SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Duohal 25 mikrograma / 50 mikrograma stlačeni inhalat, suspenzija Duohal 25 mikrograma / 125 mikrograma stlačeni inhalat, suspenzija Duohal 25 mikrograma / 250 mikrograma stlačeni inhalat, suspenzija 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna inhalacijska doza sadrži 25 mikrograma salmeterola u obliku salmeterolksinafoata i 50, 125 ili 250 mikrograma flutikazonpropionata. Za pomoćne tvari vidjeti 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Stlačeni inhalat, suspenzija. Spremnik sadrži bijelu homogenu suspenziju. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije Duohal se koristi u kroničnom liječenju astme, za koju je indicirana kombinacija beta-2-agonista dugog djelovanja i inhalacijskog kortikosteroida: - u bolesnika u kojih astma nije na odgovarajući način kontrolirana inhalacijskim kortikosteroidima i po potrebi beta-2-agonistima kratkog djelovanja ili

- u bolesnika koji su već postigli kontrolu astme kombinacijom inhalacijskog kortikosteroida i beta-2-agonista dugog djelovanja.

4.2. Doziranje i način primjene Duohal se primjenjuje samo oralnom inhalacijom. Bolesnike treba uputiti da u cilju optimalnog liječenja koriste Duohal svaki dan, čak i onda kada nemaju simptome astme. Liječnik treba redovito pratiti stanje bolesnika kako bi osigurao optimalnu dozu lijeka. Jačinu doze može mijenjati samo liječnik i potrebno ju je titrirati na najmanju djelotvornu terapijsku dozu koja simptome astme drži pod kontrolom. Kada se postigne kontrola simptoma astme najmanjom dozom Duohala dva puta na dan, može se pokušati liječenje samo inhalacijskim kortikosteroidom. Bolesnicima kojima je potrebno liječenje beta-2-agonistom dugog djelovanja može se propisati odgovarajuća doza Duohala jedanput na dan, ako će se prema mišljenju liječnika time na adekvatan način održavati kontrola astme. U slučaju doziranja jedanput na dan, bolesnici koji su prethodno imali noćne

1

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

simptome lijek trebaju uzeti navečer, a oni koji imaju pretežno dnevne simptome lijek trebaju uzeti ujutro. Bolesnicima treba propisati Duohal koji sadržava odgovarajuću dozu flutikazonpropionata u odnosu na težinu bolesti. Treba naglasiti da Duohal u dozi od 25 μg /50 μg nije prikladan za liječenje odraslih i djece s teškom astmom. Također treba imati na umu kako je flutikazonpropionat u liječenju astme učinkovit jednako kao i drugi inhalacijski kortikosteroidi i to u otprilike dvostruko manjoj dnevnoj dozi. Na primjer, 100 μg flutikazonpropionata odgovara dozi od 200 μg beklometazon dipropionata (koji sadrži CFC) ili budezonida. Ukoliko stanje bolesnika zahtijeva dozu lijeka veću od preporučene, treba propisati odgovarajuću dozu beta-agonista i/ili kortikosteroida. Preporučene doze Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i više

- dvije inhalacije 25 μg salmeterola i 50 μg flutikazonpropionata dva puta na dan, ili - dvije inhalacije 25 μg salmeterola i 125 μg flutikazonpropionata dva puta na dan, ili - dvije inhalacije 25 μg salmeterola i 250 μg flutikazonpropionata dva puta na dan. U odraslih i adolescenata s umjerenom perzistentnom astmom (bolesnici s dnevnim simptomima, dnevnom uporabom kratkodjelujućeg bronhodilatatora i umjerenim do teškim ograničenjem protoka zraka) kojima je neophodna brza kontrola astme, može se razmotriti kratkotrajna primjena Duohala kao početne terapije održavanja. U tom slučaju preporuča se početna doza od dvije inhalacije 25 μg salmeterola i 50 μg flutikazonpropionata dva puta na dan. Kad se postigne kontrola astme, liječenje treba revidirati i razmotriti treba li bolesnika prebaciti na liječenje samo inhalacijskim kortikosteroidom. Važno je redovito pratiti bolesnika tijekom promjene terapije. Nije jasno dokazana dobrobit u odnosu na početnu terapiju održavanja samo flutikazonpropionatom ako nedostaje jedan ili dva kriterija za ocjenu težine astme. Općenito, inhalacijski kortikosteroidi ostaju prva linija liječenja za većinu bolesnika. Duohal nije namijenjen za početno liječenje blage astme. Duohal 25 μg /50 μg nije prikladan za odrasle i djecu s teškom astmom; u bolesnika s teškom astmom preporuča se odrediti odgovarajuću dozu inhalacijskog kortikosteroida prije nego se primjeni bilo koja fiksna kombinacija. Nekim bolesnicima koji imaju poteškoća prilikom koordinacije inhalacije s otpuštanjem doze lijeka preporuča se primjena Duohala pomoću inhalacijske komore za udisanje lijeka (AeroChamber Plus) radi boljeg terapijskog učinka (vidjeti dio 4.4.). .

