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收稿日期：2020-06-05 录用日期：2020-08-13
基金项目：国家自然科学基金(81874272, 81973082)
*通信作者：[email protected]
doi: 10.6043/j.issn.0438-0479.202006004
SARS-CoV-2 感染诱导宿主炎性损伤的毒理学机制研究进展
车琳，兰尤，林锦贤，林育纯*
(厦门大学公共卫生学院，分子疫苗学和分子诊断学国家重点实验室，福建 厦门 361102)
摘要：严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，已成为
国际关注的突发公共卫生事件。SARS-CoV-2 病毒传播、致病机理、疫苗研发等成为当前研究焦点；
SARS-CoV-2 感染可诱导宿主靶细胞中病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(DAMPs)
激活，介导细胞器损伤和细胞毒性作用，以及通过诱发级联免疫炎症反应介导组织器官损伤等，该
过程的毒理学机制和生物标志亟待阐明。本文以 SARS-CoV-2 进入宿主、作用于不同靶细胞为出发
点，聚焦于信号通路分子、细胞器、细胞和靶器官等毒性通路的级联作用模式，探讨 SARS-CoV-2
感染诱导毒作用效应的研究进展，为探索环境生物因素暴露(如冠状病毒感染)诱导机体毒性损伤的靶
点筛查及其靶向干预、和应用于毒理学安全性评价提供参考。
关键词：严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；毒性作用；毒理学机制；炎性损伤；安全性评价
中图分类号：R 563.1 文献标志码：A
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)是
一种具有包膜的单股正链 RNA 病毒，隶属于冠状病毒科 β属[1]。以 SARS-CoV 为参照，SARS-CoV-2
全基因组水平相似性约 79%，且两者刺突蛋白(spike protein, SP；即 S 蛋白)有着相同的宿主细胞血管
紧张素转化酶 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)受体。但是，SARS-CoV-2 S 蛋白与 ACE2 受
体结合的亲和力是 SARS-CoV 的 10 到 20 倍[2,3]，提示二者对宿主细胞诱导的生物学效应存在差异。
SARS-CoV-2 感染引起的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)具有全球大流行特
征，被列为国际关注的突发公共卫生事件[4]。截至 2020 年 7 月 30 日，COVID-19 已蔓延至 200 多个
国家或地区，确诊病例累计超过 1680 万例，死亡超过 66 万例[5]。
SARS-CoV-2 感染通过其外膜 SP 与人体细胞表面 ACE2 受体结合，经由激活病原体相关分子模
式(pathogen-associated molecular pattems, PAMPs)和损伤相关分子模式(damage-associated molecular
patterns, DAMPs)，诱导宿主不同靶细胞的毒性损伤[6]。其中，肺作为病毒感染诱导毒作用主要靶器
官，同时还可导致肠道、肝脏、肾脏和神经系统等多器官系统发生不同程度的毒性损伤[7]。基于
COVID-19 流行病学调查、临床观察、SARS-CoV-2 结构生物学分析、抗病毒和免疫治疗等研究，已
对病毒传播、致病机理、疫苗开发和治疗性抗体制备等有了初步认识。但是，SARS-CoV-2 感染诱
导“细胞因子风暴”、介导机体免疫毒性反应、及其治疗药物所介导的机体毒性损伤问题，特别是细
胞器、细胞、靶器官、个体等毒作用级联模式，以及关键毒性通路和早期生物标志等亟待阐明，成
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为当前 COVID-19 有效预防和控制的研究热点。因此，本文旨在综述 SARS-CoV-2 作为人群环境暴
露中的一种新型生物因素、介导机体毒性损伤的作用机制等研究进展，并讨论其对现代毒理学发展
的挑战(图 1)，为探索环境生物因素暴露(如 SARS-CoV-2 等感染)诱导机体毒性损伤的靶向干预和毒
理学安全性评价提供新视野。
SARS-CoV-2，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；COVID-19，新型冠状病毒肺炎；DAMPs，损伤相关分子模式；PAMPs，
病原体相关分子模式。
图 1 SARS-CoV-2 感染诱导宿主炎性损伤的毒理学机制研究进展示意图
Fig. 1 Schematic diagram of the research advance in the toxicological mechanism of inflammatory injury induced by
SARS-CoV-2 infection
1 SARS-CoV-2 感染诱导毒性损伤的人体反应性和群体易感性差
异
COVID-19 疫情爆发以来，大量 SARS-CoV-2 感染的临床观察、临床试验和流行病学调查数据
分析相继报道，相关毒性损伤的人体反应性和群体易感性差异也逐渐被揭示。年龄是 SARS-CoV-2
致病不可忽视的重要因素，Zhang 等[8]研究发现，0~14 岁的儿童相较于 15~64 岁的成年人更不容易
受到 SARS-CoV-2 感染(OR=0.34，95% CI=0.24~0.49)；并且，65 岁以上的老龄人群更容易受到
SARS-CoV-2 感染(OR=1.47，95% CI=1.12~1.92)。Lu 等[9]通过对 171 名感染 SARS-CoV-2 的儿童进
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行疾病谱分析发现，与成年感染患者相比，大多数受累患儿具有较为温和的临床过程，多表现为无
症状感染。提示年龄是 SARS-CoV-2 引起不同人群疾病严重程度的人群易感因素之一。
