Upload
theofilus-ardy
View
199
Download
22
Embed Size (px)
Citation preview
Salpingektomi Profilaksis Dan Ooforektomi Tertunda Sebagai
Alternatif Untuk Karier Mutasi BRCA
Tujuan
Profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral disarankan untuk wanita dengan mutasi
BRCA, tetapi ada konsekuensi merugikan berupa menopause dini. Sebagian besar
kanker ovarium yang terkait BRCA tampaknya muncul pada tuba falopi, sehingga
salpingektomi mungkin menjadi alternatif untuk salpingo-ooforektomi bilateral.
Kami membandingkan biaya dan manfaat dari salpingektomi dengan salpingo-
ooforektomi bilateral di antara karier mutasi BRCA.
Metode
Kami mengembangkan model simulasi Markov Monte Carlo untuk
membandingkan tiga strategi pengurangan risiko pada wanita dengan mutasi
BRCA: 1) salpingo-ooforektomi bilateral, 2) salpingektomi bilateral, dan 3)
salpingektomi bilateral dengan ooforektomi tertunda. Manfaat kesehatan diukur
dalam tahun harapan hidup dan tahun harapan hidup dengan penyesuaian kualitas,
dan outcome utama adalah rasio efektivitas biaya tambahan. Model ini
memperkirakan jumlah kanker payudara dan kanker ovarium di masa depan dan
kematian karena penyebab kardiovaskular yang dikaitkan dengan menopause dini
dengan strategi masing-masing.
Hasil
Salpingo-ooforektomi bilateral dikaitkan dengan biaya terendah dan harapan
hidup tertinggi dibandingkan dengan dua strategi lainnya. Ketika ukuran kualitas
hidup dimasukkan, salpingektomi yang diikuti oleh ooforektomi tertunda
menghasilkan harapan hidup dengan penyesuaian kualitas tertinggi dengan rasio
efektivitas biaya tambahan dari $ 37.805 dan $ 89.680 per harapan hidup dengan
penyesuaian kualitas untuk BRCA1 dan BRCA2, relatif terhadap salpingektomi
saja. Salpingo-ooforektomi bilateral menghasilkan jumlah terendah kanker
payudara dan kanker ovarium di masa depan dibandingkan dengan dua strategi
lainnya.
Kesimpulan
Salpingo-ooforektomi bilateral menawarkan pengurangan risiko terbesar untuk
kanker payudara dan kanker ovarium pada karier mutasi BRCA. Namun, ketika
mempertimbangkan harapan hidup dengan penyesuaian kualitas, salpingektomi
bilateral dengan ooforektomi tertunda adalah strategi yang efektif biaya dan dapat
menjadi alternatif yang dapat diterima bagi mereka yang mau menjalani salpingo-
ooforektomi bilateral.
Rekomendasi saat ini untuk wanita muda yang karier mutasi germline
BRCA antara lain salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun atau pada
saat ingin berhenti memiliki untuk mengurangi risiko kanker ovarium. Intervensi
ini telah terbukti mengurangi risiko kanker ovarium sekitar 80-90%, risiko kanker
payudara sebesar 50%, dan mortalitas terkait kanker sekitar 60%. Meskipun
rekomendasi ini meluas, banyak dari wanita yang enggan untuk menjalani
salpingo-ooforektomi bilateral profilaksis atau pengurang risiko pada usia dini,
karena konsekuensi yang berkaitan dengan defisiensi estrogen, termasuk gejala
vasomotor, atrofi urogenital, risiko osteoporosis, dan penyakit kardiovaskuler .
Bahkan, di antara karier mutasi BRCA, proporsi menjalani salpingo-ooforektomi
bilateral profilaksis diperkirakan hanya sekitar 60-70%.
Telah lama dikenali bahwa sebagian besar kanker ovarium yang
didiagnosis pada karier mutasi BRCA adalah karsinoma serosa derajat tinggi.
Namun, terdapat peningkatan bukti bahwa kanker ini tidak secara eksklusif
muncul di ovarium. Sebagian besar dari karsinoma tersebut diidentifikasi secara
kebetulan pada profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral invasif karsinoma
serosa derajat tinggi dari tuba falopi atau serosa karsinoma intraepitel tuba.