Bolesnike treba educirati o ispravnoj upotrebi i brizi oko njihovih inhalera i pomagala te provjeravati njihovu tehniku kako bi se osigurala optimalna isporuka inhalacijskog lijeka u pluća. Bolesnik treba nastaviti s primjenom istog pomagala, jer prelazak na drugo pomagalo može rezultirati promjenama u dozi lijeka isporučenog u pluća (vidjeti dio 4.4). Retitracija najmanje efektivne doze mora uvijek pratiti uvođenje ili promjenu pomagala za udisanje.

2

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Posebne skupine bolesnika

Nema potrebe za prilagodbom doze u starijih bolesnika ili bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Nema podataka o uporabi Duohala u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. RUKOVANJE INHALEROM

Bolesnike je potrebno uputiti kako ispravno rukovati inhalerom (vidjeti Uputu o lijeku). Za vrijeme udisanja lijeka bolesnik bi trebao sjediti ili stajati. Inhaler je namijenjen za uporabu u uspravnom položaju. Testiranje inhalera Prije prve uporabe inhalera, potrebno je ukloniti zaštitni poklopac s nastavka za usta, laganim pritiskom na strane poklopca. Potom treba dobro protresti inhaler i ispustiti par ispuha u zrak, kako bismo se uvjerili u njegovu ispravnost. Ukoliko inhaler nije korišten dulje od tjedan dana, treba ukloniti poklopac nastavka za usta, dobro protresti inhaler i ispustiti dva ispuha u zrak. Korištenje inhalera 1. Bolesnik mora skinuti poklopac s nastavka za usta, lagano pritišćući strane poklopca. 2. Bolesnik treba provjeriti iznutra i izvana je li nastavak za usta čist i da nema stranih

predmeta. 3. Bolesnik treba dobro protresti inhaler prije uporabe kako bi se sve ostatne čestice

odstranile, te sadržaj inhalera ravnomjerno izmiješao. 4. Bolesnik treba držati inhaler uspravno među prstima, s palcem na dnu ispod nastavka za

usta. 5. Bolesnik treba izdahnuti do granice neugode i zatim postaviti nastavak za usta u usta,

između zuba, i zatvoriti usnice oko nastavka, ali ga je potrebno uputiti da ne smije zagristi nastavak za usta.

6. Trenutak prije nego počne udisati kroz usta, bolesnik treba pritisnuti gornji dio inhalera kako bi ispustio dozu, istodobno udišući jednolično i duboko.

7. Zadržavajući dah, bolesnik treba izvaditi inhaler iz usta i maknuti prst s vrha inhalera. Dah treba zadržati sve do granice neugode.

8. Ako bolesnik želi uzeti još jednu dozu, mora držati inhaler uspravno i pričekati otprilike pola minute, a zatim ponoviti korake od 3. do 7.

9. Nakon primjene, bolesnik treba vratiti poklopac na nastavak za usta, kako bi isti bio zaštićen od prašine. Bolesnik treba čvrsto prihvatiti poklopac za nastavak za usta i gurnuti ga na mjesto.

VAŽNO Bolesnik ne smije žuriti tijekom postupaka pod točkama 5., 6. i 7. Važno je da bolesnik započne disati što je sporije moguće neposredno prije primjene inhalera. Prvih nekoliko puta bolesnici bi trebali vježbati ispred ogledala. Ako bolesnik vidi „maglicu“ kako izlazi iz vrha inhalera ili iz stranica njegovih usta, morat će ponoviti postupak od koraka 2. Čišćenje Inhaler je potrebno očistiti barem jednom tjedno. 1. Skine se poklopac s nastavka za usta.

3

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

2. Metalni spremnik se ne smije odvajati od plastičnog kućišta. 3. Unutarnji i vanjski dio nastavka za usta i plastičnog kućišta obriše se suhom tkaninom. 4. Poklopac nastavka za usta vrati se na mjesto. Postupak ne zahtjeva dodatnu silu i

