kurz kurz

schlecht

Mitoseblock

( zyklusspezifisch )

Toxizität: Knochenmark neurologisch

Gegenüberstellung der Monochemotherapie mit zwei

Einzelsubstanzen und ihrer Kombination

% Remissionen

100

0

Zytostatikum A Zytostatikum B Zytostatikum A + B

alkylierend

( zyklusunspezifisch )Wirkung

Remissionsquote:

Remissionsqualität:

Remissionsdauer:

mäßig mäßig

mäßig

kurz kurz

schlecht

sehr gut

gut

lang

Mitoseblock

( zyklusspezifisch )( umfassend )

Toxizität: Knochenmark neurologisch komplex , jedoch verteilt

Gegenüberstellung der Monochemotherapie mit zwei

Einzelsubstanzen und ihrer Kombination

Am meisten belastende Faktoren einer

Chemotherapie aus Sicht der Patienten

(nach Coates et al., 1983)

Belastender Faktor Score

•Erbrechen 168

•Übelkeit 156

•Haarausfall 108

•Grübeln und Nachdenken 98

•Behandlungsdauer in der Klinik 56

•Angst vor Injektionen 53

•Atemnot 49

•Müdigkeit 47

•Schlafstörungen 40

•Familiere Schwirigkeiten 39

•Berufliche Beeinträchtigung 34



hochdosierte

Chemotherapie

mit Stammzell-

rescue


Standard - Dosis

Chemotherapie

Hoch – Dosis

Chemotherapie

CSF s

Stammzell - Harvest


Richtlinien zur Hochdosis – Therapie mit Stammzelltransplantation bei Malignomen

AML : E einer allogenen SCT in 2.CR ; 1. CR Vorgehen abhängig vom

Risikoprofil und der Verfügbarkeit allogener Spender

MDS : E einer allogenen SCT

ALL : E einer allogenen SCT in 2. CR ; 1.CR bei Hochrisikopatienten

CML : E einer allogenen SCT in chronischer Phase und akzellerierter Phase

CLL : KBP ( autologe bzw. allogene SCT )

Plasmozytom : E einer autologen SCT

Morbus Hodkin : KBP ( autologe SCT ) bei Patienten , die im Rahmen der

Primärtherapie keine komplette Remission erzielen

Morbus Hodkin : E einer autologen SCT nach Relaps der Erkrankung


Richtlinien zur Hochdosis – Therapie mit Stammzelltransplantation bei Malignomen

NHL low Grade : KBP ( autologe SCT ) im Rahmen der Primärtherapie

NHL high Grade : E einer autologen SCT bei Relaps und bei Hochrisikopatienten

im Rahmen der Primärtherapie

Mamma Ca : KBP bei Hochrisikopat. In der adjuvanten Situation

KBP bei Metastasiertem Mamma Ca.

unter definierten Voraussetzungen

Ovarial Ca : KBP bei makroskopischen Tumorresten nach Primäroperation

Hoden – Tumoren : E bei Rezidiv nicht – seminomatöser tumoren

KBP bei Hochrisikopatienten in der Primärtherapie

Sarkome : KBP als neoadjuvante Therapie

KleinzelligesBronchial Ca : KBP für Patienten im stadium limited disease

Plasmozytom : E einer autologen SCT

Morbus Hodkin: E einer autologen SCT nach Relaps der Erkrankung


Intensionen der

Tumortherapie

• kurativ

[adjuvant]

• pallativ


QL

t0

50

100

Kurativ

Palliativ

H.J. Senn , 1984

Indikationen zur palliativen Therapie

Beschwerden, die durch Tumor oder

Metastasen bedingt sind

bei beschwerdefreien Patienten :

a ) Nachweis einer messbaren Zunahme von

Tumormanifestationen, die voraussichtlich

bald beschwerden verursachen wird .

b ) Patient erträgt nicht das Bewusstsein eines

in ihm wachsenden Tumors ohne aktive

Gegenmaßnahme (?)



