SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA · (uključujući TB), invazivne gljivične i oportunističke infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom. Neke od tih ozbiljnih infekcija nastale su kodpacijenata

Broj rešenja: 515-01-5231-10-001 od 07.12.2011. za lek Simponi, rastvor za injekciju u penu sa uloškom, 50mg/0,5ml

1 od 23

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Simponi®,

rastvor za injekciju u penu sa uloškom,

50 mg/0,5ml,

pen sa uloškom, 1x0,5ml

Proizvođač: JANSSEN BIOLOGICS B.V.

Adresa: Einsteinweg 101, 2333 CB Leiden, Holandija

Podnosilac zahteva: Schering-Plough Central East AG – Predstavništvo

Adresa: Omladinskih brigada 90a, 11070 Beograd, Srbija


2 od 23

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)

Simponi, 50 mg, rastvor za injekciju u penu sa uloškom

INN: Golimumab

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan napunjen pen od 0,5 ml sadrži 50 mg golimumaba*.

* Humano monoklonsko antitelo IgG1κ proizvedeno na ćelijskoj liniji mišijeg hibridoma tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćne supstance:Jedan napunjen pen sadrži 20,5 mg sorbitola po dozi od 50 mg.

Kompletan spisak pomoćnih supstanci nalazi se u delu 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju u penu sa uloškom, SmartJect.

Rastvor je bistar do blago opalescentan, bezbojan do žućkast.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis (RA)Lek Simponi u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) je indikovan za lečenje:• umerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata čiji je odgovor na antireumatske

lekove koji modifikuju tok bolesti (terapija DMARD), uključujući metotreksat, neadekvatan.• teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni

metotreksatom (MTX).

Pokazano je da Simponi, u kombinaciji sa MTX, smanjuje stepen progresije oštećenja zglobova, na osnovu rentgenskog snimka, i poboljšava fizičku funkciju.

Psorijatični artritis (PsA)

Lek Simponi, primenjen sam, ili u kombinaciji s metotreksatom, indikovan je za lečenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih je odgovor na prethodno lečenje antireumatskim lekovima koji modifikuju tok bolesti bio neadekvatan. Pokazano je da Simponi smanjuje stepen progresije oštećenja perifernih zglobova, na osnovu rentgenskog snimka, kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipom oboljenja (videti deo 5.1) i da poboljšava fizičku funkciju.

Ankilozirajući spondilitis (AS)


3 od 23

Lek Simponi je indikovan za lečenje teškog oblika aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nisu adekvatno reagovali na konvencionalnu terapiju.

4.2. Doziranje i način primene

Lečenje lekom Simponi uvodi se i sprovodi pod nadzorom lekara specijalista s iskustvom u dijagnostikovanju i lečenju reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa ili ankilozirajućeg spondilitisa. Pacijenti koji se leče lekom Simponi trebalo bi da dobiju tzv. bolesničku karticu s upozorenjima.

Doziranje

Reumatoidni artiritisDaje se 50 mg leka Simponi jednom mesečno, istog dana u mesecu.Lek Simponi se mora primeniti istovremeno sa MTX.

Psorijatični artritisDaje se 50 mg leka Simponi jednom mesečno, istoga dana u mesecu.

Ankilozirajući spondilitisDaje se 50 mg leka Simponi jednom mesečno, istog dana u mesecu.

Na osnovu dostupnih podataka, klinički odgovor se obično postiže u periodu od 12 do 14 nedelja lečenja (nakon 3-4 doze). Kod pacijenata kod kojih nije dokazano terapijsko delovanje u tom vremenskom periodu, treba ponovo razmotriti nastavak terapije.

Kod pacijenata sa telesnom masom većom od 100 kg u kojih se ne postigne odgovarajući klinički odgovor nakon 3 ili 4 doze, može se razmotriti povećanje doze golimumaba na 100 mg jednom mesečno, ali imajući u vidu da pritom dolazi do povećanja rizika od pojave pojedinih ozbiljnih neželjenih reakcija pri primeni doze od 100 mg u poređenju sa dozom od 50 mg (videti deo 4.8). Kod pacijenata kod kojih nema dokazanog terapijskog dejstva nakon 3 do 4 dodatne doze od 100 mg, treba ponovo razmotriti nastavak terapije.

Propuštena dozaAko pacijent zaboravi da primeni lek Simponi predviđenog dana, propuštenu dozu treba injicirati čim se pacijent seti. Pacijenta treba upozoriti da sebi ne sme da ubrizga dvostruku dozu da bi nadoknadio propuštenu.

Sledeću dozu treba primeniti na osnovu sledećih preporuka: Ako se s primenom kasni manje od 2 nedelje, pacijent treba da sebi da propuštenu dozu i da nastavi prema

dotadašnjem mesečnom rasporedu. Ako se s primenom kasni više od 2 nedelje, pacijent treba da sebi da propuštenu dozu i uspostavi novi

mesečni raspored počevši od datuma primene te injekcije.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina starosti)Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Bubrežna insuficijencija i insuficijencija jetre


4 od 23

Lek Simponi nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijski pacijenti (< 18 godina starosti)Bezbednost i efikasnost leka Simponi za primenu kod pacijenata koji su mlađi od 18 godina, još uvek nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene Za subkutanu primenu. Nakon odgovarajućeg osposobljavanja u tehnici primene subkutane injekcije,

pacijent može sam sebi da daje lek Simponi ako lekar proceni da je to primereno ili mu, po potrebi, može dati dodatna uputstva. Pacijentima treba reći da ubrizgaju celu količinu leka Simponi u skladu sa opsežnimuputstvima za upotrebu leka koja su sastavni deo uputstva za upotrebu leku. Uputstvo za upotrebu leka navedeno je u poglavlju 6.6.

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku pomoćnu supstancu iz leka (vidi poglavlje 6.1).

Aktivna tuberkuloza (TB) ili druge teške infekcije poput sepse i oportunističkih infekcija (vidi poglavlje 4.4).

Umerena i teška insuficijencija miokarda (NYHA stepen III/IV) (vidi poglavlje 4.4).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

InfekcijePacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog infekcija, uključujući i tuberkulozu, pre, tokom i nakon lečenja lekom Simponi. Budući da eliminacija golimumaba može da traje i do 5 meseci, pacijent mora biti pod nadzorom i tokom tog perioda. Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, ne sme se nastaviti dalje sa lečenjem lekom Simponi (vidi poglavlje 4.3).

Lek Simponi se ne sme davati pacijentima s klinički značajnom aktivnom infekcijom. Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primene leka Simponi kod pacijenata s hroničnim ili rekurentnim infekcijama.Pacijente treba upoznati s potencijalnim faktorima rizika za razvoj infekcije i savetovati ih da na odgovarajući način izbegavaju te faktore.

Pacijenti koji uzimaju TNF blokatore skloniji su ozbiljnim infekcijama.Kod pacijenata lečenih lekom Simponi zabeležene su bakterijske (uključujući sepsu i pneumoniju), mikobakterijske (uključujući TB), invazivne gljivične i oportunističke infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom. Neke od tih ozbiljnih infekcija nastale su kod pacijenata koji su istovremeno lečeni imunosupresivnim lekovima, što, uz osnovnu bolest, može povećati njihovu sklonost ka infekcijama.

Pacijente koji tokom lečenja lekom Simponi razviju novu infekciju treba pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnom dijagnostičkom postupku. Lečenje lekom Simponi treba prekinuti ako pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu te treba uvesti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom. Pre uvođenja leka Simponi, za pacijente koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, treba pažljivo proceniti koristi i rizike lečenja lekom Simponi.

TuberkulozaKod pacijenata lečenih lekom Simponi zabeleženi su slučajevi tuberkuloze. Treba naglasiti da je u većini slučajeva


5 od 23

ustanovljena ekstrapulmonarna tuberkuloza i da se radilo o lokalizovanom ili diseminovanom obliku bolesti.

Pre uvođenja leka Simponi sve pacijente treba testirati na tuberkulozu, aktivnu i neaktivnu („latentnu“). Ta provera treba da uključi detaljnu anamnezu s podacima o oboljevanju od tuberkuloze ili mogućem ranijem kontaktu s tuberkulozom i ranijoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Odgovarajuće preglede, kao što su kožni tuberkulinski test ili pregledi krvi kao i rentgen pluća, treba sprovesti kod svih pacijenata (uvažavajući lokalne preporuke). Preporučuje se da se ti pregledi zabeleže u karton pacijenta sa upozorenjima. Podsećamo propisivače na rizik od lažno negativnih tuberkulinskih testova, posebno kod teško bolesnih i imunokompromitovanih pacijenata.