jednostavno će „kliknuti“ kad sjedne na mjesto. METALNI SPREMNIK SE NE SMIJE STAVLJATI U VODU. 4.3. Kontraindikacije Duohal je kontraindiciran u bolesnika preosjetljivih na bilo koji djelatni ili pomoćni sastojak lijeka. 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Pristup liječenju i kontroli astme treba biti postupan. Reakciju bolesnika na lijek treba klinički kontrolirati i pratiti pomoću testova plućne funkcije. Duohal se ne koristi u liječenju akutnih simptoma astme za koje se koriste bronhodilatatori s brzim nastupom djelovanja. Bolesnike treba podučiti da lijek za kontrolu akutnih simptoma trebaju stalno imati uz sebe. Ne preporučuje se započeti liječenje Duohalom tijekom egzacerbacije ili akutnog pogoršanja bolesti. Tijekom liječenja Duohalom mogu nastupiti ozbiljne nuspojave povezane s astmom i egzacerbacije bolesti. Bolesnike treba savjetovati da nastave liječenje, ali da potraže savjet liječnika ako su simptomi astme i dalje nekontrolirani ili se pogoršaju nakon započinjanja liječenja Duohalom. Povećana uporaba bronhodilatatora s kratkotrajnim djelovanjem u svrhu ublažavanja simptoma astme upućuje na pogoršanje bolesti i bolesnik se treba javiti liječniku. Iznenadno i progresivno pogoršanje astme može ugroziti život bolesnika koji u tom slučaju mora biti hitno podvrgnut liječničkom pregledu. U takvim slučajevima treba razmotriti je li potrebno povisiti dozu kortikosteroida. Bolesnika treba uputiti da se javi liječniku i onda kada primijenjena doza Duohala ne pokaže odgovarajući učinak. Nakon procjene stanja bolesnika treba razmotriti potrebu za dodatnim liječenjem kortikosteroidima. Jednom kad se postigne kontrola simptoma astme, može se razmotriti postupno smanjivanje doze Duohala. Važno je redovito pratiti bolesnike tijekom razdoblja smanjivanja doze. Treba primjenjivati najmanju djelotvornu dozu Duohala (vidjeti dio 4.2.). Liječenje Duohalom ne smije se naglo prekinuti. Duohal, kao i sve ostale inhalacijske lijekove koji sadržavaju kortikosteroide, treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s tuberkulozom pluća. Kombinacija salmeterola i flutikazonpropionata rijetko može uzrokovati srčane aritmije, npr. supraventrikularnu tahikardiju, ekstrasistole i fibrilaciju atrija kao i blago prolazno sniženje kalija u serumu pri visokim terapijskim dozama. Stoga, Duohal treba davati oprezno bolesnicima s ozbiljnim kardiovaskularnim bolestima, srčanim aritmijama, dijabetesom, tireotoksikozom, neliječenom hipokalijemijom ili bolesnicima s predispozicijom za niske razine kalija u serumu. Vrlo rijetko zabilježen je porast razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.8.), što treba uzeti u obzir prilikom propisivanja ovog lijeka bolesnicima koji boluju od dijabetesa. Kao i prilikom primjene drugih inhalacijskih lijekova, može se javiti paradoksalni bronhospazam praćen naglim porastom hripanja nakon primjene. U tom slučaju liječenje Duohalom treba odmah prekinuti, procijeniti stanje bolesnika i, ako je potrebno, započeti

4

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

liječenje drugim lijekom. Prilikom prevođenja bolesnika na Duohal treba postupati s oprezom, osobito u bolesnika u kojih postoji sumnja na oštećenje funkcije nadbubrežne žlijezde zbog prethodnog liječenja sistemskim kortikosteroidima. Sistemske nuspojave mogu se pojaviti prilikom uzimanja bilo kojeg inhalacijskog kortikosteroida, posebno ako se dulje vrijeme koristio u visokim dozama. Međutim, one nastupaju puno rjeđe nego prilikom liječenja oralnim kortikosteroidima. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidni izgled, adrenalnu supresiju, sporiji rast djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu i glaukom. Stoga je vrlo važno bolesnika redovito pratiti i titrirati inhalacijski kortikosteroid na najmanju moguću djelotvornu dozu koja bolest drži pod kontrolom. Liječenje inhalacijskim kortikosteroidima tijekom duljeg razdoblja, može imati za posljedicu adrenalnu supresiju i akutnu adrenalnu krizu. Osobito mogu biti ugrožena djeca i adolescenti mlađi od 16 godina koji uzimaju visoke doze flutikazona (obično ≥ 1000 μg na dan). Opisani su i iznimno rijetki slučajevi adrenalne supresije i akutne adrenalne krize prilikom primjene flutikazonpropionata u dozama od 500 μg do 1000 μg. Čimbenici koji mogu biti mogući pokretači akutne adrenalne krize uključuju traumu, operativni zahvat, infekciju ili naglo smanjenje doze lijeka. Upozoravajući simptomi su vrlo često neprimjetni i mogu uključivati anoreksiju, bolove u abdomenu, gubitak tjelesne težine, umor, glavobolju, mučninu, povraćanje, hipotenziju, suženo stanje svijesti, hipoglikemiju i konvulzije. U slučaju stresnih situacija i elektivnog kirurškog zahvata može se razmotriti dodatno liječenje sistemskim kortikosteroidima. Sistemska apsorpcija salmeterola i flutikazonpropionata se odvija najvećim dijelom preko pluća. Primjena pomagala za udisanje (AeroChamber Plus) može povećati dopremu lijeka u pluća. Treba imati na umu kako to može povećati rizik za nastanak sistemskih nuspojava. Liječenje inhalacijskim kortikosteroidima trebalo bi značajno smanjiti potrebu za oralnim steroidima, no bolesnici u kojih se s liječenja oralnim steroidima prijeđe na liječenje inhalacijskim steroidima, još su neko vrijeme podvrgnuti riziku nastanka insuficijencije nadbubrežne žlijezde. Bolesnici koji su prije dobivali visoke doze kortikosteroida zbog određenih hitnih stanja, također imaju povećan rizik od razvoja adrenalne insuficijencije. Treba uvijek misliti na mogućnost nastanka adrenalne insuficijencije u hitnim i elektivnim situacijama koje uzrokuju stres. Tada treba razmotriti odgovarajuće liječenje kortikosteroidima. Težinu adrenalne insuficijencije prije elektivnih postupaka uvijek treba procijeniti liječnik specijalist. Ritonavir može jako povećati koncentraciju flutikazonpropionata u plazmi. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu flutikazonpropionata i ritonavira, osim u slučajevima kada potencijalna dobrobit za bolesnika nadilazi rizik od sistemskih nuspojava kortikosteroida. Rizik sistemskih nuspojava postoji i prilikom kombiniranja flutikazonpropionata s drugim jakim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5.). Zabilježeno je učestalije prijavljivanje infekcija donjih dišnih puteva (osobito pneumonije i bronhitisa) u trogodišnjoj studiji za bolesnike s KOPB-om, koji su primali kombinaciju salmeterola i flutikazonpropionata, u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.8.). U toj su studiji stariji bolesnici, bolesnici s nižim indeksom tjelesne mase (BMI<25 kg/m2) te bolesnici s vrlo teškim stupnjem bolesti (FEV1<30% od predviđenog) imali najveću stopu rizika za razvoj pneumonije, bez obzira na terapiju. Liječnici trebaju osobito paziti na mogući razvoj