Hormon -

therapie


Das Wachstum hormonabhängig

Mammakarzinome

(ER+/PgR+) kann beeinflußt werden durch:

Senkung des Östrogenspiegels

Hemmung der

Östrogenwirkung am Rezeptor

Verringerung der Zahl der

Rezeptoren



Immuntherapie/

AK-Therapie/

TyKI


Interferon alpha

Klinische Anwendung

•MPS (CML, ET)

•Haarzelleukämie

•diss. Kaposi-Sarkom

•mal. Melanom

•niedermal. NHL (Erhaltungstherapie)

•NNC in Kombination mit Avastin


Interferon alpha

Klinische Anwendung

•MPS (CML, ET)

•Haarzelleukämie

•diss. Kaposi-Sarkom

•mal. Melanom

•niedermal. NHL (Erhaltungstherapie)


Trends in der Krebstherapie

20. Jhdt.

Zytotoxische Chemotherapie

Strahlentherapie

Hormontherapie

Chirurgie

21. Jhdt

Onkogen-basierte Diagnostik

Zielgerichtete Therapien

Patienten-spezifische,

individuelle Therapien



Targeted Therapies

• Antikörper gegen Oberfächenstruckturen

• Angiogenesehemmung

• Blockieren innerzelluläre Abläufe, die

maligne Eigenschaften produzierenErbB1(EGFR)

ErbB2

(HER2/neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)


ErbB1

(EGFR)

ErbB2

(HER2/neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)

ErbB1

EGFR-AK Cetuximab und Panitumumab


TumorartÜberexprimierung

von ErbB1 (%)

Überexprimierung

von ErbB2 (%)

Blase 31%-48% 7%-36%

Brust 14%-21% 10%-37%

Kolorektal 25%-77% 7%

Ösophagus 71% 13%-73%

Gliom 40%-50% –

NSCLC 40%-80% 3%-56%

Ovarialkarzinom 30%-75% 20%-32%

Pankreaskarzino

m

30%-50% –

Renal 50%-90% 24%-40%

Kopf und Hals 30%-75% 32%-62%

Magen – 5%-55%

* Daten ermittelt an Tumorbiopsien

Überexprimierung von ErbB1 bei soliden Tumoren*


PI3K

mTOR

Akt

ErbB3ErbB2ErbB1

ErbB2 IGF-IR

Cetuximab

Erbitux®

VEGF

PDGFRVEGFRVascular

endothelial cell

membrane

Panitumumab

Vectibix®

RAS

RAF

ERK

PTEN

MEK

EGFR Blockade nur

wirkungsvoll wenn

keine Muntation in

N-RAS & K-RAS

Erbitux

1.– 3. Therapiewoche:

foliculäre Pusteln und Pappelen

Erbitux

Erbitux rosazeaähnliche Effloesazenzen

Erbitux seborisches Ekzem

Patienten ohne

Hautreaktionen

6% 3.0 Mo. 0% 2.5 Mo.

Patienten mit

Hautreaktionen

26% 9.1 Mo. 13% 8.1 Mo.

Kombination Monotherapie

RR Überleben RR Überleben

BOND Studie Cetuximab +/- Irinotecan

Korrelation Hautreaktionen - Effektivität

Cunningham D. et al. N Engl J Med 2004; 351(4): 337- 345


ErbB1

(EGFR)

ErbB2

(HER2/neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)

ErbB2

Her-2neu-AK Trastuzumab


TumorartÜberexprimierung von

ErbB1 (%)

Überexprimierung von

ErbB2 (%)

Blase 31%-48% 7%-36%

Brust 14%-21% 10%-37%

Kolorektal 25%-77% 7%

Ösophagus 71% 13%-73%

Gliom 40%-50% –

NSCLC 40%-80% 3%-56%

Ovarialkarzinom 30%-75% 20%-32%

Pankreaskarzinom 30%-50% –

Renal 50%-90% 24%-40%

Kopf und Hals 30%-75% 32%-62%

Magen – 5%-55%

* Daten ermittelt an Tumorbiopsien

Überexprimierung von ErbB1 und

ErbB2 bei soliden Tumoren*


Definition von HER2

• HER2 steht für Human Epidermal growth factor

Receptor-2

• Auch bekannt als:

– neu

– HER2/neu

– c-erbB-2

• HER2 ist ein Proto-oncogen das codiert für das

Zelloberflächenprotein HER2 oder p185HER2


ErbB2

(HER2/neu)


Transtuzumab (Herceptin®

): ein

monoklonaler Antikörper gegen HER2

• Transtuzumab war die erste zielgerichtete

Therapie gegen ein spezifisches

Tumormerkmal auf der Oberfläche der

Tumorzellen (HER2 Rezeptor)


Transtuzumab (Herceptin®

): ein

monoklonaler Antikörper gegen HER2

• Behandlung des metastasierten Her2 pos Mammakarzinoms

• Adjuvante Therapie des Her2 pos Mammakarzinoms

• Behandlung des metastasierten Her2 pos Magenkarzinoms


• ca. 25% aller Brustkrebspatientinnen

sind HER2 positiv


HER2: Prognostische Implikationen

beim Mamma-Ca

0 1 2 3 4 5 6 7

HER2 pos.