Temuan ini memberikan tantangan rekomendasi yang ada untuk profilaksis
salpingo-ooforektomi bilateral , dan meningkatkan kemungkinan bahwa
profilaksis salpingektomi bilateral mungkin cukup untuk mengurangi risiko
karsinoma tuba fallopi sementara menghindarkan kebutuhan untuk ooforektomi
dan konsekuensi yang melekat dari defisiensi estrogen. Salpingektomi profilaksis
tidak akan diharapkan untuk mengurangi risiko kanker payudara pada populasi
ini, tetapi dapat mengurangi risiko kematian sekunder dini untuk penyakit
kardiovaskuler pada wanita yang telah menopause sebagai akibat dari profilaksis
salpingo-ooforektomi bilateral. Tidak memungkinkan untuk dilakukan penelitian
secara acak untuk membandingkan profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral
dengan profilaksis salpingektomi pada populasi berisiko tinggi. Namun, model
decision-analytic dapat membandingkan biaya, risiko, dan manfaat salpingektomi
profilaksis dengan profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral dalam kohort wanita
dengan BRCA mutasi germline. Tujuan kami adalah untuk membandingkan biaya
dan manfaat dari salpingektomi dengan salpingo-ooforektomi bilateral antara
karier mutasi BRCA.
BAHAN DAN METODE
Penelitian ini disetujui oleh dewan etika penelitian dari University of
British Columbia dan British Columbia Cancer Agency. Kami mengembangkan
model simulasi Markov Monte Carlo untuk memperkirakan biaya dan manfaat
dari tiga strategi penurun risiko karier mutasi BRCA yang belum memiliki kanker
payudara atau kanker ovarium: 1) salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40
tahun (strategi referensi, sesuai American College of Obstetricians dan
Gynecologists); 2) salpingektomi bilateral pada usia 40 tahun, dan 3)
salpingektomi bilateral pada usia 40 tahun yang diikuti oleh ooforektomi bilateral
pada usia 50 tahun. Manfaat untuk masing-masing strategi dihitung dalam tahun
kehidupan diperoleh serta tahun kehidupan dengan penyesuaian kualitas yang
diperoleh secara relatif terhadap strategi alternatif.
Biaya seumur hidup rata-rata diperkirakan dalam dolar Kanada pada tahun
2012. Semua biaya langsung dan tidak langsung diperkirakan untuk layanan yang
diberikan melalui British Columbia Medical Services Plan dan pengobatan bedah
dan biaya kemoterapi rawat jalan melalui Canadian Institute for Health
Information dan British Columbia Cancer Agency. Biaya peluang diperkirakan
dari waktu kerja yang hilang berdasarkan upah per jam rata-rata dari Statistik
Kanada. Ukuran outcome primer adalah rasio efektivitas harga tambahan yang
didefinisikan sebagai tambahan biaya dibagi dengan manfaat kesehatan tambahan
dibandingkan dengan strategi alternatif. Strategi itu sangat didominasi jika itu
lebih mahal dan kurang efektif daripada strategi alternatif. Strategi dianggap
efektif biaya jika rasio efektivitas biaya tambahan adalah antara $ 50.000 dan $
100.000 per tahun hidup yang diperoleh. Sesuai dengan U.S. Panel on Cost-
effectiveness in Health andMedicine, kami mengadopsi perspektif sosial dan
memotong semua biaya dan manfaat pada tingkat 3% per tahun.
Wanita dengan BRCA 1 atau BRCA2 membentuk kelompok hipotetikal
yang berada di salah satu dari lima status kesehatan Markov: 1) baik, 2) pada
risiko kanker payudara dan ovarium, 3) kanker payudara, 4) kanker ovarium, dan
5) mati. Mereka memasuki model pada usia 30 tahun pada status kesehatan
“berisiko kanker payudara dan kanker ovarium.” Dalam kasus dasar untuk model
ini, semua wanita ditugaskan menjalani intervensi pengurangan risiko.Wanita
yang didiagnosis dengan kanker payudara atau kanker ovarium bertransisi ke
status “kanker payudara” atau “kanker ovarium”, dan dalam keadaan ini, mereka
memiliki risiko kematian terkait kanker serta risiko kematian tergantung usia
sesuai dengan tabel kehidupan Kanada. Kami berasumsi bahwa kanker ovarium
yang terkait BRCA bisa muncul dalam tuba falopi atau ovarium dan keberadaan,
pengobatan, dan outcome adalah sebanding terlepas dari tempat asal. Wanita
dengan kanker payudara masih beresiko untuk kanker payudara berulang atau
kanker baru sampai 25 tahun jika mereka telah menjalani operasi konservasi
payudara, tetapi jika mereka menjalani mastektomi bilateral, risiko ini berkurang
sebesar 95%. Jika mereka telah menderita kanker ovarium selama lebih dari 10
tahun, mereka bertransisi ke status “baik” karena risiko kematian mereka
diperkirakan sebanding dengan perempuan berusia cocok tanpa kanker. Proses ini
berlanjut dalam siklus tahunan sampai semua wanita di kelompok mencapai status
“mati” karena kanker atau penyebab lainnya.