Ako je dijagnostifikovana aktivna tuberkuloza, ne sme se započeti lečenje lekom Simponi (vidi poglavlje 4.3).

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba potražiti savet lekara specijalizovanog za lečenje tuberkuloze. U svim situacijama opisanim u daljem tekstu, potrebno je pažljivo odmeriti odnos rizika i koristi lečenja lekom Simponi.

Ako je dijagnostikovana neaktivna („latentna“) tuberkuloza, mora se započeti lečenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom pre uvođenja leka Simponi i u skladu s lokalnim preporukama.

Treba razmotriti uvođenje antituberkulozne terapije pre početka lečenja lekom Simponi i kod pacijenata koji imaju više fakotora rizika ili značajne faktore rizika za tuberkulozu i negativne rezultate testa na latentnu tuberkulozu. Primenu antituberkulozne terapije pre početka lečenja lekom Simponi treba razmotriti i kod pacijenata koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili adekvatno lečeni.

Sve pacijente je potrebno obavestiti da se jave lekaru ako se za vreme ili nakon lečenja lekom Simponi pojave znaci/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak na težini, subfebrilnost).

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)Ponovno aktiviranje hepatitisa B dogodilo se kod pacijenata koji su primali TNF blokator uključujući lek Simponi, a hronične su kliconoše tog virusa (tj., pozitivni su na površinski antigen). Neki su slučajevi imali smrtni ishod. Pacijente je potrebno prethodno testirati pre početka terapije lekom Simponi. Za pacijente kod kojih je test na HBV pozitivan, preporučljiva je konsultacija sa lekarom koji je stručan u lečenju hepatitisa B.Kliconoše virusa hepatitisa B koji se moraju lečiti lekom Simponi treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci i simptomi aktivne infekcije virusom hepatitisa B sve vreme lečenja i još nekoliko meseci nakon završetka lečenja. Nema odgovarajućih podataka o pacijentima kliconošama virusa hepatitisa B koji su se lečili antivirusnim lekovima zajedno s TNF blokatorima radi sprečavanja reaktivacije virusa hepatitisa B. Kod pacijenata kod kojih se dogodi reaktivacija virusa hepatitisa B, terapiju lekom Simponi treba prekinuti i potrebno je započeti s delotvornom antivirusnom terapijom i odgovarajućim suportivnim lečenjem.

Maligne i limfoproliferativne bolestiNije poznata potencijalna uloga lečenja TNF-blokatorima u razvoju malignih bolesti. S obzirom na dosadašnje saznanje, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma, leukemija ili drugih malignih bolesti kod pacijenata lečenih TNF-blokatorima. Potreban je oprez prilikom razmatranja lečenja TNF blokatorima pacijenata koji su bolovali od maligne bolesti ili o nastavku lečenja pacijenata koji razviju malignu bolest.

Pedijatrijski maligniteti

Pojava maligniteta, pa čak i sa fatalnim ishodom, prijavljena je kod dece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su lečeni TNF-blokatorima (terapija započeta ≤ 18 godina starosti) tokom postmarketinške primene. Aproksimativno polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali zabeleženi slučajevi su bili različiti maligniteti, koji uključuju i retka maligna oboljenja obično udružena sa imunosupresijom. Rizik od pojave maligniteta kod dece


6 od 23

i adolescenata lečenih TNF-blokatorima, ne sme se isključiti.

Limfomi i leukemijeU kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF, uključujući lek Simponi, zabeleženo je više slučajeva limfoma kod pacijenata koji su lečeni TNF blokatorom u poređenju s kontrolnom grupom pacijenata. Tokom kliničkih ispitivanja leka Simponi faze IIb i faze III, incidenca limfoma kod pacijenata lečenih lekom Simponi bila je viša od one očekivane u opštoj populaciji. Pacijenti s reumatoidnim artritisom i drugim hroničnim zapaljenskim bolestima, a posebno pacijenti koji imaju vrlo aktivnu zapaljensku bolest i/ili su dugotrajno izloženi lečenju imunosupresivnim lekovima, mogu imati (i do nekoliko puta) povećan rizik za razvoj limfoma u odnosu na opštu populaciju, čak i bez lečenja TNF blokatorima. Postoji povećan predisponirajući rizik od pojave limfoma i leukemija kod pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa sa dugoročnom, visoko aktivnom, inflamatornom bolešću, koja komplikuje procenu rizika.

Druge maligne bolesti osim limfomaU kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja leka Simponi faze IIb i faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu, incidenca malignih bolesti koje nisu limfomi (osim nemelanomskog raka kože), bila je slična u grupi koja je primala Simponi i u kontrolnim grupama.

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocenjivala primena leka Simponi kod pacijenata s teškom perzistentnom astmom, zabeleženo je više slučajeva malignih bolesti kod pacijenata lečenih lekom Simponi negokod pacijenata u kontrolnoj grupi (vidi poglavlje 4.8). Značaj ovog nalaza nije poznat.

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocenjivala primena drugog TNF blokatora, infliksimaba, kodpacijenata s umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP), zabeleženo je više slučajevamalignih bolesti, uglavnom pluća, glave i vrata, kod pacijenata lečenih infliksimabom, nego kod pacijenata ukontrolnoj grupi. Svi pacijenti su bili teški pušači. Stoga je potreban oprez kada se bilo koji TNF blokator primenjuje kod pacijenata s HOBP-om kao i kod pacijenata koji imaju povećan rizik od razvoja maligne bolesti jer su teškipušači.

Kongestivna srčana insuficijencijaKod primene TNF-blokatora, uključujući i primenu leka Simponi, zabeleženi su slučajevi pogoršanja kao i dijagnostikovanja novootkrivene kongestivne srčane insuficijencije.U kliničkim ispitivanjima s drugim TNF blokatorom zabeleženi su pogoršanje kongestivne insuficijencije srca i povećana smrtnost zbog kongestivne srčane insuficijencije. Lek Simponi nije ispitivan kod pacijenata s kongestivnom insuficijencijom srca. Lek Simponi treba davati uz oprez pacijentima s blagom srčanom insuficijencijom (NYHA gradus I/II). Pacijente je potrebno pažljivo pratiti, a davanje leka Simponi prekinuti kod onih pacijenata kod kojih se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi srčane insuficijencije (vidi poglavlje 4.3).

Neurološka neželjena dejstvaPrimena TNF blokatora, uključujući lek Simponi, u retkim slučajevima se dovodi u vezu s pojavom iliegzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili radioloških dokaza bolesti demijelinizacije srednjeg nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i periferni demijelinizirajući poremećaj. Kod pacijenata s već postojećim ilinovonastalim demijelinizacionim bolestima, pre početka lečenja lekom Simponi treba pažljivo proceniti koristi i rizike lečenja TNF blokatorom. Potrebno je uzeti u obzir i prekid terapije lekom Simponi ukoliko dođe do razvoja nekog od navedenih poremećaja (videti deo 4.8).

Hirurški zahvatiOgraničena su iskustva o sigurnosti primene leka Simponi kod pacijenata podvrgnutih hirurškim postupcima, uključujući artroplastiku. Ukoliko se planira hirurški zahvat, treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije


7 od 23

leka. Pacijenta, kome je za vreme lečenja lekom Simponi potrebna operacija, je neophodno pažljivo pratiti zboginfekcija, i preduzeti odgovarajuće mere.

ImunosupresijaPostoji mogućnost da TNF blokatori, uključujući lek Simponi, utiču na odbranu domaćina protiv infekcija i malignih bolesti, jer je TNF posrednik upale i menja ćelijski imuni odgovor.

Autoimuni procesiRelativni nedostatak TNF, prouzrokovan TNF blokatorom, može pokrenuti autoimuni proces. Ako pacijent nakonlečenja lekom Simponi razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ako ima pozitivan nalaz antitela nadvolančanu DNK, treba prekinuti lečenje lekom Simponi (vidi poglavlje 4.8).

Hematološke reakcije Kod pacijenata lečenih TNF blokatorima zabeležene su pancitopenija, leukopenija, neutropenija, aplastična anemija i trombocitopenija. Citopenije, uključujući pancitopeniju, javljale su se sa manjom učestalošću u kliničkim ispitivanjima leka Simponi. Sve pacijente treba upozoriti da odmah potraže lekarsku pomoć ako razviju znakove i simptome koji ukazuju na krvnu diskraziju (uporna povišena temperatura, modrice, krvarenje, bledilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid lečenja lekom Simponi.

