Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Savdependens kórképek -Szekréciógátló kezelés gyakorlata
Dr. Szabó Imre
PTE KK I. sz. Belgyógyászati Klinika
• Savdependens kórképek:– ZE Syndroma– Gastro-eosophagealis reflux betegség
• Reflux oesophagitis• Nem-eroziv reflux betegség• Extraoesophagealis manifesztációkkal járó reflux
betegség (asthma, chr. köhögés, laryngopharingealis reflux, nem-szív eredetű mellkasi fájdalom, alvászavarok)
– Pepticus fekélybetegség• Nyombél- és gyomorfekély (Hp, NSAID)
– Funkcionális dyspepsia– Egyéb
• Aerophagia
Savgátlás szükségessége –Savdependens kórképek
SAV
Savdependens kórképek kezelése
• Kielégítetlenigények– Teljes
tünetmentességelérése
– Gyors és tartóstünetmentesség
– Gyors és tartós pH kontroll (4 feletti pH - 16 órán keresztül)
• H2 receptor antagonisták– Gyors hatás, de nem tartós,
gyenge szekréció gátlás
• PPI– Potens és tartós szekréció
gátlás, de lassan érik el hatásukat
Savdependens kórképek kezelése
Szubsztituált benzimidazolok, gyenge bázisok Prodrug – savas környezetben aktiválódnak Enterikus bevonat – megakadályozza a korai aktiválódást
a gyomorban A féléletidő rövid (60-90 min), csúcs koncentráció 2-5 órával a bevételt
követően érik el, savgátlás időtartama > 24 hr Kovalens kötődés a proton pumpához
Aktív proton pumpához kötődnek 5% aktív éhezés alatt 60-70% aktiválódik postprandiálisan
Közvetlenül étkezés (reggeli) előtt ajánlott a bevétele
Direkt toxicitás hiányaDózis módosításra nincs szükség máj vagy vese elégtelenség esetén
Ritka klinikailag jelentős interakció
Proton pumpa gátlók
PPI hatásmechanizmus
1. Felvétel a parietalissejtbe,
2. PPI kijut a secretoroskanalikulusba (pH 1),
3. Protonizáció, szulfonamiddá válik, ezzel a vegyületbentreked, koncentrálódik (1000x).
4. Kovalensen kötik a proton pumpa α-subunit ciszteinaminosavaihoz (813 és 321 v. 822 v. 892).
PPI a H2RA-nál jelentősebben csökkenti a savtermelést nem alakul ki tolerancia
H2 receptor blokkoló adása során már 24-48 óra után tolerancia figyelhető meg, egy hét után hatáserősségük ~50%.
H2RA potenciálisan jelentős interakciói Cimetidine, ranitidine gátolja cytochrome P450 enzimet
(benzodiazepinek, K vitamin antagonisták, SSRI, triciklusos antidepresszánsok, amiodarone, theophyllin, ketoconazol, saxagliptin, stb.)
Alkohol lebontásának first-pass gátlása (kivéve famotidine)
H2RA mellékhatások Hasmenés, kiütés, izomfájdalmak, szorulás, KIR-i zavarok,
galactorrhea, gynecomastia, impotencia, thrombocytopenia (akár 35%-ban).
