Rundbrief Nr. 6 - kompetenznetz-leukaemie.de · internationalen CALGB 10603 Studie (RATIFY) bei AML mit aktivierenden FLT3 Mutationen umgesetzt (clinical-trials.gov: NCT00651261)

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Vorwort Prof. Hehlmann

Grußwort Informationszentrum

Genotypspezifischer Therapieansatz bei der akuten myeloischen Leukämie:Das Konzept der Deutsch-Österreichischen AML Studiengruppe (AMLSG)

Methodische Herausforderungen aufgrund von Endpunkten jenseits des Gesamtüberlebensin Studien zur chronischen myeloischen Leukämie

Daten- und Dokumentebank zur Erstellung und Verwaltung von Qualifikationsprofilen für Prüferund Prüfstellen in klinischen Studien (QualiPRO)

Der EUTOS Score: Vorhersage von kompletter zytogenetischer Remission undprogressionsfreiem Überleben bei CML Patienten unter Imatinibtherapie

Arbeitsgruppe Morphologie – Intensivausbildung hämatologische Zytomorphologie

Ringversuche in der hämatologischen Zytogenetik - Chromosomenbandenanalyse

Deutschlandweites Register für Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen

Optimierte Therapie mit Imatinib 800 mg erhöht molekulare Remissionsratenim Vergleich zu Imatinib 400 mg +/- Interferon bei CML Patienten in chronischer Phase.Ergebnisse der Hauptphase der CML Studie IV

SORMAIN - Eine placebokontrollierte Phase II Studie zur Überprüfung der Effektivität einerSorafeniberhaltungstherapie bei FLT3-ITD positiver AML nach allogener Stammzelltransplantation

Beantragung von Studien bei Ethikkommissionen – Erfahrungsaustausch

Clinical Trials Directive – Geplante Novellierung durch die EU

Evaluierung der NM23 mRNA Expression als neuen prognostischen Marker bei AML

Studienliste

Termine · Autorenliste

Dezember 2011

Kompetenznetz Akute und chronische Leukämien

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Prof. Dr. R. Hehlmann (Koordinator), Prof. Dr. D. Hoelzer (stellv. Koordinator), Prof. Dr. C. Aul, Prof. Dr. Th. Büchner,Prof. Dr. H. Döhner, Prof. Dr. G. Ehninger, Prof. Dr. A. Ganser, Dr. N. Gökbuget, Prof. Dr. J. Hasford, Prof. Dr. D. NiederwieserGefördert bis 2010 vom

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Editorial


Liebe Kolleginnen und Kollegen,sehr geehrte Damen und Herren,

der 16. Rundbrief bietet Ihnen wieder ein breites Spektrum aktueller wissenschaftlicher Themen von organisatorischen Aspekten über aktuelle Forschungsergebnisse und Studien bis hin zu statistischen Problemen aus dem Bereich des Kompetenznetzes „Akute und chronische Leukämien“.Sie finden in dieser Ausgabe Studienergebnisse zur AML, CML und zu Ringversuchen in der häma-tologischen Zytogenetik. Darüber hinaus erhalten Sie Einblicke in ein neues Studienkonzept zur AML und in ein Register für Erkrankungen der Eosino-philen und Mastzellen.Besonders möchte ich auf den Artikel zur Intensiv-ausbildung in hämatologischer Zytomorphologie hinweisen. Das Projekt wird aktuell von der Stif-tung Leukämie gefördert.

An dieser Stelle möchte ich mich bei allen Beteilig-ten bedanken. Ich danke besonders der José-Carreras Leukämie Stiftung, deren Förderung uns die Erstellung des aktuellen Rundbriefs ermöglicht.

Ich wünsche Ihnen eine interessante Lektüre.Ihr

Prof. Dr. Dr. h. c. R. HehlmannKoordinator des Kompetenznetzes

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Liebe Kolleginnen und Kollegen, wir freuen uns, Ihnen den 16. Rundbrief, den wir Dank der Mitarbeit aller Autoren zusammen-stellen konnten, präsentieren zu dürfen. Er gibt Ihnen eine Übersicht über aktuelle Themen, zu den verschiedenen Leukämieformen, aber auch zu den laufenden Studien.Parallel mit der Erstellung der Studienliste im Rundbrief findet auch jeweils ein Update des Deutschen Leukämie-Studienregisters statt und wir ergänzen die Flowsheets, die Ihnen im Studienregister eine Übersicht zu den Studienaktivitäten bei den verschiedenen Leukämie- identitäten geben. All dies ist nur durch die Unterstützung der deutschen Leukämiestudien-gruppen möglich und wir möchten uns dafür herzlich bedanken.Wir möchten Sie darüber informieren, dass im September Frau Dr. Sina Hehn Ihre Tätigkeit als wissenschaftliche Mitarbeiterin und Webmaster des Informationszentrums aufgenommen hat. Sie ersetzt die ausgeschiedene Frau Dr. Schäfer, für deren Unterstützung wir uns an die-ser Stelle auch noch einmal bedanken möchten. Für Ihre Anregungen und Themenvorschläge zu künftigen Rundbriefen sind wir immer offen. Mit besten GrüßenIhr Informationszentrum

Dr. Nicola Gökbuget Dr. Sina Hehn

Grußwort Informationszentrum

Teilnehmer des KNL/ELN-Symposiums vom 1. – 2. Februar 2011 in Mannheim

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Das verbesserte Verständnis der mo-lekularen Pathogenese der akuten myeloischen Leukämie (AML) spie-gelt sich in der aktuellen Klassifikati-on der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wider, in die insgesamt sieben balancierte Translokationen bzw. In-versionen als eigene Entitäten [t(15;17)(q22;q12), t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22), t(9;11)(p22;q23), inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2), t(6;9)(p23;q34), t(1;22)(p13;q13)] sowie zwei mole-kulargenetisch definierte vorläufige Entitäten (AML mit NPM1 Mutation und AML mit CEBPA Mutation) auf-genommen wurden. Darüber hinaus ist eine weitere Subgruppe der AML über genetische Veränderungen de-finiert. Dabei handelt es sich um die AML mit myelodysplasieassoziierten zytogenetischen Veränderungen, die eine ganze Reihe von unbalancierten und balancierten Aberrationen um-fasst. Insgesamt sind, basierend auf dieser Einteilung, mittlerweile mehr als zwei Drittel der Patienten mit AML durch zytogenetische und moleku-largenetische Charakteristika klassi-fizierbar (Abbildung 1).1 Diese neue Klassifikation bietet im Vergleich zu den vormals verwendeten morpholo-gischen Kriterien der FAB Klassifika-tion einen enormen Fortschritt bzgl. diagnostischer Reliabilität, Validität und Objektivität.

Über die diagnostische Kategorisie-rung hinaus sind zytogenetische und molekulargenetische Veränderungen die bedeutendsten prognostischen Faktoren bei der AML. Anhand geneti-scher Veränderungen lassen sich ver-schiedene Risikogruppen im Hinblick auf das Ansprechen auf die Indukti-onstherapie und die Überlebenswahr-scheinlichkeit definieren. In einem Konsensusmanuskript unter der Fe-derführung von Herrn Prof. Döhner erarbeitete eine Expertengruppe im Auftrag des European LeukemiaNet unter maßgeblicher Beteiligung der Deutschen AML Studiengruppen eine einheitliche prognostische Klassifi-kation.2 Diese Risikoeinteilung integ-riert zyto- und molekulargenetische Veränderungen mit Bildung von vier Risikogruppen. Zusätzlich zu den in der WHO 2008 Klassifikation aufge-führten Genmutationen, NPM1 und CEBPA, wurde auch die interne Tan-demduplikation (ITD) des FLT3 Gens in die Risikoeinteilung integriert (Ta-belle 1).Dem zunehmenden Verständnis der molekularen Pathogenese der AML und einem mittlerweile sehr aus-gefeilten, auf zytogenetischen und molekulargenetischen Veränderun-gen basierenden Prognosesystem

Genotypspezifischer Therapieansatz bei der akuten myeloischen Leukämie: Das Konzept der Deutsch-Österreichischen AML Studiengruppe (AMLSG)

Richard F. Schlenk 1, Jürgen Krauter 2, Michael Lübbert 3, Konstanze Döhner 1, Arnold Ganser 2, Hartmut Döhner 11Universitätsklinikum Ulm, III. Medizinische Klinik, Ulm2Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum Innere Medizin, Abt. Hämatologie und Onkologie, Hannover3Universitätsklinikum Freiburg, Medizinischen Klinik, Abt. Hämatologie/Onkologie, Freiburg

steht mit Aus-nahme der aku-ten Promyelo-zy tenleukämie immer noch eine risikoadaptierte Standardthera-pie gegenüber. Die Induktions-therapie basiert dabei auf dem bereits in den 70er Jahren des letzten Jahrhun-derts etablier-ten 7+3 Schema,

einer Kombination aus Cytarabin und einem Anthrazyklin, und die Konso-lidierungstherapie meist auf Hoch-dosis Cytarabin. Risikoadaptiert kann die Standardkonsolidierungstherapie durch die allogene Blutstammzell-transplantation ersetzt werden, wo-bei in einer Nutzen-Risikoabschät-zung die Rezidivwahrscheinlichkeit gegen die erwartete, durch die allo-gene Blutstammzelltransplantation verursachte Mortalität abgewogen werden muss.2 Neue Therapien werden evaluiert, beispielsweise die Kombination von konventioneller Chemotherapie mit FLT3 Inhibitoren bei der AML mit aktivierenden FLT3 Mutationen, all-trans Retinsäure (ATRA) bei der AML mit NPM1 Mu-tationen und Gemtuzumab Ozogami-cin bei der core-binding factor (CBF) AML. Erste Daten lassen vermuten, dass eine Verbesserung von Remis-sionsraten und Überlebensendpunk-ten in genetisch definierten Subgrup-pen möglich ist. Für Therapiestudien, in die genetische Subgruppen von AML aufgenommen werden, ist es essentiell, dass vor oder parallel zum Start der ersten Induktionstherapie das molekulare Profil der AML vor-liegen muss. Dieses rasche moleku-lare Screening wurde erstmals in der internationalen CALGB 10603 Studie (RATIFY) bei AML mit aktivierenden FLT3 Mutationen umgesetzt (clinical-trials.gov: NCT00651261). Die AMLSG hat dieses Konzept weiterentwickelt und auf die Gesamtheit der AML Pa-tienten in ihre Studienkonzepte inte-griert.

Abbildung 1: Kategorisierung der AML (exklusive der akuten

Promyelozytenleukämie) entsprechend der WHO 2008 Klassifikation. Die Häufigkeit

der Subgruppen basiert auf 3022 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter

AML mit vollständiger zyto- und molekulargenetischer Charakterisierung, die in fünf

prospektiven Studien der AMLSG behandelt wurden.1

6% therapy-related

17% not otherwise specified

5% t(8;21)

2% t(9;11)6% inv(16)

2% t(11q23)

1% t(6;9)

1% inv(3)/t(3;3)27% mutant NPM1

8% mutant CEBPA

17% myelodyplasia-related changes- cytogenetics -

5% myelodyplasia-related changes- preceding MDS -

2% myelodyplasia-related changes- trilineäre Dyplasie -

1% myeloid sarcoma

Abbildung 1: Kategorisierung der AML (exklusive der akuten Promyelozyten-leukämie) entsprechend der WHO 2008 Klassifikation. Die Häufigkeit der Sub-gruppen basiert auf 3022 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter AML mit vollständiger zyto- und molekular-genetischer Charakterisierung, die in fünf prospektiven Studien der AMLSG behandelt wurden.

Tabelle 2: Risikoeinteilung gemäß European LeukemiaNet Empfehlungen (*Drei oder mehr chromosomale Veränderungen in Abwesenheit einer in der WHO Klassifikation genannten rekurrenten genetischen Veränderungen [t(15;17), t(8;21), inv(16) oder t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23), t(6;9), inv(3) oder t(3;3)]).

Niedriges Risiko t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 normaler Karyotyp mit Genotyp NPM1mutiert/FLT3-ITDnegativ

normaler Karyotyp mit Nachweis einer CEBPA-MutationIntermediäres Risiko Intermediär 1

normaler Karyotyp mit Genoyp NPM1mutiert/FLT3-ITDpositiv

normaler Karyotyp mit Genotyp NPM1unmutiert/FLT3-ITDpositiv

normaler Karyotyp mit Genotyp NPM1unmutiert/FLT3-ITDnegativ

Intermediär 2 t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL zytogenetische Veränderungen, die nicht zur Hoch- oder Niedrig-

Risikogruppe gehörenHohes Risiko

inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); MLL-Rearrangements -5 oder del(5q); - 7; abn(17p); komplexer Karyotyp*

Tabelle 1: Risikoeinteilung gemäß European LeukemiaNet Empfehlungen (*Drei oder mehr chromosomale Veränderungen in Abwesenheit einer in der WHO Klassifikation genannten rekurrenten genetischen Veränderungen [t(15;17), t(8;21), inv(16) oder t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23), t(6;9), inv(3) oder t(3;3)]).

5Fortsetzung auf Seite 6

Rasches molekulares Screening: Grundvoraussetzung für eine geno-typspezifische Therapie ist ein ra-sches molekulares Screening inner-halb von 24-48 Stunden nach Eingang der Probe im Referenzlabor. Dafür hat die Deutsch-Österreichische AMLSG die Voraussetzungen in den Refe-renzlabors am Universitätsklinikum Ulm und der Medizinischen Hoch-schule Hannover mit einer Verfügbar-keit der Laborteams an sieben Tagen der Woche geschaffen. Die Leiter der Laboratorien, Frau Prof. Dr. med. K. Döhner in Ulm und Herr Prof. Dr. med. J. Krauter in Hannover, koordinieren und überwachen die qualitätsgesi-cherte, rasche molekulare Diagnostik mit integrierter technischer und me-dizinischer Validierung abgebildet im Softwaresystem BiO-Master.Diese schnelle Labordiagnostik ist ohne Patientenaufklärungs-, Pseudo-nymisierungs- und Versandlogistik nicht umsetzbar. Die Deutsch-Ös-terreichische AMLSG hat dazu eine zentrale Register-/Diagnostikstudie etabliert, die AMLSG-BiO (Biolo-gy and Outcome) Studie. Bei allen AMLSG Zentren erfolgt nach um-fassender Aufklärung der Patienten und erst nach deren Einverständnis zur AMLSG-BiO Studie und Unter-zeichnung des Probenübereignungs-vertrags die Gewinnung von diag-nostischem Material, in der Regel peripheres Blut und Knochenmark. Über das Online Portal der AMLSG (https://www.uni-ulm.de/onkologie/AMLSG/index.html) oder per FAX erfolgt in den AMLSG Zentren dann die zentrale Registrierung und Verga-be des eindeutigen Pseudonyms, der AMLSG-BiO ID. Personenbezogene Daten der Patienten werden dabei nicht an die Referenzlabore oder die AMLSG Studienzentrale, sondern konform mit dem Bundesdaten-schutzgesetz und den Empfehlungen der Telematikplattform Medizinischer Forschungsnetze (TMF) an den ex-ternen Datentreuhänder geschickt. Durch dieses Verfahren sind auf der einen Seite die Rechte auf informelle und biomaterielle Selbstbestimmung sowie das Eigentumsrecht des Pa-tienten gewahrt, und auf der anderen Seite ist es im medizinischen Notfall möglich, zwischen dem Pseudonym und den personenbezogenen Daten

des Patienten über den externen Datentreuhänder einen eindeutigen Zusammenhang herzustellen. Die AMLSG Studienzentrale stellt die Ver-fügbarkeit der Daten für die einsen-denden Zentren und für die Referenz-laboratorien auch sieben Tage die Woche sicher. Die Versendung der Materialen erfolgt über den Kurier-dienst der AMLSG mit vorgefertig-ten Begleitscheinen über Nacht, dies auch an Wochenenden und Feierta-gen kostenfrei für die Einsender. Das rasche molekulare Screening innerhalb von 24-48 Stunden nach Eingang der Probe im Labor umfasst derzeit die Fusionsgene PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1 und CBFB-MYH11 sowie Mutationen in den Genen NPM1 und FLT3. Im weiteren Verlauf erfolgt innerhalb von sieben bis 14 Tagen zusätzlich die konventionelle Zytogenetik und die molekulargene-tische Diagnostik auf das Vorliegen einer MLL-AF9 Fusion sowie einer CEBPA Mutation. Nach Vorliegen der validierten molekularen Befunde werden diese zusammen mit einer Studienempfehlung durch die Stu-dienzentrale der AMLSG per FAX an die Zentren verschickt. Der gesamte Prozess von der Verdachtsdiagnose einer AML in einem AMLSG Zentrum bis zur Studienempfehlung ist in Ab-bildung 2 dargestellt.