5

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

pneumonije i ostalih infekcija donjih dišnih puteva u bolesnika s KOPB-om jer se kliničke slike tih infekcija često preklapaju s egzacerbacijama. Ako u bolesnika s teškim KOPB-om ipak dođe do razvoja pneumonije, nastavak terapije kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata trebalo bi ponovno razmotriti. Podaci iz velikog kliničkog ispitivanja (Multicentrično ispitivanje salmeterola u astmi -SMART) pokazali su veću incidenciju nuspojava povezanih s astmom (nastup ozbiljnih respiratornih događaja ili smrti, naročito u Afroamerikanaca) kod pacijenata koji uz salmeterol nisu uzimali inhalacijske kortikosteroide (vidjeti dio 5.1.). Nije poznato je li to posljedica farmakogenetskih ili drugih čimbenika. Stoga bolesnicima treba napomenuti da nastave liječenje, ali da potraže savjet liječnika ako se simptomi astme ne ublaže ili se pogoršaju tijekom liječenja kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata. Istovremeno uzimanje sistemskog ketokonazola značajno povećava sistemsku izloženost salmeterolu. To može dovesti do povišene incidencije sistemskih učinaka (tj. produženje QTc intervala i palpitacija). Stoga bi se trebalo izbjeći istovremeno liječenje s ketokonazolom ili drugim CYP3A4 inhibitorima ukoliko klinička korist nije veća od potencijalnog rizika od sistemskih nuspojava liječenja salmeterolom (vidjeti dio 4.5). Pedijatrijska populacija

Djeca i adolescenti mlađi od 16 godina koji uzimaju visoke doze flutikazonpropionata (obično ≥1000 mikrograma na dan) mogu biti posebno u opasnosti. Sistemske nuspojave mogu se pojaviti pogotovo ako se dulje vrijeme koristi u visokim dozama. Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidni izgled, adrenalnu supresiju, akutnu adrenalnu krizu te poremećaj u rastu djece i adolescenata i mnogo rjeđe niz psiholoških i bihevioralnih učinaka uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje spavanja, anksioznost, depresiju i agresiju. Preporuča se redovito praćenje visine djece koja dulje vrijeme uzimaju inhalacijske kortikosteroide. Doza inhalacijskog kortikosteroida se treba titrirati na najnižu moguću djelotvornu dozu koja astmu drži pod kontrolom. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Treba izbjegavati primjenu i neselektivnih i selektivnih beta blokatora u bolesnika s astmom, osim u slučajevima kada postoje vrlo ozbiljni razlozi za njihovu primjenu. Istodobno uzimanje ostalih beta-adrenergičkih lijekova može imati aditivni učinak. U normalnim okolnostima se nakon inhalacijske primjene postižu niske koncentracije flutikazonpropionata u plazmi, zbog obilnog metaboliziranja pri prvom prolasku kroz jetru i visokog sistemskog klirensa posredovanog citokromom P450 3A4 u crijevima i jetri. Stoga su malo vjerojatne značajne interakcije lijekova koje uzrokuje flutikazonpropionat.

U ispitivanju interakcije lijekova na zdravim ispitanicima u kojem je flutikazonpropionat primijenjen intranazalno, pokazalo se da ritonavir (vrlo snažan inhibitor CYP 3A4) u dozi od 100 mg dva puta na dan povisuje koncentracije flutikazonpropionata u plazmi nekoliko stotina puta, što rezultira značajnim smanjenjem koncentracija serumskog kortizola. Za inhalacijski flutikazonpropionat o tome nema dovoljno podataka, ali se očekuje značajan porast flutikazonpropionata u plazmi. Zabilježeni su slučajevi Cushingovog sindroma i

