Riscontro, diagnosi e trattamento di pazienti affetti da … · 2017-10-25 · se delle raccomandazioni forti otter - ranno in media maggiori vantaggi che danni. Le raccomandazioni

1IPERTENSIONE prev. cardiovasc., marzo 2009

lati sulla base delle evidenze dispo-nibili in seguito ad una revisione si-stematica della letteratura. Abbiamoutilizzato i criteri del gruppo GRA-DE (Grading of Recommendation,Assessment, Development and Eva-luation) sia per descrivere la qualitàdelle evidenze che la forza delle in-dicazioni. Abbiamo utilizzato il ter-mine “raccomandare” per indicareuna forte raccomandazione ed il ter-mine “suggerire” quando le eviden-ze mostravano una minor forza del-l’indicazione posta.

Discussione: la ricerca dell’unani-mità delle opinioni è stata guidatadalla revisione sistematica delle evi-denze disponibili e dalla discussio-ne durante un incontro del Gruppo,numerose conferenze telefoniche e

Riscontro, diagnosi e trattamento dipazienti affetti da iperaldosteronismo

primitivo: Linee Guida pratichedella Endocrine Society

RIASSUNTO

Scopo: nostro obiettivo è stato losviluppo di linee guida pratiche perla diagnosi ed il trattamento dell’i-peraldosteronismo primitivo.

Partecipanti: il gruppo di studio è sta-to composto da un Coordinatore, scel-to dalla sottocommissione per le lineeguida cliniche dell’Endocrine Society(Clinical Guidelines Subcommittee –CGS), sei ulteriori esperti, un metodo-logo clinico ed uno scrittore di lettera-tura medica. Il gruppo di studio nonha ricevuto alcun finanziamento o re-tribuzione per questo lavoro.

Prove scientifiche: i suggerimenti ele raccomandazioni contenuti inqueste linee guida sono stati formu-

John W. Funder1, Robert M. Carey2, Carlos Fardella3, Celso E. Gomez-Sanchez4, Franco Mantero5,Michael Stowasser6, William F. Young Jr.7, Victor M. Montori7

Tradotto con permesso da:

Case Detection, Diagnosis, andTreatment of Patients with Primary

Aldosteronism: An Endocrine SocietyClinical Practice Guideline.

John W. Funder, Robert M. Carey,Carlos Fardella, Celso E. Gomez-

Sanchez, Franco Mantero, MichaelStowasser, William F. Young Jr.,

and Victor M. Montori

The Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism 2008; 93(9): 3266-3281.

Epub June 13, 2008jcem.endojournals.org

Copyright ©2008, The Endocrine Society

1Prince Henry’s Institute of Medical Research, Clayton VIC, Australia; 2University ofVirginia Health System, Charlottesville, Virginia; 3Facultad de Medicina, Pontificia

Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile; 4G.V. (Sonny) Montgomery VA MedicalCenter, Jackson, Mississippi; 5University of Padova, Padova, Italy; 6University of

Queensland, Brisbane QLD, Australia; 7Mayo Clinic, Rochester, Minnesota

Co-Sponsors:European Society of Hypertension, International Society of Hypertension,Japanese Society of Hypertension, European Society of Endocrinology,

International Society of Endocrinology

Traduzione italiana: Anna Patalano, Maria Verena Cicala, Gian Luca Boari

IPER_09_04_LG(IP).qxp:stesura IPER_07_11 Mazzola 18-04-2009 9:07 Pagina 1

2 IPERTENSIONE prev. cardiovasc., marzo 2009L I N E E G U I D A

vengano trattati farmacologicamen-te con farmaci anti-aldosteronici(farmaci antagonisti dei recettori de-gli ormoni mineralcorticoidi).

RIASSUNTO DELLERACCOMANDAZIONI

1.0. Riscontro di nuovi casi1.1. Raccomandiamo la ricerca dinuovi casi di iperaldosteronismo pri-mitivo (IP) in gruppi di pazienti chepresentino una prevalenza relativa-mente alta di iperaldosteronismoprimitivo. (1|⊕⊕OO). Essi includo-no pazienti allo stadio 2 (pressionearteriosa sistolica compresa fra 160 e179 mmHg e diastolica compresa fra100 e 109 mmHg) ed allo stadio 3(pressione arteriosa maggiore oduguale a 180/110 mmHg) della JointNational Commission o con iperten-sione resistente alla terapia; pazientiipertesi con ipopotassiemia sponta-nea od indotta da diuretici; pazientiipertesi con riscontro di incidentalo-ma surrenalico; con ipertensione ar-teriosa e storia familiare di iperten-sione arteriosa ad insorgenza preco-ce od eventi cerebro-vascolari insor-ti in giovane età (<40 anni). Racco-mandiamo, inoltre, la ricerca di IP intutti i parenti di primo grado di pa-zienti affetti da IP. (1|⊕OOO)1.2. Raccomandiamo l’uso del rap-porto aldosterone-renina (ARR) peridentificare i casi di IP in questigruppi di pazienti. (1|⊕⊕OO)

2.0. Conferma dei nuovi casi2.1. Prima di procedere alla classi-ficazione del sottotipo, raccoman-diamo che i pazienti con un ARRpositivo siano sottoposti ad uno deiquattro test di conferma disponibi-li per dimostrare in via definitiva odescludere la diagnosi. (1|⊕⊕OO)