Genotypspezifische Studienkon-zepte der AMLSG: Die Deutsch-Ös-terreichische AMLSG bietet aktuell sieben genotypbasierte Studienkon-zepte an. Für diese Studienkonzep-te werden zwei Patientengruppen unterschieden: a) Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeig-net sind und b) Patienten, die nicht für eine intensive Behandlung in Frage kommen.

Studienkonzepte für Patienten, die fit für eine intensive Chemo-therapie sind: In dieser Patienten-population bietet die AMLSG fünf genotypbasierte Therapiestudien an (Abbildung 3). Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass keine obere Altersgrenze für die AMLSG Studien festgelegt wurde, vielmehr sind Do-sisreduktionen in der Therapie für ältere Patienten vorgesehen. Dies spiegelt die Erfahrung wider, dass

Abbildung 3: Prozessdarstellung des raschen molekularen Screenings der AMLSG.

Rasches Molekulares Screening

Neu Diagnostizierte AML

0

Patienteneinverständnis-> Online Registrierung AMLSG BiO-ID

Stunden

KM&PB ProbengewinnungTransport der Proben über Nacht via Kurierdienst

Molekulares Screening-PML-RARA-RUNX1-RUNX1T1-CBFB-MYH11-FLT3-ITD-FLT3-TKD-NPM1-CEBPA -MLLT3-MLL

Über Nacht 24-48 Stunden

Befund + Studien-empfehlungAPL

CBF-AML

FLT3mut-AML

NPM1mut-AML

Andere

Abbildung 2: Prozessdarstellung des raschen molekularen Screenings der AMLSG.

Abbildung 4: Genotypspezifisches Therapiekonzept der AMLSG für AML Patienten, die fit für

eine intensive Chemotherapie sind (in allen AMLSG Studien keine formale obere

Altersgrenze).

AMLSG Genotyp-Spezifische Therapiestrategie- fit für die intensive Chemotherapie -

FLT3-ITD

Bis Oktober 2011: CALGB 10603 Midostaurin Alter<60 Jahre

Ab November 2011: AMLSG 16-10Midostaurin + Allo-SCT

CBF-AML - t(8;21)- inv(16)/t(16;16)

MolekulareDiagnostik

48h*

NPM1mut

Anderen Genotypenz.B.•MDS-assoziiert•Triple Negative

Azacitidin + Intensive InduktionAllo-SCTAzacitidin ErhaltungstherapieAMLSG 12-09

ATRA +/- GO AMLSG 09-09

APL - t(15;17) ATO+ATRA APL0406GIMEMA/AMLSG/SAL

Dasatinib AMLSG 11-08

Clo-AraC-Ida AMLSG 17-10

Abbildung 3: Genotypspezifisches Therapiekonzept der AMLSG für AML Patienten, die fit für eine intensive Chemotherapie sind (in allen AMLSG Studien keine formale obere Altersgrenze).Abbildung 6: Studienkonzept AMLSG 16-10 Studie.

* Optional 2. Zyklus bei Patienten in PR nach dem ersten Induktionszyklus** Cytarabin: 18-65 Jahre, 3g/m², q12Std, Tag 1,3,5; >65 Jahre, 1g/m², q12Std, Tag

1,3,5; optional vor einer allogenen Blutstammzelltransplantation

DaunorubicinCytarabin*

HochdosisCytarabin**

FLT3MutationsScreening

3x HochdosisCytarabin

PKC412

PKC412

1 Jahr ErhaltungstherapieStart frühestens 30 Tage

nach HSCT

1. Priorität

AllogeneHSCT

PKC412

2. Priorität

1 Jahr Erhaltungstherapie Start unmittelbar nach

Konsolidierungstherapie

Phase IIb Studie zur intensiven Chemotherapieund Midostaurin bei der AML mit FLT3-ITD

- AMLSG 16-10 -

Abbildung 4: Studienkonzept AMLSG 16-10 Studie.

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Genotypspezifischer Therapieansatz bei der akuten myeloischen Leukämie:Das Konzept der Deutsch-Österreichischen AML Studiengruppe (AMLSG)

genotypspezifische Ansätze alters-unabhängig zu hohen Ansprechraten und Langzeitremissionen führen kön-nen.Basierend auf der raschen molekula-ren Diagnostik werden die Gruppen a) PML-RARA für die akute Promye-lozytenleukämie, b) RUNX1-RUNX1T1 und CBFB-MYH11 für die CBF-AML, c) aktivierende FLT3 Mutationen bzw. FLT3-ITD, d) mutiertes NPM1, e) alle anderen Genotypen unterschieden.

PML-RARA (akute Promyelozy-tenleukämie): Unter Führung der italienischen AML Studiengruppe GI-MEMA nehmen die Studiengruppen AMLSG und Studienallianz Leukämie (SAL) an der APL0406 Studie teil. In dieser Studie wird randomisiert die Standardtherapie basierend auf dem modifizierten AIDA Schema der spa-nischen AML Studiengruppe PETHE-MA gegen die Kombinationstherapie aus Arsentrioxid und ATRA geprüft.

RUNX1-RUNX1T1 und CBFB-MYH11 (CBF-AML): Basierend auf der hohen Inzidenz an KIT Mutationen und der im Vergleich zu allen anderen AML Entitäten signifikant höheren KIT Expression bei CBF-AML beruht das Konzept der einarmigen AMLSG 11-08 Studie darauf, die Machbarkeit der Kombination aus intensiver Chemo-therapie mit dem potenten KIT Inhi-bitor Dasatinib zu zeigen. Die AMLSG 11-08 Studie wurde im Juni 2009 akti-viert und wird nach dem Amendment Nr. 3 etwa bis Anfang 2012 rekrutie-ren.

AML mit aktivierenden FLT3 Mutationen bzw. FLT3-ITD: Die AMLSG nimmt an der internationa-len CALGB 10603 Studie (RATIFY) teil und ist die rekrutierungsstärkste AML Studiengruppe in dieser Studie. Die RATIFY Studie ist eine randomi-sierte Placebo kontrollierte Phase III Studie, in der die Hinzunahme des FLT3 Inhibitors Midostaurin zur in-tensiven Chemotherapie geprüft wird. Die RATIFY Studie hat eine obe-re Altersgrenze von 59 Jahren und wird voraussichtlich Ende des Jah-res ihr Rekrutierungsziel erreichen. Die Nachfolgestudie, AMLSG 16-10, wird ebenfalls die Kombination aus intensiver Chemotherapie mit dem FLT3 Inhibitor Midostaurin prü-

fen. Neue Aspekte in unserer AMLSG 16-10 Studie sind a) eine möglichst kontinuierliche FLT3 Inhibition durch das sogenannte continuous dosing, b) die Integration der allogenen Blut-stammzelltransplantation in das Stu-dienkonzept und c) eine Erhaltungs-therapie mit Midostaurin auch nach allogener Blutstammzelltransplanta-tion (Abbildung 4). Die AMLSG 16-10 Studie wird Ende 2011 aktiviert wer-den.

AML mit NPM1 Mutation: Die AML mit NPM1 Mutation ist unter anderem charakterisiert durch eine konsistent hohe CD33 Expression. Die AMLSG 09-09 Studie ist eine randomisier-te Phase III Studie, in der die Addi-tion von Gemtuzumab Ozogamizin, dem mit Calicheamicin gekoppelten anti-CD33 Antikörper, zur intensiven Chemotherapie geprüft wird. Nach-dem die AMLSG die Wirksamkeit von ATRA bei der AML mit NPM1 Mutati-on zeigen konnte, ist ATRA Bestand-teil in beiden Armen der Studie. Die Studie wurde im März 2010 aktiviert und wird nach den überwundenen Schwierigkeiten durch den Markt-rückzug von Gemtuzumab Ozogami-cin in den USA im Juni 2010 voraus-sichtlich bis Mitte 2013 rekrutieren.

AML mit anderen Genotypen: Der überwiegende Anteil an Patienten in dieser Gruppe zeichnet sich genoty-pisch durch eine AML mit MDS as-soziierten Veränderungen und AML mit normalem Karyotyp ohne NPM1 und FLT3 Mutationen aus. Basie-rend auf den ermutigenden Daten zu Azacitidin beim myelodysplasti-schen Syndrom führt die AMLSG in dieser Patientengruppe eine vierar-mige Phase II Studie, AMLSG 12-09, zur Kombinationstherapie von Azacitidin mit intensiver Induktions-therapie durch. Auch in dieser Stu-die ist bedingt durch das hohe Rezi-divrisiko der Patienten die allogene Blutstammzelltransplantation in das Therapiekonzept integriert. Für Pati-enten, die keine allogene Transplan-tation erhalten, ist eine Erhaltungs-therapie mit Azacitidin vorgesehen (Abbildung 5). Die Studie ist seit Sep-tember 2010 aktiv, die Rekrutierung wird voraussichtlich Ende 2012 abge-schlossen sein.


R*

Ida / AraC / Eto

Aza

Ida / Aza / Eto

Aza

Ida / Eto

Ida / AraC / Eto

AzaIda / Eto

Ida / Aza / Eto

Aza

Ida / Eto

3 x HiDAC+ G-CSF

Allogene HSCT

2 Jahre Aza

Beobachtung

1. Induktion 2. Induktion Konsolidierung Erhaltung

Ida / Eto1. Priorität

2. Priorität

mol

ekul

ares

Scr

eeni

ng

A#

*Randomisierung, #Allokation entsprechend der initialen Randomisierung

Randomisierte Phase II Studie zur Induktionstherapie mitIdarubicin und Etoposid plus Sequenzieller oder

Gleichzeitiger Gabe von AzacitidinAMLSG 12-09 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01180322)


Induktion I Induktion II

Clo/AraC/Ida (X/0.75/2×6)

Clo/AraC/Ida (X/0.75/2×7.5)

Clo/AraC/Ida (X/0.75/2×6)

Clo/AraC/Ida (X/0.75/2×7.5)

MutationsScreeninginnerhalb

48Stunden

Konsolidation

alloSCT

alloSCT

≥60 J

ahre

<60 Jahre

Clofarabine Dosisstufen: 15/20/25/30/35mg/m2

HD-AraC × 3(3g/m2)

HD-AraC × 2(1g/m2)

CEBPA mut

CEBPAmut

oder

unfit

CEBPAWT

und fit

CEBPAWT

Phase I Dosiseskalationsstudie zur Kombinationvon Clofarabin, Cytarabin und Idarubicin

- AMLSG 17-10 – (CIARA)



Abbildung 10: Genotypspezifisches Therapiekonzept der AMLSG für AML Patienten, die

nicht fit für eine intensive Chemotherapie sind.

AMLSG Genotyp-Spezifische Therapiestrategie- nicht fit für intensive Chemotherapie -

MolekulareDiagnostik

48h*

NPM1mut EC +/- ATRA AMLSG 15-10

NPM1WT DECIDER AMLSG 14-09

*7 Tage/Woche

Abbildung 7: Genotypspezifisches Therapiekonzept der AMLSG für AML Patienten, die nicht fit für eine intensive Chemotherapie sind.

Fortsetzung von Seite 5

7

Darüber hinaus evaluiert die AMLSG in dieser Patientenpopulation Clofa-rabin in Kombination mit Idarubicin und Cytarabin (CIARA) in einer Pha-se I Dosiseskalationsstudie, AMLSG 17-10 (Abbildung 6). In beiden Stu-dien qualifizieren Patienten mit einer biallelischen CEBPA Mutation nicht für eine allogene Transplantation in erster kompletter Remission.

Studienkonzepte für Patienten, die nicht fit für eine intensive Chemotherapie sind: In dieser Pa-tientenpopulation bietet die AMLSG zwei Studien an, eine davon genotyp-spezifisch (Abbildung 7). In der geno-typspezifischen AMLSG 15-10 Stu-die bei Patienten über 60 Jahren mit AML und NPM1 Mutation sind die Kri-terien für Patienten, die nicht fit für eine intensive Chemotherapie sind, wie folgt definiert: a) HCT-CI Score > 2 und/oder b) Patientenentscheidung und/oder c) Alter > 75 Jahre.

AML mit NPM1 Mutation: Mit der AMLSG 15-10 Studie wird die ra-sche molekulare Diagnostik auch für Patienten verfügbar, die nicht fit für eine intensive Chemotherapie sind. Patienten mit AML und NPM1 Mu-tation scheinen auf die niedrig do-sierte Chemotherapie mit Cytarabin und Etoposid gut anzusprechen. Die AMLSG 15-10 Studie prüft randomi-siert die Hinzunahme von ATRA bei dieser Patientengruppe. Die AMLSG 15-10 Studie ist seit Mai 2011 aktiv und wird bis Ende 2014 rekrutieren.

AML mit anderen Genotypen: Für Patienten mit allen anderen AML Genotypen steht die randomisier-te AMLSG 14-09 (DECIDER) Studie zur Verfügung, in der randomisiert die Hinzunahme von ATRA und/oder Valproinsäure zu Decitabine geprüft wird. Die Studie wird aktuell aktiviert.

Unterlagen zu den einzelnen Studien sind online unter https://www.uni-ulm.de/onkologie/AMLSG/index.html für Mitglieder der AMLSG verfügbar.

Die Referenzen finden Sie auf der Homepage des Kompetenznetzunter Projekt > Rundbrief.