Zhao 等[10]对 3694 例 COVID-19 患者血型分布与 23386 例正常人群血型分布进行病例对照研究，
发现与非 A 型血患者相比，A 型血患者被感染为 COVID-19 的风险明显增高(OR=1.279; 95%
CI=1.136~1.440)；而与非 O 型血患者相比，O 型血患者感染风险显著降低 (OR=0.680; 95%
CI=0.599~0.771)。提示 ABO 血型与感染 SARS-CoV-2 及患者死亡之间表现出不同的关联风险，证明
ABO 血型是 COVID-19 敏感性差异的易感性因素。此外，前期研究发现单核苷酸多态性(single
nucleotide polymorphism，SNP)，如 HLA-B-4601、CCL2-G2518A、和 MBL 第 54 密码子突变等，可
影响患者对于 SARS-CoV 感染的易感和预后[11, 12]。新近研究报道也发现，跨膜丝氨酸蛋白酶 2
(transmembrane protease serines 2, TMPRSS2)四个变体(rs464397，rs469390，rs2070788 和 rs383510)
影响其在肺组织中的表达。相较于亚洲人群，TMPRSS2 变体在欧美人群中的发生频率较高，研究表
明欧美人群可能相对较易感染 SARS-CoV-2 [13]。提示 SARS-CoV 感染与毒性损伤的人体反应性和群
体易感性(如表观遗传毒理)差异存在潜在关联，为 COVID-19 的人群易感性差异及其与靶向毒作用关
联性的机制研究提供线索。Kim 等[14]利用 DNA 和 RNA 两种互补的测序技术，展示了 SARS-CoV-2
转录组和表观转录组的高分辨率图，发现未知转录本和 RNA 修饰功能可能有助于病毒存活和免疫逃
逸，为探明 SARS-CoV-2 感染导致的宿主毒性损伤的个体差异提供依据。Shen 等[15]通过对 46 例
COVID-19 患者、25 例非 COVID-19 患者和 28 例健康对照者的血清样本进行了蛋白质组学和代谢组
学分析，筛选出差异显著的 22 种血清蛋白(如 SSA1、SAA2 和 CRP)和 7 种代谢物(如 APOA1)的表
达水平来预测重症病例进程，并通过使用机器学习模型，在训练中获得了 93.5%的总体准确率，这
为临床诊断提供了一定的实验和理论基础。提示使用特定的血清蛋白组分和代谢物等毒作用效应标
志，可以预测 COVID-19 疾病的进展。
2 SARS-CoV-2 感染与靶器官毒理学机制
SARS-CoV-2 感染诱导宿主多器官功能障碍是机体毒性损伤的直观表现[5]。SARS-CoV-2 感染可
经由诱导宿主细胞膜蛋白ACE/ACE2比值升高，促使ACE-血管紧张素 II (Ang II)轴和ACE2-Ang-(1-7)
轴平衡失调，引发 TNF-α、IL-1β、IL-6、趋化因子等炎症因子高表达，最终引起调节性细胞死亡
(regulatory cell death，RCD)介导了多功能脏器的损伤[16]。研究发现，ACE2 主要表达于肺、肝脏、
肾脏、心脏等器官[6, 7, 17]，提示这些可能成为 SARS-CoV-2 感染宿主产生毒性作用和功能损伤的靶器
官。
2.1 SARS-CoV-2 感染与肺毒性损伤
肺脏直接与外部空气接触，是外源环境因素暴露的重要靶器官。外源因素通过呼吸道暴露不仅
可以损伤呼吸道和肺脏，也可通过血流输送到其它组织或脏器，与全身性损害也密切相关。经由呼
吸道飞沫传播的 SARS-CoV-2 进入气管-支气管-肺泡后，肺脏成为其首要感染的靶作用器官[18]。
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COVID-19 病例的呼吸毒理学特征主要表现为弥漫性的肺泡损伤，包括纤维蛋白渗出、炎症细胞浸
润和弥漫性 II 型肺泡细胞增生[19]。研究表明，SARS-CoV-2 感染可能首先在上呼吸道(鼻腔和咽部)
粘膜上皮细胞中复制，且在下呼吸道进一步增殖，导致轻度病毒血症，此阶段主要表现为无症状感
染。随着 SARS-CoV-2 载量的增加、感染时间的延长，淋巴细胞为主的间质炎症细胞大量浸润，肺
泡细胞呈现胞浆双亲性颗粒状、胞核大且核仁突出的病毒性细胞病变，这与严重急性呼吸综合征
(severe acute respiratory syndrome, SARS)和中东呼吸综合征(middle East respiratory syndrome, MERS)
极为相似[20]。COVID-19 患者的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)转录组测序结
果揭示了 SARS-CoV-2 感染患者的肺泡炎症细胞因子谱，进一步强调 COVID-19 发病机理与细胞因
子(例如 CCL2/MCP-1、CXCL10/IP-10、CCL3/MIP-1A 和 CCL4/MIP1B 等)过度释放之间的关联[21]。
Li 等通过免疫病理学等方法证明，SARS-CoV-2 感染 II 型、I 型肺泡细胞以及小血管中的内皮细胞，
引起细胞焦亡和凋亡，并且导致 CD4+、CD8+ T 细胞耗竭、巨噬细胞和中性粒细胞大量浸润肺组织、
促炎性细胞因子和趋化因子的失调。提出 SARS-CoV-2 患者的严重肺损伤是直接病毒感染和免疫病
理损伤共同作用的结果，严重 COVID-19 患者的适应性免疫反应受损和不受控制的炎症固有反应导
致局部和系统的靶器官损伤[22]。Zheng 等[23]通过 meta 分析，包括 4 项研究 1286 例 SARS-CoV-2 感
染患者，发现实验室检查中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH) (反映肺细胞生物膜通透性或结
构损伤、肝肾功能异常)等生化指标活性升高；提示 SARS-CoV-2 经由识别 ACE2 受体而感染 II 型肺
泡细胞，损害肺组织进而破坏气血屏障，引起全身性损害[24]。
2.2 SARS-CoV-2 感染与胃肠道毒性损伤
COVID-19 患者粪便中 SARS-CoV-2 病毒 RNA 的检测、以及粪便-口传播的可能性引起了极大的
关注，并可能对控制和预防 COVID-19 构成挑战[25]。Xiao 等[26]研究发现，SARS-CoV-2 感染住院
患者随着时间进展，入院后第十天出现消化道出血、胃肠内镜检显示粘膜损伤，患者胃肠道上皮细