HER2 neg.

Medianes Überleben in

Abhängigkeit vom HER2-Status

6 - 7 Jahre

3 Jahre

Salmon et al., 1987

4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6

1 Year Trastuzumab

N=3,222

1 Year Trastuzumab

ACT

ACTH

TCH

Her2+(Central FISH)

N+

or high

risk N-

4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

Slamon D., SABCS 2005

BCIRG 006

Stratified by Nodes

and Hormonal

Receptor Status

Disease Free Survival%

Dis

ea

se

Fre

e0

.50

.60

.70.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5

Year from randomization

77%

86%

80%

73%

84%

80%86%

93%

91%

Patients Events

1073 147 AC->T

1074 77 AC->TH

1075 98 TCH

HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] PT) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002

DISEASE-FREE SURVIVAL

% alive and

disease free

Months fromMonths from randomizationrandomization

00 55 1010 1515 2020 2525

16931693 14281428 994994 580580 280280 8787

16941694 14721472 10671067 629629 303303 102102

EventsEvents

22--yryr

DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value

127127 85.885.8 0.540.54 [0.43, 0.67][0.43, 0.67]

ErbB2 + ErbB3

Heterodimere


4 Rezeptoren in der HER-

Familie

Receptors are able to homo- and heterodimerise

HER1/EGFRSubdomain

Subdomain II

(dimerisation domain)Subdomain III

Subdomain IV

HER4 HER2HER3

Adapted from Tzahar E, et al. Mol Cell Biol 1996; 16:5276–5287; Citri A, et al. Exp Cell Res 2003; 284:54–65.

HER2:HER3-Heterodimere

besitzen größtes mitotisches

Potential

HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER2:HER3HER1:HER4 HER2:HER4 HER3:HER4

Homodimers Heterodimers

+ +

+

+

+ + + +

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Signalling activity

Most common and most potent oncogenic dimer in

HER2-positive breast cancer

HER2 is therefore a rational target for anti-cancer therapy

+

Figure adapted from:1. Yarden Y & Sliwkowski MX. Nat Rev Mol Cell Biol 2001; 2:127–137;2. Baselga J & Swain SM. Nat Rev Cancer 2009; 9:463–475.

HER2:HER3-Dimerisierung führt

über MAPK und PI3K-Signalwege

zu verstärkter

TumorzellproliferationHER2

Ligand-activated

HER2 heterodimer

MEK

ERK

RAF

RASSOS GRB2

PIPPDK1

AKT

mTOR

Proliferation Cell cycle control Apoptosis

Survival

HER3Rezeptordimerisierung führt zur

Aktivierung der

•PI3K und

•MAPK Signalwege

Und resultiert in

Zellproliferation,-

differentierung, -überleben und

-migration

Pertuzumab und Trastuzumab

wirken zu einander

komplementär

HER2HER1, 3, 4 TrastuzumabPertuzumab

PP

P

Trastuzumab Emtansine (T-DM1): Mechanism of Action

HER2

Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

Nucleus

Antibody: Trastuzumab

EmtansineCytotoxic: DM1

Stable linker: MCC


HER2


Nucleus

Trastuzumab-specific MOA• Antibody-dependent cellular

cytotoxicity (ADCC)• Inhibition of HER2 signaling• Inhibition of HER2 shedding

PP

P


Emtansine release

Inhibition of microtubule

polymerization

Internalization

HER2


T-DM1

Lysosome

Nucleus

PP

P

Trastuzumab-specific MOA• Antibody-dependent cellular

cytotoxicity (ADCC)• Inhibition of HER2 signaling• Inhibition of HER2 shedding

Progression-Free Survival by Independent Review

496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0

495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0

Cap + Lap

T-DM1

No. at risk by independent review:

Median

(months)

No. of

events

Cap + Lap 6.4 304

T-DM1 9.6 265

Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77)

