Schistosomiasi

M. Albonico, Fondazione Ivo de Carneri Organizzazione Mondiale della Sanita’

AISF Monothematic Conference 2011

Hepatic diseases related to migratory flows

Milano 13 – 14 Ottobre 2011

1) Introduzione e epidemiologia (151) Introduzione e epidemiologia (15’’))

2) Clinica e diagnosi della schistosomiasi (202) Clinica e diagnosi della schistosomiasi (20’’))

4) Discussione (54) Discussione (5’’))

3) Terapia e controllo della schistosomiasi (53) Terapia e controllo della schistosomiasi (5’’))

Italia: anno 2000-2010• Inversione di tendenza della prevalenza ed

incidenza delle malattie parassitarie per – migrazioni di italiani nei PVS per lavoro o

per turismo– migrazioni di popolazioni dall'Africa e da

altre aree endemiche– aumento di parassitosi opportunistiche in

soggetti immunocompromessi• Necessità di formazione ed aggiornamento di

personale sanitario su patologie riemergenti• Rivalutazione delle malattie parassitarie non

solo quale patologia d'importazione ma quale priorità sanitaria globale, prevenibile e curabile, alla quale sono esposte piu' di due miliardi di persone.

Specie di SchistosomaSpecie di Schistosoma

•• Schistosoma haematobium Schistosoma haematobium (Africa, (Africa, urinariourinario))

•• Schistosoma mansoni Schistosoma mansoni (Africa/Sud (Africa/Sud America, America, intestinaleintestinale))

•• Schistosoma intercalatum Schistosoma intercalatum (Africa, (Africa, intestinaleintestinale))

•• Schistosoma japonicum Schistosoma japonicum (Asia, (Asia, intestinaleintestinale))

•• Schistosoma mekongi Schistosoma mekongi (Asia, (Asia, intestinaleintestinale))

Prince William Hit by a rare tropical diseases

Daily Mirror 27 October 2003

His Royal Highness caught bilharzia during a rafting holiday in Uganda

but was promply diagnosed and treated in hospital

Il problema

Totale infetti 200 milioni

Con malattia associata

70 milioni ematuria 30 milioni patologia renale 20 milioni patologia intestinale/epatica

Morti attribuibili

300,000

Contaminazione fecale/urinaria di acqua dolce

Come ci si infetta ?

Bagnandosi in laghi, fiumi

Life cycle of schistosomes

Paired adult flukes

0

20

40

60

80

100

0 10 20 30 40 50 60

1 / 10 ml

>1000/10 ml

Prev

alen

ce %

Tipica distribuzione di intensità per età della

schistosomiasi ( S.haematobium )

Wilkins et al. (1979) R. Soc. Trop. Med. Hyg. (modified)

age

Schistosomiasis- clinical featuresDifferent phases:

Acute

Chronic-subclinical

Severe-symptomatic

Clinical disease resulting from schistosomes usually occurs only in heavily infected individuals

1st symptoms: localized dermatitis after penetration through the skin (12-48 h)

Acute schistosomiasis(4-10 weeks after infection)

The acute stage, Katayama fever, is normally found in young children or young adults with no previous exposure to the disease. It is due predominantly to S. mansoni infection.It is a response to the sudden high level of antigen exposure and is usually associated with the onset of egg deposition

Clinical symptoms consists of skin rashes, asthma-like episodes, daily fever, malaise, diarrhoea,swollen lymph nodes and aching joints and other non specific symptoms

Chronic-subclinical schistosomiasis

(several months after infection) :

• Associated with diarrhoea or haematuriaand fevers

• In children the infection can depresstheir growth rate

Severe- symptomatic Schistosomiasis(8-10% of the patients):

It is the consequence of many years of progressive injury resulting from chronic eggdeposition in the tissues and the resulting host granuloma formation

Clinical features

• Intestinal schistosomiasis (granulomas --> polyps, protein loss, malabsorption, strictures)

• Hepatosplenic schistosomiasis (portal hypertension --> ascites, varices, splenomegaly, normal hepatic function)

• Urinary schistosomiasis (hematuria, chronic infection, obstruction)

• Other (cardiopulmonary, CNS, etc.)

Intestinal schistosomiasisInfection

Heavy infection

Intestinal lesions DiarrhoeaBloody diarrhoeaBlood in stool

Liver involvement, peri-portal fibrosis Hepatomegaly (MSL)Splenomegaly

Portal hypertension

GI bleeding, haematemesis Ascites, liver failure

Intestinal schistosomiasis(S. mansoni)

Granuloma formation around eggs that collect in the intestinal wall results in fibrosis. Erosion of the sub-mucosa and villous tissue also occurs, andgastrointestinal hemorrhage results from damage to the submucosa. Eggs are eliminated with feces

Children with intestinal schistosomiasis develop intermittent abdominal pain, sometimes accompanied with bloody diarrhea. The blood loss and ulceration of intestinal schistosomiasis may result in iron deficiency

Egg in tissue of the smallintestine. Note intense granuloma.

