Ruolo degli effetti sistemici dei tumorinella storia naturale della malattia neoplastica

1. possono rappresentare il primo segno della insorgenza di un

tumore in una fase di sviluppo preclinico

2. possono essere utilizzati come marcatori tumorali

o come indici di una recidiva

3. possono rappresentare l’effetto più invalidante del tumore

4. possono essere confusi con una condizione di

metastatizzazione diffusa

Effetti sistemici dei tumori:attivazione dell’emostasi nel portatore di tumore

Secrezione del fattore tissutale da parte delle cellule tumorali e/o dagli endoteli vascolari stimolati da citochine infiammatorie

Secrezione di un “fattore procoagulante tumorale” ad azione diretta sul fattore X

Aumento della reattività piastrinica secondaria alla interazione con le cellule tumorali

Espressione di recettori per il fattore V sulla superficie delle cellule tumorali

Attività procoagulante delle catene pesanti degli antigeni di istocompatibilità di II classe espressi da cellule tumorali e macrofagi

la fibrina

“tumorale”,macrofagico,endoteliale

Fattore pro-coagulantetumorale

Regulation of coagulation and metastasis by genes induced by hypoxia

Clinical studies correlating elevatedhypoxia-induced factors toincreased metastasis

a SuPAR, soluble uPAR.

Cancer site Factor Outcome identified

Prostate uPAR Advanced disease, survival

TF

Breast uPAR Advanced disease, survival

PAI-1

Lung PAI-1 Metastasis

TF

Colon SuPARa Survival, disease progression

VEGF

Angiogenin

Stomach uPAR Invasion, metastasis

PAI-1

Ovary PAI-1 Advanced disease

VEGF

Bladder Angiogenin Invasion

• Leucemie (50% dei pazienti)

• Linfoma di Hodgkin (26% dei pazienti)

• Linfomi non-Hodgkin

• Ipernefroma

• Sarcoma osteogenico

• Carcinomi metastatici (specialemente nel fegato) del polmone, del

rene, del pancreas e del tratto gastro-intestinale

La febbre nel portatore di tumore

FEBBRE

Centro Vasomotore

Incremento del punto di riferimento

C-AMP monoamine, calcio

Prostaglandina E2Ipot

alam

o

Citochine pirogeniche: IL-1, TNF, IFN, IL-6

endotelio

Organi circumventricolari

circolazione circolazione

Tumori che rilasciano citochine pirogeniche: IL-1,

TNF, IFN, IL-6

Infezioni, tossine, lesioni, infiammazioni e reazioni immunologiche

Monociti, neutrofili, linfociti, endotelio,

cellule gliali, mesangio, cellule del mesenchima

Tumori che causano infiammazione locale o distruzione dei tessuti

Effetti sistemici dei tumori:l’anemia nel portatore di tumore

CAUSE DI ANEMIA NEL PORTATORE DI TUMORE

Anemie per effetti locali dei tumori

Anemia sideropenica per deplezione di ferro conseguente a perdite ematiche occulte

Anemia aplastica per sostituzione del tessuto mieloide con cellule tumorali (cellule metastatiche, cellule leucemiche, mieloma)

Anemie emolitiche per ipersplenismo in corso di neoplasie linfoproliferative che interessano la milza

Anemie per effetti sistemici dei tumori

Anemia delle “malattie croniche” per effetti di citochine secrete dal tumore sulla eritropoiesi

Anemie emolitiche da autoanticorpi prodotti in corso di neoplasie linfoproliferative

Emolisi da microangiopatia conseguente a Coagulazione Intravascolare Disseminata (CID)

Chronicdiseases

Frequenza relativa dei vari tipi di anemia

Table 1. Laboratory Tests of Iron Status in the Three Anemic Patient Groups

IDA (n = 48) ACD (n = 64) COMBI (n = 17)

Hemoglobin, g/L 93 ± 16 (96) 102 ± 12 (103) 88 ± 20 (90)

MCV, fl 75 ± 9 (75) 90 ± 7 (91) 78 ± 9 (79)

Iron, µmol/L 8 ± 11 (4) 10 ± 6 (9) 6 ± 3 (6)

Transferrin, g/L 3.3 ± 0.4 (3.3) 1.9 ± 0.5 (1.8) 2.6 ± 0.6 (2.4)

Ferritin, µg/L 21 ± 55 (11) 342 ± 385 (195) 87 ± 167 (23)

TfR, mg/L 6.2 ± 3.5 (5.0) 1.8 ± 0.6 (1.8) 5.1 ± 2.0 (4.7)

TI 2.7 ± 3.9 (1.3) 5.2 ± 2.9 (4.9) 2.7 ± 1.6 (1.8)

Transferrin saturation, % 12 ± 17 (5.7) 23 ± 13 (21) 12 ± 7 (8)

TfR/log ferritin 6.8 ± 6.5 (5.4) 0.8 ± 0.3 (0.8) 3.8 ± 1.9 (3.2)

Results are mean ± SD (median).

Sequence of marrow cell generation and maturation

In sity hybridization of murine kidney using a probe specific for murine EPO-mRNA. EPO-producing cells are found in the interstitium, covered heavily with grains.

The feedback relationship between

hypoxaemia and erythropoietin production.  

Cellulestaminali

Fisiologia dell’eritrone

*Proliferazione: richiede la disponibilità di fattori nutrizionali (Vit B12, Acido Folico, Ferro, ecc.) e l’attività di enzimi essenziali per la sintesi del DNA.

