がん分子標的治療　Vol.14 No.2（205）41

はじめに　近年，固形がんに対する分子標的薬の開発が盛んである。大腸がんに 対してはclassicalな抗がん剤に加え， 血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬や上皮成長因子受容体（EGFR）阻害薬などの分子標的薬との併用により，切除不能転移性進行大腸がんに対する 治療成績が飛躍的に向上している1）。 また，肺がんに対してもEGFR阻害 薬の登場により，その予後延長効果 は目覚ましい2）。肝細胞がん（hepato- cellular carcinoma； HCC）に対しても分子標的薬の開発は行われているが，現在のところ標準治療としてエビデンスが確立している薬剤はソラフェニブのみである3）。ソラフェニ ブはRAFキナーゼやVEGF受容体の

機能を抑制するマルチキナーゼ阻害 薬であり，がん細胞のみならずがん 細胞の成長に必要な新生血管内皮細 胞の複製も阻害しうることからHCC に対する治療効果が期待される分子標的薬である。これまで切除不能進 行HCCに対する 2 つのランダム化比 較試験が実施された。欧米を中心に 行われたSHARP試験では，ソラフェ ニブ群の全生存期間（OS）中央値10.7ヵ 月に対し，プラセボ群7.9ヵ月であり，有意にOSの延長が認められたと報告されている（ハザード比（HR） 0.69，95％信頼区間（CI）：0.55～0.87，p＜0.001）4）。さらに，アジアを中心 に大規模ランダム化比較試験が実施され（Asia-Pacific試験），ソラフェニブ群のOS中央値6.5ヵ月に対し，プラセボ群4.2ヵ月と，こちらも有意

にOSの延長が認められたと報告されている（HR 0.68，95％CI：0.50～0.93，p＝0.014）5）。これらの結果から，ソラフェニブが切除不能進行HCC に対する標準治療として確立したが， 外科治療前後の周術期における使用についてのエビデンスは確立していない。　本稿では，HCCに対する分子標的薬の外科周術期治療に絞って現状を述べ，今後の課題について考察する。

肝切除１．ソラフェニブによる肝切除後

再発予防―STORM 試験　ソラフェニブを用いた肝切除後のHCC 再発予防効果を検証するためSTORM試験が実施された。この研

Theme●分子標的薬を用いた周術期治療

肝がんに対する分子標的薬を用いた外科周術期治療の現状Perioperative molecular targeting therapy for hepatocellular carcinoma

武冨 紹信Akinobu Taketomi

北海道大学大学院消化器外科学分野Ⅰ教授

　肝切除および肝移植後の肝細胞がん（HCC）再発に対する分子標的薬を用い

た再発予防と再発治療について概説した。肝切除後の補助療法としてのソラフェニブの効果を検証するため第Ⅲ相ランダム化比較試験（STORM試験）が実施されたが，有効性を証明することはできなかった。また，肝移植後の補助療法として，免疫抑制と抗腫瘍活性を併せもつシロリムスを

ベースとする免疫抑制プロトコールの効果を検証する第Ⅲ相ランダム化比較試験が実施されたが，主要評価項目である肝移植後の無再発生存率（RFS率）は両群間に有意差を認めなかった。このように，外科周術期における分子標的薬は標準治療として確立しているものはなく，今後の臨床研究の成果が期待される。

In this article, adjuvant molecular targeting therapy administered post-surgery or post-transplant to prevent the recurrence of hepatocellular carcinoma (HCC) were summarized. To establish adjuvant therapy using sorafenib as the standard for HCC patients after curative hepatectomy, a phase 3 study (STORM trial) was conducted. For the primary endpoint, no differences were observed in the median recurrence-free survival (RFS) between the two groups, with an RFS of 33.3 months in the sorafenib group vs. 33.7 months in the placebo group. Furthermore, to elucidate whether sirolimus, an immunosuppressant with anti-carcinogenic properties, improves outcomes after liver transplantation in HCC, a phase 3 study was conducted. RFS was the same in the sirolimus and control groups at the end of the study, and the difference was not significant. As summarized in this article, phase 3 trials of molecular targeting therapies using sorafenib or sirolimus in recurrent HCC after hepatectomy or liver transplantation failed to improve survival. As such, future research is needed to optimize molecular targeting therapies in the post-surgery or post-transplant setting.

◆肝細胞がん　　　　　　◆肝切除　　 　◆肝移植　　　　　　 ◆ソラフェニブ　 　◆mTOR 阻害薬 hepatocellular carcinoma hepatectomy liver transplantation sorafenib mTOR inhibitor

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