Wie bei vielen onkologischen Er-krankungen war auch in der chroni-schen myeloischen Leukämie (CML) das Gesamtüberleben der unum-strittene Hauptzielparameter, um die Wirksamkeit im randomisierten Therapievergleich zu beurteilen. Ne-ben seiner zentralen klinischen Rele-vanz hat das Gesamtüberleben den rein methodischen Vorteil, dass das leicht erhebbare Datum des Ereig-nisses (Tod) fast immer auf den Tag genau bekannt ist.Mit der Einführung der Tyrosinkina-seinhibitoren (TKIs) zu Beginn dieses Jahrtausends werden aufgrund de-ren therapeutischen Erfolges deut-lich längere Überlebenszeiten bei CML Patienten beobachtet. Mögliche signifikante Überlebensunterschie-de zwischen zwei Therapien können fortan auf viele Jahre hinaus nicht mehr erkannt werden. Um Therapie-entscheidungen schneller treffen zu können, wurden daher etliche neue, zeitlich früher beurteilbare Endpunk-te in die Auswertung eingeführt. Die Analyse dieser Endpunkte birgt je-doch einige methodische Fallen.

Time-to-remission AnalyseBei den neu eingeführten time-to-remission (TTR) Analysen wird die Zeit zwischen Randomisierung und dem Erreichen eines bestimmten Remissionslevels betrachtet. Ein Bei-spiel ist der Endpunkt „Zeit bis zur ersten kompletten zytogenetischen Remission“ (complete cytogenetic remission (CCR), 0 % Philadelphia-Chromosom positive Metaphasen im untersuchten Knochenmark).3 Häufig werden bei TTR Analysen Wahrscheinlichkeiten über die Zeit mittels umgedrehter Kaplan-Meier (1–KM) Kurven beschrieben - ein methodisch falscher Ansatz, der zur systematischen Überschätzung der interessierenden Wahrschein-lichkeiten führt. Abbildung 1a) zeigt beispielhaft die zeitlich geordneten Ergebnisse zu fünf Patienten. Die Anwendung der KM-Methode setzt voraus, dass der Zensierungsgrund

Methodische Herausforderungen auf-grund von Endpunkten jenseits des Gesamtüberlebens in Studien zur chronischen myeloischen Leukämie

Markus Pfirrmann1, Andreas Hochhaus2, Michael Lauseker1,Susanne Saußele3, Rüdiger Hehlmann3 und Joerg Hasford1

1Ludwig-Maximilians-Universität München, Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie - IBE, München2Universitätsklinikum Jena, Abteilung Hämatologie/Onkologie, Jena3Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg,III. Medizinische Klinik, Mannheim

in keinem Zusammenhang mit der interessierenden Ereigniszeit steht (nicht-informative Zensierung), dass mithin, bei verlängertem follow-up, das interessierende Ereignis zu ei-nem späteren Zeitpunkt theoretisch beobachtet werden kann. Der Tod eines Patienten steht dem späteren Eintreten einer 1. CCR jedoch offen-sichtlich entgegen. Er stellt ein zur Remissionsbeobachtung konkurrie-rendes Ereignis (competing risk (CR)) dar. Die Wahrscheinlichkeit einer späteren 1. CCR ist daher bei diesem Patienten gleich null, der Tod als Zen-sierungsgrund somit informativ und die Anwendungsvoraussetzung für die KM-Methode nicht mehr vorhan-den. Abbildung 1b) und Abbildung 2 zeigen einen durch die Berech-nung von 1–KM-Kurven bedingten Anstieg der Wahrscheinlichkeit, bis zum dritten Zeitpunkt eine 1. CCR beobachtet zu haben, auf 0,47. Der korrekte Ansatz besteht in der Wahr-scheinlichkeitsschätzung mittels kumulativer Inzidenzfunktion (cu-mulative incidence function (CIF)).4 Dabei wird die durch das Eintreten eines konkurrierenden Ereignisses reduzierte Wahrscheinlichkeit (0,75) für die Remissionsbeobachtung fest-gehalten und bei später nachfolgen-den Wahrscheinlichkeitsschätzun-gen entsprechend berücksichtigt:

Fortsetzung auf Seite 8

t = 0 CCR CCR CCR Zensierungt = 12

CR =Tod

t = 18

Wahrscheinlichkeiten, eine 1. CCR erreicht zu haben

a)

t = 0 0,2 0,80,4 Reduziert Risiko-

stichprobe

0,75 t = 18

Kumulative Inzidenzfunktion (CIF): Wahrscheinlichkeit, noch ohne Auftreten eines konkurrierenden Ereignisses unter Risiko zu stehenc)

t = 0 0,2 1 0,47 Reduziert Risiko-

stichprobe

t = 18

1–Kaplan-Meier: Das konkurrierende Ereignis “Tod” wird zensiert. Vorspiegelung, spätere CCR sei möglich

Reduziert Risiko-

stichprobe

b)

Abbildung 1:Wahrscheinlichkeiten, über die Zeit (t) eine erste komplette Remis-sion erreicht zu haben.a) Chronologische Dar-stellung der Ergebnisse zu fünf Patienten (CR für konkurrierendes Ereignis).b) Die Berechnun-gen der zugehörigen Wahrscheinlichkeiten zu Zeiten erster CCR mittels umgekehrter Kaplan-Meier-Kurve. Die beiden Zensierun-gen führen zu einer Reduktion der Risiko-stichprobe für die nach-folgende Wahrschein-lichkeitsschätzung.c) Die Berechnun-gen der zugehörigen Wahrscheinlichkeiten zu Zeiten erster CCR mittels kumulativer Inzidenzfunktion. Der Tod wird adäquat als reduzierend für die später liegenden Wahr-scheinlichkeiten einer 1. CCR berücksichtigt. Die korrekte Zensierung beim vierten Patienten führt zu einer Reduk-tion der Risikostichpro-be für die nachfolgende Wahrscheinlichkeits-schätzung.

8


Statt vier von fünf (0,8 oder 80 %) stehen vor dem dritten Ereigniszeit-punkt nur drei von fünf (0,6 = 0,75 × 0,8) Patienten unter Risiko. Dement-sprechend erhöht sich durch die CCR zum dritten Zeitpunkt die geschätz-te Wahrscheinlichkeit um ein Drittel von 0,6 und steigt so von 0,2 auf 0,4 (Abbildung 1c) und Abbildung 3). Während die falschen 1–KM-Kurven zum letzten Zeitpunkt sogar eine 100 %ige CCR Wahrscheinlichkeit schätzen (Abbildung 2), erlaubt die CIF wegen des Verstorbenen nur das korrekte Maximum von 0,8 (Ab-bildung 3). Eine ausführliche Erläute-rung zur CIF (mit Beispiel) findet sich bei Pfirrmann et al.5

Auch bei korrekter Berechnung mit-tels CIF, zeigt Tabelle 1 einige kriti-sche Punkte im Zusammenhang mit TTR Endpunkten auf.

Remissionsstatus zu einembestimmten ZeitpunktWegen der in Tabelle 1 angeführten Probleme wird der Remissionssta-tus zu einem bestimmten Zeitpunkt, z. B. der CCR Status 18 Monate nach Randomisierung (CCR: ja oder nein), als Zielgröße bevorzugt. Pro-tokollgemäß sind für zytogeneti-sche Evaluationen feste Zeitpunkte wie sechs, neun, zwölf, 18 Monate nach Randomisierung vorgegeben. Tatsächlich werden die Knochen-markentnahmen zumeist irgend-wann dazwischen stattfinden. Da-rum sollten im Protokoll um die

Gesichtspunkt Bewertung

Kein genaues Ergebnisdatum,1. CCR zwischen zwei Visiten Reduzierte Genauigkeit

Unterschiedliche Visitenhäufigkeitbei Patienten zweier Therapievergleichsarme

Effektverzerrung

Unterschiedliche Visitendatenbei Patienten zweier Therapievergleichsarme

Effektverzerrung

Keine Berücksichtigung von Rezidiven Reduzierte Information

Zeigen Erfolg über die Zeit Wichtige Erkenntnisse

Zeigen insbesondere die Schnelligkeitdes Erfolges über die Zeit

Wichtige Erkenntnisse

Vergleich von TTR Wahrscheinlichkeiten mittels Gray-Test6

Test meist nicht Teil des Softwarestandards

Tabelle 1: Aspekte von TTR Endpunkten und deren Bewertung.

vorgesehenen Evaluationszeitpunk-te Intervalle zugelassen werden, die es ermöglichen, jede Evaluation genau einem bestimmten Zeitpunkt zuzuordnen.5 Für den Zeitpunkt 18 Monate würde man zum Beispiel alle Evaluationszeiten 16,5 bis 19,5 Mo-nate nach Randomisierung zulassen. Um bei mehreren Ergebnissen in ei-nem Intervall eine ergebnisabhängi-ge Entscheidung für eine Zytogene-tik zu vermeiden, muss vor jeglicher Datenbetrachtung ein Auswahlalgo-rithmus festgelegt werden.5

Die Festlegung des Analysezeit-punktes erfordert eine Abwägung zwischen Informationsgewinn und Patientenrisiko. Einerseits sollte die Zeit ausreichen, um den Großteil der zu erwartenden Remissionen zu er-fassen, andererseits sollten während dieser „Wartezeit“ möglichst wenig Patienten ohne Therapieerfolg eine

K rankhe i t spro -gression erleben. Weiter sollte der Remissionsstatus stabil sein. Der CCR Status zum Zeitpunkt 18 Mo-nate erwies sich in allen Belangen als gute Wahl. Sein signifikanter prognos t ischer Zusammenhang mit dem progres-sionsfreien Über-leben zeigt eine gute Qualität als Surrogatmarker.7 Neben der genau-en Beschreibung, wie der CCR Sta-tus nach 18 Mona-

ten zu bestimmen ist, sollte auch der Umgang mit den unter allen Um-ständen zu vermeidenden fehlen-den Werten im Studienprotokoll be-schrieben sein.5

Zusammengesetzte EndpunkteDie Suche nach einem Ersatz für das Gesamtüberleben zeigte ein hohes Aufkommen von zwischen den Stu-diengruppen sehr heterogen defi-nierten zusammengesetzten End-punkten. Ein Beispiel für failure-free survival (FFS) findet sich in Tabelle 2.Zusammengesetzte Endpunkte wur-den eingeführt, um früher Wirksam-keitsunterschiede zwischen Thera-pien feststellen zu können. Bezüglich der angestrebten Wirksamkeits-nachweise bedeuten mehr mögli-che Ereignisse in der Regel zudem geringere Stichprobenumfänge. Ent-scheidende Nachteile zusammenge-setzter Endpunkte bestehen vor al-lem in der großen Heterogenität der Ereignisschwere, der großen Anfäl-ligkeit für Verzerrungen wegen un-terschiedlicher Messhäufigkeit des Remissionsstatus zwischen zu ver-gleichenden Therapien und schließ-lich in der Ergebnisinterpretation. So mag in einem signifikant günstige-rem FFS aufgrund schneller erreich-ter Remissionen bei einer Therapie A untergehen, dass unter der schein-bar schlechteren Therapie B bedeu-tend weniger Patienten versterben.

ResümeeDer Therapieerfolg durch TKIs führ-te zur Suche nach neuen Endpunk-ten für den Wirksamkeitsnachweis in der CML. Die zwischen den Studien-gruppen variierenden Definitionen neuer „Ersatzzielparameter“ für das

Nichterreichen einer kompletten hämatologischen Remission3

zum Zeitpunkt drei Monate

Nichterreichen einer kompletten zytogenetischen Remissionzum Zeitpunkt 18 Monate

Verlust einer partiellen zytogenetischen Remission3

Beginn der akzelerierten Krankheitsphase3

Beginn einer Blastenkrise3

Tod

Tabelle 2: Beispiel für eine Definition von failure-free survival (FFS).

Methodische Herausforderungen aufgrund von Endpunkten jenseitsdes Gesamtüberlebens in Studien zur chronischen myeloischen Leukämie

Fortsetzung von Seite 7

9

Gesamtüberleben implizieren neue methodische Herausforderungen.Als ein erster primären Endpunkt für einen randomisierten Therapiever-gleich bietet sich die Wahl eines Re-missionsstatus zu einem bestimm-ten Zeitpunkt an, wie zum Beispiel CCR Status nach 18 Monaten. Die-se Wahl kann durch Ergebnisse zu TTR Analysen aus früheren Studien unterstützt werden. Patienten ohne Remissionserfolg zum Zeitpunkt 18 Monate könnten zur Beantwortung einer Forschungsfrage zu Zweitli-nientherapien rekrutiert werden. Für Patienten mit CCR bietet sich als hie-rarchisch an zweiter Position geord-neter, weiterer primärer Endpunkt das rezidivfreie Überleben an.Um keinen Fluktuationen aufzu-sitzen, sollte sich die Definition eines Rezidivs einerseits klar vom im ersten Endpunkt definierten Re-missionserfolg unterscheiden, an-dererseits sollte bei einem Rezidiv eine fürsorgliche Patientenbetreu-ung noch ermöglichen, für einen Patienten ernsthaftere Ereignisse wie Krankheitsprogression zu ver-hindern. Einsetzen der akzelerierten Phase, der Blastenkrise oder der Tod definieren mit progressionsfreiem Überleben (progression-free survival (PFS)) einen dritten und das Gesamt-überleben einen vierten Endpunkt. Selbst wenn Therapieunterschiede in erster Instanz durch den Remis-sionsstatus zu einem bestimmten Zeitpunkt entschieden werden, soll-te die fortgesetzte Beobachtung des Gesamtüberlebens in klinischen Stu-dien eine Verpflichtung sein, nicht zuletzt, um die Qualifikation frühe-rer Endpunkte als Surrogatmarker immer wieder zu überprüfen. Eine Überprüfung, die auch dann weiter-hin Sinn ergibt, wenn das Gesamt-überleben durch nachfolgende The-rapien beeinflusst wird.7


Wah

rsch

einl

ichk

eits

schä

tzun

gdu

rch

1–K

M

Monate nach Randomisierung

Angemessene Zensierung des letzten Verlaufs

Falsche Zensierung zum Todeszeitpunkt


1–Kaplan-Meier, wenn letzte Beobachung einEreignis: p = 100 %Verzerrung durch Überschätzung!

Abbildung 2: Wahrscheinlichkeiten, über die Zeit nach Randomisierung eine erste komplette Remission er-reicht zu haben. Die Schätzungen erfolgten mittels umgekehrter Kaplan-Meier-Kurve. Trotz des Todesfalles wird mit der letzten 1. CCR eine Wahrscheinlichkeit von 100 % geschätzt.

Abbildung 3: Wahrscheinlichkeiten, über die Zeit nach Randomisierung eine erste komplette Remission er-reicht zu haben. Die Schätzungen erfolgten mittels kumulativer Inzidenzfunktion. Durch den Todesfall wird die Wahrscheinlichkeit, eine 1. CCR erreicht zu haben, zum letzten Ereigniszeitpunkt korrekt mit maximal 80 % geschätzt.