PPI teoretikus előnyei
A betegek 25-70%-a megfelelő indikáció nélkül szedi1
◦ 2 milliárd angol font évente világszerte
Michigan, USA tanulmány2
◦ Felvételkor a betegek 20%-a szedett PPI-t
◦ Kórházi tartózkodás alatt újabb 40% kapott PPI-t
◦ Az elbocsátott betegek 50%-a PPI-t szedett
◦ A betegek 90%-a feleslegesen szedett PPI-t
PPI túlzott használata
1Forgacs I et al, BMJ 2008; 336(7634) 2Pham CQD et al, Ann Pharmacother 2006;40:1261
• Standard dózis – napi 1x reggel– Gyomor- és nyombélfekély
– Gastro-oesophagealis reflux betegség
(Barrett oesophagus is)
– NSAID okozta fekély prevenció
– Funkcionális dyspepsia
• Emelt dózis – napi 2x– Hp eradikációs kezelés
– Szövődményes oesophagitis
– Refrakter oesophagitis
– Extraoesophagealis manifesztá-
ciójú reflux betegség
• Felezett dózis– Leépítő kezelés GERD-ben,
funkcionális dyspepsiában
PPI indikációkStandard dózisok:Omeprazol: 20 mgLasoprazol: 30 mgPantoprazol: 40 mgRabeprazol: 20 mgEsomeprazol: 40 mg
H2 blokkoló indikációi:• Funkcionális dyspepsia• Szövődménymentes GERD fenntartó terápiája• Éjszakai saváttörés esetén kiegészítő terápiaként• PPI intolerancia esetén egyéb PPI indikációkban• PPI addictio
• Vérző peptikus fekély, endoscopos vérzéscsillapítást követően 80 mg bolus, 8 mg/óra 72 órán át– Újravérzés gyakoriságának jelentős csökkenése– Kórházi ápolás rövidebb
• ZE sy és erosiv reflux betegség rövidtávú kezelése ha oralis adagolás nem lehetséges
• Felső GI vérzésben az urgens endoscopiát megelőzően– Kevesebb aktív vérzés az endoscopia során– Csökken az endoscopos vérzéscsillapítás szükségessége
Parenterális PPI indikációi
• PPI féléletideje kb. 1 óra– kovalens kötődés a proton pumpához
• Egyszeri dózisú PPI kiürülése után újabb proton pumpák H+ iont termelnek– egyszeri IV adásnak a PO adással szemben
előnye gyakorlatilag nincs.• Folyamatos parenteralis infúzió az újonnan
aktiválódó proton pumpákat gátolja– egyenletes savgátló hatás– pH > 6 a gyomorban– 80 mg bolus, 8 mg/hr
Parenterális nagy dózisú PPI hatásossága
• Intenzív osztályon – stress fekély megelőzésére:– Nincs evidencia a PPI szuperioritásra H2RA-val
szemben. Stress fekély profilaxisra a legtöbb evidencia H2RA effektivitásra van.
– Oralis H2RA (PPI, ha korábban ezt szedett a beteg) minden olyan betegnek, aki enteralis medikációban, táplálásban részesül.
– IV H2RA azon betegeknek, akik nem tolerálnak enteralis adagolást.
• Jelentősen nagyobb IV PPI költség meghaladja az esetleges nagyobb hatékonyságból származó előnyt .
– Jövő: Egyénre szabott - Intragastrikus pH monitorizálásalapján illesztett adagolás.
Parenteralis PPI indikációi (foly)
o Hypochlorhydria következményei:• hypergastrinaemia v. N-nitroso vegyületek bakteriális képződése miatt
carcinoid tumorok, epitheliális tu(?) (in vitro adatok, nincs klinikai bizonyíték, spakulatív)
• Hp gastritis gyorsult progressziója atrophiás gastritisbe / gyomorrákká • gyomor fundus polypok megjelenése (4x)• B12 vitamin, vas, Mg, Ca malabsorptio (csonttörés OR: 1,20) • Enterális infectiok (OR: 3) , C. difficile colitis (OR: 2,1), közösségben szerzett
pneumonia (OR:1,29), spontán bakteriális peritonitis (cirrhosisban) (OR:4,31) kockázatának növekedése
• étel/gyógyszer allergia (hal fehérje, NSAID)
o Egyéb mellékhatások/farmakológiai kockázatok:• anaphylaxia• acut interstitialis nephritis• pancreatitis• (terhességi kockázatok ? )• gyógyszer kölcsönhatások
Hosszútávú PPI kezelés potenciális mellékhatásai
• Cephalosporin antibiotikumok (felszívódás csökken)
• B12 vitamin (felszívódás csökken)
• Ketoconazol (csökkent tabletta oldódás)
• Indinavir (csökkent tabletta oldódás)
• Digoxin (felszívódás fokozódik) (Mg pótlás javasolt !)