Istovremena primena TNF blokatora i anakinreOzbiljne infekcije i neutropenija primećene su u kliničkim ispitivanjima istovremene primene anakinre i drugog TNF blokatora, etanercepta, koja nije izazvala dodatno kliničko poboljšanje. Zbog prirode neželjenih dejstava primećenih kod istovremene primene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremeneprimene anakinre i drugih TNF blokatora. Ne preporučuje se kombinovana primena leka Simponi i anakinre.

Istovremena primena TNF blokatora i abataceptaU kliničkim ispitivanjima istovremena primena TNF blokatora i abatacepta bila je povezana s povećanim rizikom odinfekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u odnosu na primenu samo TNF blokatora, a pritom nije došlo dopovećanja kliničkog dejstva. Ne preporučuje se kombinovana primena leka Simponi i abatacepta.

Promena biološke terapije unutar DMARDPrilikom prelaska sa jedne biološke terapije na drugu, potrebno je pratiti kod pacijenta pojavu znakova koji bi ukazivali na infekciju.

VakcinacijaPacijenti lečeni lekom Simponi mogu istovremeno primiti vakcine, osim živih vakcina (vidi poglavlje 4.5). Nema podataka o odgovoru na vakcinaciju, riziku od infekcije niti o sekundarnoj transmisiji infekcije živom vakcinom na pacijente koji primaju Simponi.

Alergijske reakcijeTokom postmarketinškog praćenja leka, ozbiljne reakcije sistemske preosetljivosti (uključujući i anafilaktičku reakciju) prijavljenje su nakon primene leka Simponi. Neke od ovih reakcija su se pojavile nakon prve primene leka Simponi.Ukoliko dođe do anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne alergijske reakcije, primenu leka Simponi treba smestaprekinuti i započeti s odgovarajućim lečenjem.

Osetljivost na lateksZaštitni poklopac na igli napunjene injekcije napravljen je od suve prirodne gume koja sadrži lateks i može izazvati alergijske reakcije kod osoba preosetljivih na lateks.


8 od 23

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu opšte gledano nije bilo razlika što se tiče ukupnih neželjenih dejstava, ozbiljnih neželjenih dejstava i ozbiljnih infekcija između pacijenata starijih od 65 godina (N=155) koji su primali lek Simponi, u poređenju s mlađim bolesnicima. Međutim, potreban je oprez prilikom lečenja starijih osoba, pri čemu posebno treba obratiti pažnju na infekcije.

Bubrežna i jetrena insuficijencija Nisu sprovedene posebne studije o primeni leka Simponi kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre.Lek Simponi treba primeniti uz oprez kod pacijenata s poremećajem funkcije jetre (vidi poglavlje 4.2).

Pomoćne supstanceLek Simponi sadrži sorbitol (E420). Pacijenti s retkim naslednim problemima netolerancije fruktoze ne smeju da primaju lek Simponi.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Istovremena primena s anakinrom i abataceptomNe preporučuje se primena kombinacije leka Simponi i anakinre ili abatacepta (vidi poglavlje 4.4).

Žive vakcineŽive vakcine se ne smeju primenjivati istovremeno sa lekom Simponi (vidi poglavlje 4.4).

MetotreksatIako istovremena primena metotreksata rezultira povećanim koncentracijama leka Simponi u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom, podaci pokazuju da nema potrebe za prilagođavanjem doze leka Simponi kao ni metotreksata (vidi poglavlje 5.2).

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom perioduŽene u reproduktivnom dobu moraju da koriste odgovarajuću kontracepciju radi prevencije trudnoće tokom lečenja i barem 6 meseci nakon poslednje doze golimumaba.

TrudnoćaNema odgovarajućih podataka o primeni golimumaba kod trudnica. Zbog inhibicije TNF-a, golimumab primenjen u trudnoći može uticati na normalni imunološki odgovor novorođenčeta. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embrionalno-fetalni razvoj, porod i postporođajni razvoj (vidi poglavlje 5.3). Ne preporučuje se primena golimumaba kod trudnica; golimumab se sme dati trudnici osim ako je baš neophodno.Golimumab prolazi kroz placentu. Kod novorođenčeta čije su majke bile na terapiji TNF- blokirajućim monoklonskim antitelima tokom trudnoće, primećeno je prisustvo antitela u serumu i do 6 meseci. Posledično, kod novorođenčadi postoji opasnost od pojave infekcija.Primena žive vakcine kod novorođenčadi, koja su bila izložena golimumabu in utero, ne preporučuje se i do 6 meseci nakon poslednje injekcije golimumaba, koju je majka primila tokom trudnoće (videti deo 4.4 i 4.5).


9 od 23

DojenjeNije poznato da li se golimumab izlučuje u majčino mleko i da li ga dete resorbuje sistemski nakon ingestije. Dokazano je da se golimumab izlučuje u mleko majmuna, a budući da se majčini imunoglobulini izlučuju u mleku, žene ne smeju da doje za vreme lečenja i barem 6 meseci nakon primene golimumaba.

Fertilitet

Studije uticaja golimumaba na fertilitet životinja nisu bile sprovedene. Studija plodnosti urađena na miševima, sa analognim antitelom koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα nije pokazala relevantni efekat na fertilitet (videti deo 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Lek Simponi može u manjoj meri uticati na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Nakon primene leka Simponimože se javiti nesvestica (vidi poglavlje 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Infekcije gornjeg respiratornog trakta su najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom kontrolisanih faza III RA, PsA i AS kliničkih ispitivanja tokom 16 nedelja, i javljale su se u 7.2% pacijenata lečenih golimumabom, u poređenju sa 5.8% kontrolnih pacijenata. Najozbiljnije neželjene reakcije prijavljene na Simponi uključuju ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, pneumoniju, TB, invazivne gljivične i oportunističke infekcije), poremećaj demijelonizacije, limfom, HBV reaktivaciju, hronična srčana insuficijencija, autoimune procese (sindrom sličan lupusu) i hematološke reakcije (videti deo 4.4).

Neželjena dejstva zabeležena u kliničkim ispitivanjima i prijavljena globalno nakon stavljanja u promet golimumaba prikazana su u Tabeli 1. Unutar svakog organskog sistema neželjena dejstva su razvrstana prema učestalostipojavljivanja prema sledećoj konvenciji: veoma česta (≥ 1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremena (od≥1/1.000 do < 1/100), retka (od ≥1/10.000 do <1/1.000), veoma retka (<1/10.000), nepoznate učestalosti (ne može se procentiti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Infekcije i infestacijeVeoma često: Infekcije gornjih respiratornih puteva (nazofaringitis, faringitis,

laringitis i rinitis)Često: Bakterijske infekcije (npr. celulitis), virusne infekcije (npr.

influenca i herpes), bronhitis, sinuzitis, površinske gljivične infekcije

Povremeno: Septički šok, sepsa, tuberkuloza, infekcije donjih respiratornih puteva (npr. pneumonija), oportunističke infekcije (npr. invazivne gljivične infekcije [histoplazmoza, kokcidioidomikoza, pneumocitoza], bakterijske, atipične mikobakterijske infekcije kao i infekcije protozoama), pijelonefritis, absces, bakterijski artritis, infektivni burzitis

Retko: Reaktivacija hepatitisa B Benigne, maligne i nespecifične neoplazmePovremeno: Neoplazme (npr. rak kože, karcinom skvamoznih ćelija i


10 od 23

melanocitni nevus)Retko: Limfom, leukemijaPoremećaji na nivou krvi i limfnog sistemaČesto: AnemijaPovremeno: Leukopenija, trombocitopenija, Retko: PancitopenijaNepoznata učestalost: Aplastična anemija*Imunološki poremećajiČesto:

Retko:

Alergijske reakcije (bronhospazam, preosetljivost, urtikarija), auto-antitela pozitivnaOzbiljne reakcije sistemske preosetljivosti (ukljućujući anafilaktičku reakciju), vaskulitis (sistemski), sarkoidoza

