Rosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres … · 2014-04-09 · valamint a purin- és pirimidin-nukleotidok inkorporációját Antimetabolitok X Polimerizáció

KERPEL-FRONIUS S: onkmolteriBüreda08/előadás08 1

Rosszindulatú daganatok

célzott, molekuláris

gyógyszeres kezelése

Dr. Kerpel-Fronius Sándor

Egyetemi tanár

Farmakológiai és Farmakoterápiás Tanszék

Semmelweis Egyetem

Budapest

Email: [email protected]


A rosszindulatú tumorok

növekedését döntően

befolyásoló tényezők

Fokozatos függetlenedés a külső növekedési

tényezőktől, növekedési önstimuláció kialakulása

A növekedést gátló ingerek iránti érzékenység

megszűnése

Határtalan osztódási képesség

Apoptózis hiánya

Folyamatos angiogenesis

Szöveti penetráció, metasztázis kialakulása.


Tumorellenes szerek azonosítása

Citotoxikus szerek

Osztódó sejtekre kifejtett

általános citotoxikus, illetve

sejtpusztító hatás

Széleskörű klinikai toxicitási

spektrum

In vitro

In vivo

Citosztatikus szerek

Sejtosztódás folyamatában, szabályozásában résztvevő biokémiai mechanizmusok, jelátviteli rendszerek célzott molekuláris szintű gátlása

Szűkebb, funkcionális jellegű klinikai mellékhatás spektrum

Széleskörű szűrés,

screening alapján

Molekuláris célpontok

alapján


Kezelésre várhatóan reagáló

betegek kiválasztása

Citotoxikus gyógyszerek

Fázis II vizsgálat (Hatásosság felmérése különböző tu betegségekben)

Citosztatikus gyógyszerek

Célmolekula mennyiségi és minőségi elemzése a beteg tumorában

Fázis II vizsgálat


Eltérő tumorválasz citotoxikus és

citosztatikus kezelés nyomán

Citotoxikus kezelés

Sejthalált okoz és gyors

tumorregresszióhoz vezet

Citosztatikus kezelés

Nem pusztítja el a

tumorsejteket, csak

szaporodásukat gátolja.

A gazdaszervezet és tumor

között egy tartós

“kohabitáció” jön létre.

A tumorregresszió

másodlagos és igen lassan

következik be.

Citotoxikus kezelés

Citosztatikus kezelés


DNS

Blokkolják a DNS szintézist,

valamint a purin- és pirimidin-

nukleotidok inkorporációját

Antimetabolitok X

Polimerizáció

mikrotubulussá

Depolimerizáció

α és β tubulinná

βα

Mikrotubulus

TubulinX

XTaxánok

Vinca

alkaloidák

3’ 5’

5’ 3’

Pt CH2

R

Az alkiláló szerekkel és

Pt-val létrejött keresztkötés

gátolja a DNS-szintézist

X

purinok

pirimidinek

A topoizomeráz I és II kibontja a

túltekeredett DNS-t azáltal, hogy egy,

ill. mindkét szálat elvágja, majd

később újra összeköti azokat

A topoizomeráz I -II gátlók

meggátolják a religációt

----------------------------------

XX

A citotoxikus vegyületek

hatásmechanizmusa


Receptor tirozin kinázok (RTK) és a kapcsolódó

jelátviteli rendszer (JÁR)

PP P

P

ATP

Ligand

Második messenger reakciók

Downstream effektor molekulák,

intracelluláris protein kinázok:

Ras-MAPK; Ras-Rac-Rho;

Ras-Mekk-JNK;

P13K-Akt-mTOR, stb.

Sejtfal

Sejtmag membrán

Upstream RTK

membrán receptor

és adapter molekulákSejtosztódás

(Ciklinek)

Angiogenezis

(VEGF)

Invázió és

metasztázis

(Sejtadhézió

és motilitás

Apoptózis

gátlás,

rezisztencia

Citoszkeleton

Receptor gátlók

P P

JÁR

gátlók

HATÁSOK

DNSAntiszensz, ribozim

RTK gátlók


Toxicitás és tumorellenes hatás

Antitumor

hatás

Toxicitás

MTD MED

Toxicitás

Antitumor

hatás

MTD

Citotoxikus kezelés Citosztatikus kezelés

Dózis

A B


EG

F

PD

GF

FG

F

VE

GF

Receptor tirozin kinázok (RTK)

Modified after Shawver LK: JCO, pp. 29-47, ASCO Educational Book, 1999

HER2-4 = erb2-4; FLT1 = VEGFR-1;

FLK-1/KDR = VEGFR2; FLT-4 = VEGFR3

Trastuzumab

(HER2)

X

XBevacizumab

VEGF ellenes

Mab

Cetuximab

Panitumumab

(EGFR)