• Clarythromycin (felszívódás fokozódik)
• Theophyllin (gyorsabb felszívódás)
• Szalicilátok (enterális bevonat gyorsabb oldása)
• Anti-Xa inhibitorok (lebontását csökkentik - Cyp 3A4 gátlás)
• Clopidogrel (aktiválódását csökkentik - Cyp 2C19 gátlás)
Gyógyszer kölcsönhatások – PPI(Bizonyított v. erősen gyanított)
Juurlink DN et al., CMAJ 2009; 180(7): 713-8
65 évnél idősebb szívinfarktus kezelését követően hazabocsátott betegek utánkövetése
Trombocitaaktiváció
+/- omeprazol
OLCA vizsgálat124 coronaria stentelt beteg 1 hetes ASA-clopidogrel± 1x20 mg omeprazol kezelése
VASP foszforilációs teszt
Gilard M et al., J Am Coll Cardiol 2008; 51:20
PRI: Platelet reactivity IndexVASP: Vasodilator stimulated phosphoprotein
PPI metabolizmus
Cyp 2C19 izoenzim gátló hatásProtonpumpa gátlók
Li X-Q et al., Drug Metabolism and Disposition 2004; 32:821
pantoprazol
rabeprazol
omeprazolesomeprazol
lansoprazol
TCT aggregáció-gátló hatásClopidogrel -PPI alkalmazási sémák szerint
Angiolillo DA et al, Clin Pharmacol Ther 2011, 89: 65-74
Cardiovascularis Gastrointestinalis
COGENT vizsgálat: Bhatt LD et al, NEJM 2010; 363:1909
Kettős aggregáció gátló kezelés esetén az omeprazol csökkentette a GI eseményeket, de nem növelte a CV eseményeket
PPI és egyéb thienopyridinek
PPI és thienopyridinek(Triton-TIMI 38)
Állásfoglalások
• EMA állásfoglalás (2010):– A clopidogrel aggregáció gátló hatásának csökkenése PPI kezelés alatt
nem tekinthető csoport hatásnak• A PPI csoportba tartozó vegyületek nem mindegyikénél jelentkezik
– Kerülendő kombinációk: • clopidogrel + omeprazol, + esomeprazol (+ lansoprazol)
– CYP2C19 metabolizációt nem érintő „biztonságos” PPI:• pantoprazol, rabeprazol
• FDA állásfoglalás (2010):– Clopidogrel kezelés során a CYP2C19 enzimet gátló gyógyszerek (pl.
omeprazol) alkalmazása kerülendő
• ACCF/ACG/AHA - Expert Consensus állásfoglalás (2010):– Eddigi vizsgálatok alapján az összefüggés nem konzisztens, de klinikai
jelentőségű interakció nem zárható ki (különösen gyengén metabolizálók)
Első generáció:• Omeprazol (Losec/Prilosec®)
– 1989, USA
• Lansoprazol (Prevacid®)– 1991, EU
• Pantoprazol (Protonix®)– 1994, Németország
Második generáció: • Rabeprazol (Aciphex®)
– 1999, USA
• Esomeprazol (Nexium®)– 2001, USA
Tradicionális PPI
• Dual-delayed-release formulák: ( a nap minden szakában adhatók)
– Dexlansoprazol - R enantiomer, 2009, USA (Kapidex, Dexilant)
– Extended release rabeprazol
– Kétféle enteroszolvens bevonatú granulátum keveréke
– Kettős hatás „peak”: 1-2 óra és 4-6 óra
• Na-bikarbonát -omeprazole: ( lefekvéskor javasolt)
– Nincs enteroszolvens bevonat, Na-bikarbonát védi a gyomorsavval szemben, azonnali hatást eredményezve
• Tenatoprazole (benatoprazole)- 2007, -, hosszú féléletidő
• Transdermális PPI
• Ilaprazole – 2009, Korea, FDA befogadás alatt
• Kálium csatorna blokkoló sav pumpa gátlók (PCABs v. APA) – Gyors hatás (soraprazan, revaprazan) fejlesztés alatt, sok mellékhatás
• Perifériás GABA receptor (β) agonista– LES tónus fokozó (Lesogaberan) - GERD
Újabb generáció - PPI
• Hatáserősség (gyorsaság, tartós hatás – előnyös farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságok)
• Mellékhatás profil/gyógyszer interakciók
• Megbízhatóság (gyártó személye, orvosi tapasztalat)
• Beteg eddigi terápiája/preferenciája (tapasztalata)
• …..