Hepatosplenic schistosomiasis(S. mansoni)

Eggs swept back into the liver induce granulomas whic causes tissue fibrosis. This leads to obstruction of the hepatic vasculature. Fibrosisof the liver can result in portal hypertension,hepatosplenomegaly, ascites formation,oesophageal varices leading to fatal hematemesis (vomiting blood).

Parenchymal liver cells remain unaffected by granulomas, and, hence, liver function remains normal

Fibrosis in liver due to heavy infection with S. mansoni. Note normal liver tissue next to fibrotic vessels.

Granuloma in liver surrounding eggs of S. mansoni. Note the lateral spine (arrow)

A doctor palpates the spleen of a young boy suffering from schistosomiasis.

Cirrhosis with portal hypertension and ascytes (fluidaccumulation in the abdominal cavity)

Urinary schistosomiasisInfection Heavy infection Bladder lesions Haematuria Dysuria Calcified bladder Hydroureter Hydronephrosis Non-functioning kidney (uni-, or bilateral) Bladder cancer = =

SchistosomiasiSchistosomiasi(Centro Malattie Tropicali, Negrar)(Centro Malattie Tropicali, Negrar)

203 187

39

60

50

100

150

200

250Sierologia

S.mansoni

S.haematobium

S.intercalatum

• Un architetto italiano si presenta con febbre elevata, brividi, dopo un soggiorno in Ghana senza profilassi antimalarica

• Lamenta anche tosse secca persistente• Ricerca plasmodio: negativa• Emocromo: leucociti 11.000 con

eosinofili, 25%• Ricerche parassitologiche: negative• Diagnosi?

Febbre e brividi al rientro dal Ghana

SchistosomiasiSchistosomiasi(Centro Malattie Tropicali, Negrar)(Centro Malattie Tropicali, Negrar)

Sindrome di Katayama12 casi

• Febbre

• Tosse (Rx torace negativo o con infiltrato interstiziale)

• Eosinofilia >15%

• Anamnesi positiva per rischio

NB= la sierologia e l’esame diretto possono essere negativi

• Senegalese, “vu’ cumpra?’...• Si presenta perchè da circa due anni

soffre di dolori addominali ricorrenti ed episodi di rettorragia

• Lieve eosinofilia, >> IgE totali• Ricerche parassitologiche negative• Sierologia (IFAT): positività 1/160 per S.

mansoni

Addominalgie e rettorragia

• Senegalese maschio 34 anni.• Da 6 anni in Italia torna periodicamente al villaggio. • Accesso PS per epigastralgie. • Ematici citolisi 2N e lieve aumento GGT.• HBsAg+ antiHCV-.• Eco: fegato disomogeneo, VBI non dilatate con netto rinforzo

periduttale. Milza omogenea diametro 15cm. Porta 11.5mm. Non ascite.

• EGDscopia: varici esofagee F2 con punti rossi. Inizia terapia con betabloccante.

• Invio parassitologico feci in lab con quesito specifico. Positivo per rare uova di S mansoni.

• Praziquantel solo per uso veterinario, non somministrabile in H.Perso al follow up.

Epatite B e schistosomiasi

• Segni ecografici suggestivi ?• Discrepanza tra ipertensione portale (+++) e danno

epatico (+)• Pensare alla schistosomiasi e chiedere esame

parassitologico al laboratorio con quesito specifico • Accesso al Praziquantel ?

Epatite B e schistosomiasi – discussione

Ematemesi ricorrente• Nigeriano, 45 anni• Si presenta al PS perché ha avuto un episodio di

ematemesi franca;• Splenomegalia, lieve epatomegalia;• Eco epatica esclude cirrosi; non ascite• All’EGDS, varici esofagee sanguinanti• Riferiva tre altri episodi negli ultimi 12 mesi;• Coproparassitologico: rarissime uova di

S.mansoni in 1/5 campioni

DIAGNOSIDIRETTAI) ricerca delle uova:

- dimostrazione delle uova vitali in: feci, urine, biopsia rettale ed epatica, pezzo operatorio

- hatching test: dimostrazione di vitalità infezione attiva

- esame definito come negativo con 3 campioni ( feci, urine)

- il numero di uova correla con la carica infestante

- ricerca su urine: alta sensibilità per S. H.-urofiltrazione- ricerca su feci: scarsa sensibilità , tecniche di concentrazione

II) biopsia mucosa rettale : usato in associazione con esame feci (S. M.)