胞活检样品免疫荧光显示 ACE2 蛋白水平升高。对患者进行胃肠内窥镜检查发现，病例样本中
胃、十二指肠和直肠的固有层中，可见大量浸润性浆细胞和淋巴细胞间质性水肿，表明胃肠道
粘膜局部免疫细胞被激活。除 SARS-CoV-2 肠道局部感染外，很少有患者(约 1%)会发生肺部感染后
的病毒血症，并可能导致 SARS-CoV2 对 ACE2 靶器官(例如肾脏和肠)的继发性作用[27]。Markus 等[28,
29]报道，SARS-CoV-2 患者胃肠道的样本检测中发现炎症因子 IL-2、IL-7、IL-8、IL-10 和 MCP-1 均
显著性升高，随后外周血清中检出病毒核衣壳蛋白表达，表明 SARS-CoV-2 可能在胃肠道中从感染
细胞传播到未感染细胞。胃肠道暴露感染的肠道上皮细胞释放的细胞因子和趋化因子，迅速导致嗜
中性粒细胞在胃肠道感染部位的局部积聚。虽然嗜中性粒细胞等扮演着抗病毒的重要作用，但是其
分泌的细胞因子和趋化因子同时吸引更多的免疫细胞，例如单核细胞和 T 淋巴细胞，导致夸大免疫
反应[30]。SARS-CoV-2 感染的胃肠道中这种细胞因子风暴可能导致继发性吞噬淋巴细胞，引起胃肠
道区域免疫调节失衡、导致重症发生，这与多器官衰竭和高致死率有关[31]。提示 SARS-CoV-2 感染
可诱导机体胃肠道毒性反应，这为粪便-口传播途径预防和控制提供依据。
2.3 SARS-CoV-2 感染与肝脏毒性损伤
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以此前发生和已有较多明确研究的 SARS-CoV 感染作为参照，在对 SARS 患者进行尸检时，发
现肝脏的实质细胞和血管内皮细胞中有大量病毒颗粒，在肝细胞中检测到 SARS-CoV 的基因组，气
球样肝细胞显著增加，SARS-CoV 特异性蛋白 7a 可通过 caspase 依赖性途径诱导肝细胞凋亡，提示
SARS 直接攻击肝组织和细胞，引起肝损伤[32]。类似地，早期临床研究表明 COVID-19 患者也有肝
损伤生化证据，表现为血清肝功能检查中肝酶异常，包括丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，
ALT)、天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase, AST)等的升高，且在重型和危重型组患者中均高
于普通型组患者。并且在 COVID-19 病例中，肝损伤的潜在机制可能包括心理压力、全身性炎症反
应、药物毒性以及先前存在肝脏疾病进展，即从单纯性脂肪肝到脂肪性肝炎[33]。COVID-19 患者尸
检系统解剖显示的肝组织学异常，包括肝肿大、伴有小叶局灶性坏死和中性粒细胞浸润的肝细胞泡
性脂肪变性、门区的淋巴细胞和单核细胞浸润、以及肝窦充血伴微血栓形成[26]。Wang 等[34]通过透
射电子显微镜确定 COVID-19 病例的肝脏中有典型的 SARS-CoV-2 冠状病毒颗粒，表现为病毒体在
胞质中的棘突结构，并显示出表面增厚的包膜，尺寸范围在 60~120 nm 之间，表明 SARS-CoV-2 不
仅能够进入、而且还能在肝细胞中复制。而且，感染的肝细胞表现出明显的线粒体肿胀和内质网
(endoplasmic reticulum, ER)扩张，以致大量肝细胞凋亡和某些双核肝细胞等病毒感染病变，首先提出
SARS-CoV-2 感染肝脏直接导致 COVID-19 患者的肝功能损伤。虽然 ACE2 的定位不能完全解释
SARS-CoV-2的肝脏嗜性，但提示可能存在其他ACE2受体或共受体、以及在病毒进入肝细胞后ACE2
的表达被诱导上调。
2.4 SARS-CoV-2 感染与肾脏毒性损伤
肾脏在人体中的生理特性决定了其作为外源因素暴露诱发毒作用及其易感性的一个重要靶器
官，在外源生物因素感染引起肾脏损伤时容易表现为全身中毒症状。SARS-CoV-2 的受体蛋白 ACE2
在肾脏近曲小管上皮细胞、远曲小管和肾集合管中高表达，对比呼吸道高出 100 倍[35]。Zhen 等[17]
报道机体感染 SARS-CoV-2 后肾脏功能损伤随着时间而发展，在 59 例新冠肺炎患者中 63%出现了蛋
白尿、肾水肿和尿毒症等肾毒性损伤。Pan 等[29]采用手术切除的人肾脏经消化后取上清进行单细胞
转录组测序(scRNA-seq)分析，鉴定出 ACE2 与 TMPRSS 在足细胞和近曲小管细胞中的基因共表达是
决定 SARS-CoV-2 进入宿主细胞的关键决定因素，提示这些细胞可以成为 SARS-CoV-2 感染时作用
于肾脏的靶向宿主细胞。此外，感染者尿液样本的肾损伤指标检测发现血清肌酐、血尿素氮(BUN)
显著性升高[36]。提示 SARS-CoV-2 感染可诱导宿主肾小球滤过率(GFR)改变和急性肾损伤(AKI)的发
生。
2.5 SARS-CoV-2 感染与心脏毒性损伤
心脏中 ACE2 的表达低于肠道和肾脏中的表达，但高于作为 SARS-CoV-2 主要靶器官肺中的
ACE2 表达，表明心脏有潜在的感染易感性[37]。以 SARS-CoV 感染作为参照，在对 SARS 患者进行
尸检时，发现心肌组织中能够检测出 SARS-CoV 基因组，且呈现间质纤维化、心肌细胞肥大并伴有
大量巨噬细胞浸润。临床数据则显示，心脏检测出 SARS-CoV 感染的患者病情更重，存活时间更短。
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采用 ACE2 突变体(Ace2-/y)小鼠及 C57BL/6 小鼠进一步证实，心肌组织也可以被 SARS-CoV 感染，
而 ACE2 全基因敲除后心肌组织则没有 SARS-CoV 感染，提示 SARS-CoV 感染是 ACE2 依赖性的[38]。
同样地，已有研究提出，SARS-CoV-2 可能通过 ACE2 相关的信号通路、经由诱导 Th1 与 Th2 反应
失衡，引发细胞因子风暴和呼吸功能障碍带来低氧血症，诱发心脏损害，主要表现为高敏感性心肌
肌钙蛋白 I(hs-cTnI)等心肌损伤生物标志水平升高[39]。Hendren 等[40]进一步指出，SARS-CoV-2 诱发
的急性心肌损伤可能会加重新冠肺炎伴发的急性呼吸窘迫综合征、休克、多脏器衰竭，并最终导致