6

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

adrenalne supresije. Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu flutikazonpropionata i ritonavira, osim u slučajevima kada moguća dobrobit nadilazi rizik od sistemskih nuspojava glukokortikoida. U malom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima drugi, nešto slabiji inhibitor CYP3A, ketokonazol, povećao je izloženost flutikazonpropionatu (nakon pojedinačne inhalacije) za 150%. To je rezultiralo većim smanjenjem razine kortizola u plazmi u odnosu na sam flutikazonpropionat. Istodobna primjena s drugim snažnim CYP3A inhibitorima poput itrakonazola, također ima za posljedicu povećanu izloženost flutikazonpropionatu i veći rizik sistemskih nuspojava. U takvim slučajevima preporuča se oprez, a dugotrajno liječenje takvim lijekovima treba izbjegavati ako je moguće. 4.6. Trudnoća i dojenje Plodnost Nema podataka na ljudima. Međutim, u ispitivanjima na životinjama nisu uočeni utjecaji salmeterola i flutikazonpropionata na plodnost. Trudnoća Ograničeni podaci u trudnica (između 300-1000 trudnoća) ukazuju da salmeterol i flutikazonpropionat ne uzrokuju malformacije i da nemaju feto/neonatalni toksični učinak. U ispitivanjima na životinjama uočena je reproduktivna toksičnost nakon primjene beta-2-adrenergičkih agonista i glukokortikoida (vidjeti dio 5.3.). Primjenu Duohala u trudnica treba razmotriti samo ako je očekivana dobrobit za majku veća od mogućeg rizika za plod. Trudnice treba liječiti najmanjom mogućom djelotvornom dozom flutikazonpropionata koja je potrebna za kontrolu simptoma astme. Nema dostupnih podataka za majčino mlijeko. I salmeterol i flutikazonpropionat izlučuju se u mlijeko štakora. Primjenu Duohala u dojilja treba razmotriti samo ako je očekivana dobrobit za majku veća od mogućeg rizika za dojenče. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nisu provedena ispitivanja o utjecaju Duohala na sposobnost upravljanja strojevima i vozilima. 4.8. Nuspojave Budući da Duohal sadržava salmeterol i flutikazonpropionat, može se očekivati vrsta i težina nuspojava povezana sa svakom od navedenih tvari. Nisu zabilježene dodatne nuspojave zbog njihove istodobne primjene. Nepoželjni učinci salmeterola i flutikazonpropionata navedeni u daljnjem tekstu su raspodijeljeni prema organskim sustavima i učestalosti pojave. Učestalost pojave je definirana kao: vrlo česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), manje česta (≥1/1000 i <1/100), vrlo rijetka (<1/10 000) i nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Vrlo česte, česte i manje česte nuspojave prikupljene su iz kliničkih ispitivanja. Učestalost nuspojava u skupini

7

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

koja je koristila placebo nije uzeta u obzir. Vrlo rijetke nuspojave prikupljene su na temelju post-marketinških spontanih prijava.

Organski sustav Nuspojava Učestalost

Infekcije i infestacije kandidijaza usne šupljine i ždrijela

pneumonija

bronhitis

često

*# često

*# često

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti sa sljedećim manifestacijama:

reakcije kožne preosjetljivosti

angioedem (uglavnom u području lica i ždrijela) respiratorni simptomi (dispneja) respiratorni simptomi (bronhospazam), anafilaktičke reakcije uključujući anafilaktički šok

vrlo rijetko

vrlo rijetko manje često vrlo rijetko vrlo rijetko

Endokrini poremećaji

Cushingov sindrom, Cushingoidni izgled, adrenalna supresija, usporenje rasta u djece i adolescenata, smanjena mineralna gustoća kostiju, katarakta, glaukom

*** vrlo rijetko

Poremećaji metabolizma i prehrane

hipokalijemija

hiperglikemija # često

*** vrlo rijetko

Psihijatrijski poremećaji

tjeskoba poremećaji spavanja i promjene u ponašanju, uključujući hiperaktivnost i razdražljivost (pretežito u djece) depresija, agresija (pretežito u djece)

manje često vrlo rijetko nije poznato

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja tremor

* vrlo često manje često

Poremećaji oka katarakta, glaukom *** vrlo rijetko

Srčani poremećaji

palpitacije

tahikardija

srčane aritmije (uključujući fibrilaciju atrija, supraventrikularnu tahikardiju i ekstrasistole)

manje često

manje često

vrlo rijetko

8

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

nazofaringitis iritacija grla promuklost/disfonija sinusitis paradoksalni bronhospazam