Endokrinološki poremećajiPovremeno: Poremećaj štitne žlezde (npr. hipotireoza, hipertireoza i guša)Poremećaji metabolizma i ishranePovremeno: Povišen nivo glukoze u krvi, povišen nivo lipidaPsihijatrijski poremećajiČesto: Depresija, nesanicaPoremećaji nervnog sistemaČesto: Nesvestica, parestezija, glavoboljaPovremeno: Demijelinizirajući poremećaji (centralni i periferni), poremećaji

ravnoteže, disgezijaPoremećaji na nivou okaPovremeno: Poremećaji vida (npr. zamućen vid i smanjena oštrina vida),

konjuktivitis, alergija oka (npr. pruritus i iritacija)Kardiološki poremećaji Povremeno: Kongestivna srčana insuficijencija (novonastala ili pogoršanje

postojeće), aritmija, ishemijski poremećaji koronarnih arterijaVaskularni poremećajiČesto: HipertenzijaPovremeno: Tromboza (npr. dubokih vena i aorte), Raynaud-ov fenomen,

crveniloRespiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiPovremeno: Astma i povezani simptomi (npr. zviždanje u plućima i

bronhijalna hiperaktivnost)Retko: Intersticijumska bolest plućaGastrointestinalni poremećajiČesto: Konstipacija, dispepsija, gastointestinalni i abdominalni bolPovremeno: Gastrointestinalni zapaljenski poremećaji (npr. gastritis i

kolitis), bolest gastroezofagusnog refluksa, stomatitisHepatobilijarni poremećajiČesto: Povišen nivo alanin-aminotransferaze, povišen nivo aspartat-

aminotransferaze Povremeno: Holelitijaza, jetreni poremećajiPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkivaČesto: Alopecija, dermatitis, pruritus, osipPovremeno: Psorijaza (novonastala ili pogoršanje postojeće,


11 od 23

palmar/plantarna i pustularna), urtikarija, vaskulitis (kožni)Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkivaRetko: Sindrom sličan lupusu Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistemaPovremeno: Poremećaji bešikeRetko: Bubrežni poremećajiPoremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojkiPovremeno: Poremećaji dojki, menstruacioni poremećajiOpšti poremećaji i reakcije na mestu primeneČesto: Pireksija, astenija, reakcije na mestu injekcije (npr. eritem,

urtikarija, induracija, bol, modrica, pruritus, iritacija i parestezija na mestu davanja injekcije), otežano zarastanje, nelagodnost u grudima

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacijePovremeno: Frakture kostiju*: zabeleženo s drugim TNF blokatorima, ali nije zabeleženo u kliničkim ispitivanjima golimumaba.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije Infekcije gornjih disajnih puteva bile su najčešća neželjena dejstva zabeležena u kombinovanim ispitivanjima faze III kod pacijenata s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom do 16. nedelje lečenja, a javile su se kod 7,2% pacijenata lečenih golimumabom (incidenca za 100 ispitanik-godina: 26,3; 95% CI: 22,1, 31,2), u poređenju sa 5,8% pacijenata iz kontrolne grupe (incidenca za 100 ispitanik-godina: 22,9; 95% CI: 16,6, 30,7). U kontrolisanim i nekontrolisanim delovima ispitivanja sa srednjim periodom praćenja od aproksimativno 3 godine, incidenca infekcija gornjeg respiratornog trakta za 100 pacijent-godina bila je 17,4 događaja; 95%CI: 16,4, 18,6 za pacijente lečene golimumabom.

U kontrolisanim ispitivanjima faze III kod pacijenata s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom do 16. nedelje lečenja, infekcije su zabeležene u 28,3% pacijenata lečenih golimumabom (incidenca za 100 pacijent-godina: 128; 95% CI: 118,3, 138,2), u poređenju sa 24,7% pacijenata iz kontrolne grupe (incidenca za 100 pacijent-godina: 116;6; 95% CI: 101,8, 132,9). U kontrolisanim i nekontrolisanim delovima ispitivanja sa srednjim periodom praćenja od aproksimativno 3 godine, incidenca infekcija gornjeg respiratornog trakta za 100 pacijent-godina bila je 96,0 događaja; 95%CI: 93,5, 98,6 za pacijente lečene golimumabom.

U kontrolisanim ispitivanjima faze III kod pacijenta s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom do 16. nedelje lečenja, ozbiljne infekcije su zabeležene kod 1,4% pacijenata lečenih golimumabom i kod 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. Do 16. nedelje, incidenca ozbiljnih infekcija po 100 pacijent-godina praćenja bila je 7,4; 95% CI: 4,6, 11,1 za golimumab 100 mg grupu, 3,3; 95%CI: 1,3, 6,9 za golimumab 50 mg grupu i 4,2; 95% CI: 1,8, 8,2 za placebo grupu.Ozbiljne infekcije zabeležene kod pacijenata lečenih golimumabom obuhvataju tuberkulozu, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične infekcije i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. U kontrolisanim i nekontrolisanim delovima ispitivanja Faze II i III kod RA, PsA i AS sa srednjim vremenom praćenja od 3 godine, incidenca ozbiljnih infekcija, uključujući oportunističke infekcije i TB


12 od 23

kod pacijenata koji su primali golimumab od 100 mg bila je veća u poređenju sa pacijentima na terapiji golimumabom od 50 mg. Incidenca za 100 pacijent-godina bila je 5,1 događaja; 95% CI: 4,4, 5,9 kod pacijenata na terapiji golimumabom od 100 mg, i 3,0; 95% CI: 2,4, 3,8 kod pacijenata na terapiji golimumabom od 50 mg.

Maligne bolesti

LimfomiIncidenca limfoma kod pacijenata s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom lečenih lekom Simponi tokom kontrolisanih delova kliničkih ispitivanja faze IIb i faze III i tokom trogodišnjeg praćenja bila je viša nego što se očekuje u opštoj populaciji. U kontrolisanim i nekontrolisanim delovima ovih ispitivanja tokom srednjeg perioda praćenja od 3 godine, veća incidenca limforma zabeležena je kod pacijenata koji su primali golimumab 100 mg u poređenju sa pacijentima koji su primali golimumab od 50 mg. Limfom je dijagnostikovan u 7 ispitanika (1 u grupi koja je primala golimumab od 50 mg i 6 u grupi koja je primala dozu od 100 mg golimumaba), s incidencom (95%, CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od 0,04 (0,00, 0,24) i 0,18 (0,06, 0,38) događaja za golimumab 50 mg i 100 mg respektivno, a 0,00 (0,00, 0,84) događaja za placebo. Večina limfoma pojavila se u GO-AFTER studiji, koja je uključivala pacijente koji su prethodno bili izloženi anti-TNF agensima i kod kojih je bolest duže trajala, i kod kojih je bolest bila više refraktornog karaktera.Videti deo 4.4.

Druge maligne bolesti osim limfomaU kontrolisanim delovima kliničkih ispitivanja leka Simponi faze IIb i faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu i tokom trogodišnjeg perioda praćenja, incidenca malignih bolesti koje nisu limfomi (osim nemelanomskog raka kože), bila je slična u grupi koja je primala Simponi i u kontrolnim grupama.

Tokom aproksimativno trogodišnjeg praćenja nakon ispitivanja faze IIb i faze III u reumatološkim indikacijama, nemelanomski rak kože dijagnostikovan je kod 33 ispitanika (5 u grupi koja je primala placebo, 10 u grupi koja je primala golimumab u dozi od 50 mg i 18 u grupi koja je primala golimumab u dozi od 100 mg), s incidencom (95%, CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od 0,49 (0,33, 0,71) događaja za golimumab, a 1,40 (0,46, 3,28) događaja za placebo.

Tokom aproksimativno trogodišnjeg praćenja nakon ispitivanja faze IIb i faze III u reumatološkim indikacijama, druge maligne bolesti osim nemelanomskog raka kože i limfoma dijagnostikovane su kod 34 ispitanika (2 u grupi koja je primala placebo, 18 u grupi koja je primala golimumab u dozi od 50 mg i 14 u grupi koja je primalagolimumab u dozi od 100 mg), s incidencom (95%, CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od 0,56 (0,38, 0,79) događaja za golimumab, a 0,56 (0,07, 2,02) događaja za placebo. Vidi deo 4.4.

Slučajevi zabeleženi u kliničkim ispitivanjima u pacijenta s astmom U jednom eksplorativnom kliničkom ispitivanju pacijenti s teškom perzistentnom astmom subkutano su primili udarnu dozu golimumaba (150% predviđene terapijske doze) u nultoj nedelji, a zatim doze od 200 mg golimumaba, 100 mg golimumaba, ili 50 mg golimumaba subkutano svake 4 nedelje, do 52. nedelje. Zabeleženo je 8 maligniteta u kombinovanoj grupi pacijenata koji su se lečili golimumabom (n=230), a ni jedan u grupi koja je primala placebo (n=79). Limfom je zabeležen kod jednog pacijenta, nemelanomski rak kože kod 2, a druge maligne bolesti kod njih 5. Nije zapaženo nikakvo posebno grupisanje bilo koje vrste maligniteta.