DIAGNOSIDIRETTA

III) ricerca degli antigeni: Circulating Anodic Antigen (CAA)Circulating Catodic Antigen ( CCA)

ELISA su glicoproteina sia nel siero che su urineCCA siero + CCA urine 98% sensibilitàStrisce reattive per CCA nelle urine per S. mansoni*

alta sensibilità e specificità

costosi

usati per ricerca

* Stothard et al., ACTA Tropica, 2006, 97, 219-228

DIAGNOSIINDIRETTANon differenzia tra infezione passata e recente

I) SIERODIAGNOSI (sensibilità > 90%):Ig anti vermi: positivi già in fase acutaIg anti uova: si positivizzano in fase recente/cronicascarsa utilità nella clinica pratica ???????IFAT (Ab contro antigeni intestinali)

III) STRUMENTALE:- ecografia addominale (tipiche bande iperecogene epatiche- Rx-addome in bianco (calcificazioni vescicali)- TAC, urografia, scintigrafia renale - cistoscopia, colonscopia

II) Biomolecolare:-PCR-ELISA for S. mansoni (Gomes et al., PLoS NTD, 2010, 4, e604)

Schistosoma haematobium• Segno tipico?

Esame feci:

Kato-Katz

Esame urine:

filtrazione

Ecografia

http://apps.who.int/tdr/svc/publications/training-guideline-publications/ultrasound-in-schistosomiasis

3 criteria

• 1. Image pattern of Liver parenchima (IP score)• 2. Periportal thickening (PT score)• 3. Portal Hypertension (PH score)

Interpretation of the final score

Fibrosis of portal vein (S. mekongi)

‚Network‘: interlobular structures

(S. japonicum)

Ultrasound findings

Asymptomatic Hepatic Schistosomiasis Detected byUltrasonograpy and Confirmed by Liver Biopsy

liver network echogenic pattern and portalvein dilatation with thickening of the portal vein wall in the liver

atrophy and band-like linear calcification in the right lobe of the liver

Inter Med 48: 1109-1110, 2009

Ultrasound „in the field“

controllo della Schistosomiasi nel mondo

Quasi eradicatoProgammi di controllo su larga scala in attoControllo limitato o assente

LATRINE

EDUCAZIONE SANITARIA

ACQUA SICURA

CONTROLLO MOLLUSCHI:

Molluschicidi

Gestione risorse idriche

FARMACI

Evoluzione casi in Marocco 1982-1999

6582

10645

5165

37432588

3887 3705

23581137

2310

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

11000

82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

Controllo

Eliminazione

In ragazzi in età scolare 90% della patologia dovuta sia a schistosomiasi urinaria che intestinale può essere guarita dalla terapia già dopo 6 mesi dopo il trattamento.

• Regression of ascites and hepatomegaly in 50-60 % of patients with advanced disease.*

• Healing of colonic ulcers and reduction in size of the colonic polyps.**

Impact of periodic chemotherapy on Schistosomiasis morbidity

* Foster, 1987, Trans Roy Soc Trop Med Hyg 81, 55-59** Abaza et al., 1978, Trans Roy Soc Trop Med Hyg 72, 602-604

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

negativi 4,50% 7,20% 11,00%

intermedi 13,60% 37,60% 70,60%

malattia 63,60% 42,90% 25,90%

gravi 18,30% 12,10% 11,60%

prevalenza 79% 11,50% 11%

1997 1998 1999

Regression of liver pathology after treatment

Oxamniquina (capsule 250 mg, sosp. 250 mg/100 ml)

• Efficace per S. mansoni (CR 60-90%).

• Dagli anni 80 fallimenti terapeutici riportati in Brasile e ceppi resistenti isolati in laboratorio da Porto Rico, Brasile and Liberia.

* Foster, 1987, Trans Roy Soc Trop Med Hyg 81, 55-59** Abaza et al., 1978, Trans Roy Soc Trop Med Hyg 72, 602-604

Praziquantel (compresse 600 mg)

• Efficace per S. mansoni (CR 60-90%) S. haematobium (CR 80-95%) e S. intercalatum (CR 60-80%) a 40 mg/kg in dose unica.

• Efficace per S. japonicum e S. mekongi (CR 60-80%) a 60 mg/kg in due dosi .

• Scarso effetto su schistosomi immaturi

EFFICACIA - Praziquantel (compresse 600 mg)

• In 1995, bassi tassi di cura per S. mansoni suscettibile alla oxaminiquina sono stati riportati dal Senegal . In Egitto 46 pazienti non sono guariti dopo 3 dosi ripetute.

• Un ceppo resistente in laboratorio di S. mansoni è stato selezionato dopo dosi ripetute di praziquantel a basso dosaggio. Un ceppo isolato dai molluschi in Senegal èstato dimostrato resistente in animali di laboratorio.

Distribuzione farmaci• Dose calcolata in base

all’altezza invece che al peso

• Validato su 25.000 bambini

• 98.6% bambini tra 30 e 60 mg/kg e 84.7% bambini tra 40 e 60 mg/kg

Montresor et al., (2001)Trans Roy Soc Trop Med Hyg, 95, 1-3

1 ½

2

2 ½

4

--110 cm

--125 cm

--138 cm

--150 cm

--178 cm

--160 cm3

Glance at the recent past

Series of international publications

Questions ?