Karena fenotipe kanker berbeda untuk karier mutasi BRCA1 dan BRCA2
(risiko kanker ovarium lebih tinggi dan usia rata-rata saat diagnosis lebih rendah
pada BRCA1 dibandingkan dengan BRCA2, dan kanker payudara “triple-negatif”
lebih mungkin untuk BRCA1 daripada BRCA2), kami menghitung rasio
efektivitas biaya tambahan terpisah untuk setiap gene. Kami mengasumsikan
bahwa pengurangan risiko kanker ovarium dari profilaksis salpingo-ooforektomi
bilateral pada usia 40 tahun adalah 80% di karier mutasi BRCA1 dan BRCA2 dan
60% dengan salpingektomi profilaksis yang didasarkan pada asumsi bahwa tuba
fallopi merupakan tempat utama pada 60% kanker ovarium yang terkait
BRCA.Kami mengasumsikan penurunan 40% dan 70% risiko kanker payudara
dari profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun pada karier
mutasi BRCA1 dan BRCA2, tetapi dengan peningkatan risiko kematian dini dari
penyakit kardiovaskuler menurut hasil dari Nurses’ Health Study. Kami berasumsi
bahwa salpingektomi tidak mengurangi risiko kanker payudara.
Kami berasumsi bahwa kualitas hidup pada wanita yang menjalani
profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun akan sama bila
dibandingkan dengan mereka yang menjalani salpingektomi profilaksis saja.
Tahun kehidupan dengan penyesuaian kualitas yang dihitung dengan
menggunakan utilitas untuk negara kesehatan, yang mewakili preferensi pasien
untuk satu tahun kehidupan dalam kondisi tertentu, misalnya, satu tahun
kehidupan pada usia 40 tahun setelah profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral
atau satu tahun kehidupan setelah didiagnosa menderita kanker ovarium.
Meskipun profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun memiliki
utilitas 0.82, tidak ada literatur yang tersedia pada utilitas untuk salpingektomi.
Dengan asumsi tingkat komplikasi pasca operasi 1,5-5%, dan bahwa fungsi
ovarium sebagian besar masih terpengaruh setelah salpingektomi , kita memberi
utilitas 0,99 untuk prosedur ini.
Kami memperkirakan bahwa 30% wanita akan memilih untuk menjalani
mastektomi profilaksis, mulai dari 21% antara usia 25 dan 60 tahun menjadi 34%
antara usia 23 dan 64 tahun dalam populasi kami berdasarkan data yang diberikan
oleh klinik risiko tinggi British Columbia Cancer Agency Hereditary Cancer
Program, yang mencakup sekitar 450 wanita dengan dikonfirmasi mutasi BRCA.
Kami berasumsi bahwa para wanita yang memenuhi syarat untuk rekonstruksi
dengan flap rektus abdominis transversal miokutaneus dengan utilitas 0.87.
Kami berasumsi bahwa 50% wanita yang didiagnosis dengan kanker
payudara akan memilih mastektomi bilateral, dan setengah lainnya akan memilih
operasi konservasi payudara (lumpektomi dengan biopsi nodus sentinel). Oleh
karena itu, mereka yang menjalani operasi konservasi payudara menerima
radioterapi adjuvan. Kami berasumsi bahwa wanita akan menerima kemoterapi
adjuvan menurut protokol British Columbia Cancer Agency bagi wanita muda
berisiko tinggi terdiri dari empat siklus doxorubicin dan cyclophosphamide diikuti
oleh 12 siklus mingguan paclitaxel. Kami berasumsi bahwa semua wanita yang
didiagnosis dengan kanker ovarium akan menjalani laparotomi, histerektomi,
salpingo-ooforektomi bilateral , dan staging atau debulking tumor. Kami
memperkirakan bahwa mereka akan menerima kemoterapi adjuvant terdiri dari
enam siklus carboplatin dan paclitaxel intravena (dan kemoterapi intraperitoneal
untuk penyakit stadium lanjut secara optimal debulked).