死亡。COVID-19 重型和危重型患者与普通型患者相比，血清中肌酸激酶同工酶(CK-MB)、cTnI 等
心肌损伤生物标志显著增加，出现窦性心动过速、房性早搏、ST-T 变化等心电图改变，提示
SARS-CoV-2 心脏毒性主要表现为急性心肌损伤[41]。目前已有的心脏组织病理学方面的报道中，10%
左右的 COVID-19 病例出现低程度的单核细胞、淋巴细胞和(或)中性粒细胞浸润，心肌细胞变性坏死；
但 SARS-CoV-2 如何引起心肌损伤的确切机制尚不清楚[7, 31]。因此，进一步研究 SARS-CoV-2 感染
与心脏毒性损伤的关联性及其毒作用机制，有助于 COVID-19 患者心血管并发症防制策略的制定。
2.6 SARS-CoV2 感染与免疫器官/系统毒性损伤
免疫系统负责对病毒、细菌和其他病原体等有害抗原作出反应，与病原体的相互作用是健康免
疫系统的必要条件，但同时也可能会对机体产生负面的影响。以 SARS-CoV 感染作为参照，之前研
究已经证实免疫损伤是 SARS 的发病机理的主要机制，患者尸检的脾脏显示出白髓萎缩 [42]。在
SARS-CoV-2 感染和肺细胞的破坏，同样会触发局部免疫反应，募集巨噬细胞和单核细胞，释放细
胞因子并引发适应性 T 和 B 细胞免疫反应。在大多数情况下，此过程能够控制感染，但某些情况下
发生免疫反应的功能失调，则导致严重的肺部疾病甚至全身系统性疾病[43]。相关研究进一步指出，
SARS-CoV-2 的 S 蛋白和 N 蛋白是感染过程中最具免疫原性和大量表达的蛋白质[44]。COVID-19 患
者出现了重度淋巴细胞减少症，这在其他呼吸道病毒感染中很少见到，并且会因此导致抗病毒和免
疫调节的缺陷。同时，细胞因子风暴始于具有固有和适应性免疫机制的细胞广泛活化和分泌细胞因
子，这二者共同导致了不良的预后[45]。现已有研究表明 COVID-19 患者的淋巴结和脾脏中均发现了
出血性坏死和淋巴细胞耗竭，提示免疫器官损伤是 SARS-CoV-2 引起淋巴细胞减少的病理基础[46]。
Rehman 等[47]提出，与成年人相比，儿童临床严重程度轻的可能原因在于胸腺在对抗病毒感染中的
生理作用，即儿童胸腺驻留浆细胞分泌固定化功能性抗体在早期可高度增强免疫力。提示
SARS-CoV2 感染可经由免疫器官/系统的多层次网络参与“细胞因子风暴”毒作用的诱导和调控。
2.7 SARS-CoV-2 感染与其他脏器毒性损伤
Zheng 等[48]通过成人睾丸单细胞转录组分析，发现表达 ACE2 的睾丸是 SARS-CoV-2 感染及其
诱导损伤的高危器官，表现为在表达 ACE2 阳性的精原细胞、睾丸间质细胞(Leydig 细胞)和睾丸支
持细胞(Sertoli 细胞)中，病毒繁殖和传播相关基因(例如 NUP133、POLR2A、JUN、TOP2A、RSF1、
PPIA 等)的富集，以及精子生成基因(例如 ADCY10、METL3、RNF8)、精子分化(例如 SPAG16、
CFAP157、OCA2)、精子活力(例如 SORD、ANXA5、SLC22A16)等基因显著下调。Li 等[49]报道了 38
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例 COVID-19 患者精液样本中，检测到 6 例 SARS-CoV-2 阳性(包括 4 例急性感染期和 2 例恢复期)，
表明 SARS-CoV-2 可能直接靶向 ACE2 阳性精原细胞并破坏精子发生，提示与感染者的生殖毒性有
关。但这仍存在争议，Paoli 等[50]提出精液的收集与其他生物样本(如血液)的收集完全不同，并且很
容易受到污染，特别是在 COVID 患者中，尽管大多数研究表明精液感染的风险很低，但由于病毒引
起临床表现严重性差异很大，因此需要进行更深入的研究。
在一项 COVID-19 患者回顾性病例对照研究中，神经系统症状被认为是第二常见的系统症状，
包括头痛、头晕、肌痛、疲劳、恶心和呕吐(伴有高颅内压，表明中枢神经系统的感染)，提示
SARS-CoV-2 感染与神经系统毒性损伤存在潜在关联[51]。Yavarpour-Bali 等[52]提出 SARS-CoV-2 可能
是通过周围神经的顺行和逆行转运侵入神经组织或利用血液进入中枢神经系统。Zhou 等[53]通过基因
测序发现，COVID-19 患者脑脊液中存在 SARS-CoV-2，并且患者同时被诊断出病毒性脑炎，首次表
明 SARS-CoV-2 可以直接侵袭患者的神经系统。
此外，Wang 等[54]发现 COVID-19 患者可出现潜在的轻度胰腺损伤模式，表现为血清淀粉酶或
脂肪酶升高。结合已有研究发现 SARS 冠状病毒可通过 ACE2 破坏胰岛细胞引起高糖血症的线索[55]，
提示胰腺毒性损伤可能是由 SARS-CoV-2 介导的胰岛细胞病变直接引起、或与严重疾病背景下继发
性酶异常有关。
3 SARS-CoV-2 感染与细胞死亡依赖性毒理学机制
环境生物因素暴露诱导细胞应激和细胞死亡，可经由 PAMPs 和 DAMPs 引发信号级联介导炎症
反应，参与影响机体先天免疫功能和毒性损伤的发生发展进程[56]。以 SARS-CoV 感染作为参照，研
究发现，SARS-CoV 感染肝和肠道上皮细胞后，在细胞内复制、转录、翻译和装配，经由 DAMPs (如
IL-1)引发巨噬细胞等天然免疫细胞产生免疫应答诱导细胞凋亡的发生[57]。新近，Fung 等[58]总结回顾
了当前人类高致病性 SARS-CoV 感染、诱导促炎性细胞因子(IL-1β、TNFα)释放、以及对人类适应性
和炎性细胞死亡(inflammatory cell death, ICD)的理解，并提出 SARS-CoV-2 感染与宿主抗病毒防御系
统之间相互作用介导机体免疫毒性损伤等重要问题。因此，解析细胞死亡方式对于阐明 SARS-CoV-2
感染诱导宿主免疫炎性毒作用通路模式、暴露模型拟合和毒性外推具有重要价值，有助于降低
SARS-CoV-2 感染高危人群各组织器官健康危害风险。
基于功能方面的差异，2018 年细胞死亡命名委员会将 RCD 划分为坏死性凋亡、焦亡、铁死亡
等 ICD，以及凋亡、自噬依赖性细胞死亡等其他非炎性细胞死亡形式。其中，ICD 是一种促炎形式
的程序性细胞死亡，主要由 PAMPs (如 G-菌的脂多糖)、DAMPs (如 HMGB1、HSPs 家族和 S100 家