**# vrlo često manje često često *# često *** vrlo rijetko

Poremećaji kože i potkožnog tkiva kontuzije *# često

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

grčevi u mišićima traumatske frakture bolovi u zglobovima bolovi u mišićima

manje često *# često često često

* često prijavljivano i u skupini bolesnika koji su na placebu ** vrlo često prijavljivano i u skupini bolesnika koji su na placebu *** vidjeti dio 4.4 # prijavljeno tijekom 3 godine u KOPB studiji Postoje podaci o farmakološkim nuspojavama liječenja beta-2-agonistima poput tremora, palpitacija i glavobolje koji su obično prolaznog karaktera i smanjuju se redovitom primjenom lijeka. U nekih se bolesnika može pojaviti promuklost i kandidijaza usta i ždrijela, kao posljedica djelovanja flutikazonpropionata. Promuklost i pojava kandidijaze može se izbjeći grgljanjem vode nakon inhalacije lijeka. Simptomatska kandidijaza može se liječiti topičkom antimikotičkom terapijom, bez prekidanja liječenja Duohalom. Pneumonija je zabilježena u ispitivanjima kod pacijenata s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB). Mogući sistemski učinci uključuju Cushingov sindrom, Cushingoidni izgled, adrenalnu supresiju, sporiji rast djece i adolescenata, smanjenje mineralne gustoće kostiju, kataraktu i glaukom (vidjeti dio 4.4.). Vrlo rijetko zabilježena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.4.). Kao i prilikom primjene drugih inhalacijskih lijekova, može se pojaviti paradoksalni bronhospazam (vidjeti dio 4.4.). 4.9. Predoziranje Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o predoziranju Duohalom, ali navedeni su podaci o predoziranju svakom komponentom. Klinički simptomi i znakovi predoziranja salmeterolom jesu tremor, glavobolja i tahikardija. Antidoti izbora su kardioselektivni beta-blokatori. Potreban je oprez pri primjeni beta blokatora u bolesnika s anamnezom bronhospazma. Ako bolesniku treba ukinuti terapiju Duohala zbog predoziranja salmeterolom, treba razmisliti o odgovarajućoj steroidnoj zamjeni. Također, može se pojaviti i hipokalijemija, te kod takvih bolesnika treba razmisliti i o nadomještanju kalija. Akutno predoziranje: inhalacija flutikazonpropionata u dozama većima od preporučenih može

9

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

dovesti do privremene supresije adrenalne funkcije. Takvo stanje ne zahtijeva hitnu intervenciju jer se adrenalna funkcija može uspostaviti za nekoliko dana, što se može potvrditi mjerenjem koncentracije kortizola u plazmi. Kronično predoziranje inhaliranim flutikazonpropionatom: vidjeti dio 4.4.: rizik od pojave adrenalne supresije. Može biti nužna kontrola adrenalnih rezervi. U slučaju predoziranja flutikazonpropionatom, liječenje Duohalom može se nastaviti u odgovarajućoj dozi koja simptome bolesti drži pod kontrolom. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, Inhalacijski adrenergici, Kombinacija adrenergika i drugih lijekova ATK klasifikacija: R03AK06 Podaci iz kliničkih ispitivanja kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata u astmi U dvanaestomjesečnom ispitivanju GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL), provedenom na 3416 odraslih i adolescenata s trajnom astmom, uspoređivala se sigurnost i učinkovitost kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata u odnosu na liječenje samo inhalacijskim kortikosteroidom (flutikazonpropionat), kako bi se utvrdilo je li moguće postići ciljeve liječenja astme. Doza se povećavala svakih 12 tjedana dok se nije postigla **potpuna kontrola, ili dok nije dostignuta najviša doza ispitivanog lijeka. Studija GOAL je pokazala da je potpunu kontrolu astme postiglo više bolesnika liječenih kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata, i to pri nižoj dozi inhalacijskog kortikosteroida, nego onih liječenih samo inhalacijskim kortikosteroidom. Dobra kontrola astme postignuta je brže s kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata nego u skupini liječenoj samo inhalacijskim kortikosteroidom. Vrijeme liječenja u kojem je 50% ispitanika postiglo prvi tjedan dobre kontrole iznosilo je 16 dana u skupini liječenoj kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata, u usporedbi s 37 dana u skupini liječenoj samo inhalacijskim kortikosteroidom. U podskupini ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni steroidima, vrijeme liječenja do prvog tjedna dobre kontrole iznosilo je 16 dana u skupini liječenoj kombinacijom salmeterola i flutikazonpropionata, u usporedbi s 23 dana u skupini liječenoj inhalacijskim kortikosteroidom. Ukupni rezultati studije pokazali su:

Postotak bolesnika koji su postigli *dobru kontrolu (DK) i **potpunu kontrolu (PK) astme u 12 mjeseci

Terapija prije ispitivanja Salmeterol/FP FP

DK PK DK PK

Bez IKS (samo kratkodjelujući bronhodilatatori) 78% 50% 70% 40%

10

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Niska doza IKS (≤ 500 μg BDP ili ekvivalentnog lijeka/dan) 75% 44% 60% 28%