P

CD20

Bindung

cytotoxischer

Zellen (z.B. T-

Zellen) an

Rituximab

Apoptose

durch

Signalling

B-Zelle

Komplement-

Bindung an

Rituximab

Rituximab

biologische Wirkmechanismen von MabTheraR


Overall log-rank test: p=0.011

HR: 0.52

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Years

0 1 2 3 4 5 6

MabThera maintenance 3 yrs 85.1%

Observation 3 yrs 77.1%

Overa

ll s

urv

ival (%

)

Van Oers, EORTC Studie, ASH 2005

Follikuläres NHL:

ERHALTUNGSTHERAPIE (1 Infusion alle 3

Monate nach Induktionstherapie) bringt

Überlebensvorteil


Targeted Therapies




maligne Eigenschaften produzierenErbB1(EGFR)

ErbB2

(HER2/neu)

ErbB3

(HER3)


VEGF

VEGF


../../Desktop/Wirkmechanismus-Anti-VEGF.mpg../../Desktop/Wirkmechanismus-Anti-VEGF.mpg../../Desktop/Wirkmechanismus-Anti-VEGF.mpg../../Desktop/Wirkmechanismus-Anti-VEGF.mpg

Gesamtüberleben im Vergleich beim

metastasierenden Dickdarmkarzinom

0 6 12 18 24

Medianes Gesamtüberleben (Monate)

•Best supportive care ~4–6 Monate

12–14 Monate•5-FU/LV

19–20 Monate•FOLFOX4 or CAPEOX

~15–16 Monate•IFL or FOLFIRI

20.6 Monate•FOLFOX6 FOLFIRI

18.3 Monate•5-FU/LV +

Bevacizumab

25.1 Monate•IFL + Bevacizumab

OX

20.3 Monate•IFL + Bevacizumab


VEGF-AK Bevacizumab

Indikationen:

•Dickdarm

•Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom,

außer Plattenepithelkarzinome

•Mammakarzinom

•Nierenzellkarzinom in Kombination mit a-IFN

•Ovarialkarzinom

•Glioblastom

Ramucirumab binds specifically to VEGF receptor-2

Clarke JM and Hurwitz HI. Expert Opin Biel Ther2013;13:1187-1196

©2014 EH Lilly and Company

ONCOLOGY

VEGF receptor-2


Ramucirumab blocks ligand binding to

VEGF receptor-2

Ligand binding blocker ramucirumab

Ligand sequestering agents bevacizumab aflibercept

Tyrosine kinase inhibitorsregorafinib, axitinib, etc.

Clarke JM and Hurwitz HI. Expert Opin Biol Ther 2013;13:1187–1196

©2014 Eli Lilly and Company



Targeted Therapies




maligne Eigenschaften produzierenErbB2(HER2/neu) ErbB4

(HER4)

Zielgerichtete Therapieoptionen

PI3K

mTOR

Akt

Trastuzumab

Herceptin®

ErbB3ErbB2ErbB1

ErbB2 IGF-IR

Pazopanib

Votrient TM

Bevacizumab Avastin®

Cetuximab

Erbitux®

Sunitinib

Sutent®

VEGF

PDGFRVEGFRVascular

endothelial cell

membrane

Lapadinib

Tyverb®

HDAC=histone deacetylase

Temsirolimus

Torisel®

Everolimus

Afinitor®

Panitumumab

Vectibix®

RAS

RAF

ERK

PTEN

Sorafinib

Nexavar®

MEK

Erlotinib

Tarceva®



PI3K

mTOR

Akt

Trastuzumab

Herceptin®

ErbB3ErbB2ErbB1

ErbB2 IGF-IR

Pazopanib

Votrient TM


Cetuximab

Erbitux®

Sunitinib

Sutent®

VEGF

PDGFRVEGFRVascular

endothelial cell

membrane

Lapadinib

Tyverb®


Temsirolimus

Torisel®

Everolimus

Afinitor®

Panitumumab

Vectibix®

RAS

RAF

ERK

PTEN

Sorafinib

Nexavar®

MEK

Erlotinib

Tarceva®

Regorafinib

Stivarga ®,

Ramuzirumab

Cyramza®

Erlotinib

Escitalopram Cipralex® (CYP 2D6 Inhib. +)