族蛋白等)相关因子所介导[59]。SARS-CoV-2 感染作为诱导宿主毒性损伤的新型生物因素，同样可能
经由炎性因子引起的“细胞因子风暴”为主要毒作用机理，提示细胞死亡在 SARS-CoV-2 感染经由
PAMPs、DAMPs 相关因子通路依赖性毒性损伤中的重要作用。当前，基于临床检验、结构生物学病
毒结构解析、多维组学等生物信息学分析和 SARS-CoV-2 感染体外试验模型等平台的建立，相关研
究表明，SARS-CoV-2 感染可诱导宿主多细胞类型，如 II 型肺泡细胞、肝和胆管细胞、肾细胞、和
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免疫细胞等，发生 ICD 依赖性细胞毒性损伤。I 型、II 型肺泡上皮细胞以及肺泡巨噬细胞均可直接
暴露于 SARS-CoV-2，可经由活化的转录因子 4 和金属硫蛋白 2A 等基因表达水平下调介导宿主细胞
对于 ER 应激等快速响应能力降低，导致细胞 ICD 依赖性毒作用损伤[60, 61]。
研究表明，作为参照的 SARS-CoV 相关蛋白(S、M 和 N)可诱导非洲绿猴肾细胞 Vero-E6 和猴胚
胎肾上皮 MARC145 细胞启动凋亡途径；SARS-CoV 7a 蛋白与 Bcl-XL 可共定位于细胞不同的膜区室
(ER、线粒体)以诱导细胞凋亡，提示 SARS-CoV 感染经由调控细胞程序性死亡介导细胞毒性损伤[32,
62]。Zhao 等[63]通过肝胆管衍生祖细胞构建的“肝导管类器官”模型研究发现，SARS-CoV-2 感染可直
接靶向胆管细胞，诱导 SARS-CoV-2 (N)蛋白的表达和宿主胆管细胞关键细胞凋亡因子(CD40、
CARD8 和 STK4)的表达，提示 SARS-CoV-2 感染可诱导宿主胆管细胞的 RCD。SARS-CoV-2 感染可
诱导宿主实质细胞产生大量炎性细胞因子，经由细胞间通讯作用于间质免疫细胞和/或感染直接作用
于免疫细胞，经由 DAMPs 激活下游 NF-B 等炎性信号通路，以启动焦亡等 ICD，导致宿主细胞炎
性毒性损伤这一恶性循环，是临床上 SARS-CoV-2 感染导致病人死亡的罪魁祸首[64]。Xiong 等[65]通
过从 COVID-19 患者的 BALF 和外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)标本中，
分离 RNA 进行转录组测序，发现 COVID-19 发病机理与细胞因子，包括 BALF 中的 CCL2、CXCL10、
CCL3 和 IL18，以及 PBMC 中的 AREG、NREG1 和 IL10 等释放过多之间的关联，并揭示 SARS-CoV-2
诱导 PBMC 凋亡通路和 p53 信号通路(包括 CTSL、CTSB、、CTSD、TNFSF10、NTRK1、CCNB1、
CCNB2、STEAP3 和 TP53I3)的激活，可能是包括患者 PBMC 在内的各种类型的免疫细胞减少的原
因，提示 SARS-CoV-2 可经由 p53 信号通路的激活这一潜在的毒作用机制介导细胞凋亡关联性免疫
炎性损伤效应，参与 COVID-19 持续炎症和细胞因子风暴的发生发展。新近一项回顾性队列研究，
揭示 COVID-19 死亡病患的 D-二聚体、铁蛋白、LDH 和 IL-6 等血生化指标随疾病恶化有明显升高，
提出 SARS-CoV-2 感染介导的炎性损伤致病机制应当是 COVID-19 发病重点[66]。其中，铁蛋白作为
机体铁储存的生物标志，铁蛋白耗竭导致细胞铁的蓄积，过量的铁负荷可以通过芬顿反应产生活性
氧，从而诱导细胞发生铁死亡；此外，铁蛋白选择性自噬降解过程，通过调节铁元素储备稳态也参
与调控细胞铁死亡过程[67]。提示 SARS-CoV-2 感染介导的免疫炎性损伤可能与铁死亡这一新型细胞
死亡形式有关。以上研究，提供了揭示 ICD 和凋亡等细胞死亡形式参与 SARS-CoV-2 感染诱导的机
体毒性损伤过程的依据。目前，对 SARS-CoV-2 感染诱导宿主细胞死亡模式关联的毒性损伤机制仍
然知之甚少，是否经由 ICD(如细胞焦亡)产生大量的 DAMP(CCL2/3/4、和 IL6/18 等)释放引发“细胞
因子风暴”，进而被全身免疫细胞(巨噬细胞、T 细胞)识别，引发强烈的免疫炎症反应，这对于理解
SARS-CoV-2 感染的致病机理的毒作用机制至关重要。而且，进一步确定不同 RCD 信号通路(如细
胞凋亡、细胞焦亡、铁死亡等)、独特的效应分子(如细胞焦亡的 Caspase-1、NLRP3、IL-1β 等)，研
究细胞死亡过度或缺乏在人类疾病中的毒作用机理[58]，将为 COVID-19 靶向干预和治疗的临床指导
提供潜在的靶点和有效的评价依据。
4 SARS-CoV-2 感染与细胞器毒性作用及机制
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细胞器是细胞中具有特定形态和功能的亚结构区室，其数量、大小和位置的动态变化可介导各
细胞器的质量控制，并经由不同区室细胞器之间的相互膜接触位点(membrane contact sites，MCSs)
的精密调控，参与细胞特定的生物学功能和维持细胞稳态[68]。所以，SARS-CoV-2 感染诱发宿主细
胞中靶细胞器质量控制的失调，是其介导毒性效应发生发展过程中的始动环节之一。
4.1 细胞膜系统动态
已知 SARS-CoV 入胞存在两种方式：一种是 S 蛋白与宿主细胞受体结合，通过内吞作用形成胞
内体进入细胞。S 蛋白在胞内转运过程中，可经由内体组织蛋白酶 B (cathepsin B, CatB) 和 L (CatL)
活化，介导 SARS-CoV 包膜与内体膜融合，从而向宿主细胞质释放病毒核酸。然后，经由 RNA 转
录、复制和将新的 SARS-CoV RNA 转运至 ER、高尔基体等细胞器重新组装[69]。另一种是 S 蛋白依
赖跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2)在细胞膜表面剪切活化，导致 SARS-CoV 包膜与宿主细胞质膜融
合，介导病毒进入宿主细胞[70]。
与此一致地，Ou 等研究发现，通过构建 SARS-CoV-2-S 蛋白假病毒系统和稳转 hACE2 的 293T
细胞系，证实 SARS-CoV-2 可通过膜融合和内吞作用进入宿主细胞[71]。跨膜糖蛋白 CD147 与 S 蛋白