Srednja doza IKS (>500-1000 μg BDP ili ekvivalentnog lijeka/dan) 62% 29% 47% 16%

Zbirni rezultati 3 razine liječenja 71% 41% 59% 28%

FP – flutikazonpropionat IKS – inhalacijski kortikosteroid

* Dobra kontrola astme (DK): povremeni simptomi ili uporaba kratkodjelujućih bronhodilatatora ili manje od 80% predviđene funkcije pluća te bez noćnih buđenja, bez egzacerbacija i bez nuspojava zbog kojih se mora mijenjati terapija. ** Potpuna kontrola astme (PK): bez simptoma, bez uporabe kratkodjelujućih bronhodilatatora, 80% ili više predviđene funkcije pluća te bez noćnih buđenja, bez egzacerbacija i bez nuspojava zbog kojih se mora mijenjati terapija. Rezultati ovog ispitivanja ukazuju da se Duohal u dozi od 50/100 μg dvaput na dan može razmotriti kao početna terapija održavanja u bolesnika s umjerenom perzistentnom astmom u kojih je nužna brza kontrola astme (vidi dio 4.2.). U dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju, u paralelnim skupinama, na 318 bolesnika s perzistentnom astmom u dobi od ≥18 godina ocjenjivala se sigurnost i podnošljivost kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata primijenjenog u dvije inhalacije dvaput na dan (dvostruka doza) tijekom dva tjedna. Ispitivanje je pokazalo da udvostručenje broja inhalacija svake jačine kombinacije salmeterola i flutikazonpropionata tijekom najviše dva tjedna dovodi do malog porasta nuspojava povezanih s beta-2-agonistom (tremor: l bolesnik [1%] prema 0; palpitacije: 6 [3%] prema l [<1%]; grčevi mišića: 6 [3%] prema l [<1%]) te slične incidencije nuspojava povezanih s inhalacijskim kortikosteroidom (npr. kandidijaza usne šupljine: 6 [6%] prema 16 [8%]; promuklost: 2 [2%] prema 4 [2%]), u usporedbi s jednom inhalacijom dvaput na dan. Mali porast nuspojava povezanih s beta-2-agonistom treba uzeti u obzir ako liječnik razmatra udvostručenje doze Duohala u odraslih bolesnika kojima je potrebna dodatna kratkotrajna terapija (do 14 dana) inhalacijskim kortikosteroidom. Multicentrično ispitivanje salmeterola u astmi (SMART prema engl. Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) SMART je bilo multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u paralelnim skupinama u trajanju od 28 tjedana, provedeno u SAD-u, u kojem je 13176 bolesnika randomizirano da uz svoju dotadašnju terapiju uzima salmeterol (50 μg dvaput na dan), a 13179 bolesnika da uz svoju dotadašnju terapiju dobiva placebo. Uključivani su bolesnici u dobi ≥12 godina, koji su bolovali od astme i liječili se nekim lijekom za astmu (ali ne dugodjelujućim beta-2-agonistom). Zabilježena je početna uporaba inhalacijskog kortikosteroida na početku ispitivanja, ali se nije tražila njihova primjena u ispitivanju. Primarna mjera učinka u studiji SMART bila je kombinacija broja smrtnih slučajeva zbog respiratornog događaja i broja životno ugrožavajućih respiratornih događaja.

11

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Ključni nalazi iz studije SMART: primarna mjera učinka

Skupina bolesnika Broj primarnih mjera učinka / broj bolesnika

Relativni rizik (95% CI)

salmeterol placebo

Svi bolesnici 50/13176 36/13179 1,40 (0,91; 2,14)

Bolesnici liječeni IKS 23/6127 19/6138 1,21(0,66; 2,23)

Bolesnici koji nisu liječeni IKS 27/7049 17/7041 1,60 (0,87; 2,93)

Afroamerikanci 20/2336 5/2319 4,10 (1,54; 10,90)

(Rizik otisnut masnim znamenkama je statistički značajan pri intervalu pouzdanosti od 95%.)

Ključni nalazi iz studije SMART prema uporabi steroida na početku ispitivanja: sekundarne mjere učinka

Broj sekundarnih mjera učinka/ broj

bolesnika Relativni rizik

(95% CI)

salmeterol placebo

Smrt zbog respiratornog događaja Bolesnici liječeni IKS 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86) Bolesnici koji nisu liječeni IKS 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94)

Kombinacija smrti ili životno ugrožavajućeg događaja zbog astme Bolesnici liječeni IKS 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58) Bolesnici koji nisu liječeni IKS 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22)

Smrt zbog astme

Bolesnici liječeni IKS 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04) Bolesnici koji nisu liječeni IKS 9/7049 0/7041 *

(* = nije se moglo izračunati jer u skupini koja je primala placebo nije bilo tih događaja. Rizik otisnut masnim znamenkama je statistički značajan pri intervalu pouzdanosti od 95%. Sekundarne mjere učinka u gornjoj tablici postigle su statističku značajnost u cijeloj populaciji.) Sekundarne mjere učinka: kombinacija smrti ili životno ugrožavajućeg događaja zbog bilo kojeg uzroka, smrti zbog bilo kojeg uzroka i hospitalizacije zbog bilo kojeg uzroka nisu postigle statističku značajnost u cijeloj populaciji.

Mehanizam djelovanja Duohal sadržava salmeterol i flutikazonpropionat koji imaju različite načine djelovanja. Mehanizmi djelovanja obaju lijekova opisani su dalje u tekstu.