Kami melakukan simulasi Monte Carlo untuk memperkirakan jumlah
payudara berikutnya dan kasus kanker ovarium diharapkan dengan setiap strategi
serta jumlah kelebihan kematian kardiovaskular yang dikaitkan dengan
menopause dini dari salpingo-ooforectomi bilateral. Analisis sensitivitas yang luas
dilakukan untuk memperhitungkan ketidakpastian sekitar berbagai parameter,
termasuk biaya pengobatan (biaya perkiraan di Amerika Serikat), proporsi kanker
ovarium BRCA terkait yang timbul dalam tuba falopi dan tingkat pengurangan
risiko dari profilaksis salpingektomi, dan usia dan utilitas terkait dengan strategi
bedah yang berbeda. Data yang dipilih untuk kasus dasar model kami tercantum
pada Tabel 1. Model ini diprogram menggunakan TreeAge Pro 2011.
HASIL
Biaya potongan rata-rata, harapan hidup, harapan hidup dengan
penyesuaian kualitas, dan rasio efektivitas biaya tambahan untuk wanita dengan
mutasi BRCA1 dan BRCA2 tecantum pada Tabel 2. Salpingo-ooforectomi
bilateral pada usia 40 tahun adalah strategi dominan untuk karier BRCA1 dan
BRCA2, karena itu paling mahal dan paling efektif dalam hal harapan hidup
secara keseluruhan. Salpingektomi profilaksis pada usia 40 tahun diikuti oleh
ooforektomi tertunda pada usia 50 tahun memiliki harapan hidup dengan
penyesuaian kualitas tertinggi dengan rasio efektivitas biaya tambahan yang
menguntungkan masing-masing sebesar $ 37.805 dan $ 89.680 per harapan hidup
dengan penyesuaian kualitas yang diperoleh untuk karier mutasi BRCA1 dan
BRCA2, relatif terhadap Salpingektomi saja.
Hasil kami stabil pada berbagai kisaran biaya, termasuk estimasi untuk
pengobatan kanker payudara dan kanker ovarium yang akan relevan dalam sistem
perawatan kesehatan AS. Hasil kami juga stabil pada rentang utilitas yang masuk
akal yang merepresentasikan kualitas hidup. Gambar 1 menggambarkan analisis
sensitivitas pada utilitas profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40
tahun. Pemanfaatan salpingo-ooforektomi bilateral profilaksis harus melebihi 0,93
untuk intervensi ini untuk menghasilkan harapan hidup dengan penyesuaian
kualitas yang lebih tinggi dari salpingektomi profilaksis yang diikuti oleh
ooforektomi tertunda. Dalam kasus dasar kami, profilaksis salpingo-ooforektomi
bilateral memiliki utilitas 0,82, menyiratkan bahwa satu tahun kehidupan setelah
salpingo-ooforektomi bilateral profilaksis dianggap setara dengan 0,82 tahun
dalam kesehatan yang sempurna tanpa profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral .
Hasil kami cukup sensitif terhadap variasi dalam usia bedah profilaksis.
Gambar 2 menggambarkan analisis sensitivitas dua arah pada usia di
salpingektomi dan ooforektomi tertunda untuk memperkirakan apakah ambang
usia dini untuk prosedur ini akan sebanding dengan salpingo-ooforektomi bilateral
pada usia 40 tahun sehubungan dengan harapan hidup sebagai manfaat kesehatan
bersih. Analisis sensitivitas menunjukkan bahwa ketika wanita menjalani
Salpingektomi pada 35 tahun diikuti oleh ooforektomi pada usia 46 tahun, biaya
dan harapan hidup sama menguntungkan dibandingkan dengan salpingo-
ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun dengan diberi ambang batas willingness-
to-pay yang diperoleh sebesar $ 100.000 per tahun kehidupan. Salpingektomi
profilaksis saat usia 36 tahun diikuti oleh ooforektomi pada usia 42 tahun
menghasilkan biaya yang menguntungkan dan harapan hidup dibandingkan
dengan salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun.