starke Wechselwirkung vorhanden – nicht kombinieren

• Sorafenib

• Sunitinib

• Vandetanib

• Vemurafenib

• Imatnib

• Dasatinib

• Nilotinib

• Gefidinib

• Lapadinib

• Pazopanib

• Cabecitabine

• Cyclophosphamid

• Vinflumin

• Bortezomib

• Eribulin

• Epirubicin

• Idarubicin

• Lenalidomid

• Thalidomid

• Tamoxifen

• Cabecitabine

• Cyclophosphamid

• Vinflumin

• Bortezomib

• Eribulin

• Epirubicin

• Idarubicin

• Lenalidomid

• Thalidomid

• Tamoxifen

• Cabecitabine

• Cyclophosphamid

• Vinflumin

• Bortezomib

• Eribulin

• Epirubicin

• Idarubicin

• Lenalidomid

• Thalidomid

• Tamoxifen


Ibrutinib Imbruvica ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL). Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur ErstlinienTherapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine ChemoImmuntherapie nicht geeignet sind.

Idelalisib Zydelig® wird angewendet

a) in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit

chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

• die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder

• als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53- Mutation

bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind

b) als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem

Lymphom (FL), das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen Therapielinien

ist.


Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur ErstlinienTherapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine ChemoImmuntherapie nicht geeignet sind.

Ibrutinib Imbruvica ® ist indiziert zur

•Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem

Mantelzell-Lymphom (MCL).

•Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie

(CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur

ErstlinienTherapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation,

die für eine ChemoImmuntherapie nicht geeignet sind.


Knochenmetastasen


Bisphosphonate

Hemmung der Osteoklasten- Bildung

Verlust der Osteoklasten-Funktion

Effekte auf Osteoklasten-Vorläufer

Direkte Effekte auf reife Osteoklasten

Apoptose

Effekte auf Osteoblasten

Wirkmechanismus von RANKL

Osteoblasts

Activated

Osteoclast

CFU-M Pre-Fusion

Osteoclast

Multinucleated

Osteoclast

Hormones

Growth factors

Cytokines

Bone Formation

Bone ResorptionAdapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

CFU-M=colony forming unit macrophageM-CSF=macrophage colony stimulating factor

M-CSFRANKL

RANK

This presentation contains forward-looking statements, actual results may vary materially; Amgen disclaims any duty to update. Do not copy or distribute. Amgen 2008

RANKL= Receptor activator of nuclear factor κB ligand

Die “Vicious Cycle” Hypothese der Knochenzerstörung

Adapted from Roodman D. N Engl J Med. 2004;350:1655.

PTHrP, BMP,

TGF-β, IGF, FGF,

VEGF, ET1, WNT

Osteoblasts

Activated

Osteoclast

PDGF, BMPs

TGF-β, IGFs

FGFs

Tumor

Cell

RANKL

RANK

OPG


Pre-Fusion

OsteoclastCFU-M

Multinucleated

Osteoclast

Denosumab

Voll humaner monoklonaler Antikörper -

IgG2 isotype

Hohe Affinität gegen den humanen RANKL

Hohe Spezifität gegen RANKL

Keine Bindung an TNF-α, TNF-β, TRAIL, or CD40L

Keine bindenden oder neutralisierenden

Antikörper bisher nachweisbar

Model of Denosumab

Ig = immunoglobulin; TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-α–related apoptosis-inducing ligand.

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.

Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149.

McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831.

Data on file, Amgen.

This molecule is investigational and is not

approved by the FDA or any regulatory body


Die “Vicious Cycle” Hypothese der Knochenzerstörung


PTHrP, BMP,

TGF-β, IGF, FGF,

VEGF, ET1, WNT

Osteoblasts

Tumor

Cell


Pre-Fusion

OsteoclastCFU-M

RANKL

RANK

Denosumab


Wirkmechanismus von Denosumab


PTHrP, BMP,

TGF-β, IGF, FGF,

VEGF, ET1, WNT

Osteoblasts

Tumor

Cell

RANKL

RANK

Denosumab

Bone Resorption Inhibited

The above depiction is believed to be the MOA of

denosumab; this product is investigational.


Pre-Fusion

Osteoclast


1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Ein geringerer Anteil von Patienten unter

Denosumab berichtete über Schmerzprogression

Cleeland CS, Body JJ, Fallowfield L, et al. Cancer 2013; 119:832-8.