12

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

Salmeterol Salmeterol je selektivni beta-2-agonist s dugotrajnim djelovanjem (12 sati) koji se svojim dugačkim postraničnim lancem veže na odgovarajuće mjesto beta-2-receptora. Salmeterol omogućuje dugotrajniju bronhodilataciju, u trajanju od najmanje 12 sati, nego preporučene doze konvencionalnih kratkodjelujućih beta-2-agonista. Flutikazonpropionat Nakon inhalacije terapijske doze, flutikazonpropionat djeluje protuupalno u plućima, posljedica čega je smanjenje pojave simptoma i egzacerbacija astme, s manje nuspojava nego prilikom sistemske primjene kortikosteroida. 5.2. Farmakokinetička svojstva Kada se salmeterol i flutikazonpropionat primjenjuju istodobno inhalacijom, farmakokinetika svake pojedine aktivne tvari slična je onoj koja je uočena nakon individualne primjene salmeterola, odnosno flutikazonpropionata. Zbog toga se farmakokinetika ovih tvari može razmatrati odvojeno. Salmeterol Salmeterol djeluje lokalno u plućima. Zbog toga se na osnovi razine u plazmi ne može predvidjeti terapijski učinak. Podaci o farmakokinetici salmeterola su vrlo ograničeni, zbog tehničkih poteškoća odvajanja salmeterola iz plazme uslijed njegove vrlo niske koncentracije pri terapijskim dozama (približno 200 pg/ml ili manje) nakon inhalacije. Flutikazonpropionat Cjelokupna bioraspoloživost inhalacijskog flutikazonpropionata u zdravih osoba varira od 5 – 11 % nominalne doze, ovisno o vrsti primijenjenog inhalera. U bolesnika s astmom, opažena je manja sistemska izloženost inhalacijskom flutikazonpropionatu. Sistemska apsorpcija flutikazonpropionata zbiva se većinom preko pluća te je u početku vrlo brza, a kasnije se usporava. Ostatak inhalirane doze može se progutati, međutim minimalno pridonosi sistemskoj izloženosti, zahvaljujući slaboj vodotopljivosti i presistemskom metabolizmu. Zbog toga je oralna bioraspoloživost manja od l %. Povećanjem inhalirane doze, dolazi do linearnog povećanja izloženosti lijeku. Odstranjivanje flutikazonpropionata odlikuje se visokim klirensom iz plazme (1150 ml/min), velikim volumenom raspodjele u stanju ravnoteže (otprilike 300 l) i vremenom poluživota od otprilike 8 sati. Vezanje na proteine plazme iznosi 91 %. Flutikazonpropionat se vrlo brzo odstranjuje iz sistemskog krvotoka. Glavni put metaboliziranja flutikazonpropionata do inaktivnog karboksilnog metabolita je putem citokroma P450 enzima CYP3A4. U stolici su nađeni i drugi neidentificirani metaboliti flutikazonpropionata. Klirens flutikazonpropionata putem bubrega je zanemariv. Manje od 5% doze se izluči urinom, uglavnom u obliku metabolita. Najveći dio doze se izlučuje fecesom u obliku nepromijenjenog lijeka i njegovih metabolita.

13

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Jedini podaci o škodljivosti salmeterolksinafoata i flutikazonpropionata za ljude proizašli su iz ispitivanja na životinjama kada su se davali svaki posebno, a ti su učinci bili pripisani povećanom farmakološkom djelovanju. Reproduktivne studije na životinjama pokazale su da glukokortikoidi uzrokuju malformacije (rascjep nepca, koštane malformacije). Međutim, ti eksperimentalni rezultati na životinjama nisu relevantni za preporučene doze u ljudi. Studije na životinjama pokazale su embrio-fetalne toksične učinke samo pri izloženosti visokim dozama salmeterolksinafoata. Nakon istodobne primjene dokazana je povećana incidencija transpozicije umbilikalne arterije te nedovršena osifikacija okcipitalne kosti u štakora na kojima su primijenjeni kortikosteroidi u dozama za koje se zna da uzrokuju abnormalnosti. Potisni plin bez freona, norfluran, nije pokazao nikakve toksične učinke primijenjen u vrlo visokim koncentracijama na velikom broju životinjskih vrsta svakodnevno tijekom dvije godine. Te su koncentracije bile daleko veće od onih koje će udisati bolesnici. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari lecitin etanol, bezvodni norfluran (HFA 134a) 6.2. Inkompatibilnosti Nisu poznate. 6.3. Rok valjanosti 3 godine. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati pri temperaturi do 30ºC. Zaštititi od smrzavanja. Spremnik sadrži tekućinu pod tlakom. Ne smije se bušiti. Metalni spremnik se ne smije stavljati u vodu. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) 120 doza u aluminijskom spremniku s odmjernim ventilom u plastičnom raspršivaču. Suspenzija se nalazi u aluminijskom spremniku volumena 14 ml, koji je lakiran s unutarnje strane i nalazi se pod tlakom. Zatvoren je pomoću odmjernog ventila. Spremnik je smješten u plastični raspršivač s anatomski oblikovanim nastavkom za usta koji je opremljen poklopcem. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Bolesnike treba dobro upoznati s pravilnim korištenjem inhalera (vidjeti Uputu priloženu uz lijek). Kao i kod većine inhalacijskih lijekova pohranjenih u spremnike pod tlakom, terapijski učinak

14

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O

lijeka može biti slabiji ako je spremnik hladan. 7. Naziv i adresa nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Cipla Croatia d.o.o. Ulica grada Vukovara 284/C/3 10 000 Zagreb 8. Klasa rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet Duohal 25 μg /50 μg stlačeni inhalat, suspenzija: UP/I-530-09/10-01/566

Duohal 25 μg /125 μg stlačeni inhalat, suspenzija: UP/I-530-09/10-01/567 Duohal 25 μg /250 μg stlačeni inhalat, suspenzija: UP/I-530-09/10-01/568 9. Datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet/datum obnove

odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet 18. listopada 2012./-

10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka Prosinac, 2014.

15

H A L M E D

27 - 01 - 2015

O D O B R E N O