• Ár
• …..
• …..
• …..
PPI választás - szempontok
Farmakológiai tulajdonságok - PPI
Magas pKa1 érték: - gyorsabb protonizálódást, szulfonamiddá válást eredményez;- nagyobb akkumulációt eredményez a kanalikulusokban, - még a kevésbé savas, öregebb parietális sejtekben is a protonpumpák nagyobb arányát gátolja
→ erősebb és gyorsabb hatást eredményez.
Gyorsaság - PPI aktiválódás (in vitro savas környezetben) S
eco
nd
s
Kromer W et al, Pharmacology 1998, 56:-57-70.
CYP 2C19 polymophizmus(gyors – lassú metabolizálók)
Pla
zma
kon
cen
trác
ió
CYP 2C19/3A4 gátlás hatásai
Omeprazol gátolja a Cyt 2C19 enzimet: • Ezáltal gátolja saját lebontását is.• Esomeprazol kevésbé használja a 2C19 izoenzimet (a 3A4 izoemzimet jobban használja).
Clarythromycin gátolja a Cyt 3A4 izoenzimet: • PPI hatását fokozza, Hp. eradicatio eredményességét növeli.
Sok gyógyszer lebontása használja ezen enzimeket (pl.: S-walfarin, clopidogrel, ticlodipine, fenitoin, rivaroxaban, apixaban):• Ez különösen a gyengén metabolizálók esetén lehet veszélyes.• Ennek legnagyobb jelentősége a Diazepan esetében van (25-50%-os lebontás csökkenést eredményez).
Proton pumpa kötödés - reverzibilitás
1. Véráramból felvétel a parietalissejtbe,
2. PPI kijut a secretoroskanalikulusba (pH 1),
3. Protonizáció, szulfonamiddáválik, ezzel a vegyület bentreked, koncentrálódik ( akár 1000x).
4. Kovalensen kötik a proton pumpa α-subunit ciszteinaminosavaihoz (813 és 321 v. 822 v. 892).
A kovalens kötés bomlik bizonyos anyagok hatására pl. glutation (kivéve pantoprazol).
Savszekréciógátló hatás
az első PPI-dózist követően (1. nap)
Bytzer P. APT 2006; 2: 327-339 Fock et al. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 1-6
Rabeprazol: 1. napon a legjobb biohasznosulás gyors hatás
Me
dia
ng
as
tric
pH
Röhss K et al, Eur J Clin Pharmacol 2004; 60: 531
40 mg esomeprazolhosszabb ideig biztosít
pH > 4 értéket a gyomorban mint
más PPI
Savszekréciógátló hatás
az első PPI-dózist követően (5. nap)
Kirchheiner J et al., Eur J Clin Pharmacol 2009; 65: 19-31
PPI-k relatív potenciálja(57 vizsgálat meta-analizise, átlag gyomor pH mérés alapján)
Esomeprazole vs. első generációs PPI H. pylori eradicatio
McNicholl et al. Alim Pharm Ther 2012, 36: 414-425
20 mg
40 mg
Rabeprazole vs. első generációs PPI H. pylori eradicatio
McNicholl et al. Alim Pharm Ther 2012, 36: 414-425.
20 mg
Rabeprazole vs. esomeprazoleH. pylori eradicatio
McNicholl et al. Alim Pharm Ther 2012, 36: 414-425.