Tokom dela ispitivanja s kontrolom placeba incidenca svih malignoma (95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja iznosila je u grupi lečenoj golimumabom 3,19 (1,38, 6,28). U tom ispitivanju, incidenca (95% CI) limfoma na 100 ispitanik-godina praćenja kod pacijenta lečenih golimumabom iznosila je 0,40 (0,01, 2,20), incidenca nemelanomskog raka kože 0,79 (0,10, 2,86), a incidenca drugih malignih tumora 1,99 (0,64, 4,63). Među ispitanicima koji su primali placebo, incidenca tih maligniteta (95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja bila je 0,00


13 od 23

(0,00, 2,94). Značaj tih nalaza nije poznat.

Neurološki događajiU kontrolisanim i nekontrolisanim delovima Faze II RA i Faze III RA, PsA, i AS kliničkih ispitivanja sa srednjim vremenom praćenja od 3 godine, veća incidenca demijelinizacije bila je primećena kod pacijenata koji su primali golimumab od 100 mg u poređenju sa pacijentima koji su primali golimumab od 50 mg. Videti deo 4.4.

Povišeni nivoi enzima jetre U kontrolisanim ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu i psorijatičnom artritisu do 16. nedelje lečenja, blago povećanje nivoa ALT (> 1 i < 3 x iznad gornje granice normale) nastupilo je u sličnom odnosu kod pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi (22,1% prema 27,4% pacijenata); u ispitivanju u ankilozirajućem spondilitisu, blago povećanje nivoa ALT primećeno je kod više pacijenata koji su primali golimumab (25,6%), nego onih u kontrolnoj grupi (3,9 %). Tokom jednogodišnjeg praćenja incidenca blagog porasta nivoa ALT-a bila je slična u pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi u ispitivanjima u reumatoidnom i psorijatičnom artritisu. Kod pacijenata s ankilozirajućim spondilitisom incidenca blagog porasta nivoa ALT bila je veća kod pacijenata koji su primali golimumab nego u kontrolnoj grupi.

U ispitivanjima u reumatoidnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu do 16. nedelje lečenja, povećanje nivoa ALT 5 x iznad gornje granice normale nije bilo često i zabeleženo je kod više pacijenata koji su primali golimumab (0,4% prema 0,9% pacijenata) nego u kontrolnoj grupi (0,0%). Taj trend nije primećen kod pacijenata s psorijatičnim artritisom. Tokom jednogodišnjeg praćenja incidenca porasta nivoa ALT-a 5 x iznad gornje granice normale bila je slična kod pacijenata koji su primali golimumab i kod pacijenata u kontrolnoj grupi u ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu. Opšte uzevši ta su povišenja bila asimptomatična, a nenormalne vrednosti su se smanjile ili vratile na normalu bilo nastavkom ili prekidom lečenja golimumabom, ili promenom istovremeno propisanih lekova.

U programu faze II i faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu, kod jednog pacijenta s postojećim oštećenjem jetrene funkcije, koji je uz golimumab primao i druge lekove koji su mogli tome doprineti, razvio se neinfektivni hepatitis uz žuticu, sa smrtnim ishodom. Ne može se isključiti da je golimumab doprineo ili pogoršao stanje.

Reakcije na mestu injekcije U kontroliranim ispitivanjima faze III do 16. nedelje lečenja u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu, reakcije na mestu injekcije imalo je 5,8% pacijenata lečenih golimumabom, u poređenju sa 2,2% pacijenata u kontrolnoj grupi. Prisustvo antitela na golimumab može povećati rizik za reakcije na mestu injekcije. Većina reakcija na mestu injekcije bila je blaga ili umerena, a najčešće su se manifestovale kao crvenilo na mestu uboda. Reakcije na mestu injekcije obično nisu zahtevale prekid lečenja.

U kontrolisanim ispitivanjima faze IIb i faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu, ankilozirajućem spondilitisu i teškoj perzistentnoj astmi, ni kod jednog pacijenta lečenog golimumabom nije se pojavila anafilaktička reakcija.

Autoimuna antitelaU ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu, tokom jednogodišnjeg praćenja je 4,0% pacijenata lečenih golimumabom i 2,6% pacijenata u kontrolnoj grupi postalo po prvi put pozitivno na antinuklearna antitela (ANA) (s titrom od najmanje 1:160). Kod pacijenata koji su na početku bili negativni na dsDNK, nakon godinu dana praćenja manje često su zabeleženi pozitivni nalazi na anti-dsDNK antitela.


14 od 23

4.9. Predoziranje

U kliničkom ispitivanju su primenjene pojedinačne intravenske doze do 10 mg/kg i nije došlo do toksičnosti koja bi ograničavala dozu. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje pacijenta kako bi se uočili eventualni znakovi ili simptomi neželjenih dejstava te odmah započelo odgovarajuće simptomatsko lečenje.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakološki podaci

Farmakoterapijska grupa: inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α)

ATC kod: L04AB06

Mehanizam dejstvaGolimumab je humano monoklonsko antitelo koje s velikim afinitetom gradi stabilne komplekse kako s rastvorljivim tako i s transmembranskim bioaktivnim oblicima humanog faktora nekroze tumora alfa (TNF), što sprečava vezivanje TNF za njegove receptore.

Farmakodinamički podaciIstraživanja su pokazala da vezivanje humanog TNF-a golimumabom neutrališe ekspresiju adhezivnih molekula E-selektina, adhezivne molekule ćelija krvnih sudova (VCAM)-1 i međućelijske adhezivne molekule (ICAM)-1 na ćelijskoj površini ljudskih endotelnih ćelija, koju izaziva TNF-α. Golimumab takođe in vitro inhibiše TNF-om podstaknuto izlučivanje interleukina (IL)-6, IL-8 kao i faktora stimulacije kolonije granulocita i makrofaga (GM-CSF) iz ljudskih endotelnih ćelija.

Zabeleženo je sniženje nivoa C reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na grupe koje su primale placebo, a lečenje lekom Simponi dovelo je do značajnog smanjenja serumskih nivoa IL-6, ICAM-1, matriksne metaloproteinaze (MMP)-3 i faktora rasta vaskularnog endotela (VEGF) u odnosu na početne vrednosti, u poređenju sa kontrolnom grupom. Zatim, nivoi TNF- smanjeni su kod pacijenata s reumatoidnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom, a nivoi IL-8 kod pacijenata s psorijatičnim artritisom. Ove su promene zabeležene na prvoj kontroli (u 4. nedelji) nakon početne primene leka Simponi i uopšteno gledajući održale su se do 24. nedelje.

Klinička delotvornost

Reumatoidni artritisDelotvornost leka Simponi dokazana je u tri multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebomkontrolisana ispitivanja s više od 1500 pacijenata u dobi od 18 godina, kojima je dijagnostikovan umereno do vrlo aktivan reumatoidni artritis prema kriterijumima American College of Rheumatology (ACR) najmanje 3 meseca pre odabira za ispitivanje. Ovi pacijenti su imali najmanje 4 otečena i 4 bolna zgloba. Simponi ili placebo primenjeni su subkutano svake 4 nedelje.

U ispitivanju GO-FORWARD ocenjeno je 444 pacijenta s aktivnim reumatoidnim artritisom uprkos stabilnoj dozi metotreksata (MTX) od najmanje 15 mg nedeljno,koji prethodno nisu lečeni TNF blokatorom. Bolesnici su randomizovani u grupe koje su primale placebo i MTX, Simponi 50 mg i MTX, Simponi 100 mg i MTX ili Simponi 100 mg i placebo. Pacijenti koji su primali placebo i MTX prebačeni su na terapiju lekom Simponi 50 mg i MTX nakon 24. nedelje. U 52. nedelji pacijenti su uključeni u otvoren, dugotrajan, nastavak ispitivanja.

U ispitivanju GO-AFTER ocenjeno je 445 pacijenata koji su prethodno lečeni jednim ili više TNF blokatora -adalimumabom, etanerceptom ili infliksimabom. Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale placebo,


15 od 23

Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg. Pacijenti su tokom ispitivanja mogli nastaviti istovremenu DMARD terapiju metotreksatom (MTX), sulfasalazinom (SSZ), i/ili hidroksihlorokinom (HCQ). Kao razlog prekida prethodne terapije TNF blokatorima navedeni su nedovoljna delotvornost (58%), nepodnošenje leka (13%) i/ili razlozi koji se ne odnose na sigurnost ili delotvornost (29%, uglavnom finansijski razlozi).