Monate

HR: 0,78 (95%-KI; 0,67, 0,92)

p = 0,0024

Kaplan-Meier-Schätzer

des Medians (Monate)

Denosumab 9,7

Zoledronsäure 5,8

0 3 6 9 12 15 18

Denosumab 542 369 286 247 197 170 126

Zoledronsäure 500 294 224 180 155 128 95

Progression zu moderaten oder starken Schmerzen (> 4 Punkte) bei Patienten, die zu

Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen (0-4 Punkte) hatten.

An

teil

Pa

tie

nte

n o

hn

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od

era

te

od

er

sta

rke S

ch

me

rze

n

(Sch

me

rz >

4)

22% Risikoreduktion

MammaCa

116

Ein geringerer Anteil von Patienten unter

Denosumab berichtete über Schmerzprogression

Vadhan-Raj S, von Moos R, Fallowfield LJ, et al. Ann Oncol 2012;23:3045-3051.

Denosumab 361 185 116 77 63

Zoledronsäure 317 139 80 53 40

Monat

An

teil

de

r P

atie

nte

n o

hn

e m

od

era

te

od

er

sta

rke S

ch

me

rze

n

(Sch

me

rz >

4)

HR=0,81 (95%-KI: 0,67-0,99)

p =0,04

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Kaplan-Meier-Schätzer

des Medians (Monate)

Denosumab 4,7

Zoledronsäure 3,4

SB 3 6 9 12

Progression zu moderaten oder starken Schmerzen (> 4 Punkte) bei Patienten, die zu

Studienbeginn keine oder leichte Schmerzen (0-4 Punkte) hatten.

244-Studie

Risikoreduktion19%

ProstataCa

X-GEVA® (Denosumab 120mg) Injektionslösung

Indikation: Prävention von skelettbezogenen Komplikationen

(pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens,

Rückenmarkkompression oder operative Eingriffe am Knochen) bei

Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren.

Dosierung: Die empfohlene Dosis von XGEVA® beträgt 120 mg.

Diese wird einmal alle 4 Wochen als einzelne subkutane Injektion

verabreicht

Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens 500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D täglich erhalten, außer

bei bestehender Hyperkalzämie.1








verabreicht

Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens 500 mg Kalzium und

400 IE Vitamin D täglich erhalten, außer bei bestehender

Hyperkalzämie.1








verabreicht

Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens

500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D täglich erhalten,

außer bei bestehender Hyperkalzämie.1








verabreicht

Zusätzlich müssen alle Patienten mindestens

500 mg Kalzium und 400 IE Vitamin D täglich erhalten,

außer bei bestehender Hyperkalzämie.1

Brustkrebs 65 85



PI3K

mTOR

Akt

Trastuzumab

Herceptin®

ErbB3ErbB2ErbB1

ErbB2 IGF-IR

Pazopanib

Votrient TM


Cetuximab

Erbitux®

Sunitinib

Sutent®

VEGF

PDGFRVEGFRVascular

endothelial cell

membrane

Lapadinib

Tyverb®


Temsirolimus

Torisel®

Everolimus

Afinitor®

Panitumumab

Vectibix®

RAS

RAF

ERK

PTEN

Sorafinib

Nexavar®

HDAC

MEK

HSP90 Tanespimycin

Alvespimycin

Vorinostat

Erlotinib

Tarceva®

Monoklonaler Antikörper gegen CD-20 zur Behandlung von B-Zell

Non Hodgkin Lymphomen

Registrierte Indikationen:

Follikuläres NHL:

- Erstlinie in Kombination mit Chemotherapie

- Monotherapie / Rezidiv

- Wiederbehandlung

Erhaltungstherapie (ab August 2006):

- 1 Infusion alle drei Monate nach Chemo(immun)therapie

im Rezidiv

Aggressives NHL:

- Erstlinie beim DLBCL in Kombination mit CHOP (8x)

CD-20-AK Rituximab

CD20

Bindung

cytotoxischer

Zellen (z.B. T-

Zellen) an

Rituximab

Apoptose

durch

Signalling

B-Zelle

Komplement-

Bindung an

Rituximab

Rituximab

biologische Wirkmechanismen von MabTheraR

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Schmerzbehandlung krebskranker Menschenpaincourse.com/upload/pdf-a-15/Klocker-Schmersbehandlung... · 2015. 7. 6. · DFSDFS %% HRHR [95% CI][95% CI] p valuep value 127127 85.885.8