Reflux tünetek a populáció 10-20%-ában egészséggel kapcsolatos életminőséget (HRQL) jelentősen csökkenti = betegség
Kérdőívek: önkényes paraméterek helyett a beteg dönti el, hogy életvitelét befolyásolja-e a panasz – „patient reported outcome”
Incidencia és prevalencia folyamatosan nő. Széles spektrumú (tünetek megjelenése, súlyosság,
morfológiai elváltozása) betegség: NERD (→?) Erosiv oesophagitis (→?) Barrett nyelőcső
A NERD régi szemlélet szerint enyhébb változata a GERD-nek. Új szemlélet: az egyes formákat különböző betegségnek tartja – nincs átjárás, csak önmagában súlyosbodás (ill. szövődmény kialakulás) van.
NERD (functionális gyomorégés) is vegyes: hyperszenzitívitás normál mennyiségű savas reflux-val szemben nem savas ingerekre bekövetkező gyomorégés
Reflux betegség - új szemlélet
Reflux tünetek a populáció 10-20%-ában egészséggel kapcsolatos életminőséget (HRQL) jelentősen csökkenti = betegség
Kérdőívek: önkényes paraméterek helyett a beteg dönti el, hogy életvitelét befolyásolja-e a panasz – „patient reported outcome”
Incidencia és prevalencia folyamatosan nő. Széles spektrumú (tünetek megjelenése, súlyosság,
morfológiai elváltozása) betegség: NERD (→?) Erosiv oesophagitis (→?) Barrett nyelőcső
A NERD régi szemlélet szerint enyhébb változata a GERD-nek. Új szemlélet: az egyes formákat különböző betegségnek tartja – nincs átjárás, csak önmagában súlyosbodás (ill. szövődmény kialakulás) van.
NERD (functionális gyomorégés) is vegyes: hyperszenzitívitás normál mennyiségű savas reflux-val szemben nem savas ingerekre bekövetkező gyomorégés
Reflux betegség - új szemlélet
Reflux tünetek a populáció 10-20%-ában egészséggel kapcsolatos életminőséget (HRQL) jelentősen csökkenti = betegség
Kérdőívek: önkényes paraméterek helyett a beteg dönti el, hogy életvitelét befolyásolja-e a panasz – „patient reported outcome”
Incidencia és prevalencia folyamatosan nő. Széles spektrumú (tünetek megjelenése, súlyosság,
morfológiai elváltozása) betegség: NERD (→?) Erosiv oesophagitis (→?) Barrett nyelőcső
A NERD régi szemlélet szerint enyhébb változata a GERD-nek. Új szemlélet: az egyes formákat különböző betegségnek tartja – nincs átjárás, csak önmagában súlyosbodás (ill. szövődmény kialakulás) van.
NERD (functionális gyomorégés) is vegyes: hyperszenzitívitás normál mennyiségű savas reflux-val szemben nem savas ingerekre bekövetkező gyomorégés
Reflux betegség - új szemlélet
Tipikus gyomorégés és oesophagealis reflux tünetek esetén empirikus PPI terápia javasolt. Felső endoszkópia nem javasolt alarm tünet vagy egyéb screening cél hiányában.
Nem-szív eredetű mellkasi fájdalom esetén terápia kezdése előtt kivizsgálás javasolt.
8 hetes PPI kezelés javasolt tünetek enyhítésére és erosive oesophagitiskezelésére.
PPI-ra nem reagálók esetén további kivizsgálás javasolt.
Parciális remissiós válasz esetén dózis növelés vagy más PPI-ra történő váltás javasolt.
Fenntartó terápia azon betegekben javasolt, akiknél PPI kúra elhagyását követően panaszok visszatérnek, vagy szövődményes esetekben (erosivoesophagitis, Barrett oesophagus). Hosszú távú használat esetén a legkisebb hatásos dózis használata javasolt.
PPI terápia előnyben részesítése ha az antireflux műtét várható effektivitása egyenértékű. Sebészi kezelés nem javasolt PPI-ra nem reagáló betegekben.