U ispitivanju GO-BEFORE ocenjeno je 637 pacijenta s aktivnim reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu primali MTX niti su prethodno lečeni TNF blokatorima. Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale placebo i MTX, Simponi® 50 mg i MTX, Simponi® 100 mg i MTX ili Simponi® 100 mg i placebo. U 52. nedelji pacijenti su uključeni u otvoren, dugotrajan, nastavak ispitivanja u kojem su pacijenti, koji su primali placebo i MTX i koji su imali najmanje 1 bolan ili otečen zglob, prebačeni na terapiju lekom Simponi® 50 mg i MTX

U ispitivanju GO-FORWARD jedan od dva primarna ishoda bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. nedelji i poboljšanje u odnosu na početne rezultate u Upitniku procene zdravlja (Health AssessmentQuestionnaire - HAQ) u 24. nedelji. U ispitivanju GO-AFTER primarni ishod bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. nedelji. U ispitivanju GO-BEFORE jedan od dva primarna ishoda bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 50 u 24. nedelji i promenu u odnosu na početni rezultat na Sharp-ovoj skali modifikovanoj po van der Heijde-u (vdH-S) u 52. nedelji. Uz primarne ishode, obavljene su i dodatne procene uticaja lečenja lekom Simponi na znakove i simptome artritisa, fizičku funkciju i zdravstveni aspekt kvaliteta života.

Uopšte gledano nisu zabeležene klinički značajne razlike u merilima delotvornosti između režima doziranja leka Simponi od 50 mg i 100 mg, uz istovremeno primenjeni MTX.

Znaci i simptomiKljučni rezultati prema ACR kriterijumima za dozu od 50 mg u 14., 24., i 52. nedelji za ispitivanja GO-FORWARD, GO-AFTER i GO-BEFORE prikazani su u Tabeli 2 i opisani u nastavku. Odgovori na lečenje primećeni su već pri prvoj kontroli (u 4. nedelji) nakon početne primene leka Simponi i održali su se do 24. nedelje.

U ispitivanju GO-FORWARD od 89 ispitanika koji su randomizovani u grupu koja je primala Simponi® 50 mg i MTX, njih 48 su još uvek primali ovu terapiju u 104. nedelji. Od ovih pacijenata, 40,33 i 24 su imali odgovor ACR 20/50/70, respektivno, u 104. nedelji.

U studiji GO-AFTER, postotak pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 bio je veći u grupi koja je primala Simponi nego u grupi koja je primala placebo, bez obzira na navedeni razlog za prekid lečenja prethodnim TNF blokatorom ili blokatorima.

Tabela 2Ključni rezultati efikasnosti iz ispitivanja GO-FORWARD i GO-AFTER i GO-BEFORE.

GO-FORWARDAktivni RA uprkos uzimanju MTX

GO-AFTERAktivni RA, prethodno lečen jednim ili više TNF blokatora

GO-BEFOREAktivni RA, koji prethodno nije lečen MTX

Placebo+MTX

Simponi50 mg+MTX Placebo

Simponi50 mg

Placebo+MTX

Simponi50 mg+MTX

Na 133 89 150 147 160 159Pacijenti koji su odgovorili na lečenje, % pacijenataACR 20


16 od 23

14.nedelja

33% 55%* 18% 35%* NP NP

24. nedelja

28% 60%* 16% 31%p=0,002

49% 62%

52. nedelja

NP NP NP NP 52% 60%

ACR 5014.

nedelja10% 35%* 7% 15%

p=0,021NP NP

24. nedelja

14% 37%* 4% 16%* 29% 40%

52. nedelja

NP NP NP NP 36% 42%

ACR 7014.

nedelja4% 14%

p=0,0082% 10%

p=0,005NP NP

24. nedelja

5% 20%* 2% 9% p=0,009

16% 24%

52. nedelja

NP NP NP NP 22% 28%

a N se odnosi na randomizovane pacijente; stvarni broj pacijenata koji je bilo moguće oceniti za pojedini ishod može se razlikovati po vremenskim tačkama procene.

* p 0,001NP: nije primenjivo

U ispitivanju GO-BEFORE primarna analiza kod pacijaneta sa umerenim do teškim oblikom reumatoidnog artritisa (grupe koje su primale kombinaciju Simponi 50 mg i Simponi 100 mg sa MTX u poređenju sa grupom koja je primala samo MTX za ACR 50) nije bila statistički značajna u 24. nedelji (p=0,053). U 52. nedelji u celokupnoj populaciji, procenat pacijenata u grupi koja je primala Simponi® 50 mg i MTX koji su postigli ACR odgovor bio je uopšteno veći, ali ne i značajno različit u poređenju sa grupom koja je primala samo MTX (Tabela 2). Sprovedene su dodatne analize u podgrupama koje reprezentuju navedene populacije pacijenata sa teškim, aktivnim i progresivnim reumatoidnim artritisom. Uopšteno veći efekat Simponi 50 mg i MTX u odnosu na sam MTX pokazan je u navedenoj populaciji u poređenju sa celokupnom populacijom.

U studijama GO-FORWARD i GO-AFTER, klinički važni i statistički značajni odgovori na lestvici aktivnosti bolesti (Disease Activity Scale - DAS28) zapaženi su u svakoj prethodno određenoj vremenskoj tački, u 14. i 24. nedelji ( p 0,001). Među pacijentima koji su ostali na terapiji lekom Simponi® na koju su randomizovani na početku ispitivanja, odgovori DAS28 su održavani do 104. nedelje.

U ispitivanju GO-BEFORE, izmeren je značajan klinički odgovor, definisan kao održavanje odgovora ACR 70 tokom kontinuiranog šestomesečnog perioda.U 52. nedelji, 15% procenata u grupi koja je primala Simponi 50 mg i MTX postigli su značajan klinički odgovor u poređenju sa 7% pacijenata u grupi koja je primala placebo i MTX (p= 0,018).Od 159 ispitanika koji su randomizovani u grupu koja je primala Simponi 50 mg i MTX, njih 96 su još uvek primali ovu terapiju u 104. nedelji.. Od ovih pacijenata, 85, 66 i 53 su imali odgovor ACR 20/50/70 ,respektivno, u 104. nedelji.

Rendgenski odgovor:U ispitivanju GO-BEFORE za procenu stepena strukturnih oštećenja korišćena je promena u odnosu na početni


17 od 23

rezultat na vdH-S skali, kompozitna skala strukturnih oštećenja koja rendgenski meri broj i veličinu erozija, i stepen sužavanja zglobnih prostora u šakama/ručnim zglobovima i stopalima. Ključni rezultati za dozu leka Simponi od 50 mg prikazani su u Tabeli 3.

Broj pacijenata bez novih erozija ili sa promenom od početnih rezultata na celoj vdH-S skali ≤ 0 bio je značajno veći u grupi koja je primala lek Simponi nego u kontrolnoj grupi (p=0.003). Rendgenski efekti zabeleženi u 52. nedelji održali su se do 104. nedelje.

Tabela 3Rendgenska srednja standardna devijacija promena od početnog rezultata na celoj vdH-S skali u 52. nedelji u

celokupnoj populaciji GO-BEFORE ispitivanja

Placebo + MTX Simponi 50 mg + MTXna

160 159Ukupan rezultatPočetni rezultat 19,7 (35,4) 18.7 (32,4)Promena u odnosu na početni rezultat

1,4 (4,6) 0,7 (5,2) *

Rezultat erozijaPočetni rezultat 11,3 (18,6) 10,8 (17,4)Promena u odnosu na početni rezultat

0,7 (2,8) 0,5 (2,1)

Rezultat sužavanja zglobnih prostoraPočetni rezultat 8,4 (17,8) 7,9 (16,1)Promena u odnosu na početni rezultat

0,6 (2,3) 0,2 (2,0)**

a n ukazuje na broj pacijenata* p=0,015**p=0,044

Fizička funkcija i zdravstveni aspekt kvaliteta životaFizička funkcija i stepen invalidnosti procenjeni su kao poseban ishod ispitivanja u studijama GO-FORWARD i GO-AFTER, pomoću indeksa invalidnosti iz upitnika HAQ. U tim ispitivanjima je sa lekom Simponi postignuto klinički relevantno i statistički značajno poboljšanje rezultata HAQ u 24. nedelji u odnosu na početne vrednosti, u poređenju s kontrolnom grupom. Među pacijentima koji su ostali na terapiji lekom Simponi na koju su randomizovani na početku ispitivanja, poboljšanje rezultata u upitniku HAQ održavano je do 104. nedelje.