Erlotinib

Gefinitib

Pegatinib

EGFR-RTK

XSorafenib

Sunitinib

EGFR-RTK

X


Gyógysz

erTumor Célpont

Diagnosztik

a

Terápiás válaszGyógyszer-

költség

(Ft)

Diagnosztika

Diagnoszti

ka nélkül

Diagnoszti

ká-val

Anyag-

költsége

(Ft)

Összköltség

e (Ft)

erlotinib,

gefitinib

Tüdőrák

(ADC)EGFR

EGFR

mutáció

analízis 14%

100%

630 000

/ hó

30 000 100 000

K-ras

mutáció

analízis

20% 15 000 60 000

cetuxi-

mab

Vastag-

bélrákEGFR

EGFR

génkópia-

szám v. 25%

90%

600 000

/ hó

30 000 60 000

K-ras

mutáció

analízis

50% 15 000 60 000

trastuzu-

mabemlőrák HER-2

HER-2

amplifikáció

vizsgálata

10% 30%680 000

/ hó30 000 60 000

imatinib GIST

c-kit

PDGFR

A

c-kit és

PDGFRA

mutáció

analízis

69% 76%800 000

/ hó50 000 140 000

Gyógyszerek hatékonyságát prediktáló molekuláris diagnosztikák

eredményességei és költségei **KPS Orvosi Biotechnológiai és Egészségügyi Szolgáltató Kft. adatai (www.kps.hu)


Vese carcinoma molekuláris célpontjai

Brugarolas J, NEJM 356:185-187, 2007

VHL: von Hippel-Lindau tumor suppressor gén oxigén jelenlétében, lebontva a HIF (hypoxia inducible factor) heterodimér alfa komponensét inaktiválja a HIF-t. A HIF regulálja a hypoxiás állapothoz való alkalmazkodásban résztvevő géneket.

RCC-ban a VHL suppresszor gén hiánya normál oxigén tenzió mellett is állandóan aktiválja a rendszert, célzott támadása tu ellenes hatású.

mTOR hasonló hatású

Bevacizumab

X

Sutinib

Sorafenib


Normál és tumor kapillárisok

McDonald DM et al. Nat Med. 2003;9:713-725

A tumorokban található kapillárisok fenesztráltak, a kapilláris ágy

funkcionális szerkezete nem alkalmazkodik optimálisan a

tumorsejtek vérellátási szükségletéhez


Vese ca célzott molekuláris

terápia eredményei

Gyógy-

szer

Beteg-

szám

Fázis 1. vagy

2. vonal

kezelés

Kontroll

kezelés

PR /

ORR

PFS

hó

Sutinib 750

169

III

II

1.

2.

vs IFN

-

37/84

41/67

11 vs 5,8

Sora-

fenib

189

903

II

III

1.

2.

-

vs

placebo

10/82

5,7

5,5 vs 2,8

Temsi-

rolimus

626 III 1. vs INF 9/54 3,7 vs 1,9

Bevaci-

zumab

649

116

III

II

1.

2.

vs IFN 31/70 10,2 vs 5,4

4,8


Sorafenib előrehaladott

hepatocellularis

carcinomában

Llovet JM et al, NEJM 359:378-390, 2008

Gátolt jelátviteli lépések

szerin-treonin kinázok Raf-1 és B-

Raf gátlása

TKR: VEGFR 1-3 és PDGFR beta

602 beteg előrehaladott, lokálisan

nem kezelhető HCC

Child-Pugh: A funkcionális stádium

WHO PS: 2

Eredmény:

Túlélés: RR 0,69 (0,55-0,87),

p<0,001

Főbb mellékhatások

Diarrhea

Kéz-láb szindróma

Havi kezelési költség: ~ 1 millió Ft

100 %-os támogatás

Median 10,7 hó

7,9 hó

5,5 hó

2,8 hó hó

RR 0,69 (0,55-0,87)


A társadalom közös érdeke az

elsődleges. Ezen belül az egyenlőség és

a méltányosság alapján igyekszik a

nagyon költséges gyógyszereket

biztosítani

Gyógyszerek alkalmazása költség-

hatékonyság alapján.

Szociális, etikai indokok alapján az

elfogadott költség-hatékonyság arány

módosulhat drága gyógyszerek esetén

Mekkora költséget képesek és

óhajtanak a társadalom tagjai áldozni

súlyosan beteg embertársaikra?

A gyógyszeripar és a társadalom

fokozott együttműködése szükséges

Molekulárisan célzott kiemelkedően drága

gyógyszeres kezelések finanszírozásának

orvosi és etikai kérdései

Szociális ellátási

modell

Documents

Rosszindulatú daganatok célzott, molekuláris gyógyszeres … · 2014-04-09 · valamint a purin- és pirimidin-nukleotidok inkorporációját Antimetabolitok X Polimerizáció