Reflux betegség kezelése1. Jó bizonyítékok alapján erősen ajánlott (ACG)
Katz et al, Am J Gastroenterol 2013;108:308–328
Testsúly csökkentése, ha BMI > 25 kg/m2 és életmód kezelés (étrend, testsúlycsökkentés, fej megemelése) javasolt.
A PPI az első étkezés előtti, napi 1x használata javasolt, részleges hatás esetén napi 2x alkalmazás javasolt.
Rövid vagy on-demand kezelés oesophagealis tünetek esetén ha nincs oesophagitis
Akut vagy fenntartó 1-2xi PPI terápia extraoesophagealis és oesophagealis tünetek együttese esetén
Esti kiegészítő H2 blokkoló adása igazolt éjszakai reflux esetén alkalmazható (tachyphylaxis veszélye)
Prokinetikus terápia kezdése GERD kezelésére kivizsgálás nélkül nem javasolt. H2 blokkoló alkalmazható fenntartó kezelésre nem erosiv esetekben.
PPI terhességben is biztonságos alkalmazható. Ismert osteoporosis esetén, egyéb rizikó faktor hiányában a PPI
(tovább) alkalmazható.
Reflux betegség kezelése2. Megfelelő evidenciák alapján ajánlott (ACG)
Katz et al, Am J Gastroenterol 2013;108:308–328
• Metoclopramid mono- vagy kiegészítő terápiaként GERD tünetek esetén
• Napi 1xi PPI-nál kisebb dózis erosiv betegség fenntartó kezelésére
• Akut kezelés 1-2xPPI-val (vagy H2RA-val) extraoesophagealis reflux tünetek esetén ha nincs oesophagealis tünet
Reflux betegség kezelése3. Megfelelő evidenciák alapján nem ajánlott (ACG)
4. Megfelelő evidenciák hiányában nem ajánlott (ACG)
Katz et al, Am J Gastroenterol 2013;108:308–328
Savcsökkentés terápiás eredményessége reflux betegségben
Savtermelés csökkentése:
erosiv formákban szinte mindig hatásos
a NERD-ben kb. az esetek felében hatásos
Barrett nyelőcsőben a panaszokat szinte mindig, a
morphológiai változásokat alig befolyásolja
Fenntartó terápia szükségességereflux betegségben
Fenntartó terápia nélkül:
NERD: 2/3-a visszaesik
Erosiv formák (LA-B,C): 100% visszaesik 6 hónapon belül
Barrett nyelőcső: a fenntartó terápia az adenocc és HD
előfordulását 71%-kal csökkenti (1x standard dózis ajánlott)
NERD (szövődménymentes GERD) jelentős része megfelelően
kezelhető on-demand PPI kezeléssel (hatása egyenértékű a
folyamatos kezeléssel)
Fenntartó terápia Barrett nyelőcsőben
AGA 2011:• Barrett nyelőcső: GERD tünetek enyhítésére PPI terápia javasolt
(High evidence).
• 1x standard dózisnál nagyobb dózisú PPI terápia nem javasolt
(Low evidence).
• Nem javasolt a nyelőcső pH monitorizálás a hatásos PPI dózis
meghatározására (Low evidence).
• Az antireflux műtét nem effektívebb a gyógyszeres terápiánál a
prevenció tekintetében (Moderate evidence).
• Nem javasolt az aszpirin kezelés kizárólag kemopreventív célból
(Moderate evidence).
Fenntartó terápia Barrett nyelőcsőben
BSG 2013:• Nincs meggyőző bizonyíték a savcsökkentők kemoproventív
szerként való alkalmazására (grade C).
• Savcsökkentő terápia tünetenyhítésre javasolt (grade A).
• PPI a legnagyobb tünetcsökkentő hatással rendelkező gyógyszer
(grade A).
• Az antireflux műtét nem hatékonyabb a gyógyszeres terápiánál
a prevenció tekintetében (grade C).
• Nincs elég bizonyíték az aszpirin, NSAID-ok vagy más
kemopreventív gyógyszerek alkalmazására (grade C).