相互结合新型途径，可介导 SARS-CoV-2 入侵 Vero-E6，以增强 SARS-CoV-2 复制和导致细胞活力
下降[72]。提示 SARS-CoV-2 感染可经由多重分子互作途径通过细胞器天然保护屏障细胞膜入胞介导
靶细胞器毒性作用。
4.2 线粒体质量控制与信号通讯
线粒体作为细胞内能量来源的“动力工厂”，是细胞代谢调控的枢纽；线粒体质量控制(MQC)紊
乱一直被作为环境因素诱导细胞稳态失调的毒性评价关键指标。新近，Court 等[73]基于间充质干细胞
(mesenchymal stem cells, MSCs)和调节 T 细胞共培养细胞模型、急性移植物抗宿主病的动物模型，发
现当宿主感染发生时，为了抑制机体过度活跃的免疫系统和炎症反应，MSCs 将线粒体直接转移给 T
细胞，细胞间转移的线粒体通过激发线粒体-细胞核逆行信号通讯促进 FOXP3、IL2RA、CTLA4 和
TGFB 等基因的表达，诱导调节性 T 细胞活化和细胞重编程，提示 MSCs 调控 T 细胞重编程的线粒
体疗法对于免疫关联性疾病的控制具有重要作用。Fan 等 [35]发现，男性病例的睾丸细胞是
SARS-CoV-2 感染的潜在靶点，引起病毒性睾丸炎；随后，在一项单细胞转录组水平研究成人睾丸
组织 ACE2 表达模式的结果发现，ACE2 阳性的间质细胞和支持细胞中，细胞连接和免疫相关基因(如
ACE2、CTNNA1 和 KPNB1)上调，MQC 和生殖相关基因(如 MRPS18A、QRSL1、COA3、MTOL 和
RCC1L)下调，进一步提示 MQC 介导的细胞核通讯可能参与 SARS-CoV-2 感染介导宿主免疫关联性
生殖毒性[48]。这些为利用线粒体治疗 SARS-CoV-2 感染诱导的细胞器毒性损伤提供新思路。
4.3 溶酶体降解作用
溶酶体作为细胞内代谢废物和受损细胞器等的终末降解站，已成为胞内多种生物膜途径的交汇
点，以感知、整合和引发细胞行为以及适应性，参与对外源环境因素和细胞条件做出反应，作为控
制细胞代谢和质量控制的新型细胞信号平台，成为产生并执行下游反应的动态枢纽。研究发现，给
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予溶酶体膜钙离子通道蛋白 TPC2 抑制剂粉防己碱干预后，可抑制 SARS-CoV-2-S 假病毒颗粒入胞，
提示溶酶体质量控制可能参与 SARS-CoV-2 感染诱导的细胞毒性损伤[71]。因此，寄希望于靶向溶酶
体质量控制(如氯喹降低溶酶体酸性环境)、缓解 SARS-CoV-2 感染介导机体毒作用损伤的临床方案
已相继开展，并取得一定成效。Wang 等[74]体外实验研究发现，氯喹(EC50 =1.13 μmol/L；CC50 >100
mmol/L，SI>88.50)在低微摩尔浓度下有效地阻断了病毒感染 Vero-E6 细胞。钟南山等[75]研究团队通
过多中心前瞻性观察研究结果显示，与对照组相比，氯喹组病人的病毒 RNA 可被检出的速度更快(中
位数的绝对差为-6.0 天)、发烧时间较短；并且在第 10 天和第 14 天，氯喹组检测不到病毒 RNA 的
患者比例(分别为 91.4%和 95.9%)，高于对照组(分别为 57.4%和 79.6%)，提出氯喹可以作为防治
COVID-19 大流行的一种经济有效的疗法。但 Geleris 等[76]发现，氯喹并不能降低 COVID-19 患者使
用机械通气的风险。因此，基于研究对象年龄、基础疾病等呈现的个体差异性，仍需进行更有效的
多中心前瞻性随机试验，以解释和验证氯喹针对 COVID-19 疾病进程中 SARS-CoV-2 感染诱导的溶
酶体损伤的毒作用机理，使得靶向溶酶体干预的临床方案进一步完善。
4.4 细胞核内基因表达调控
细胞核作为细胞遗传与代谢调控中枢，外源环境因素暴露可通过直接作用于顺式作用元件和细
胞信号转导分子等影响基因表达调控。研究表明，当宿主细胞经历有丝分裂时，细胞核膜会暂时解
体，有利于 RNA 和 DNA 病毒进入核内、将其基因组传递到宿主细胞中，依赖宿主核蛋白进行复制
[77]。例如作为参照的流感病毒、乙肝病毒等，可通过宿主细胞转录因子 NF-κB、AP1 及 p53 等激活，
启动宿主细胞中“瀑布式”炎症级联反应，介导促炎趋化因子和细胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β和 IL-6
等)分泌，最终导致细胞因子风暴[78]。Huang等[7]研究发现，SARS-CoV-2感染可引起宿主血浆中 IL-1β、
TNF-α、IL-6 等 27 种免疫炎症反应细胞因子的显著升高，并与宿主毒性损伤的严重程度呈现正相关；
提示细胞核介导的炎性基因表达调控失调参与影响细胞因子风暴所诱导的毒性损伤。
4.5 多细胞器间通讯网络
细胞器质量控制和病毒感染之间存在密切的关系，因此，在分子和细胞器层面探讨病毒感染与
细胞功能的联系将有助于阐明病毒致病机理。SARS-CoV-2 感染从入胞、胞内功能、到出胞的这一
系列过程，是否经由多细胞器网络精密调控参与细胞器毒性介导的细胞毒作用损伤尚未可知。我们
前期研究发现，生物因素暴露(如 HBV 感染)可识别钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白入胞，经由
COX-2、BNIP3L 等 ER 和线粒体相关信号分子，介导细胞器质量控制(如线粒体、溶酶体、ER 等)
稳态，参与多细胞通讯调控肝细胞代谢重编程和 RCD 过程(如坏死性凋亡、焦亡等)，介导细胞 PAMPs
和/或 DAMPs 释放，影响肝脏区域免疫失调关联性肝毒性损伤，提示多细胞器质量控制网络稳态在
生物因素暴露诱导的细胞毒性损伤中发挥重要作用[79-81]。研究表明，病毒感染通过改变线粒体 Ca2+
稳态以满足病毒复制过程的需要[82]。人巨细胞病毒感染经由 UL37x1 蛋白介导 Ca2+从 ER 进入线粒
体，以诱导人原代成纤维细胞未折叠蛋白质反应，调节线粒体动态依赖性细胞凋亡[83]。柯萨奇病毒
2B 蛋白的表达诱导 HeLa 细胞中 ER-高尔基体和 ER-线粒体之间的 Ca2+信号转导减少，从而抑制细
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胞凋亡[84]。提示线粒体 Ca2+稳态的维持对于各种病毒感染的细胞功能至关重要。前期研究还发现，