Hasil kami juga sensitif terhadap berbagai perkiraan proporsi kanker
ovarium terkait BRCA yang timbul dalam tuba falopi dan risiko relatif darikanker
setelah salpingektomi profilaksis. Dengan asumsi proporsi yang lebih tinggi dari
kanker ini timbul di tuba fallopi, terdapat pengurangan risiko yang lebih tinggi
dari Salpingektomi . Gambar 3 menunjukkan bahwa semakin besar kenaikan
pengurangan risiko (dan risiko relatif kanker ovarium setelah penurunan
salpingektomi ), semakin kecil manfaat tambahan ooforektomi dalam hal manfaat
kesehatan, yang meningkatkan rasio efektivitas biaya tambahan. Sebaliknya,
semakin proporsi kanker ovarium terkait BRCA yang timbul dalam tuba falopi,
semakin rendah pula pengurangan risiko setelah Salpingektomi. Hal Ini
diterjemahkan ke dalam manfaat yang lebih besar dari ooforektomi tambahan
dibandingkan dengan salpingektomi saja, yang kemudian mengurangi rasio
efektivitas tambahan. Dalam kasus dasar kami, salpingektomi profilaksis dan
salpingo-ooforektomi bilateral mengurangi risiko kanker ovarium terkait BRCA
sebesar masing-masing 60% dan 80% (risiko relatif masing-masing 0,40 dan 0,20,
dibandingkan dengan risiko acuan 1,0 tanpa operasi). Manfaat ooforektomi
tambahan setelah Salpingektomi menghasilkan rasio efektivitas biaya tambahan
di bawah $ 100.000 per penambahan tahun harapan hidup naik dengan
penyesuaian kualitas dibandingkan dengan salpingektomi saja. Ketika risiko
relatif kanker ovarium dari Salpingektomi meningkat menjadi 0,30 dalam analisis
sensitivitas (sambil menjaga risiko relatif tidak berubah pada 0,20 untuk salpingo-
ooforektomi bilateral), rasio efektivitas biaya tambahan lebih tinggi karena
besarnya manfaat dari ooforektomi tambahan lebih rendah, namun masih di
bawah $ 100.000 per penambahan tahun harapan hidup dengan penyesuaian
kualitas.
Kami melakukan simulasi Monte Carlo untuk memperkirakan jumlah
kanker payudara dan ovarium yang terkait dengan masing-masing strategi serta
kelebihan jumlah kematian kardiovaskular sekunder untuk premenopause
salpingo-ooforektomi bilateral. Di Kanada eradpat sekitar 231.600 wanita antara
usia 30 dan 39 tahun. Asumsi frekuensi populasi mutasi BRCA1 dan BRCA2
germline masing-masing 0,32% dan 0,69%, terdapat sekitar 700 karier mutasi
BRCA1 dan 1600 BRCA2 di kelompok usia ini. Dengan simulasi kelompok ini,
salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun menawarkan pengurangan
risiko terbesar terhadap kanker payudara dan kanker ovarium dengan setidaknya
risiko 20% lebih rendah dari kanker ovarium dan risiko sampai 40% lebih rendah
terkena kanker payudara dibandingkan dengan Salpingektomi saja. Meskipun
terdapat lebih banyak kematian akibat penyakit kardiovaskular setelah salpingo-
ooforektomi bilateral dibandingkan dengan dua strategi lainnya, tingkat kematian
secara keseluruhan kurang dari 1%. Hasil ini dirangkum dalam Tabel 3.
PEMBAHASAN
Hasil dari analisis ini menyarankan bahwa salfingektomi bilateral yang
diikuti dengan ooforektomi yang ditunda mungkin merupakan suatu pilihan yang
sesuai bagi individu dengan karier mutan BRCA ketika nyawanya terancam dan
salfingo-ooforektomi tidak dapat dilakukan. Salfingektomi sendiri tampaknya
bukan merupakan suatu rekomendasi yang sesuai, karena tidak memiliki efek
terhadap risiko terjadinya kanker payudara maupun tidak semenguntungkan
seperti halnya salfingo-ooforektomi bilateral dalam menurunkan risiko terjadinya
kanker ovarium. Salfingektomi yang diikuti dengan ooforektomi yang ditunda
tampaknya dapat meningkatkan kualitas hidup dan angka harapan hidup
dibandingkan dengan salfingo-ooforektomi bilateral sendiri, akan tetapi, kualitas
hidup setelah salfingo-ooforektomi bilateral dapat ditingkatkan dengan pemberian
terapi hormonal jangka pendek, yang tidak meningkatkan risiko terjadinya kanker
payudara pada wanita dengan risiko tinggi ini. Pada analisis kasus dasar kami,
kami mengasumsikan bahwa wanita dengan salfingo-ooforektomi bilateral
profilaksis tidak menggunakan terapi hormonal, oleh karenanya, kami mungkin
mengabaikan ekspektasi kualitas hidupnya. Menurut The Prevention and
Obseervation of Surgical End Point Study Group, kurang lebih sekitar 60%
wanita menggunakan terapi hormonal setelah salfingo-ooforektomi bilateral
profilaksis. Analisis kami mengajukan bahwa jika utilitas dari salfingo-
ooforektomi bilaeral meningkat menjadi 0,93 (dimungkinkan setelah pemberian
terapi hormonal), ekspektasi dari kualitas hidup dari salfingo-ooforektomi
bilateral melebihi salfingektomi profilaksis yang diikuti dengan ovorektomi yang
ditunda. Akhirnya, tampaknya ooforektomi dapat menurunkan risiko terjadinya
kanker payudara baik pada wanita premenopausal maupun postmenopausal, yang
menyiratkan adanya suatu keuntungan medis dari intervensi ini tanpa
mempertimbangkan usia.