Wah

rsch

einl

ichk

eits

schä

tzun

gdu

rch

CIF


Angemessene Zensierung des letzten Verlaufs

Monate nach Randomisierung

CR-Berücksichtigung durch CIF führt zu korrektermax. Wahr’keit nach 17 Monaten: p = 80 %

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Daten- und Dokumentebank zur Erstellung undVerwaltung von Qualifikationsprofilen für Prüferund Prüfstellen in klinischen Studien (QualiPRO)

Kristina Ihrig und Nicola GökbugetKlinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Medizinische Klinik II, Frankfurt am Main

Für multizentrische Therapieopti-mierungsstudien ist die Beantra-gung bei der federführenden und in diesem Zusammenhang auch den lokalen, beteiligten Ethikkommis-sionen (EKs) (ggf. bis zu 50 Ethik-kommissionen) einer der zeitauf-wändigsten Prozesse. Dies liegt an der immensen Vorarbeit, die in den Studienzentralen geleistet werden muss, um die Antragsunterlagen ein-zuholen. Dazu gehört die Recherche bei den Ethikkommissionen, welche Unterlagen und in welcher Form die-se benötigt werden, das Anfragen in den Prüfzentren und die Verwaltung dieser Prozesse, Erinnerungen und Überarbeitungen, sowie Kopier- und Sortierarbeiten, aber auch die Finan-zierung dieser Antragstellung (z.B. Gebühren).

In Deutschland liegt die Verantwor-tung für die Gesamtbewertung einer Studie bei der sogenannten feder-führenden EK am Zentrum des Lei-ters der klinischen Prüfung. Bei mul-tizentrischen Studien müssen aber auch Bewertungen der sog. beteilig-ten EKs eingeholt werden, die sich an den Standorten der Prüfzentren befinden. Die wesentliche Aufgabe der beteiligten EKs ist die Prüfung der Qualifikation von Prüfärzten und -zentren. Daher müssen für alle Prüf-ärzte aktuelle Lebensläufe, Nachwei-se von GCP-Trainings, financial dis-closures und Formulare zur Eignung der Prüfstelle sowohl papierbasiert als auch elektronisch eingereicht werden. Dieser Prozess wiederholt sich für jede Studie, selbst wenn je-weils die gleichen Prüfärzte gemel-det werden, die der zuständigen EK auch bekannt sind. Bei großen Stu-dien werden z. T. mehr als 100.000 Seiten Papier versandt.

Ziel des Projekts QualiPRO war die Erstellung einer open-source ba-sierten Internetdatenbank zur elek- tronischen Erfassung der benötigten Dokumente. Die Projektpartner ent-wickelten eine SQL-Daten- und Do-kumentebank, die rollenspezifische Rechte, Authentifizierungsprozesse, Datenfelder/-tabellen mit und ohne Fremdschlüssel berücksichtigt. Bei der Festlegung der Formularinhalte und der Datenbankarchitektur wur-den Vorgaben der EK und die Leitli-nie der International Conference on Harmonisation - Good Clinical Prac-tice (ICH-GCP) berücksichtigt.

Die Datenbank bietet community orientierte Nutzungsmöglichkeiten für Prüfärzte, Studienkliniken und Zentralen von multizentrischen Stu- dien. Nach der primären Registrie-rung eines Zentrums können Stu-dienpersonal oder Prüfärzte inter-netbasiert Daten eingeben. Dazu zählen relevante personenbezogene Daten, das Editieren sowie das Er-stellen und Ausdrucken eines fach-lichen Lebenslaufs. CVs und weitere Dokumente zum Qualifikationsnach-weis können in die Datenbank hoch-geladen werden. Studienzentralen sind in der Lage, nach Teilnahme-erklärung der Prüfstellen und Prü-fer, Qualifikationsprofile und Quali-

fikationsunterlagen einzelner Prüfer für die EK Beantragung kontrolliert herunterzuladen. Darüber hinaus liefert das System Möglichkeiten für Abteilungsleitungen, die Studien-aktivität des Teams übersichtlich zu erfassen und Fortbildungsprozesse zu steuern.

Durch QualiPRO werden die Pro-zesse zum Nachweis der Eignung einer Studienteilnahme von Prü-fern und Prüfstellen standardisiert und vereinfacht. Bei Beteiligung der Ethikkommissionen könnte auf papierbasierte Prozesse beim Qua-lifikationsnachweis für die Ethikbe-antragung verzichtet werden. Auch ohne diese Option bietet das Pro-gramm die Möglichkeit einer effek-tiven Verwaltung von Studiendoku-menten klinikintern und im Rahmen von multizentrischen Studiengrup-pen. Das System steht interessierten Nutzern kostenfrei zur Verfügung. (www.quali-pro.de).

Bei Interesse an weiteren Informatio-nen, Schulungsunterlagen zur Soft-ware und ähnlichem können Sie sich gerne an die AG Studienzentralen im KNL wenden (Förderung BMBF/DLR 01 Gl9971 und DJCLS H09/01f).

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Mit dem Sokal Score von 1984 und dem Euro Score von 1998 existieren zwei validierte prognostische Scores für Patienten mit chronischer myelo-ischer Leukämie (CML). Allerdings wurden diese für Patienten entwi-ckelt, die mit Chemotherapie bezie-hungsweise mit Interferon alpha be-handelt wurden. Seither ist mit der Einführung der Tyrosinkinaseinhibi-toren (TKIs) ein großer Schritt nach vorne gelungen – die jährliche Ster-berate liegt bei nur ungefähr 2 % und nach acht Jahren Therapie leben noch mehr als 80 % der Patienten.Aufgrund dieser neuen prognosti-schen Situation und der andersarti-gen Wirkweise der TKIs musste die Güte der beiden existierenden Scores überprüft werden. Falls not-wendig sollten neue Prognosefakto-ren identifiziert und ein neuer Score entwickelt werden. Das European LeukemiaNet etablier-te im Rahmen der European Treat-ment and Outcome Study for CML (EUTOS) ein Register, in dem die Da-ten von Patienten nationaler Studi-engruppen aus Deutschland, Italien, Frankreich, den Niederlanden und den nordeuropäischen Ländern ge-sammelt werden, die innerhalb von prospektiven Studien mit Therapien auf Imatinib Basis behandelt wur-den.Von 2060 auswertbaren Patienten im Register wurden 1261 mindestens 36 Monate beobachtet oder starben in-nerhalb der drei Jahre. Für diese Pa-tienten wurden zu verschiedenen Zeitpunkten berechnet (Tabelle 1):

• der Anteil von Patienten ohnekomplette zytogenetische Remissi-on (CCR)• derAnteilvonPatienten,dienachdem jeweiligen Zeitpunkt noch eine Remission erreichten• dasRisikoeinerProgressionunterden Patienten ohne CCR zu dem je-weiligen Zeitpunkt

Der Zeitpunkt 18 Monate ragte dabei als wichtiger Entscheidungspunkt im Verlauf der Therapie heraus. Nur noch ein Drittel der Patienten, die bis dahin keine CCR erreicht haben, konnten diese später noch erreichen und 23 % erlitten im weiteren Verlauf eine Progression. Ein guter Progno-

Verena Hoffmann1, Joerg Hasford1, Susanne Saussele2, Doris Lindörfer1, Markus Pfirrmann1, Rüdiger Hehlmann2

1Ludwig Maximilians Universität München, Institut für Medizinische Informationsverarbeitung,Biometrie und Epidemiologie - IBE, München2Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, III. Medizinische Klinik, Mannheim

sescore sollte daher vorhersagen können, welche Patienten 18 Monate nach Therapiebeginn eine CCR errei-chen werden und welche nicht. Bei Sokal und Euro Score unter-schied sich jeweils nur der Anteil der Patienten ohne CCR in den Hochrisi-kogruppen signifikant von den übri-gen Risikogruppen. Die Versuche, die existierenden Scores durch Zu-sammenfassung von Risikogruppen oder durch eine neue Grenze zwi-schen den Gruppen an die neue Be-handlungssituation anzupassen, wa-ren nicht erfolgreich. Sensitivität, Spezifität und positiv prädiktiver Wert waren nicht ausgewogen.

Der EUTOS Score: Vorhersage von kompletterzytogenetischer Remission und progressionsfreiemÜberleben bei CML Patienten unter Imatinibtherapie

Tabelle 1: Patienten ohne CCR und Risiko einer Progression zu verschiedenen Zeitpunkten.

Monate in Therapie Keine CCR erreicht* CCR später erreicht** Risiko für eine Progression**

3 93 % (1168/1261) 89 % (1038/1168) 7 % (78/1168)

6 69 % (865/1261) 85 % (735/865) 8 % (66/865)

9 35 % (446/1261) 71 % (316/446) 11 % (50/446)

12 26 % (326/1261) 60 % (196/326) 14 % (47/326)

15 18 % (224/1261) 42 % (94/224) 19 % (43/224)

18 15 % (190/1261) 31 % (60/190) 23 % (43/190)

* keine erste CCR erreicht (inclusive Progression und Todesfälle)

** von den Patienten ohne CCR

> 87 Hochrisikopatient

≤ 87 Niedrigrisikopatient7 × Basophile + 4 × Milzgröße

Basophile: vor Therapiebeginn gemessen in % im BlutMilz: vor Therapiebeginn durch Abtasten gemessen undangegeben in cm unter dem Rippenbogen

Um prognostische Faktoren zu iden-tifizieren und einen besseren Score zu entwickeln, wurden die Daten zu-erst in zwei Datensätze (Lern- und Valdierungsstichprobe) aufgeteilt. Dadurch kann der neu entwickelte Score sofort an unabhängigen Daten geprüft werden. Mit Hilfe der logisti-schen Regression und von Chi-Qua-drat-Tests wurden im Lerndatensatz die Milzgröße und der Anteil der Ba-sophilen im Blut als prognostische Faktoren mit dem größten Einfluss auf die CCR nach 18 Monaten Thera-pie ermittelt. Mit dem minimalen p-Wert-Ansatz wurde eine Grenze ge-funden, die die Patienten in zwei Gruppen mit möglichst unterschied-licher Wahrscheinlichkeit für eine CCR teilt. Der EUTOS Score berech-net sich aus:

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Abbildung 3: Der EUTOS Score- Chronic myeloid leukemia estimation of prognosis.

Inhalte RB 16

besseren Einschätzung des Risikos eines Patienten, nach 18 Monaten Therapie

noch keine CCR erreicht zu haben, als der Euro und der Sokal Score. Das Erreichen

einer CCR nach 18 Monaten hat wiederum signifikanten Einfluss auf die Dauer des

progressionsfreien Überlebens. Daher sollte der EUTOS Score zur Prognose

eingesetzt werden bis neue Prognosefaktoren auf biologischer oder molekularer

Ebene gefunden werden. Bis dahin ist eine weitere Validierung des EUTOS Score

bei Patienten geplant, die außerhalb von Studien oder mit TKIs der zweiten

Generation therapiert werden.

Abbildung 1: Kumulative Inzidenz für CCR (Schätzung unter Berücksichtigung

konkurrierender Ereignisse).

Diese Berechnung sowie die Berech-nung einer individuellen Wahr-scheinlichkeit pro Patient kann auch auf der Seite des Kompetenznetz Leukämien unter Ärzte > Scores > Prognose ausgeführt werden. Der Score erreicht eine Sensitivität von 20 %, eine Spezifität von 92 % und einen positiv prädiktiven Wert von 33 %. Jeder dritte Patient in der Hochrisikogruppe hat also nach 18 Monaten Therapie keine CCR er-reicht.

Ähnliche Ergebnisse konnte der EU-TOS Score in der unabhängigen Vali-dierungsstichprobe erreichen. Hier betrug die Sensitivität 23 %, die Spe-zifität 86 % und der positiv prädiktive Wert 34 %.Die Prognosegruppen unterschie-den sich sowohl in ihrer kumulativen Wahrscheinlichkeit für eine CCR (Ab-bildung 1, Gray-Test: p < 0,0001) als auch im progressionsfreien Überle-ben signifikant (Abbildung 2, Log-Rank-Test: p = 0,0069).

Abbildung 1: Kumulative Inzidenz für CCR (Schätzung unter Berücksichtigung konkurrierender Ereignisse).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das progressionfreie Überleben.

Inhalte RB 16

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das progressionfreie Überleben.

Abbildung 3: Der EUTOS Score- Chronic myeloid leukemia estimation of prognosis.

Der EUTOS Score: Vorhersage von kompletter zytogenetischer Remission undprogressionsfreiem Überleben bei CML Patienten unter Imatinibtherapie

Der EUTOS Score (Abbildung 3) be-nötigt nur zwei routinemäßig erho-benen Variablen zur Prädiktion und ist einfach zu berechnen. Er kommt damit zu einer besseren Einschät-zung des Risikos eines Patienten, nach 18 Monaten Therapie noch kei-ne CCR erreicht zu haben, als der Euro und der Sokal Score. Das Errei-chen einer CCR nach 18 Monaten hat wiederum signifikanten Einfluss auf die Dauer des progressionsfreien

Überlebens. Daher sollte der EUTOS Score zur Prognose eingesetzt wer-den bis neue Prognosefaktoren auf biologischer oder molekularer Ebe-ne gefunden werden. Bis dahin ist eine weitere Validierung des EUTOS Score bei Patienten geplant, die au-ßerhalb von Studien oder mit TKIs der zweiten Generation therapiert werden.

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Die zytomorphologische Diagnostik von Blut und Knochenmark ist durch ihre weite Verbreitung, Kosteneffi-zienz und schnelle Verfügbarkeit die erste und zentrale Methode zur Dia-gnosestellung in der Hämatologie – auch im Notfall, Nacht- und Wo-chenenddienst. Dies gilt auch trotz und wegen der fortschreitenden Eta-blierung moderner Methoden in der Routinediagnostik, wie beispielswei-se der Molekulargenetik. Nur nach einer exakten zytomorphologischen Diagnosestellung kann eine sinnvol-le Planung und Ergebnisbewertung der weiterführenden, z. B. moleku-largenetischen oder durchflusszy-tometrischen Diagnostik erfolgen. Andererseits unterliegt die Zytomor-phologie jedoch einer untersucher-abhängigen Variabilität, von der die Qualität der Befunde wesentlich ab-hängt und die die Objektivität und Reproduzierbarkeit der Befunde ein-schränkt.

Vor diesem Hintergrund haben wir in der Arbeitsgruppe Morphologie ein Kurskonzept entwickelt, welches sich an Assistenzärzte in Weiterbil-dung zum Facharzt Hämatologie und Onkologie sowie an Hämatologen mit besonderem Interesse an der Zy-tomorphologie richtet. Angeboten wird ein einwöchiger Kurs, der an fünf Tagen für jeweils vier Stunden stattfindet. Zugelassen werden zwei bis maximal drei Teilnehmer.In der ersten Hälfte jedes Kursnach-mittags wird die Morphologie von gesundem peripheren Blut und Kno-chenmark erläutert sowie darauf aufbauend systematisch die zytolo-gischen Charakteristika zahlreicher reaktiver und neoplastischer hä-matologischer Pathologien anhand von Demonstrationspräparaten er-arbeitet (Abbildung 1). Neben der Pappenheim-Färbung steht auch ein Panel von Spezialfärbungen zur Ver-fügung. Ein wesentlicher Schwer-punkt des didaktischen Kurskonzep-tes ist, dass die Kursteilnehmer die Präparate, die gleichzeitig auch über einen Monitor präsentiert werden,

selbständig mikroskopieren und so-mit die Möglichkeit haben, sich eine eigenständige Mikroskopierpraxis zu erarbeiten. Den Kursteilnehmern werden die Definitionen der WHO zur Beschreibung der Einzelzellmor-phologie und zur Diagnosestellung unter Heranziehen einer gegebenen Befundkonstellation vermittelt.