SARS-CoV 病毒 ORF-9B 蛋白的表达经由诱导线粒体动力相关蛋白 1(Drp1)泛素化，促进 HEK293 细
胞的线粒体融合和溶酶体功能增强，有助于逃避宿主的先天免疫力[85]。在 SARS-CoV 感染诱导的
Vero-6E 细胞凋亡过程中，观察到高尔基体呈现过度片段化[86]。因此，提示 SARS-CoV-2 可能与
SARS-CoV 病毒感染相类似，可经由线粒体、内质网、高尔基体等之间的多细胞器网络的精密调控，
参与细胞器毒性介导的机体毒作用损伤。新近研究发现，SARS-CoV-2 感染通过线粒体相关内质网
膜上的三磷酸肌醇受体介导 ER Ca 2+信号转运，影响线粒体功能[87]。这些都为细胞器交互作用网络
参与调控 SARS-CoV-2 感染介导宿主细胞毒性损伤和转归提供了线索。
目前，SARS-CoV-2 感染是否和如何经由不同特定细胞器之间的通讯和信号调控，经由细胞外
囊泡形成途径，如外泌体参与 SARS-CoV-2 装载和运输，尚未见报道。有研究发现，登革病毒感染
的人肝癌 Huh7 细胞中 ER 膜呈现内陷，导致含有双链 RNA 的囊泡形成[88]；SARS-CoV 感染可诱导
Vero-6E 细胞中 ER 衍生的双层膜囊泡形成，介导病毒复制和细胞间传播[89, 90]。因此，针对 COVID-19
病理损伤进程的多细胞器靶向干预机制、以及其他细胞器衍生细胞外囊泡靶向干预机制的毒理学探
索，是当前开展毒性评价的关键环节，有助于探讨 SARS-CoV-2 感染介导细胞毒作用中多细胞器间
和多细胞间通讯网络调控的新内容和新思路，为 COVID-19 临床防治方案的制定和作为损伤早期标
志提供毒性评价依据。
如上，本文初步综述了 SARS-CoV-2 感染经由细胞器、细胞、靶器官、个体/群体等毒作用级联
中相关信号通路分子模式及其诱导宿主炎性损伤表型的已有文献研究，以此为 SARS-CoV-2 感染关
键毒性通路、早期生物标志筛查和靶向干预提供线索(表 1)。
表 1 SARS-CoV-2 感染诱导宿主炎性损伤的毒作用表型级联和靶向干预
Tab. 1 Cascades of toxicological phenotypes induced by SARS-CoV-2 infection in host inflammatory injuries and targeted
interventions
SARS-CoV-2 感染毒作用层面 SARS-CoV-2 感染毒作用主要表型及其检测指标 靶向干预
个体/群体层面 易感性标志[10-13] A 型血患者易感、O 型血患者易感性较；年龄因素；
基因多态性(如 HLA-B-4601、CCL2-G2518A 易感)
1. SARS-CoV-2
疫苗等
2.抗炎治疗 (如
IL-6受体单克隆
抗体等）
3. 抗病毒治疗
(如干扰素 β-1b+
洛匹那韦+利巴
韦林联合用药
等)
4. 细胞器靶向
( 如氯喹 / 羟氯
喹、粉防己碱等)
暴露标志[7,19,95-97] SARS-CoV-2 核酸、抗体检测
效应标志[48,63-66,15] 22 种血清蛋白(如 SSA1 等)、7 种代谢物(如 APOA1 等)；
线粒体毒性、RCD 等
器官层面 肺[19-22] MCP-1、CXCL10、IP-10、MIP1A 和 CCL4 等炎性因子上调；
CD4+、CD8+T 细胞耗竭；纤维蛋白渗出；炎症细胞浸润
胃肠道[28-30] IL-2、IL-7、IL-8、IL-10 和 MCP-1 等炎性因子上调；
嗜中性粒细胞、单核细胞和 T 淋巴细胞积聚
肝脏[26,33] ALT、AST 升高；
肝肿大、小叶局灶性坏死、炎性细胞浸润、肝窦充血伴血栓形成
肾脏[17-36] 血清肌酐和 BUN 升高；
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蛋白尿、肾水肿
心脏[7,39-41] CK-MB、cTnI 升高；
窦性心动过速、房性早搏、ST-T 变化等心电图改变；
单核细胞、淋巴细胞和(或)中性粒细胞浸润、心肌细胞变性坏死
免疫器官/系统[43,46] 淋巴结、脾脏出血性坏死和淋巴细胞耗竭
其他脏器[48-55]
睾丸损伤(精原细胞、Leydig 细胞、Sertoli 细胞感染)；
神经系统损伤(脑脊液中存在 SARS-CoV-2、病毒性脑炎)
胰腺损伤(血清淀粉酶、脂肪酶升高；高糖血症)
细胞层面 非炎性细胞死亡[63,65]
炎性细胞死亡[58,66,67]
细胞凋亡信号分子(如 CTSB、CTSD、NTRK1、STEAP3 和 TP53I3)
细胞焦亡、铁死亡(如 D-二聚体、铁蛋白、NLRP3)
细胞器层面 细胞膜[69-72] ACE2、TMPRSS2、CD147、CatB/L、膜融合和内吞作用
细胞核[7,48] 上调：IL1B、IL-6 和 TNFA 等 27 种炎性基因；免疫基因(如 KPNB1)
下调：MQC 和生殖相关基因(如 MRPS18A、ADCY10、和 SORD)
线粒体[48,84,85] 线粒体 Ca2+稳态、线粒体动态相关蛋白 Drp1、线粒体逆行信号
溶酶体[71,74-76] TPC2、溶酶体腔酸性环境(pH 值)
细胞核[7,48,78] 上调：IL1B、IL-6 和 TNFA 等 27 种炎性基因；免疫基因(如 KPNB1)
下调：MQC 和生殖相关基因(如 MRPS18A、ADCY10、和 SORD)
注：表中缩略词，请参见正文。
5 SARS-CoV-2 感染的毒性检测和干预评价的新技术与展望
前期大量针对 SARS 或 MERS 等高致病病毒的体内外毒理学试验研究表明，SARS 或 MERS 依
赖于 S 蛋白关键结构域与宿主细胞膜 ACE2 受体结合入胞，引发细胞因子风暴导致宿主细胞、组织
和器官级联毒性损伤。已有的靶向病毒入胞的单克隆抗体药物、抗病毒融合肽、和小分子抑制剂等
的设计，可为人类快速认识和早期干预 SARS-CoV-2 提供理论基础[901, 92]。同时，不同病毒间的差异
(如 SARS-CoV 与 SARS-CoV-2 的异同)、以及病毒本身存在抗原漂移和耐药突变等问题，使得应对
新型病毒或未知病毒的个体感染和人群传播流行等突发事件时面临巨大挑战，也对新型病毒
感染的早期识别、诊断、监测和有效干预等的疾病预防控制新技术、新方法提出更高要求。