Beberapa penelitian telah melaporkan adanya suatu penemuan baik berupa
karsinoma serosa invasif derajat tinggi pada tuba falopii maupun karsinoma
intraepitelial tuba serosa dari spesimen pada wanita dengan germline BRCA
mutan yang dilakukan salfingo-ooforektomi bilateral profilaksis dengan mayoritas
kelainan patologis tersebut berkontribusi terhadap terjadinya karsinoma tuba
falopii ataupun lesi prekursornya. Akan tetapi, masih terdapat ketidakjelasan
mengenai proporsi yang sebenarnya dari kanker ovarium yang berasosiasi dengan
BRCA yang meningkat terutama di tuba falopi, karena penemuan yang dilaporkan
memiliki kisaran dari 18,8% hingga 100%. Juga masih terbatasnya data yang ada
mengenai hasil keluaran jangka pendek maupun jangka panjang dari
salfingektomi. Tidak terdapat penelitian yang secara langsung membandingkan
salfingektomi profilaksis dengan salfingo-ooforektomi bilateral pada wanita yang
berisiko tinggi tersebut. Data yang terpublikasi mengenai topik ini hingga saat ini
meliputi sebuah editorial dari Greene dkk, yang mengajukan bahwa
“salfingektomi bilateral dengan mempertahankan ovarium” dipertimbangkan
sebagai “pilihan manajemen risiko yang diteliti dari kebermaknaan klinis yang
berlum terbukti”, artikel opini dari Dietl dkk, yang mengajukan bahwa
salfingektomi bilateral “tampaknya menurunkan risiko karsinoma pelvis”, dan
penelitian yang dikerjakan oleh Leblanc dkk, yang mana fimbriektomi radikal
didalilkan sebagai intervensi yang masuk akal dalam meurunkan risiko pada
individu karier BRCA mutan yang keberatan untuk menjalani salfingo-
ooforektomi bilateral. Percobaan klinis yang dipimpin oleh Leblanc dkk saat ini
merekrut individu muda dengan karier BRCA mutan untuk dilakukan
fimbriektomi radikal (NCT016808074), tetapi tidak bisa diharapkan dapat selesai
hingga tahun 2019.
Keuntungan dari analisis ini adalah kita dapat memperkirakan biaya dan
keuntungan dari strategi-strategi dalam menurunkan risiko pada wanita dengan
BRCA mutan, yang mana akan sulit dievaluasi pada konteks percobaan klinis.
Kekurangan utamanya adalah bahwa analisis ini memicu suatu kohort hipotetikal,
dan terdapat ketidakpastian yang berhubungan dengan berbagai parameter seperti
jangkauan penurunan risiko dari salfingektomi, kualitas hidup setelah strategi
pembedahan yang berbeda, dan biaya perawatan medis. Akan tetapi kami telah
memperhitungkan ketidakpastian ini dengan analisis sensitivitas yang luas dan
mengevaluasi parameter tersebut dengan estimasi yang luas. Penting diketahui
bahwa hasil ini hanya dapat diterapkan pada individu dengan karier BRCA mutan,
dan tidak untuk 1) keluarga karier yang tidak di tes; 2) mereka-mereka dengan
hasil test yang tidak informatif; atau 3) mereka-mereka dengan riwayat keluarga
yang menunjukkan adanya peningkatan risiko. Kami juga tidak membuat model
karier BRCA mutan dengan riwayat kanker payudara, meskipun beberapa wanita
tersebut juga masih berisiko untuk terkena kanker ovarium dan mereka
merupakan hampir 25% dari pasien yang dirujuk ke program kanker herediter
kami. Banyak dari wanita-wanita tersebut mendapatkan kemoterapi antrasiklin
dan kemoterapi yang berbasis taxane, tetapi kemungkinan dari kegagalan ovarium
prematur nampaknya rendah, terutama untuk wanita dengan usia kurang dari 40
tahun, sehingga masih terdapat peran dari safingektomi sebagai strategi penurunan
risiko. Akan tetapi masih terdapat sedikit ambivalensi mengenai salfingo-
ooforektomi bilateral setelah sebelumnya mereka didiagnosis kanker, karena
mereka lebih banyak menjalani prosedur ini daripada mereka-mereka dengan
karier yang belum bergejala. Pada model ini kami memisahkan karier BRCA1
mutan dan BRCA2 mutan dikarenakan fenotip kankernya yang berbeda. Karier
BRCA2 memiliki risiko terjadinya kanker ovarium yang lebih rendah dan oleh
karenanya memiliki proporsi kasus kanker ovarium dan kematian akibat kanker
yang lebih rendah. Adanya penurunan insidensi dan mortalitas kanker (contohnya
dari ooforektomi yang ditunda setelah salfingektomi) akan terlihat kecil angkanya
ketika dirata-ratakan dengan seluruh kohort pada kelompok yang berisiko
(dibandingkan dengan karier BRCA1). Semakin kecil rerata peningkatan
keuntungan, semakin tinggi kenaikan rasio efektivitas. Salfingektomi dengan
ooforektomi yang ditunda menhasilkan rasio efektivitas biaya per kualitas hidup
pertahun pada karier BRCA1 sebesar $37.850 dan pada BRCA2 sebesar $89.680,
dibandingkan dengan salfingektomi saja. Meskipun terdapat perbedaan, kenaikan
rasio efektivitas biaya tetap masih dibawah dari $100.000 per kualitas hidup per
tahun, sehingga intervensi ini tetap dianggap memiliki efektivitas biaya, baik
untuk keduanya, yaitu untuk karier BRCA1 dan BRCA2.