Eritropoietina

Tensione di O2 tissutale ridotta

EB

EB

EP EO reticolociti

Sensorerenaledi O2

Sangue

Proliferazione* Maturazione**

**Maturazione: consegue alla: a) sintesi dell’emoglobina (globina ed eme); b) espressione di un adeguato corredo enzimatico (glicolisi, shunt HMP, ecc.); c) organizzazione dei componenti lipidi e proteici della membrana (proteine del citoscheletro e transmembranarie).

emocateresi

Midollo osseo

fl: 120

fl: 900 fl: 450

fl: 225 fl: 200

fl: 110

Progenitorieritroidi

BFU-E → CFU-E →Pro-E

Massa dei globuli rossi

Eritrocitimaturi

fl: 85-91

Estrusionedei nuclei

Precursori eritroidi

EritropoiesiInefficace (~10%)

Tempo ditransito: 4.6 gg

Transito nel sangue: 120 gg

http://content.nejm.org/content/vol341/issue26/images/large/07f1.jpeg

LPS

CD3 + T cell IL-6

Monocyte

Microorganisms, emergence of malignant cells, or autoimmune dysregulation

Immune effector mechanisms

IL-1

Interferon-

TNF-

IL-10

Ferritina aumentataMACROFAGO

Meccanismi patogenetici dell’anemia delle malattie croniche:1. attivazione del sistema immunitario

Fegato

Epcidina

Epcidina

Stomaco

Duodeno

Riduzione dell’assorbimentodel Fe2+

Ferro legatoalla transferrina

Fe2+

IL-10

Ferro legatoalla transferrina

IL-6

IL-1

TNF-

Interferon-Recettore della

transferrina

MacrophageDegradazione e fagocitosidi eritrociti senescenti

Trasportatore dimetalli divalenti

Ferroportina 1

Aumentodella ferritina

AumentodelFe2+

IL-10

Fegato

Epcidina

Epcidina

Stomaco

Duodeno

Riduzione dell’assorbimentodel Fe2+

Ferro legatoalla transferrina

Fe2+

LPS

IL-6

IL-1

Monocyte

Recettore dellatransferrina

MacrophageTrasportatore dimetalli divalenti

Ferroportina 1

Epcidina

Riduzione del rilascio del Fe

Aumentodella ferritina

AumentodelFe2+

Meccanismi patogeneticidell’anemia delle malattie croniche:2. sequestro del ferro nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale

Proposed steps in hepcidin regulation of iron homeostasis. (1) Increased hepatocellular uptake of transferrin-bound iron by TfR2 (or exposure to lipopolysaccharide) leads to (2) increased production and secretion of hepcidin, which (3) interacts with the β2M-HFE-TfR1 complex and increases iron uptake or retention by RE macrophage duodenal crypt cells. (4) Crypt cells differentiate into daughter enterocytes programmed to have decreased expression of iron transport proteins, leading to (5) decreased dietary iron absorption.

Sensorerenaledi O2

Meccanismi patogenetici

dell’anemia delle malattie croniche:

3. riduzione della sintesi della eritropoietina (EPO)

nelle cellule peritubulari del rene

Fattore inducibile dalla ipossia (HIF, Hypoxia-inducible factor) EPO

Soppressione della espressione dell’HIF operata

da fattori di trascrizione negativi (NFkb) stimolati

da citochine infiammatorie

Aumentata degradazione ubiquitino-dipendente

dell’HIF idrossilato in seguito all’accumulo

intracellulare del ferro (↑ epcidina)

Meccanismi patogenetici

dell’anemia delle malattie croniche:

4. riduzione dei progenitori eritroidi responsivi alla eritropoietina

CACHESSIA (cacos = cattivo; exis = costituzione)

Sindrome biologico-clinica caratterizzata da:

anemia anoressia astenia dimagrimento (riduzione della bio-massa lipidica e muscolare) modificazione della composizione dei liquidi corporei

che si osserva nel corso di alcune condizioni morbose croniche quali:

malattia neoplastica suppurazioni croniche scompenso cardiaco nefrite cronica malnutrizione malattie endocrine età senile AIDS tubercolosi lebbra leishmaniosi morbo di Crohn malattia polmonare cronica ostruttiva fibrosi cistica ustioni estese

Pathophysiological Mechanisms Underlying Anemia of Chronic Disease.

Alcuni effetti sistemici dei tumori:l’ipercalcemia nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori:alterazioni del sistema nervoso centrale periferico

nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori:la produzione ectopica di ormoni

nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori:alterazioni dermatologiche nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori:alterazioni dell’omeostasi metabolica

nel portatore di tumore

Alcuni effetti sistemici dei tumori:alterazioni della competenza immunitaria

nel portatore di tumore

MARCATORI TUMORALI

Si tratta di prodotti tumorali derivati da un’alterazione

dell’espressione genica, sia quantitativa che qualitativa,

la determinazione dei quali può essere utile per la diagnosi di

tumore e per il monitoraggio della progressione tumorale.

Attualmente si identificano le seguenti categorie molecolari:

1. Proteina di Bence-Jones;

2. Ormoni (ACTH, ADH, ecc);

3. Enzimi (fosfatasi acida);

4. Glicoproteine (antigene prostatico specifico);

5. Antigeni tumorali (-fetoproteina, CEA, ecc.).