In der zweiten Kurshälfte jedes Nach-mittags nehmen die Kursbesucher an der Routinebefundung unserer Klinik teil, wobei einige der täglich etwa 15 bis 20 eingehenden Präpa-rate systematisch erläutert werden. Jedes einzelne Präparat wird dabei differentialdiagnostisch aufgrund der klinischen Angaben besprochen (pretest probability nach Bayes) und daraufhin ausführlich demonstriert. Die Teilnehmer erhalten so Einblick in das Spektrum und die Häufigkei-ten der verschiedenen hämatomor-phologischen Fragestellungen.

Bislang wurden seit Januar 2010 acht Kurse mit insgesamt 19 Teilneh-mern durchgeführt, wobei vor allem Kolleginnen und Kollegen aus der Region Rhein-Ruhr teilnahmen. Der Kurs ist bei der Ärztekammer Nord-rhein mit 30 Fortbildungspunkten in der Kategorie C zertifiziert. Aus-geschrieben wird der Kurs über die Homepage des Kompetenznetzes. Momentan wird der Kurs durch eine gezielt für das Projekt eingeworbene Drittmittelförderung finanziert. Auch aufgrund der durchgehend positiven Rückmeldungen besteht inzwischen eine Warteliste von Interessierten, so dass wir planen, den zunächst als Pilotprojekt begonnenen Kurs regel-mäßig anzubieten. Interessenten sind herzlich eingeladen, sich unter der Email-Adresse [email protected] zu informieren und sich für den nächsten Kurs vormerken zu las-sen.

Arbeitsgruppe Morphologie –Intensivausbildung hämatologische Zytomorphologie

Anne Marie Asemissen und Aristoteles A. GiagounidisSt. Johannes Hospital, Medizinische Klinik II, Hämatologie,Onkologie und Immunologie, Duisburg

Abbildung 1: Beispiele aus der Intensivausbildung hämatologische Zytomorphologie.(A) Knochenmarkinfiltration durch eine Haarzell-Leukämiemit (B) Nachweis einer intrazellulären bilamellären Struktur.

A B

Förderprojekt der Stiftung Leukämie 2011

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Der Chromosomenbefund ist essenziel-ler Bestandteil der Klassifikation einer Leukämie und daher mitentscheidend über die zu wählende Therapie. Im Ver-gleich zu anderen genetischen Unter-suchungsverfahren gibt die Analyse von Metaphasechromosomen einen Überblick über die Veränderungen des Genoms auf der Ebene der einzelnen Leukämiezelle und ist daher unüber-troffen für die Aufdeckung von ein-zelnen Klonen mit unterschiedlichen Chromosomenveränderungen inner-halb einer Zellpopulation. Der erhobe-ne Befund wird in einer internationalen Nomenklatur als Karyotyp niedergelegt (International System for Human Cytogenetics Nomenclature, ISCN). In dieser Form werden die zytogene-tischen Daten im Rahmen der Leukä-miediagnostik übermittelt und finden Eingang in die Datenbanken der Thera-piestudien zur Ermittlung der prognos-tischen Bedeutung von Chromosomen-veränderungen.

Basis der zytogenetischen Untersu-chung ist die konventionelle Banden-analyse an Metaphasechromosomen. Diese setzt voraus, dass sich die Leu- kämiezellen in ausreichender Anzahl in Teilung befinden und die Chromoso-men eine zufriedenstellende Morpholo-gie aufweisen, so dass numerische und strukturelle Chromosomenveränderun-gen möglichst exakt bestimmt werden können. Präanalytische Bedingungen, Kultivierungsverfahren und Präpara-

tionsmethoden sowie die Erfahrung der jeweiligen Untersucher sind die wesentlichen Faktoren, die das Ergeb-nis der zytogenetischen Untersuchung bestimmen.

Aus dem Teilprojekt „Zytogenetik“ des „Kompetenznetz: Akute und chroni-sche Leukämien“ heraus wurde daher ein Ringversuchsverfahren entwickelt, das den kompletten Prozess vom Pro-benausgang bis zum Befundeingang erfasst. Kern des Verfahrens sind Sur-rogatleukämieproben, die jeweils aus einer Mischung einer Leukämiezelllinie mit bekannten Chromosomenaberra-tionen mit einer Zelllinie mit unauffälli-gem Karyotyp in einer Blutprobe eines gesunden Spenders besteht. Die am Ringversuch (RV) teilnehmenden Labo-re wurden gebeten, diese Surrogatleu-kämieprobe in dem Routineverfahren der Chromosomenbandenanalyse zu untersuchen und einen zytogeneti-schen Befund zu erstellen. Die Befunde wurden von einem Bewertungskomitee bezüglich der Erfüllung von formalen Kriterien der Befundschreibung, der Korrektheit der Karyotypbeschreibung nach ISCN sowie dem Nachweis der in der Probe enthaltenen Chromoso-menaberrationen bewertet. Für letz-teren Zweck wurden für jede Probe Zielaberrationen definiert, die von den Untersuchern aufgefunden werden mussten. Das Verfahren wurde in den Jahren 2004-2010 in insgesamt sieben Pilotringversuchen getestet. Dabei wur-den sieben unterschiedliche Leukämie-zelllinien mit einem unterschiedlichen Grad der Karyotypveränderungen ein-gesetzt. Zudem wurden verschiedene Versandwege geprüft. Bis zu 39 Labore nahmen an den Pilotringversuchen teil.

Es zeigte sich, dass eine Versendung auf dem regulären Postweg in der Regel zu überlangen Versandzeiten von mehr als einem Tag führte. Die überlangen Ver-sandzeiten schlugen sich in einem er-höhten Anteil von Kulturversagen in den Laboren nieder, so dass der Leukämie-klon in diesen Fällen nicht nachgewie-sen werden konnte. Daher wurden die letzten vier Pilotringsversuche per Kurier versandt.

Die formalen Kriterien der Befundschrei-bung waren bei allen Ringversuchen in über 90 % der Fälle erfüllt. Wesentliche Probleme traten bei der korrekten For-

mulierung des Karyotyps nach ISCN zu Tage. Nur ein absolut fehlerfreier, nach ISCN korrekt formulierter Karyotyp wur-de als richtig akzeptiert. Diese Bedin-gung wurde nur von 24-51 % der Labore erfüllt. Die Fehler betrafen u.a. einfache Tippfehler, eine unzulässige Syntax oder eine unsachgemäße Auflistung von Klo-nen.

Der Umfang, in dem den Laboren der Nachweis der Zielaberrationen in der Surrogatleukämieprobe gelang, war abhängig von der Art der eingesetzten Leukämiezelllinie und dem Grad der Ka-ryotypveränderungen (Abbildung 1). So betrug der Anteil der Labore, die min-destens zwei Drittel der Zielaberrationen detektierten, je nach RV, 30 % (in RV3) bis 100 % (in RV6). In fünf Ringversuchen ge-lang es einem Teil der Labore nicht, eine der Zielaberrationen zu detektieren.Welche Schlussfolgerungen sind aus den Ringversuchen zu ziehen?

• Die formalen Vorgaben der Befund-schreibung werden in der Regel beach-tet. Eine weitere Überprüfung in wei-teren Ringversuchen steht daher nicht mehr im Vordergrund.• Durch die Verwendung von Surro-gatleukämieproben lässt sich eine Ver-gleichbarkeit der Effizienz des gesamten analytischen Verfahrens zwischen zy-togenetischen Laboren herstellen. Da-durch können Labore veranlasst werden, ihre Verfahren kritisch zu überprüfen.• Die Beschreibung des Karyotypsnach ISCN in zytogenetischen Befunden bedarf der Verbesserung. Dies gilt umso mehr, als der Karyotyp vielfach in der Do-kumentation von Studien erfasst und für die Prognoseforschung verwendet wird. Zur Prüfung des Karyotyps auf syntakti-sche und grammatikalische Fehler steht eine Anwendung des Cytogenetic Data Analysis System (CyDAS) Software Pa-kets online zur Verfügung (cydas.org).• Die Pilotphase der Ringversuche istmit den gesammelten Erfahrungen ab-geschlossen. Das Verfahren kann als eta-bliert angesehen werden.

Danksagung:Herzlicher Dank geht an alle Kolleginnen und Kollegen, die mit ihrer Teilnahme an den Ringversuchen und mit ihrer kriti-schen Reflexion zu der Entwicklung des Verfahrens beigetragen haben.

Ringversuche in der hämatologischen Zytogenetik - Chromosomenbandenanalyse

Harald RiederUniversitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Humangenetik, Düsseldorffür das Bewertungskomitee „Ringversuche Leukämiezytogenetik - Chromosomenbandenanalyse“

Abbildung 1: Darstellung der unterschiedlichen Häufigkeiten, mit denen die teilnehmenden Labore in den einzelnen zytoge-netischen Ringversuchen RV1-RV7 Zielaberrationen der Leukä-miezelllinien detektierten.

Inhalte RB 16

Mitglieder des Bewertungskomitees "Ringversuche Leukämiezytogenetik -

Chromosomenbandenanalyse" in den Jahren 2006-2011:

Haase, Detlef, Abtl. Hämatologie und Onkologie, Universitätsmedizin Göttingen

Haferlach, Claudia, Münchner Leukämielabor

Hager, Hans-Dieter, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Heidelberg

Harder, Lana, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,

Campus Kiel

Mohr, Brigitte, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Dresden

Prescher, Gabriele, MVZ Dortmund, Dr. Eberhard & Partner, Dortmund

Rieder, Harald, Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Düsseldorf

Wenzel, Friedel, Abtl. Klinische Genetik, Universitätskinderspital beider Basel,

Schweiz

Mitglieder des Bewer-tungskomitees „Ringversu-che Leukämiezytogenetik -Chromosomenbanden-analyse“ in den Jahren 2006-2011:Haase, Detlef, Abtl. Häma-tologie und Onkologie, Uni-versitätsmedizin GöttingenHaferlach, Claudia, Münch-ner LeukämielaborHager, Hans-Dieter, Institut für Humangenetik, Universi-tätsklinikum HeidelbergHarder, Lana, Institut für Humangenetik, Universi-tätsklinikum Schleswig-Hol-stein, Campus KielMohr, Brigitte, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Uni-versitätsklinikum DresdenPrescher, Gabriele, MVZ Dortmund, Dr. Eberhard & Partner, DortmundRieder, Harald, Institut für Humangenetik, Universi-tätsklinikum DüsseldorfWenzel, Friedel, Abtl. Klini-sche Genetik, Universitäts-kinderspital beider Basel, Schweiz

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Praktisches Vorgehen derRegistrierung und DokumentationDas zustimmende Votum zur Erhebung von anamnestischen, klinischen, labor-chemischen und genetischen Daten zur Einrichtung eines Registers von Patien-ten mit seltenen myeloproliferativen Neoplasien wurde von der Ethikkom-mission der Universitätsmedizin Mann-heim am 23.11.2010 erteilt.Teilnehmen können alle Kliniken oder Praxen, die entsprechende Patienten betreuen.Voraussetzung für die Meldung von Pa-tientendaten an das Register ist die Auf-klärung anhand der Patienteninforma-tion und das Einverständnis. Der Patient kann das Einverständnis jederzeit ohne Angaben von Gründen und ohne Nach-teile zurückziehen.Die notwendigen Dokumente stehen auf der Webseite der III. Medizinischen Klinik (http://www.umm.de; Ärzte – Ein-richtungen - III. Medizinische Klinik - Re-gister für Erkrankungen mit seltenen MPN) zur Verfügung.Die Daten werden von der III. Medi-zinischen Klinik zentral dokumentiert und wissenschaftlich ausgewertet. Die Datenerhebung kann, um zusätzliche Arbeit für die Kliniken und Ärzte zur ver-meiden, durch Zusendung von Arztbrie-fen (gerne nachrichtlich) und Befunden erfolgen. Blut- und Knochenmarkpro-ben zur molekulargenetischen Analyse können bei entsprechender Fragestel-lung in das wissenschaftliche Labor der III. Medizinischen Klinik, Universitäts-medizin Mannheim eingesandt werden (Pettenkoferstr. 22, 68169 Mannheim, Einsendeformular: http://www.umm.de; Ärzte – Einrichtungen - III. Medizini-sche Klinik – wissenschaftliches Labor – Formulare).Der Schutz der Registerdaten vor dem Zugriff Dritter ist gewährleistet. Die Daten werden unter Erzeugung einer persönlichen Identifikationsnummer in eine zugriffgeschützte Datenbank pseu-donymisiert eingegeben und gespei-chert. Ergebnisse werden anonymisiert publiziert.

Erkrankungen der Eosinophilen (reakti-ve Eosinophilien, chronische Eosinophi-lenleukämie, CEL; hypereosinophiles Syndrom, HES) und Mastzellen (syste-mische Mastozytose, SM) sind selten. Das klinische Erscheinungsbild ist sehr variabel und reicht von weitgehender Beschwerdefreiheit mit günstiger Prog-nose bis hin zu aggressiven, therapeu-tisch schwer beeinflussbaren Zustän-den mit schlechter Prognose.Die Diagnostik von Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen gestaltet sich oft schwierig, relevante Untersu-chungen zum Ausmaß einer möglichen Organinfiltration werden häufig nur in-adäquat oder nicht durchgeführt. Die Therapie ist durch fehlende klinische Studien und die dadurch bedingte feh-lende Zulassung wirksamer Medika-mente schwierig und meist ineffektiv. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse zur Pathogenese dieser Erkrankungen und potentiellen Therapie mit zielge-richteten Medikamenten (z. B. Tyrosin-kinaseinhibitoren) haben die Patienten-versorgung häufig noch nicht erreicht. Gegenwärtig ist die Versorgungs- und Lebensqualität durch inadäquate Dia-gnostik, fehlende Zulassung durchaus wirksamer Medikamente und kon-sekutiv ineffektiver Therapie bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten in Deutschland als unzureichend einzu-stufen.Daher sehen wir die dringende Notwen-digkeit, die Patientenversorgung mit Hilfe eines zentralen deutschlandweiten Registers (gefördert von der Deutschen José Carreras Leukämie-Stiftung e. V., DJCLS H11/03) nachhaltig zu verbes-sern.