Penting untuk ditegaskan bahwa standar perawatan untuk wanita yang
mewarisi germline yang bermutasi pada BRCA1 atau BRCA2 adalah masih tetap
salfingo-ooforektomi bilateral profilaksis setelah menyudahi fungsi reproduksinya
(memiliki anak) atau sekitar usia 40 tahun. Intervensi tersebut menawarkan
penurunan risiko yang terbesar untuk kanker payudara dan ovarium dibandingkan
salfingektomi dengan atau tanpa ooforektomi yang ditunda. Akan tetapi, banyak
dari mereka yang tidak melakukan salfingo-ooforektomi bilateral, dan banyak dari
mereka yang memilih melakukan surveilans sendiri untuk kanker ovarium
meskipun hanya terdapat sedikit keuntungan dari metode screening yang telah
ada. Kanker ovarium mendorong terjadinya angka mortalitas pada karier mutan
BRCA, dan oleh karena itu beberapa intervensi yang dapat menurunkan risiko
kanker ovarium nampaknya lebih baik daripada tidak melakukan intervensi sama
sekali. Meskipun harus tetap divalidasi secara prospektif bahwa salfingektomi
bilateral dengan ooforektomi yang ditunda mungkin merupakan alternatif yang
lebih sesuai daripada salfingo-ooforektomi bilateral, terutama untuk mereka-
mereka yang enggan untuk melakukan prosedur lebih lanjut dikarenakan efek
potensial terhadap kualitas hidupnya.
Tabel 1. Data terpilih untuk kasus dasar
Probabilitas Perkiraan Kisaran
Risiko BRCA1 seumur hidup
Kanker ovarium
Kanker payudara
40
57
35-46
44-66
Risiko BRCA2 seumur hidup
Kanker ovarium
Kanker payudara
18
49
13-23
40-57
Salpingo-ooforektomi bilateral pada usia 40 tahun
Penurunan risiko kanker ovarium
Penurunan risiko kanker payudara – BRCA1/2
Kematian dari penyakit kardiovaskuler
80
40/70
0,0077
79-90
30-50/50-80
0,005-0,01
Salpingektomi usia 40 tahun
Penurunan risiko kanker ovarium
Penurunan risiko kanker payudara
60
0
18-90
Mastektomi profilaksis
Penurunan risiko kanker payudara 95 85-100
Risiko kanker payudara baru atau kambuhan, tanpa
profilaksis mastektomi
Kanker payudara ipsilateral 10 tahun
Kanker payudara kontralateral 10 tahun
Kanker payudara kontralateral 25 tahun
Mortalitas 10 tahun
8
22
47
30
6-10
16-30
38-56
20-40
Pengobatan kanker payudara
Proporsi memilih mastektomi bilateral 50 27-100
Outcome kanker ovarium
Mortalitas 10 tahun 50 40-60
Manfaat untuk status kesehatan
Sehat
Profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral usia 40 tahun
0,79-1,0
0,82
0,79-1,0
0,76-0,88
Profilaksis mastektomi
Profilaksis salpingo-ooforektomi bilateral usia 40 tahun dan
mastektomi
Profilaksis mastektomi dengan flap myokutaneus rektus
abdominis tranversal
Profilaksis salipingektomi
Kanker ovarium
Kanker payudara
0,86
0,79
0,87
0,99
0,65
0,77
0,82-0,91
0,73-0,86
0,70-0,90
0,90-1,0
0,45-0,86
0,50-0,85
Pelayanan kesehatan atau prosedur
Konsultasi
Awal
Follow up
Bayaran dokter bedah atau dokter patologi
Mastektomi konplit
Mastektomi parsial dengan biopsi nodus sentinel
Rekonstruksi payudara dengan flap myokutaneus rektus
abdominis tranversal