传统毒理学毒性检测体系，已应用于 SARS-CoV 感染致病和人群感染的毒作用机制和转化毒理
学研究[93, 94]。随着现代毒理学的快速发展，融合了多学科新型研究工具和手段，实现了从整体水平
向细胞和分子水平的双向飞跃，可以为人类对 SARS-CoV-2 的生命周期和致病性的理解开辟新的研
究途径。因此，针对 COVID-19 患者生物样本进行基因组、转录组、蛋白质组和代谢组等多维组学
的分析应用，可以使毒理学从 SARS-CoV-2 感染的组织细胞中少数靶点的检测、发展到动物或人群
生物样品全基因组表达谱、蛋白表达谱和分子网络、代谢产物的测定。而且，通过整合冷冻电镜技
术平台、生物信息学及计算毒理学等新平台，将有助于提升系统毒理学在 SARS-CoV-2 感染所致机
体毒性效应监测、毒作用靶点发现和应用领域的价值。
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基因编辑技术的快速发展，使细胞和转基因动物模型的建立有了快速简便的方法，为发展替代
毒理学提供了强有力保证，使得毒理学 3R(替代、减少、优化)原则得到不断优化，为毒理学在对新
发环境有害因素 (如 SARS-CoV-2 感染 )的毒性评价提供技术支撑。Broughton 等 [95]建立基于
CRISPR-Cas12 的 DETECTR 便携式微流控技术，为 RT-PCR 测定法提供了直观、快速(<40 min)的替
代方法，为临床诊断实验室之外提供便携式的 SARS-CoV-2 即时检测。Tuan 等[96,97]利用基因编辑工
具 CRISPR-Cas13 识别病毒特有的核酸特征，运用可由组织特异性启动子驱动的 Cas13d 表达，实现
对 COVID-19 患者感染器官的靶向精确治疗，提示 CRISPR/Cas13 系统可作为一种简单、灵活、快
速的检测、预防和治疗 RNA 病毒感染的潜在方法，可为确定该系统清除 SARS-CoV-2 的毒理学安全
性和有效性评价提供理论依据。
综上，面对 SARS-CoV-2 感染对现代毒理学中毒作用机制和毒理学安全性评价的挑战，需立足
于计算毒理学、高通量毒性测试、类器官培养、模式动物(如 SARS-CoV-2 感染模型、ACE2 转基因
动物模型)、人工智能等新型技术手段和平台的开发和运用，聚焦于探明 SARS-CoV-2 感染诱导细胞
器、细胞、靶器官、个体和人群等不同层面的毒作用级联模式，探讨 SARS-CoV-2 感染毒作用的影
响因素，阐明毒理学特征及其对机体的远期不良毒效应，为 SARS-CoV-2 感染等新发环境生物因素
诱发机体免疫炎症反应介导毒性损伤的早期生物标志的筛查和转化应用提供线索和依据。
致谢：王攀、吴欣谋、吴自力、吴佳燊、杜泽邦和王伟华等参与本文的资料收集工作，在此致谢。
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injury induced by SARS-CoV-2 infection
CHE Lin, LAN You, LIN Jinxian, LIN Yuchun*
(State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics, School of Public Health,
Xiamen University, Xiamen 361102, China)
Abstract: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus
2 (SARS-CoV-2) has become a public health emergency of international concern. The virus transmission,
pathogenic mechanism, and vaccine development , etc. have become the focus of current research.
However, the toxicological mechanism and biomarkers in tissue and organ damage mediated by cascade
immune inflammation, which is induced by SARS-CoV-2 infection via pathogen-associated molecular
patterns (PAMPs)，damage-associated molecular patterns (DAMPs) activation, organelle damage and
cytotoxicity，need to be clarified. Herein, we aim at taking SARS-CoV-2 enters the host and acts on
different target cells as the starting point, focusing on the cascade mode of toxic pathways in signaling
molecules, organelles, cells, target organs, etc. We also summarize the research advance of SARS-CoV-2
infection-induced toxicity effects, to provide references for exploring the targeted screening and the
targeted interventions of physical toxicity induced by environmental biological factors (such as coronavirus
infection), and its application in toxicological safety evaluation.
Keywords: SARS-CoV-2; toxic effect; toxicological mechanism; inflammatory injury; safety evaluation 厦门大学学报（自然科学版）