Ziele des RegistersVor dem Hintergrund neuer wissen-schaftlicher Erkenntnisse zur molekula-ren Pathogenese von Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen ist durch die Komplexität der Klassifikation, Dia-gnostik und Therapie dieser seltenen Krankheitsbilder eine enge Zusammen-arbeit zwischen behandelnden Ärzten und spezialisierten Zentren dringend erforderlich.Das Register hat das Ziel, die klinische Versorgung der Patienten durch eine adäquate, standardisierte Diagnostik und effektive Therapie nachhaltig zu verbessern. Es ermöglicht neben der Erfassung von relevanten epidemiologi-schen Daten und Endpunkten wie The-

rapieansprechen, Rezidivhäufigkeit und Langzeitüberleben auch die Charakte-risierung von pathogenetisch ursäch-lichen molekularen Aberrationen (z.B. Fusionsgenen, Mutationen) und Re-sistenzmechanismen. Da es durch die Seltenheit dieser Erkrankungen auch in Zukunft nur wenige, wenn überhaupt aussagekräftige prospektive klinische Studien geben wird, ist ein Register die einzige Möglichkeit, relevante Daten zu Epidemiologie, Diagnostik, evidenz-basierten Behandlungskonzepten und Prognose zu etablieren und diese Daten den behandelnden Ärzten zugänglich zu machen.Neben den bereits bekannten Patien-ten erfolgt die Rekrutierung weiterer Patienten zunächst über die seit 2003 bestehende Einsendedatei (> 1000 Pa-tienten) unseres molekulargenetischen Labors zum Nachweis typischer mole-kularer Aberrationen bei Erkrankungen der Eosinophilen (z. B. Tyrosinkinase-fusionsgene) und Mastzellen (z. B. KIT D816V). Wichtige weitere Kommuni-kationsstrukturen sind Studientreffen (z. B. Deutsche Studiengruppe für mye-loproliferative Neoplasien, süddeutsche Hämoblastosegruppe, Leukämienetz-werk), Internet und persönliche Kontak-te über den betreuenden Arzt oder den betroffenen Patienten selbst.Die Registrierung ist sowohl für den Pa-tienten als auch für die erfasste Einrich-tung von Nutzen. Registrierte Patien-ten haben einen direkten individuellen Nutzen durch die Überwachung ihres Therapieverlaufs im Rahmen der Do-kumentation im Register. Durch die Be-raterfunktion der am Projekt beteiligten Ärzte profitieren sowohl die Ärzte als auch die Patienten von der Erfahrung und den aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen. So wird eine zentrale Anlaufstelle für schwierige diagnosti-sche und therapeutische Situationen geschaffen. Durch die Erfassung und Auswertung von individuellen Verläu-fen erhöht sich zudem das medizinische Wissen, was für eine optimierte The-rapie zukünftiger Patienten eingesetzt werden kann.

Einschlusskriterien für das Register• AllePatientenmitErkrankungenderEosinophilen und Mastzellen.• Voraussetzung fürdieAufnahme indas Register ist eine unterschriebene Einverständniserklärung des Patienten.

Deutschlandweites Register für Erkrankungender Eosinophilen und Mastzellen

Georgia Metzgeroth und Andreas ReiterMedizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, III. Medizinische Klinik, Mannheim

Kontaktdaten zur Aufnahme vonPatienten in das Register:Prof. Dr. G. Metzgeroth und Prof. Dr. A. Reiter, III. Medizinische Klinik, Universi-tätsmedizin Mannheim, 68167 Mann-heim, Tel. 0621 383 4145 /-4158, Fax 0621 383 4201, Email: georgia.metzgeroth@ umm.de, [email protected]

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Die erste große Auswertung zum Hauptzielkriterium „MMR zum Zeit-punkt 12 Monate“ wurde kürzlich im Journal of Clinical Oncology publi-ziert. In diesem Artikel fassen wir die wichtigsten Ergebnisse noch-mals zusammen.Die Hauptphase der CML Studie IV vergleicht Imatinib 800 mg (IM800) vs. Imatinib 400 mg (IM400) vs. Imatinib 400 mg in Kombination mit Interferon (IM400+IFN) mit dem Hauptzielkriterium, major molecu-lar response (MMR) zum Zeitpunkt 12 Monate. Nebenzielkriterien sind u.a. zytogenetische, molekulare Ansprechraten, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.Bis einschließlich 30.04.2009 wur-den insgesamt 1022 Patienten ran-domisiert: für IM800 338, für IM400 324 und für IM400+IFN 350 Patien-ten. 1012 Patienten konnten evalu-iert werden, 988 für die hämatolo-gische, 940 für die zytogenetische und 970 für die molekulargeneti-sche Remission.Die Patientengruppen unterschei-den sich nicht wesentlich bezüglich Alter, Geschlecht, Laborparametern (Hb, Leukozyten und Thrombozy-ten) sowie der Verteilung entspre-chend dem Euro-CML-Score. Die mediane Beobachtungszeit beträgt für IM800 28, für IM400 43 und für IM400+IFN 48 Monate.Die mediane Dosis pro tatsächli-chem Therapietag beträgt für IM800 628 mg/d und für IM400 +/-IFN 400 mg/d sowie 1,8 Mio. I.E. IFN/Tag im IM+IFN-Arm.Die volle Dosis im 800 mg Arm wur-de erst nach einer run-in Periode von vier Wochen gegeben und da-nach der Verträglichkeit angepasst, so dass im 1. Quartal die mittlere Dosis 555 mg, im 2. Quartal 737 mg, im 3. Quartal 613 mg und ab dem 4. Quartal 600 mg betrug.Bei den nicht-hämatologischen Nebenwirkungen traten im IM800 Arm und im Kombinationsarm mehr Nebenwirkungen auf. Ödeme und gastrointestinale Nebenwirkun-gen waren häufiger unter IM800, neurologische Beschwerden und Fatigue-Syndrom häufiger im Kom-binationsarm. Keine wesentlichen Unterschiede zeigten sich für Ne-benwirkungen Grad III und IV.

Susanne Saußele1, Andreas Hochhaus2, Rüdiger Hehlmann1 für die CML-Studiengruppe1Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg, III. Medizinische Klinik, Mannheim2Universitätsklinikum Jena, Klinik f. Innere Medizin II, Jena

Bei der Auswertung entsprechend in-tention to treat wurde im IM800 Arm verglichen mit den beiden anderen Armen signifikant früher eine MMR (10,1 vs. 16,5 bzw. 18,0 Monate), eine complete molecular remission (CMR (MR4)) (27,4 vs. 47,3 bzw. 40,5 Monate) und eine complete cytoge-netic remission (CCR) (8,9 vs. 12,1 bzw. 12,1 Monate) erreicht.Betrachtet man nur den Anteil der-jenigen Patienten, von denen zum Zeitpunkt 12 Monate eine Beobach-tung vorliegt (n = 758) und die zu diesem Zeitpunkt in MMR sind, zei-gen sich jeweils signifikante Unter-schiede zwischen IM800 und IM400 (p < 0,001) sowie zwischen IM800 und IM400+IFN (p = 0,002) (Abbil-dung 1). In einer Landmark-Analyse zeigte sich ein Überlebensvorteil für Patienten, die nach zwölf Monaten eine MMR erreicht hatten (Abbil-dung 2).In der Niedrig- und Intermediärri-sikogruppe (nach EURO und Sokal) zeigt sich ein signifikant schnelleres Erreichen der MMR zum Zeitpunkt 12 Monate für IM800, wohingegen bei den Hochrisikopatienten kein Unterschied zu sehen ist.Das Gesamtüberleben (Abbildung 3) und das progressionsfreie Über-leben nach drei Jahren liegt bei 95 % bzw. 94 %. Aufgeteilt in die einzel-nen Therapiearme zeigt sich sowohl für das Gesamtüberleben als auch für das progressionsfreie Überle-ben jeweils kein signifikanter Unter-schied.

ZusammenfassungEine MMR zum Zeitpunkt 12 Monate wird signifikant früher mit IM800 als mit IM400+/-IFN (p = 0,0003 bzw. p = 0,0020) erreicht, wobei im IM800 die Dosis der Verträglichkeit angepasst wurde. Eine CCR zum Zeitpunkt 12 Monate wird mit IM800 signifikant schneller erreicht. Gegenwärtig zeigen sich keine Unterschiede im Gesamtüberleben und im progres-sionsfreien Überleben. Hier sind längere Beobachtungszeiten not-wendig. Nach individuellen Dosis-anpassungen ist die Verträglichkeit von IM800 gut.

Optimierte Therapie mit Imatinib 800 mg erhöht molekulare Remissionsraten im Vergleich zu Imatinib 400 mg +/-Interferon bei CML Patienten in chronischer Phase.Ergebnisse der Hauptphase der CML Studie IV

Abbildung 1: MMR zum Zeitpunkt 12 Monate.

Abbildung 2: Landmarkanalyse MMR zum Zeitpunkt 12 Monate.

Abbildung 3: Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit.

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SORMAIN (Sorafenib Maintenance Therapie nach allo-SCT) ist eine doppelblinde, placebokontrollier-te, randomisierte, multizentrische Phase II Studie, die im Oktober 2010 in Marburg aktiviert wurde (LKP: A. Burchert, Marburg). SORMAIN prüft die Effektivität einer Sorafenib- erhaltungstherapie nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT) bei FLT3-ITD positiver akuter mye-loischer Leukämie (AML).

Bei der FLT3-ITD Mutation handelt es sich um eine interne Tandem-duplikation (ITD) kurzer Nukle- otidsequenzen, die zumeist im jux-tamembranären Teil der Rezeptorty-rosinkinase Fms-like tyrosin kinase 3 (FLT3) auftritt. Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung des FLT3 Rezeptors und der nachgeschalte-ten Signalwege. FLT3-ITD wird in ca. 20 % der AML Patienten im Al-ter unter 60 Jahre nachgewiesen und ist mit einer schlechten Prog-nose assoziiert. Obwohl das ini- tiale Ansprechen auf Chemothera-pie vergleichbar dem von FLT3-ITD negativen Patienten mit normalem Karyotyp ist, rezidivieren nahezu alle Patienten mit FLT3-ITD Muta-tion nach alleiniger Chemotherapie und dies zumeist bereits innerhalb des ersten Jahres. Somit ist der Nachweis einer FLT3-ITD Mutation mit einer Prognose verbunden, die etwa vergleichbar ungünstig einem zytogenetischen Hochrisiko ist. Au-ßerhalb von Studien wird daher die allogene (oder autologe) Stammzell-transplantation als Standardkonso-lidationstherapie bei Patienten mit FLT3-ITD positiver AML angesehen. Leider kommt es trotz Durchführung einer allo-SCT bei etwa der Hälfte der Patienten zu einem Rezidiv der Erkrankung, dessen Behandlung dann schwierig und in den meisten Fällen palliativ ist.

In den letzten Jahren wurden zahl-reiche FLT3 Inhibitoren in Studien zur Therapie der AML getestet. Die offensichtliche Rationale zur Be-handlung von FLT3-ITD positiven Patienten besteht darin, die mit FLT3-ITD verbundene schlechte Pro-gnose durch gezielte Inhibition der Kinase zu überkommen. Zunächst

blieb allerdings die klinische Wirk-samkeit von FLT3 Inhibitoren aus verschiedenen möglichen Gründen hinter den Erwartungen zurück, so-dass der optimale Einsatz von FLT3 Inhibitoren derzeit noch weiter defi-niert werden muss.Ein erfolgsversprechendes Konzept scheint aber der Einsatz von FLT3 Inhibitoren bei FLT3-ITD positiver AML im Kontext einer allogenen Stammzelltransplantation zu sein. So konnte eine beachtliche klinische Wirksamkeit von Sorafenib (Nexa-var®), einem Multikinaseinhibitor, der für die Behandlung des metas-tasierten Nierenzellkarzinoms und des fortgeschrittenen Leberzellkar-zinoms zugelassen ist und neben RAF1, VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor) und PDGFR (platelet-derived growth factor re-ceptor) auch den FLT3 Rezeptor und FLT3-ITD im niedrigen nanomolaren Bereich effektiv hemmt, bei refrak-tären und rezidivierten FLT3-ITD positiven Patienten vor oder nach allo-SCT nachgewiesen werden. Interessanterweise wurden bei die-sen Patienten auch erfolgreiche Langzeitverläufe beobachtet.8-10 Die Langzeiteffektivität von Sorafenib in der Behandlung von Rezidiven nach allo-SCT konnten wir in einer gro-ßen retrospektiven Fallsammlung zur Erfassung der Wirksamkeit von Sorafenib als compassionate use

Medikament weiter bestätigen.11

Diese Beobachtungen waren die Ra-tionale für die Durchführung einer kontrollierten Erhaltungstherapie-studie nach allo-SCT - SORMAIN (Abbildung 1). Insgesamt sollen 200 Patienten im Rahmen der Studie behandelt wer-den. Einschlußkriterium für SOR-MAIN ist das Vorliegen einer FLT3-ITD positiven AML in kompletter hämatologischer Remission nach allo-SCT. Ausschlußkriterium ist eine vorherige Einnahme von So-rafenib. Mit der Einnahme der Stu-dienmedikation (Placebo oder Ve-rum) wird zwischen Tag 60 und 100 nach allo-SCT begonnen und für insgesamt 24 Monate oder bis zum Rezidiv fortgeführt. Der primäre Endpunkt ist das rezidivfreie Über-leben. Neben dem Universitätskli-nikum Marburg sind momentan die Universitätskliniken Hamburg-Ep-pendorf, Freiburg, Frankfurt, Mainz, München Klinikum rechts der Isar und die Deutsche Klinik für Diagnos-tik Wiesbaden als Studienzentren initiiert worden. Weitere Zentren sollen folgen.

Ansprechpartner für die SORMAIN Studie sind Prof. Dr. A. Burchert ([email protected]) und Dr. S. Metzelder ([email protected]).

SORMAIN - Eine placebokontrollierte Phase II Studiezur Überprüfung der Effektivität einer Sorafenib-erhaltungstherapie bei FLT3-ITD positiver AMLnach allogener StammzelltransplantationStephan Metzelder und Andreas BurchertPhilipps Universität Marburg, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Marburg

Abbildung 1: Einschlußkriterien und Ablauf der SORMAIN Studie.

Inhalte RB 16

1).

Abbildung 1: Einschlußkriterien und Ablauf der SORMAIN Studie.

Insgesamt sollen 200 Patienten im Rahmen der Studie behandelt werden.

Einschlußkriterium für SORMAIN ist das Vorliegen einer FLT3-ITD positiven AML in

kompletter hämatologischer Remission nach allo-SCT. Ausschlußkriterium ist eine

vorherige Einnahme von Sorafenib. Mit der Einnahme der Studienmedikation

(Placebo oder Verum) wird zwischen Tag 60 und 100 nach allo-SCT begonnen und

für insgesamt 24 Monate oder bis zum Rezidiv fortgeführt. Der primäre Endpunkt ist

das rezidivfreie Überleben. Neben dem Universitätsklinikum Marburg sind momentan

die Universitätskliniken Hamburg-Eppendorf, Freiburg, Frankfurt, Mainz, München

Klinikum rechts der Isar und die Deutsche Klinik für Diagnostik Wiesbaden als

Studienzentren initiiert worden. Weitere Zentren sollen folgen.

Ansprechpartner für die SORMAIN Studie sind Prof. Dr. A. Burchert

([email protected]) und Dr. S. Metzelder ([email protected]

marburg.de).


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Im Lauf der letzten Jahre nach der 12. AMG-Novelle wurden in den Studienzentralen des Kompetenz-netzes umfangreiche Erfahrungen im Zusammenhang mit der Bean-tragung von eigeninitiierten Stu-dien bei Ethikkommissionen (EK) gemacht. Auf die zeitintensive Zu-sammenstellung der Antragsdoku-mente stellen sich die Studienzen- tralen weiterhin ein (siehe separater Beitrag QualiPRO).