Bilateral salpingo-ooforektomi laparoskopik usia 40 thaun
atau salpingektomi
Pembesaran kanker ovarium
Pemeriksaan patologis
Biaya perawatan rumah dan rumah sakit untuk pembedahan
Operasi kanker payudara
Oprasi kanker ovarium
Mastektomi profilaksis dengan rekonstruksi dan salpingo-
ooforektomi blateral usia 40 tahun
Bilateral salpingo-ooforektomi usia 40 tahun atau
salpingektomi
$135
$46
$465
$698
$1002
$258
$770
$135
$3911
$10797
$7795
$3,173
$100-300
$30-60
$400-1000
$500-1000
$900-2000
$200-1500
$700-3000
$100-200
$3000-20000
$7000-40000
$7000-25000
$3000-10000
Biaya terapi adjuvan
Kemoterapi adjuvan untuk kanker ovarium
Kemoterapi adjuvan untuk kanker payudar risiko tinggi
$7596
$10128
$7000-20000
$9000-30000
Radioterapi adjuvan untuk kanker payudara $11711 $10000-
50000
Biaya kesempatan
Biaya pasien setelah pengobatan kanker (rata-rata 30 minggu)
Biaya pasien setelah operasi profilaksis (rata-rata 6 minggu)
$25800
$4920
$20000-
30000
$3000-7000
Tabel 2. Rata-rata harga yang dipotong, harapan hidup dan tambahan rasio efektif biaya untuk kasus dasar
Strategi pengujian Rata-rata harga yang
dipotong ($ Kanada)
Rata-rata
penambahan
harapan hidup
(tahun)
Rasio penambahan
efektivitas harga (Δ
harga per tahun
penambahan hidup)
Rata-rata
penambahan
perkiraan tahun
kehidupan dengan
penyesuaian
kualitas
Rasio penambahan
efektivitas harga (Δ
harga per panambahan
tahun kehidupan
dengan penyesuaian
kualitas)($ Kanada)
BRCA1
Salpingo-ooforektomi
bilateral usia 40 th
Salpingektomi
profilaksis (bilateral)
usia 40 th
Salpingektomi
profilaksis usia 40 th
Ooforektomi profilaksis
usia 50 th
$25987
$38208
$41577
21,154
20,739
20,830
-
Mendominasi
Mendominasi
17,557
18,167
18,256
-
$20050
$37805
BRCA2
Salpingo-ooforektomi
bilateral usia 40 th
Salpingektomi
profilaksis (bilateral)
usia 40 th
Salpingektomi
profilaksis usia 40 th
Ooforektomi profilaksis
usia 50 th
$16932
$33150
$37686
22,618
22,081
22,135
-
Mendominasi
Mendominasi
18,873
19,505
19,555
-
$25658
$89680
Tabel 3. Simulasi Monte Carlo dari 700 dan 1600 wanita dengan mutasi BRCA1 dan BRCA2 dari usia 30-39 tahun di Kanada
Strategi pengujian Perkiraan jumlah kanker
payudara (% penurunan risiko
dibanding salpingektomi
profilaksis (bilateral) usia 40
tahun saja)
Perkiraan jumlah kanker
ovarium (% penurunan risiko
dibanding salpingektomi
profilaksis (bilateral) usia 40
tahun saja)
Perkiraan jumlah kematian yang
berkaitan dengan penyakit
kardiovaskuler
BRCA 1 (n=700)
Salpingektomi profilaksis
(bilateral) usia 40 tahun
Salpingektomi profilaksis usia
40 tahun, ooforektomi
274
273 (turun 0,4%)
123
105 (turun 14,6%)
0
0
profilaksis usia 50 th
Bilateral salpingo-ooforektomi
usia 40 tahun 212 (turun 22,6%) 95 (turun 22,8%)
5
BRCA 2 (n=1600)
Salpingektomi profilaksis
(bilateral) usia 40 tahun
Salpingektomi profilaksis usia
40 tahun, ooforektomi
profilaksis usia 50 th
Bilateral salpingo-ooforektomi
usia 40 tahun
549
543 (turun 1,1%)
331 (turun 39,7%)
122
106 (turun 13,1%)
97 (turun 20,5%)
0
0
10