U studiji GO-FORWARD pokazano je klinički relevantno i statistički značajno poboljšanje zdravstvenog aspekta kvaliteta života, mereno rezultatom fizičke komponente upitnika SF-36 kod pacijenata lečenih lekom Simponi i onih koji su primali placebo u 24. nedelji. Među pacijentima koji su ostali na terapiji lekom Simponi na koju su randomizovani na početku ispitivanja, poboljšanje rezultata u upitniku SF-36 održavano je do 104. nedelje.. U studijama GO-FORWARD i GO-AFTER zabeleženo je statistički značajno poboljšanje parametra umora, mereno lestvicom umora sistema upitnika Funkcionalne procene terapije hroničnih bolesti (FACIT-F).

Psorijatični artritisSigurnost i efikasnost leka Simponi procenjeni su u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju (GO-REVEAL) na 405 odraslih pacijenata s aktivnim psorijatičnim artritisom ( 3 otečena i 3 bolna zgloba) uprkos lečenju nesteroidnim antireumaticima ili DMARD terapiji. Bolesnici u toj studiji imali su dijagnozu psorijatičnog artritisa najmanje 6 meseci i najmanje blagi stepen bolesti. Uključeni su


18 od 23

bolesnici sa svakim podtipom psorijatičnog artritisa, uključujući poliartikularni artritis bez reumatoidnih čvorića (43%), asimetrični periferni artritis (30%), distalni artritis interfalangealnih zglobova (15%), spondilitis s perifernim artritisom (11%) i arthritis mutilans (1%). Nije bilo dozvoljeno prethodno lečenje TNF blokatorima. Lek Simponi ili placebo primenjeni su subkutano svake 4 nedelje. Pacijenti su nasumice podeljeni u grupe koje su primale placebo, lek Simponi 50 mg ili lek Simponi 100 mg. Pacijenti koji su primali placebo prebačeni su da primaju Simponi 50 mg nakon 24. nedelje. Pacijenti su uključeni u otvoren, dugotrajni nastavak ispitivanja u 52. nedelji.

Otprilike 48% pacijenata nastavilo je da prima stabilne doze metotreksata (≤25 mg/nedeljno). Primarni ishodi bili suprocenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. nedelji i promena u odnosu na početni rezultat na celokupnoj vhH-S skali modifikovanoj za PsA u 24. nedelji.

U celini, nisu zabeležene klinički značajne razlike u pogledu efikasnosti između režima doziranja od 50 mg i 100 mg za lek Simponi.

Znaci i simptomiNajvažniji rezultati za dozu od 50 mg u 14. i 24. nedelji prikazani su u Tabeli 4 i opisani u daljem tekstu. Opšte gledano, nisu zapažene klinički značajne razlike u merilima delotvornosti između režima doziranja leka Simponi od 50 mg i 100 mg.

Tabela 4Ključni rezultati efikasnosti iz studije GO-REVEAL

PlaceboLek Simponi50 mg*

Na 113 146Pacijenti koji su odgovorili na lečenje, % pacijenataACR 2014. nedelja 9 % 51 %24. nedelja 12 % 52 %ACR 5014. nedelja 2 % 30 %24. nedelja 4 % 32 %ACR 7014. nedelja 1 % 12 %24. nedelja 1 % 19 %PASIb 75c

14. nedelja 3 % 40 %24. nedelja 1 % 56 %* p < 0,05 za sva poređenja; a N se odnosi na randomizovane pacijente; stvarni broj pacijenata koji je bilo

moguće oceniti za svaki pojedini ishod može se razlikovati po vremenskim tačkama procene.

b Psoriasis Area and Severity Indexc na temelju podgrupe pacijenata s površinom tela zahvaćenom psorijazom

(BSA) 3% na početku ispitivanja, 79 pacijenata (69,9%) u grupi koja je primala placebo i 109 (74,3%) u grupi koja je primala Simponi 50 mg.

Odgovori su zabeleženi na prvom kontrolnom pregledu nakon početne primene leka Simponi (4. nedelja) i održala su se do 24. nedelje. Slični odgovori ACR 20 u 14. nedelji zapaženi su kod pacijenata sa poliartikularnim artritisom


19 od 23

bez reumatoidnih čvorića i s asimetričnim perifernim artritisom. Broj pacijenata sa drugim podtipovima psorijatičnog artritisa bio je premalen da bi omogućio racionalnu procenu. Zabeleženi odgovori u grupama lečenim lekom Simponi bili su slični kod pacijenata koji su istovremeno primali MTX i u onih koji ga nisu uzimali.

Od 146 pacijenata koji su randomizovani u grupu koja je primala Simponi® 50 mg, njih 70 su još uvek primali ovu terapiju u 104. nedelji. Od ovih 70 pacijenata, 64,46 i 31 su imali odgovor ACR 20/50/70, respektivno.

Statistički značajni odgovori na DAS28 takođe su zabeleženi u 14. i 24. nedelji (p < 0,05).

Kod pacijenata lečenih lekom Simponi zapažena su poboljšanja parametara periferne aktivnosti psorijatičnog artritisa (npr. broja otečenih zglobova, broja bolnih/osetljivih zglobova, daktilitisa i entezitisa) u 24. nedelji.

Lečenje lekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procenjene upitnikom HAQ, kao i do značajnog poboljšanja zdravstvenog aspekta kvaliteta života, mereno sabiranjem bodova za fizičku i psihičku komponentu upitnika SF-36. Od pacijenata koji su ostali na terapiji lekom Simponi, a na koju su randomizovani na početku ispitivanja, DAS28 i HAQ odgovori su održani do 104. nedelje.

Radiografski odgovorStrukturalno oštećenje obe šake i stopala procenjivano je radiografski na osnovu promene u odnosu na početnu vrednost vdH-S skora, koji je modifikovan za PsA dodavanjem i distalnih interfalangealnih zglobova šake (DIP).

Ankilozirajući spondilitisSigurnost i delotvornost leka Simponi procenjeni su u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju (GO-RAISE) na 356 odraslih pacijenata s aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (definisanim rezultatom ≥4 prema Bath indeksu aktivnosti ankilozirajućeg spondilitisa [BASDAI i rezultatom ≥4 navizuelnoj analognoj skali (VAS) za ukupnu jačinu bola u kičmi od 0-10 cm). Pacijenti uključeni u ovu studiju imali su aktivni oblik bolesti uprkos postojećem ili prethodnom lečenju nesteroidnim antireumaticima ili terapiji DMARD i nisu nikada pre lečeni TNF blokatorima. Lek Simponi ili placebo primenjeni su subkutano svake 4 nedelje. Pacijenti su nasumice podeljeni u grupe koje su primale placebo, lek Simponi 50 mg ili lek Simponi 100 mg i mogli su nastaviti s istovremenom DMARD terapijom (MTX, SSZ and/or HCQ). Primarni ishod bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ASAS 20 na lestvici studijske grupe za ocenu ankilozirajućeg spondilitisa (ASAS) u 14. nedelji. Prikupljeni su i analizirani podaci o delotvornosti s kontrolom placeba do 24. nedelje.

Najvažniji rezultati za dozu od 50 mg prikazani su u Tabeli 5 i opisani u daljem tekstu. Opšte uzevši, nisu zapažene klinički vredne razlike u merilima delotvornosti između režima doziranja leka Simponi od 50 mg i 100 mg.

Tabela 5Ključni rezultati efikasnosti iz studije GO-RAISE.

PlaceboLek Simponi50 mg*

na 78 138Pacijenti koji su odgovorili na lečenje, % pacijenataASAS 2014. nedelja 22% 59% 24. nedelja 23% 56% ASAS 40 14. nedelja 15% 45%24. nedelja 15% 44%ASAS 5/614. nedelja 8% 50%


20 od 23

24. nedelja 13% 49%

* p 0,001 za sva poređenja a n se odnosi na randomizovane pacijente; stvarni broj pacijenata koje je bilo moguće

oceniti za pojedinačni ishod može se razlikovati po vremenskim tačkama procene.

U 14. i 24. nedelji zabeleženi su statistički značajni odgovori i za BASDAI 50, 70 i 90 (p 0,017). Poboljšanja u ključnim merilima aktivnosti bolesti zabeležena su na prvom kontrolnom pregledu nakon početne primene leka Simponi (4. nedelje) i održala su se do 24. nedelje. Kod pacijenata je zabeležena konzistentna delotvornost bez obzira na DMARD terapiju (MTX, sulfasalazin i/ili hidroksiklorokin), status antigena HLA-B27, ili početnog nivoa CRP, kako je procenjeno odgovorima ASAS 20 u 14. nedelji.