Zugleich erreichen Antragsteller einer multizentrischen Therapie-optimierungsstudie aber zahlreiche unterschiedliche Rückfragen durch die federführende Ethikkommission und auch durch lokale, beteiligte Ethikkommissionen (ggf. werden bis zu 50 Ethikkommissionen in die Beantragung einbezogen). Dies ist u.a. darin begründet, dass jede die-ser Ethikkommissionen unabhängig agiert und für sich spezifische De-tails in Bezug auf Antrag, die Eig-nung und die Dokumentation der Eignung der Prüfer und Prüfstellen festlegt und diese ggf. auch in eige-nen SOPs niederschreibt.

Insgesamt kann festgestellt werden, dass entgegen den Zielen der ge-setzlichen Novellierung keine Har-monisierung der EK Beantragung erreicht wurde und dass aufgrund der Komplexität und Unplanbarkeit der Anforderungen durch die EK der Aufwand für eine erfolgreiche An-tragstellung sehr hoch ist.

Ziel der AG Studienzentralen im Kompetenznetz Leukämien ist es, Erleichterungen für Therapieopti-mierungsstudien zu erreichen. Dazu gehört es auch, Schwierigkeiten zu benennen und im Dialog Verbesse-rungen anzustreben. Die Erfahrun-gen, die in den Studienzentralen im Antragsverfahren bei Ethikkommis-sionen gemacht werden, können auf der Website in ein übersichtliches Formular schnell, unkompliziert und anonym eingegeben werden. Es gibt die Möglichkeit, Probleme bezüglich der Beantragung generell (Ethikkommission, Regierungsbe-hörden, Bundesoberbehörde) knapp zu beschreiben und/oder in einem anderen Formular ausführlichere Angaben zur Beantragung, speziell bei den EK, zu machen. Auch der Arbeitskreis AMG der DGHO ruft Mitglieder auf, ihre Erfahrungen über diese Plattform mitzuteilen. Sie sollen anschließend ausgewer-tet und präsentiert werden.

Sie finden alle Informationen und die Formulare im Kompetenznetz unter Studieninfrastruktur> Eigene Erfahrungen.

Beantragung von Studienbei Ethikkommissionen –Erfahrungsaustausch

Kristina Ihrig und Nicola GökbugetKlinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität,Medizinische Klinik II, Frankfurt am Main

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Clinical Trials Directive –Geplante Novellierung durch die EU

Nicola Gökbuget und Kristina IhrigKlinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität, Medizinische Klinik II, Frankfurt am Main

entspricht und klar definierte End-punkte, z.B. Überleben, erfasst, in diesen Dimensionen ein geringes Risiko. Entsprechend müsste für solche Studien der regulatorische Aufwand auf ein Minimum reduziert werden. Vorzuziehen wäre die De-finition von Therapieoptimierungs-studien als nicht-interventionelle Studien. Dann würde nur ein Ethik-votum am Standort des Studien-leiters, aber keine BfArM-Meldung, keine Probandenversicherung und kein zeitsensitives Safety-Manage-ment anfallen. Eine eindeutige De-finition eines solchen Studientyps müsste erstellt werden.

Die vollständige Stellungnahme fin-den Sie auf den Internetseiten des Kompetenznetzes unterStudieninfrastruktur > Themen> Politische Aktivitäten.

Momentan ist noch nicht klar, ob die EU-Kommission den geplanten Gesetzentwurf einer weiteren öf-fentlichen Konsultation unterziehen wird. In jedem Fall ist aufgrund der langwierigen politischen Prozesse in Brüssel und im EU-Parlament mit einer Umsetzung nicht innerhalb der nächsten drei Jahre zu rechnen.Alle an Studien interessierten Mit-glieder des Kompetenznetzes wer-den daher weiterhin gebeten, sich bei geeigneten Personen auf poli-tischer Ebene für eine rasche No-vellierung des Deutschen Arznei-mittelgesetzes einzusetzen. Über eine Kontaktaufnahme mit der AG Studienzentralen im Kompetenz-netz Leukämien zur Bündelung von Aktivitäten würden wir uns freuen.

Die Clinical Trials Directive 2001/20/EC, die 2001 von der EU in Kraft ge-setzt und im Jahr 2004 mit der 12. AMG-Novelle in deutsches Recht übernommen wurde, hatte erheb-liche negative Konsequenzen für die unabhängige akademische For-schung in Deutschland. Die Ursache liegt vor allem darin, dass für The-rapieoptimierungsstudien und aka-demische Studien mit zugelassenen Substanzen ab diesem Zeitpunkt die gleichen regulatorischen Prozes-se wie für Zulassungsstudien der pharmazeutischen Industrie einge-halten werden müssen. Ethikkom-missionen, Zulassungsbehörden und lokale Überwachungsbehörden haben in der praktischen Umset-zung auch für diese Studien eine maximal strenge Auslegung der regulatorischen Rahmenbedingun-gen erkennen lassen. Dabei wird die Tatsache nicht beachtet, dass Therapieoptimierungsstudien für Patienten kein zusätzliches Risiko darstellen, sondern dass im Gegen-teil die Hemmung dieser Studien zu einem erheblichen Risiko für eine adäquate und qualitätskontrollierte Behandlung wird.

In zahlreichen Publikationen wurde seither massive Kritik sowohl an der nationalen als auch europäischen Gesetzgebung geäußert.12-17 Die EU-Kommission, vertreten durch das Industries and Enterprise Di-rectorate-General und später das Health and Consumers Directorate-General hat daher bereits im Jahr 2009 zu einer Kommentierung der Problematik öffentlich aufgefordert.

Im Jahr 2011 wurde nun ange-sichts der geplanten Revision der Direktive 2001/20/EC ein erneuter öffentlicher Konsultationsprozess eingeleitet. Die EU-Kommission hat bereits in ihrer Einleitung zu dem Konsultationsdokument erkennen lassen, dass die Probleme mit der EU-Direktive, insbesondere die mangelnde europäische Harmoni-sierung und die Hemmung der un-abhängigen klinischen Forschung, durchaus erkannt wurden. Ziel des Konsultationsverfahrens war es, ge-

zielt Fragen zur konkreten Verbesse-rung der gesetzlichen Bestimmun-gen zu beantworten. Hierbei ging es beispielsweise um die Modalitäten der Behördeneinreichung bei inter-nationalen Studien, die Einreichung bei Ethikkommissionen, die Risiko-einschätzung bei klinischen Stu-dien, die Abgrenzung akademischer und industriegesponsorter Studien, die Definition des Begriffs ‚Prüfprä-parat’, Probandenversicherung, die geteilte Sponsorrolle bei internatio-nalen Studien und den Begriff der nicht interventionellen Studien.Wie schon während des ersten Kon-sultationsverfahrens haben wir im Namen des Kompetenznetzes Leu-kämien, des Kompetenznetzes Mali-gne Lymphome, der DGHO und des European LeukemiaNet eine Stel-lungnahme eingereicht. Kernthesen der Stellungnahme waren

1. die besondere Bedeutung der Therapieoptimierungsstudien für die Versorgung von Patienten mit malignen hämatologischen Erkran-kungen,2. bürokratische Hemmnisse durch die komplexe Ethikbeantragung für multizentrische Studien in Deutsch-land einschließlich einer unsinni-gen Ausdehnung der Qualifikati-onsnachweise von Prüfärzten und fehlender internationaler Harmoni-sierung,3. enge Definition interventioneller AMG-Studien und Notwendigkeit einer risikoadaptierten Definition von klinischen Studien,4. Problematik der teuren Proban-denversicherung, die praktisch nie Zahlungen übernimmt,5. ausufernde Safety-Meldungen, z. B. SUSARs, die zum großen Teil nicht verwertbar sind.

Eine Chance auf eine Verbesserung der regulatorischen Situation könn-te in einer risikoadaptierten Einstu-fung klinischer Studien liegen. Mit ‚Risiko’ ist in diesem Zusammen-hang aus Sicht der Behörden das Risiko für Patientenrechte, -sicher-heit und Datenqualität gemeint. So hat eine Studie, die in ihrem Thera-pieansatz der Standardversorgung


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Genaue Untersuchungen zur Ex-pression von non-metastatic 1 (NME1) und NME2 mRNAs in Kno-chenmarksproben haben bestätigt, dass die mittelfristige Lagerung zu einer Reduktion beider mRNAs im Verhältnis zu dem Haushaltsgen RPLP0 (ribosomal protein, large, P0) führt. In dieser Hinsicht gibt es deut-liche Unterschiede zwischen bei-den NME mRNAs: die NME1 mRNA wird innerhalb von zwei Tagen in fast allen AML Proben bis zur Nach-weisgrenze reduziert, während die NME2 mRNA länger bestehen bleibt (Abbildung 1A und B).

Parallele Bestimmungen der Stoff-wechselparameter gelagerter Kno-chenmarksproben zeigen einen Ab-bau der verfügbaren Glukose von anfänglichen 5 mM auf unter 1 mM über zwei bis maximal vier Tage ab-hängig von der Zellularität des Kno-chenmarks (Abbildung 1C). Beglei-tend zum Glukoseabbau kommt es zu einem Anstieg der Osmolarität,

Evaluierung der NM23 mRNA Expressionals neuen prognostischen Marker bei AML

Förderprojekte der Stiftung Leukämie 2009

Enrica Bach, Dietger Niederwieser, Michael CrossUniversitätsklinikum Leipzig,Hämatologie und Internistische Onkologie, Leipzig

A

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A

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Tag 0 Tag 2

Zeitpunkt der Lagerung

C

Glu

kose

konz

entr

atio

n (m

mol

/l) Abbildung 1: Änderung der NME mRNA

Expression sowie der Glukosekonzentra-tion in AML Knochenmark während einer Lagerung über zwei Tage. (A) Innerhalb von zwei Tagen werden die NME1 mRNA Level fast bis zur Nachweisgrenze reduziert. (B) Dagegen sind die NME2 mRNA Level auch nach zwei Tagen noch fast auf Ausgangsniveau nachweisbar. (C) Die durchschnittliche Glukosekon-zentration in AML Knochenmark liegt bei 5 mmol/L. In Abhängigkeit von der Zellularität des Knochenmarks wird die Glukose innerhalb von zwei Tagen zu etwa 90 % abgebaut.

sowie einem Abfall des pH-Wertes, was auf die Anhäufung saurer Stoff-wechselprodukte hinweist. Diese Ergebnisse deuten auf einen Zu-sammenhang des NME1 mRNA Le-vels mit kurzfristigen Änderungen im glykolytischen Stoffwechsel hin. Dagegen bleibt die NME2 mRNA während der Verstoffwechselung von Glukose relativ stabil und nimmt erst danach ab. Die unterschied-liche Kinetik der NME1 und NME2 mRNA Abnahme in Knochenmark-sproben erklärt, warum deutliche patientenspezifische Unterschiede im NME1/2 mRNA Verhältnis vor al-lem in transportierten Proben nach-zuweisen sind. Da diese Unterschie-de prognostisch relevant sind, wird versucht, durch gezielte Änderun-gen einzelner Stoffwechselparame-ter (Glukose, Sauerstoff, Laktat, pH) in frischen Knochenmarksproben einen kontrollierten und standardi-sierten Abbau der NME mRNAs zu erzeugen.

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Übersicht über laufende Studienim Netzwerk

Akute lymphatische Leukämie

Projekte • GMALLRegister-ProspektiveDatenerfassungzuDiagnostik,BehandlungundKrankheitsverlaufderALLdesErwachsenenund verwandterErkrankungeninVerbindungmiteinerprospektivenBiomaterialsammlung Therapieempfehlungen • Frail-Patienten • T-LymphoblastischeLymphome • TherapiefürjüngereALL-Patienten(analogGMALL-07) • TherapiefürältereALL-Patienten(analogGMALLElderly) • TherapiefürB-ALL,Burkitt-LymphomeundandereaggressiveLymphome(analogGMALLB-ALL/NHL2002) Alle Subtypen, de novo • MC-PEGASP.1/Adults-RandomisierteDosisfindungsstudiemitrekombinanterAsparaginase Ph/BCR-ABL+, de novo < 55 Jahre • DasaPH01-BeurteilungvonWirksamkeitundSicherheitvonDasatinibinKombinationmitChemotherapiebeiPh/BCR-ABL+ALL > 55 Jahre • EWALL-PH-02-BewertungvonWirksamkeitundSicherheitvonNilotinibinKombinationmitChemotherapiebeiälterenPatientenmitPh/BCR-ABL+ALL B-Vorläufer ALL, rezidiviert/MRD positiv • MT103-203(BLAST)-BlinatumomabzurBehandlungeinerminimalenResterkrankungbeiB-VorläuferALL • MT103-211-BlinatumomabzurBehandlungrezidivierteroderrefraktärerB-VorläuferALL Ph/BCR-ABL+, rezidiviert • BMSCA180323-DasatinibplusSMO-InhibitorbeiCMLundPh+ALL(beiResistenzgegenImatiniboderNilotinib+beisuboptimalemAnsprechen) T-ALL/T-LBL, rezidiviert/refraktär • BMSCA216-002-Phase1AscendingMultiple-DoseStudytoEvaluatetheSafety,PharmacokineticsandPharmacodynamicsofBMS-906024 inSubjectswithRelapsed/RefractoryT-cellALLorT-cellLBL Stammzelltransplantationsstudien bei ALL • GMALLImatinibpostSZT-Pre-emptivevs.MRD-getriggerteGabevonImatinibnachStammzelltransplantationbeiPH+ALL • GMALLSZTElderly-DosisreduzierteKonditionierungvorallo-SZTbeiälterenPatienten Supportivstudien bei ALL • AmBiGuardStudie-RandomisierteStudiezurprophylaktischenGabevonliposomalemAmphotericinBzurVorbeugungvoninvasivenPIlzinfektionen inderInduktionstherapiebeiALL

Akute myeloische Leukämie

Projekte • APL-AIDA2009-Register • AMLSGBIO-RegisterstudiezumbiologischenErkrankungsprofilundklinischenVerlaufbeiderAMLundverwandtenVorläufer-Neoplasienund derakutenLeukämieunklarerLinienzugehörigkeit • APLRegister-PROMYSE-Apan-EuropeanregistryforrelapsedAPL AML alle außer FAB M3 de novo/non-treated Genotypübergreifende Therapiekonzepte - alle Altersgruppen • PLKInhibitorBI6727-PharmacokineticsandefficacyofintravenousBI6727inAML • AML-CG2008-ARandomized,RiskandAgeAdaptedComparisonoftheDose-DenseRegimenS-HAMversusStandardDoubleInduction • AMLCG2000-BiologieundTherapiestrategiederAMLundihrerSubgruppen • CLBH589H2101-Phase1/b-StudiemitoralemPanobinostat(LBH589)inKombinationmit5-AzacitidinbeiMDS,CMMLoderAML • CP4055-205-PhaseIIStudyofElacytarabine(CP-4055)PlusIdarubicinasSecondCourseRemission-InductionTherapyinAML Genotypübergreifende Therapiekonzepte - < 60 Jahre • AMLSORAMLSAL-SorafenibbeierwachsenenPatientenmitAMLbis60Jahre • AML2002OSHO#61-OSHO-Studievs.Standardtherapie-ArmderAML-Intergroup • ETAL-1Studie-RandomisierteStudiezurallo-SZTimVergleichzurStandardchemotherapiebeiAMLinersterCRund HLA-kompatiblemGeschwister-oderFremdspender Genotypübergreifende Therapiekonzepte - ≥60 Jahre • AML2004OSHO#069(Elderly)-VerbesserungderBehandlungsergebnissebeiAMLdurchIntensivierungderKonsolidierungschemotherapieund Einsatzderallo-SZTnachdosisreduzierterKonditionierung • AMLAZA-5-azacytidineaddedtostandardprimarytherapyinelderlypatients • IntergroupElderly-AML-IntergroupStudiemitgemeinsamemStandard-ArmfürälterePatienten • AMLZarnestra(Elderly)-Zarnestrazurpost-KonsolidierungbeiälterenAMLPatienten • SPARK-AML1–RandomisedStudyofAZD1152AloneandinCombinationWithLowDoseCytosineArabinoside(LDAC) inComparisonWithLDACAloneindenovoAML