A fekélybetegség etiológiája
H. pylori pozitív fekélyek
(Fekélyek 70-90%)
H. pylori negatív fekélyek:
• NSAID, ASA
• Zollinger-Ellisonsyndroma
• Stressz fekély
• M. Crohn
• Egyéb ritka okok
• Időskori fekélyek
• Idiopathiás
• H pylori és NSAIDok egymástól függetlenül, jelentősen növelik a fekélybetegség kockázatát 1.79-és 4.86-szorosan
– A vérzés kockázata 6.13-szorosan növekszikmindkét tényező esetén
– Huang JQ, Lancet 2002; 359:14
Hp és NSAID szinergista de függetlenrizikófaktorok
• Fő cél: a gyógyulás felgyorsítása, a kiújulás és a szövődmények megelőzése
• Etiológiai megközelítés– Hp status ellenőrzése (ideálisan minden esetben tesztelni kell és eradicalni)
– NSAID-indukálta léziók megelőzése
• Nyombél fekély
– Hp test és eradikáció 1-2 hétig
– Antisecretoros terápia (PPI) még 4-6 hétig
• Gyomor fekély
– Diagnózis endoscopos megerősítése, szövettan minden esetben
– 8 hetes PPI kezelés az eradikációs időszakkal együtt
– Endoscopos követés – egyértelműen benignus fekélyeknél ez kérdéses
Peptikus fekélybetegség kezelése
• Indikációk
– Helicobacter negativ esetekben
– Helicobacter eradikáció sikertelen
– Szövődményes fekély
– ZE Sy
– NSAID vagy aszpirin kezelés
Fenntartó kezelés fekélybetegségben
Aszpirin dózis
75 mg (n=27)
150 mg (n=22)
300 mg (n=62)
Odds Ratio (95% Cl)
2.3 (1.2-4.4)
3.2 (1.7-6.5)
3.9 (2.5-6.3)
Rövid NSAID adagolás során az enteroszolvens formák kevesebb mellékhatással járnak, hosszabb adagolás mellett a bejuttatás formája már nem befolyásolja a mellékhatások gyakoriságát.
Aszpirin dózis és fekélyvérzés miatti hospitalizáció összefüggése
Weil J et al. BMJ. 1995;310:827-830.
Vérzési rizikó(Ibanez et al. Alim. Pharm Ther 2006 n=2813 eset; n=7193 kontroll)
(*TRITON-TIMI38 2012 n=6741 eset; n=6716)
Gyógyszer RR CI (95%)
Warfarin 5.38 2.02-14.36
Aszpirin 2.3 - 4.0 3.2-4.9
Ticlodipine 3.1 1.8-5.1
Clopidogrel 1.7* - 2.3 0.9-6.0
Prasugrel 2.2* -
Anti-Xa és trombin inhibitorok ?
Emésztőrendszeri vérzés kockázataAnticoagulálás és thrombocyta-aggregáció gátlás esetén
Bhatt DL et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49:1982-89
GI vérzés előfordulásKombinált tct aggregáció-gátlás - idő
NSAID-gastroenteropathia rizikó faktorai
- Igen magas rizikójú betegcsoport: relatív rizikó
Szövődményes fekélybetegség anamnézisben 13,5
- Magas rizikójú betegcsoport:
Egyidejű több NSAID alkalmazása 9,0
Nagyobb adagú NSAID 7,0
Antikoaguláns kezelés 6,4
Szövődménymentes fekélybetegség az anamnézisben 6,1
Kis dózisú ASA és NSAID együttes szedése 5,6
Idősebb életkor (>60 év) 5,6
Antidepresszáns (SSRI) kezelés 3,6
Kis dózisú ASA kezelés 2,6
Kortikoszteroid kezelés 2,2
- Alacsony rizikójú betegcsoport:
60 évnél fiatalabb, ASA-t nem szedő betegek, akiknek anamnézisében fekélybetegség nem szerepel.