Lečenje lekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procenjene promenama u odnosu na početne vrednosti Bath indeksa funkcije u ankilozirajućem spondilitisu (BASFI) u 14. i 24. nedelji. Zdravstveni aspekt kvaliteta života, mereno sabiranjem bodova za fizičku komponentu upitnika SF-36, takođe je bio značajno poboljšan u 14. i 24. nedelji.

Imunogenost: U studijama faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozirajućem spondilitisu do 52. nedelje, antitela na golimumab, od kojih su gotovo sva delovala neutralizirajuće in vitro, otkrivena su kod 5% pacijenata (105/2115) lečenih golimumabom. Slične stope dobijene su u svim reumatološkim indikacijama. Istovremeno lečenje metotreksatom rezultiralo je manjim udelom pacijenata s antitelima na golimumab (oko 3% [41/1262]), u poređenju s pacijentima koji uz golimumab nisu primali MTX (8% [64/853]).

Kombinovani podaci iz studije u psorijatičnom artritisu i dve studije u reumatoidnom artritisu do 52. nedelje, pokazuju da su antitela na golimumab otkrivena kod 5,2% (67/1294) pacijenata lečenih golimumabom. Kod pacijenata koji istovremeno nisu primali MTX incidenca je iznosila 8,9% (37/417), u poređenju s 3,4% (30/877) kad se uz golimumab davao i MTX.

Prisustvo antitela na golimumab može povećati rizik od reakcija na mestu injekcije (vidi poglavlje 4.4); međutim, mali broj pacijenata s pozitivnim nalazom antitela na golimumab ograničava mogućnost donošenja konačnih zaključaka o povezanosti nastanka antitela na golimumab i kliničke efikasnosti, odnosno mera bezbednosti.

Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini proizvod i pojedine testove, nije primereno upoređivati incidencu antitela s incidencom pri upotrebi drugih lekova.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je uklonila obavezu za sprovođenjem studija sa lekom Simponi u svim grupama pedijatrijske populacije sa ankilozirajućim spondilitisom i reumatoidnim artritisom (videti deo 4.2 za dodatne informacije o pedijatrijskoj primeni).

Evropska Agencija za lekove je odložila zahtev da se dostave rezultati studija sa lekom Simponi kod jedne ili više tipova pedijatrijskih populacija sa juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijatičnim artritisom (videti deo 4.2 za dodatne informacije o pedijatrijskoj primeni).

5.2. Farmakokinetički podaci

Nakon jednokratne subkutane primene golimumaba kod zdravih dobrovoljaca ili pacijenata s reumatoidnim artritisom, srednje vreme postizanja maksimalne serumske koncentracije (Tmax) iznosilo je 2 do 6 dana. Jednom


21 od 23

subkutanom injekcijom 50 mg golimumaba zdravim dobrovoljcima postignuta je prosečna maksimalna serumska koncentracija (Cmax) od 3,1 1,4 g/ml ( standardna devijacija).

Nakon pojedinačne intravenske doze kod pacijenta s reumatoidnim artritisom golimumab pokazuje farmakokinetiku otprilike proporcionalnu dozi u rasponu doza od 0,1 do 10,0 mg/kg. Procenjuje se da je sistemski klirens golimumaba 6,9 2,0 ml/dan/kg, a srednji volumen distribucije iznosi 115 19 ml/kg. Poluvreme eliminacije procenjuje se na oko 12 3 dana u zdravih dobrovoljaca, a slične vrednosti zabeležene su kod pacijenata s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankiloznim spondilitisom.

Nakon jednokratne subkutane injekcije 100 mg golimumaba, resorpcija golimumaba bila je slična na nadlaktici, abdomenu i bedru, a prosečna apsolutna bioraspoloživost iznosila je 51%. Budući da golimumab nakon subkutane primene pokazuje farmakokinetiku otprilike proporcionalnu dozi, očekuje se da je slična apsolutna bioraspoloživost doze od 50 mg.

Kad je golimumab u dozi od 50 mg primenjen subkutano kod pacijenata s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankiloznim spondilitisom svake 4 nedelje, njegove su serumske koncentracije dostigle stanje dinamičke ravnoteže do 12.nedelje. Uz istovremenu primenu metotreksata, lečenje golimumabom primenjenim subkutano u dozi od 50 mg svake 4 nedelje dovelo je do prosečne ( standardna devijacija) koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,6 0,4 g/ml kod pacijenta s reumatoidnim artritisom aktivnim nasuprot lečenju metotreksatom, približno 0,5 0,4 g/ml kod pacijenta s aktivnim psorijatičnim artritisom i približno 0,8 0,4 g/ml kod pacijenta s ankilozantnim spondilitisom.

Bolesnici s reumatoidnim artritisom, psorijatičnim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom koji istovremeno nisu primali MTX imali su oko 30% niže koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže od onih koji su uz golimumab primali i MTX. Kod malog broja pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa lečenih subkutano primenjenim golimumabom tokom perioda od 6 meseci, istovremena primena sa MTX smanjila je prividni klirens golimumaba za oko 36%.Međutim, analiza populacijske farmakokinetike ukazuje i da istovremena primena NSAIL, oralnih kortikosteroida ili sulfasalazina nije uticala na prividni klirens golimumaba.

Analize populacijske farmakokinetike ukazale su na trend povećanja prividnog klirensa golimumaba s povećanjem telesne mase (vidi poglavlje 4.2).

Pacijenti kod kojih su se razvila antitela na golimumab uopšteno su imali niske najmanje serumske koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže (vidi poglavlje 5.1).

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Pretklinički podaci dobijeni iz konvencionalnih istraživanja farmakološke bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza i reproduktivne i razvojne toksičnosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Nisu sprovedena istraživanja mutagenosti, istraživanja plodnosti na životinjama, niti dugoročna istraživanja karcinogenog potencijala golimumaba.

U istraživanju plodnosti i opšte reproduktivne funkcije na miševima, pri upotrebi analognog antitela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišijeg TNFα, smanjio se broj trudnih ženki miševa. Nije poznato da li je uzrok tog nalaza uticaj na mužjake ili/i ženke. U istraživanju razvojne toksičnosti na miševima nakon primene istog analognog antitela, kao ni u Cynomolgus majmuna nakon primene golimumaba, nije bilo znakova toksičnosti za ženku, embriotoksičnosti niti teratogenosti.


22 od 23

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Sorbitol (E420)HistidinHistidin hidrohlorid, monohidratPolisorbat 80Voda za injekcije

6.2. Inkompatibilnost

U nedostatku studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati s drugim lekovima.

6.3. Rok upotrebe

12 meseci.

6.4. Posebne mere pri čuvanju

Čuvati na temperaturi 5 ±3°C, u originalnom pakovanju (radi zaštite od svetlosti).Ne zamrzavati.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

0,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom pen-u (1,0 ml, staklo tipa 1) s pričvršćenom iglom (od nerđajućeg čelika) i poklopcem za iglu (od gume koja sadrži lateks), u napunjenom pen-u. Lek Simponi je dostupan u pakovanju od 1 napunjenog pen-a.

Lek Simponi se ne sme primeniti ako je rastvor promenio boju, ako je zamućen ili sadrži vidljive strane čestice.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Lek Simponi se nalazi na tržištu u napunjenom pen-u za jednokratnu upotrebu koja se zove SmartJect. U svakom pakovanju leka Simponi nalazi se uputstvo za upotrebu u kome je detaljno opisana upotreba pen-a. Nakon što se penizvadi iz frižidera, treba sačekati 30 minuta pre injiciranja leka Simponi da lek dostigne sobnu temperaturu. Pen se ne sme tresti.

Rastvor je bistar do blago opalescentan, bezbojan do žućkast i može sadržati nekoliko malih prozirnih ili belih čestica proteina. Ovaj izgled nije neuobičajen kod rastvora koji sadrže proteine.U uputstvu za pacijenta navedena su detaljna uputstva za pripremu i primenu leka Simponi u napunjenom pen-u.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE


23 od 23

Schering-Plough Central East AG – PredstavništvoOmladinskih brigada 90a, 11070 Beograd, Republika Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

515-01-5231-10-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

07.12.2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Oktobar 2011.

Documents

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA · (uključujući TB), invazivne gljivične i oportunističke infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom. Neke od tih ozbiljnih infekcija nastale su kodpacijenata