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Genotypspezifische Therapiekonzepte - Alle Altersgruppen • AMLImatinib/AraC-Imatinib+Low-doseAraCbeic-kitpositiverAMLundHochrisikoMDS • AMLSG09-09-PhaseIIIStudiezuChemotherapieinKombinationmitATRAmitoderohneGemtuzumabOzogamicinbeiAMLundMutationimNPM1Gen • AMLSG11-08-PhaseIb/IIa-StudiezuDasatinibnachInduktions-undKonsolidierungstherapiesowiealsErhaltungstherapie • AMLSG12-09-Phase-IIStudiezurInduktionstherapiemitAzacitidininKombinationmitderInduktionstherapiemitIdarubicinund EtoposidsowieErhaltungstherapiemitAzacitidin Genotypspezifische Therapiekonzepte - ≥ 60 Jahre • AMLSG15-10-RandomisiertePhaseIIIStudiezuniedrigdosiertemCytarabinundEtoposidmitoderohneAll-transRetinsäurebeiälteren, füreineintensiveChemotherapieungeeignetenPatientenmitAMLundNPM1-Genmutation rezidiviert/refraktär • AML-NiloRAD(CAMN107ADE01)-NilotinibundRAD001beirez./ref.AMLoderPatienten,dienichtintensivebehandelbarsind • BRIDGE-Studie-ClofarabinbeiPatientenmitrezidivierteroderrefraktärerAML • CLBH589B2116-Phase1b-StudievonoralemPanobinostat(LBH589)inKombinationmitAra-CundMitoxantronalsSalvage-Therapie fürrefraktäreoderrezidivierteAML • HD-Melphalan-Hochdosis-Melphalan+autologeSZTbeirezidivierterAML • MDSAzaLena-EinePhaseIStudiezurKombinationvonAzacitidingefolgtvonLenalidomidbeiHochrisikoMDS(RAEB)oder rezidiver/refraktärerAMLmitzytogenetischenAberrationeneinschließlich-5oderdel5q • MEK111759-PhaseI/IIStudiezumMEKInhibitorGSK1120212beirez./ref.Leukämien FAB M3 (APL) de novo/non-treated • APLAIDA2000SAL-RisikoadaptierteBehandlungderAPL • APLPrimärtherapie-RandomisierteAPL-Primärtherapie-Studie • APL0406-ArandomisedphaseIIIstudytocomparearsenictrioxide(ATO)combinedtoATRAversusstandardATRAandanthracycline-basedchemotherapy (AIDAregimen)fornewlydiagnosed,nonhigh-riskAPL Stammzelltransplantationsstudien bei AML • SORMAIN-RandomisiertePhaseIIStudieeinerSorafenibErhaltungstherapiebeiFLT3-ITDpositiverAMLinCHRnachallo-SZT • PANOBEST-PhaseI/II-StudieeinerErhaltungstherapiemitPanobinostatnachallo-SZTbeiHochrisiko-MDSoderAML • AML-Intergroup:intens.vs.dosisred.Konditionierung-AML-IntergroupStudie-intensivevs.dosisred.KonditionierungvorSZT Supportivstudien bei AML • MDS/AMLEltrombopag-EltrombopagbeiMDSundAML

Chronische myeloische Leukämie

Chronische Phase • CMLIV-Imatinibvs.Imatinib+InterferonoderImatinib800mgundSZTbeiCML • Crescendo-PhaseIVComplianceStudiebeiPh-positiverCMLunterImatinibLangzeittherapie • ENEST1st-NilotinibbeidenovoPh/BCR-ABL-positiverCMLinchronischerPhase Intoleranz/Resistenz auf einen TKI • AMN2128-ErstsequenzstudiezurBeurteilungderWirkungmehrererDosenNilotinibaufdiePharmakokinetikvonMidazolambeiCMLPatientenmitResistenz und/oderIntoleranzgegenmindestenseinefrühereTherapiemiteinemBCR-ABL-TKI • BMSCA180323-DasatinibplusSMO-InhibitorbeiCMLundPh-positiverALL(beiResistenzgegenImatiniboderNilotinib+beisuboptimalemAnsprechen) • TARGET(CAMN107ADE04)-BeobachtungsstudiezuNilotinibbeiPh-positiverCMLundIntoleranz/ResistenzgegenüberImatinib

Myelodysplastisches Syndrom

Niedrigrisko und Intermediär I • MDSGEPARDstudy-LBH589(Panobinostat)MonotherapiebeiMDS • MDSLEMON5-PhaseIIStudieeinerMonotherapiemitLenalidomidbeiMDS • MDSVALENAStudie-KombinationsbehandlungmitValproinsäureundLenalidomidbeiNiedrigrisiko-MDS • MDS-005-AStudyofLenalidomideVersusPlaceboinSubjectsWithTransfusionDependentAnemiainLowRiskMDSWithoutDel5Q(MDS-005) Intermediär II und Hochrisiko • AMLImatinib/AraC-Imatinib+Low-doseAraCbeic-kitpositiverAMLundhigh-riskMDS • AMLCG2000-BiologieundTherapiestrategiederAMLinihrerSubgruppen • CLBH589H2101-Phase1/b-StudiemitoralemPanobinostat(LBH589)inKombinationmit5-AzacitidinbeiMDS,CMMLoderAML • MDSAzaLena-EinePhaseIStudiezurKombinationvonAzacitidingefolgtvonLenalidomidbeiHochrisikoMDS(RAEB)oder rezidiver/refraktärerAMLmitzytogenetischenAberrationeneinschließlich-5oderdel5q • MDSTEMDS-PilotstudiezurBehandlungdesMDSmitTemsirolimus • MEK111759-PhaseI/IIStudiezumMEKInhibitorGSK1120212beirez./ref.Leukämien Stammzelltransplantationsstudien bei MDS • PANOBEST-PhaseI/II-StudieeinerErhaltungstherapiemitPanobinostatnachallo-SZTbeiHochrisiko-MDSoderAML Supportivstudien bei MDS • MDS/AMLEltrombopag-EltrombopagbeiMDSundAML


Übersicht über laufende Studien im Netzwerk

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Myeloproliferative Neoplasien

Projekte • RegisterfürseltenemyeloproliferativeNeoplasien-Erhebungvonanamnestischen,klinischen,laborchemischenund genetischenDatenzurEinrichtungeinesRegistersbeiMPN • MPNSchwangerschaft-ErhebungdesSchwangerschaftsverlaufsbeiPatientinnenmitBCR-ABL-negativenMPN Essentielle Thrombozythämie • GeronCP14B015-Phase-II-StudiezurBeurteilungderAktivitätvonImetelstatbeiET Myelofibrose • JUMP-Expanded-Access-StudiemitINC424beiPMF,PPV-MFoderPET-MF • Pomalidomide-MultizentrischePhaseII-StudiemitPomalidomidbeiMPNundKnochenmarkfibrose • RESUME-PhaseIIIStudiemitPomalidomidbeiMyelofibroseundRBC-Transfusionsbedürftigkeit Polycythämia vera • ImatinibbeiPV-ImatinibbeiPatientenmitPolyzythämiavera • RESPONSE(CINC424B2301)-PhaseIIIStudiedesJAKInhibitorsINC424imVergleich zurderzeitbestmöglichenBehandlungbeiPVmitResistenzoderIntoleranzgegenüberHydroxyurea

Supportivtherapien

• GRANITE-GranulozytentransfusionenbeifebrilerNeutropenie • IsavuconazoleWSA-CS-004-PhaseIIIStudiezuBAL8557undVoriconazolinderprimärenTherapievoninvasivenPilzerkrankungen

Stammzelltransplantationsstudien

• CB01-Cordblood-AnalysederhämatologischenundimmunologischenRekonstitutionnachdosisreduzierterKonditionierungund Doppel-Nabelschnurblut-TransplantationbeihämatologischenErkrankungen

Übersicht über laufende Studien im Netzwerk

TERMINE

Termine für Patienten

Sa 17.03.2012Patientenkongress- Eine Initiative des Patientenbeirates der Deutschen KrebshilfeErlangen

Do 26.04.2012Vortrag: Leukämien - Behandlung und BewältigungStuttgart

Sa 09.06.2012 - So 10.06.201215. bundesweiter DLH-Patienten-Kongress für Leukämie- und Lymphom-Patienten, Angehörige, Pflegekräfte und Ärzte Hamburg

Fr 19.10.2012 - Di 23.10.2012DGHO Jahrestagung 2012 Stuttgart

Sa 15.09.2012Patientenkongress- Eine Initiative des Patientenbeirates der Deutschen KrebshilfeMainz

Sa 17.11.2012Patientenkongress- Eine Initiative des Patientenbeirates der Deutschen KrebshilfeKiel

Fortbildungs- veranstaltungen

Sa 17.03.2012Kölner Hämatologie-Kurs 2012, Teil I:Grundlagen der mikroskopischenDiagnostik unter der Schirmherr-schaft der DGHOKöln

Sa 23.06.2012Kölner Hämatologie-Kurs 2012, Teil II:Aktuelle Therapie hämatologischer Erkrankungen unter der Schirmherr-schaft der DGHOKöln

Sa 17.11.2012Kölner Hämatologie-Kurs 2012, Teil III:Spezielle hämatologische Diagnostikunter der Schirmherrschaft der DGHOKöln

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Herausgeber:Kompetenznetz

„Akute und chronischeLeukämien“Koordinator:Prof. Dr. R. HehlmannGeschäftsführerin:Dr. S. SaußeleRedaktion:Dr. N. GökbugetDr. S. HehnUnter Mitarbeit von:Anne Marie AsemissenEnrica BachAndreas BurchertMichael CrossHartmut DöhnerKonstanze DöhnerArnold GanserAristoteles A. GiagounidisNicola GökbugetJoerg HasfordRüdiger HehlmannAndreas HochhausVerena HoffmannKristina IhrigJürgen KrauterMichael LausekerDoris LindörferMichael LübbertStephan MetzelderGeorgia MetzgerothDietger NiederwieserMarkus PfirrmannAndreas ReiterHarald RiederSusanne SaußeleRichard F. SchlenkKonzeption, Realisation:Schäfer WerbeagenturGmbH, WeinheimFon 06201 6049656www.schaeferwerbeagentur.com

Copyright:Kompetenznetz

„Akute und chronischeLeukämien“Bezugsquelle:Der Rundbrief kann kostenlos beider Netzwerkzentraleangefordert werden.Anschrift derNetzwerkzentrale:Dr. S. SaußeleIII. MedizinischeUniversitätsklinikMedizinische FakultätMannheim der Ruprecht-Karls-UniversitätHeidelbergPettenkoferstraße 2268169 MannheimTelefon 0621 383 6962Telefax 0621 383 6969eMail:[email protected]

Anschrift desInformationszentrums:Dr. N. GökbugetMedizinische Klinik IIUniversitätsklinikTheodor-Stern-Kai 760590 FrankfurtTelefon 069 6301 6365Telefax 069 6301 7463eMail:[email protected]

www.kompetenznetz-leukaemie.de

ISSN 1863-1002

Kongresse,Symposien


Di 31.01.2012 - Mi 01.02.20129th Annual Symposium of theEuropean LeukemiaNet /13th Annual Symposium of theGerman Competence Network

“Acute and chronic Leukemias“Mannheim

Mi 22.02.2012 - Sa 25.02.201230. Deutscher Krebskongress Berlin

Sa 25.02.2012Symposium des Kompetenznetzes

„Akute und chronische Leukämien“ anlässlich des Deutschen Krebs-kongressesBerlin

Sa 14.04.2012 - Di 17.04.2012118. Kongress der Deutschen Gesell-schaft für Innere Medizin e.V. Wiesbaden

Sa 14.04.2012Gemeinsames Symposium derKompetenznetze „Akute undchronische Leukämien“ und

„Maligne Lymphome“ anlässlichder DGIM Jahrestagung Wiesbaden

Do 14.06.2012 - So 17.06.201217. EHA KongressAmsterdam, Niederlande

Fr 28.09.2012 - So 30.09.2012ELN Frontiers Meeting 2012 Mailand, Italien

Fr 19.10.2012 - Di 23.10.2012DGHO Jahrestagung 2012 Stuttgart

Sa 08.12.2012 - Di 11.12.201254. ASH Annual Meetingand ExpositionAtlanta, USA

05. - 06.11.2010OSHO Herbst-Tagung, Warnemünde

12.11.201093. GMALL Studientreffen, Frankfurt am Main

26.11.2010CML-Studientreffen im Rahmender SHG-SitzungMannheim

11. - 13.02.201194. GMALL Studientreffen Reisensburg

06. - 07.05.2011OSHO Frühjahrs-Tagung, Wörlitz

23.09.201195. GMALL Studientreffen, Frankfurt am Main

16.11.2011SAL Studientreffen, Frankfurt am Main

Studientreffen

TERMINE

Di 31.01.2012 - Mi 01.02.2012Dt. MDS Studiengruppe auf der Jahrtagung desKompetenznetzes „Akute und Chronische Leukämien“Mannheim

Di 31.01.2012 - Mi 01.02.2012MPN_SG Treffen auf der Jahrtagung des Kompetenz-netzes „Akute und Chronische Leukämien“Mannheim

Fr 10.02.2012AMLCG StudientreffenReisensburg

Sa 11.02.201296. GMALL Studientreffen Reisensburg

Fr 04.05.2012 - Sa 05.05.2012OSHO FrühjahrstagungWörlitz

Do 10.05.2012 - Fr 11.05.2012AMLSG-StudientreffenUlm

Do 10.05.2012 - Fr 11.05.2012MPN_SG-StudientreffenUlm

Fr 29.06.2012 - Sa 30.06.2012CML-Studientreffen / 21. Internationaler CML-WorkshopMannheim

September 201210. Jahrestagung der D-A-CH MDS GruppeDüsseldorf

Fr 21.09.201297. GMALL StudientreffenFrankfurt

Fr 19.10.2012 - Di 23.10.2012Treffen der D-A-CH MDS Gruppe auf der DGHO 2012Stuttgart

Fr 02.11.2012 - Sa 03.11.2012OSHO HerbsttagungMagdeburg

Documents

Rundbrief Nr. 6 - kompetenznetz-leukaemie.de · internationalen CALGB 10603 Studie (RATIFY) bei AML mit aktivierenden FLT3 Mutationen umgesetzt (clinical-trials.gov: NCT00651261)