• Szükségtelen NSAID használat kerülése, a lehetőlegkisebb effektiv dózisban, legrövidebb ideig
• Biztonságosabb NSAID használata– COX2 szelektiv NSAID (COXIB) magas kockázatú
betegeknél, • Ha nincs cardiovascularis betegség - PGI2/TX(A)2 arány
eltolódása áll thrombotikus mellékhatásai mögött• Aszpirin mellett sok szövődmény- a védő aszpirin triggerelt
lipoxinok képződését gátolják a COX-2 inhibitorok • Biztonságosságuk PPI adásával tovább fokozható
– NO-donátor NSAID (CINOIDok)• NO-diclofenac, NO-etodolac
– H2S leadó NSAID– R enantiomer propionsavak– Terminális PG szintáz inhibitor
A NSAID gastroenteropathia elsődlegesmegelőzése
Felső GI vérzés kockázatának csökkentése
Lin KJ et al, Gastroenterology 2011; 141:71
20.000 kontroll, 2049 UGIB
Esomeprazol vs. famotidineAcut coronaria syndroma, vagy AMI miatt kezelt betegeket vizsgáltak, akik aszpirin + clopidogrel+ enoxaparin kezelést kaptak.311 betegből 163 kapott 20 mg Esomeprazol esténként és 148-an 40 mg famotidine-t. A primér végpont a felső GI vérzés, vagy nyilvánvaló Hb esés volt.
Fook-Hong Ng et al. Am J Gastroenterol 2011.
19,2 hét alatt: 1 beteg (0,6%) az esomeprazol csoportból és 9 (6,1%) a a famotidine csoportból jelentkezett felső GI vérzéssel. A különbség szignifikáns.
GI vérzés kockázatának csökkentésePPI vs. H2RA
Kinek szükséges profilaxisNSAID/ASA kezelés mellett?
• Minden 60 évnél idősebb betegnek
• Minden olyan betegnek, akinek előzményébenfekélybetegség (szövődmény nélküli vagyszövődményes) szerepel
• Akik szteroid, NSAID vagy antikoagulánskezelésben részesülnek
Kinek szükséges profilaxis TAGkezelés mellett?
Moukarbel GV et al, Eur Heart J 2009; 30:2226
TAG kezelés szükségessége
GI rizikó felmérés
Fekélybetegség az előzménybenGI vérzés
Kettős TAG gátlásAntikoaguláns kezelés
H. pylori teszt
és eradikáció
Legalább kettő az alábbiakból: - 60 év ≤ életkor
- Kortikoszteroid terápia- Reflux tünetek v. diszpepszia
PPI hatásgyengeségének okai
• Nem megfelelő complience
• Nem megfelelő idejű (reggeli) gyógyszerbevétel
• Nem megfelelő dózisú terápia
• Hp infectio jelenléte /eradikáció elmaradása v. eredménytelensége
• Változékony PPI biohasznosulás
• Genetikai eltérések (gyors metabolizáló - Cyp450 2C19, PPI rezisztencia)
• A PPI-k hatékonyságuknál és biztonságosságuknál fogva a savval összefüggő akut és krónikus betegségek (pepticus fekélybetegség, gastro-oesophagealisreflux betegség, NSAID-gastropathia, funkcionális dyspepsia) kezelésének alapvető és lassan kizárólagos gyógyszerei.
• PPI gyógyszerek gyorsasága és hatáserőssége között kisfokú különbségek észlelhetők, amelyek hátterében eltérő farmakológiai tulajdonságaik állnak. Újabb generációs PPI-k erősebb hatásúaknak bizonyulnak az első generációs PPI gyógyszereknél.
• Aszpirin, egyéb NSAID-ok és thienopyridinek szedése GI komplikációkat okoz. PPI szerek hatékonyabbak, mint a H2 blokkolók a megelőzésben. Magas GI rizikójú betegeket profilaxisban kell részesíteni.
• Gyógyszerinterakciók minimalizálására clopidogrel mellé pantoprazol vagy rabeprazol adása javasolt.
• A PPI kezelés gyakran megfelelő indikáció hiányában történik, amely hosszútávon felesleges mellékhatásokat eredményezhet.
Összefoglalás