3.0. Classificazionedei sottotipi3.1. Raccomandiamo che tutti i pa-zienti affetti da IP siano sottopostiin prima istanza a TC dei surreni siaper una prima classificazione delsottotipo che per escludere volu-minose masse che potrebbero indi-care la presenza di un carcinomasurrenalico. (1|⊕⊕OO)3.2. Raccomandiamo che, quandol’intervento chirurgico sia possibilee desiderato dal paziente, sia sem-pre eseguito un prelievo del san-gue venoso surrenalico da parte diun radiologo esperto, al fine di di-stinguere le forme unilaterali daquelle bilaterali. (1|⊕⊕⊕O)3.3. Suggeriamo che i pazienti incui sia posta diagnosi di IP primadei 20 anni di età e quelli con sto-ria familiare di IP o di ictus cerebriin giovane età (prima di 40 anni)siano sottoposti ad analisi geneticaalla ricerca di iperaldosteronismocorreggibile con terapia steroidea(GRA - glucocorticoid remediablealdosteronism). (2|⊕OOO)

4.0. Trattamento4.1. Raccomandiamo che al pa-ziente in cui sia stata documentatala presenza di IP (es. adenoma pro-ducente aldosterone (APA) oppureiperplasia surrenalica monolatera-le) venga suggerito un interventodi surrenectomia monolaterale en-doscopica. (1|⊕⊕OO). Nel caso ilpaziente non possa o non vogliaessere sottoposto ad interventochirurgico, raccomandiamo tratta-mento farmacologico con un anta-gonista del recettore per i mineral-corticoidi (MRA). (1|⊕⊕OO)4.2. Raccomandiamo, nei pazientiaffetti da IP dovuto ad iperplasiasurrenalica bilaterale, il ricorso a te-

numerosissimi scambi di e-mail. Lebozze, preparate dal gruppo di stu-dio con l’aiuto di uno scrittore scien-tifico, sono state successivamente ri-viste dalla CGS dell’Endocrine So-ciety, dalla Clinical Affairs CoreCommittee (CACC) e dal Council.La versione approvata da CGS eCACC è stata messa a disposizionesul sito web dell’Endocrine Societyperché potesse essere oggetto dicommento da parte dei membri del-la Società. In occasione di ogni revi-sione del testo, il Gruppo di studio haricevuto commenti scritti e ha inseri-to le modifiche ritenute opportune.

Conclusioni: raccomandiamo di ri-cercare i casi di iperaldosteronismoprimitivo nei gruppi di pazienti iper-tesi ad alto rischio ed in quelli chepresentano ipopotassiemia attraver-so la valutazione del rapporto aldo-sterone/renina misurato in condi-zioni standard. La diagnosi deve es-sere confermata/esclusa medianteuno dei quattro test di conferma piùcomunemente utilizzati. Raccoman-diamo che tutti i pazienti affetti daiperaldosteronismo primitivo ven-gano sottoposti a tomografia com-puterizzata dei surreni come primoapproccio sia per individuare i sot-totipi che per escludere un carcino-ma della corticale surrenalica.Raccomandiamo di confermare/escludere la presenza di una formamonolaterale di iperaldosteronismoprimitivo mediante il campiona-mento venoso surrenalico bilateraleeffettuato da un radiologo esperto.In caso di conferma diagnostica, iltrattamento di elezione è la surre-nectomia laparoscopica. Raccoman-diamo che i pazienti affetti da iper-plasia surrenalica bilaterale, o quel-li ove non sia indicata la chirurgia,



rapia farmacologica con MRA(1|⊕⊕OO); suggeriamo l’uso dellospironolattone come agente di pri-ma scelta e dell’eplerenone comealternativa. (2|⊕OOO)4.3. Raccomandiamo, nei pazientiaffetti da GRA, l’uso della dose piùbassa possibile di glucocorticoidiche sia in grado di normalizzare ivalori della pressione arteriosa edella potassiemia come prima li-nea, piuttosto che la classe MRA.(1|⊕OOO)

METODO DI SVILUPPODELLE LINEE GUIDABASATE SULLE EVIDENZE

La sottocommissione per le lineeguida cliniche dell’Endocrine So-ciety ha ritenuto che la ricerca, ladiagnosi ed il trattamento dell’IPfossero un argomento prioritario eche fossero necessarie delle lineeguida pratiche; ha pertanto incari-cato un Gruppo di studio di settemembri di formulare delle racco-mandazioni basate sulle evidenzescientifiche. Questo gruppo ha se-guito l’approccio raccomandato dalGRADE (Grading of Recommenda-tions, Assessment, Developmentand Evaluation), un gruppo inter-nazionale specializzato nello svi-luppo e nell’implementazione del-le linee guida basate sulle provescientifiche (1).Il Gruppo di studio ha utilizzato lepiù aggiornate prove scientificheche i suoi membri sono stati in gra-do di identificare per realizzare leraccomandazioni, esprimendole inun linguaggio coerente e corredan-dole con rappresentazione graficasia della forza della raccomanda-zione che della forza della prova.In termini di forza della raccoman-

dazione, abbiamo deciso di utiliz-zare il termine “raccomandiamo” edil numero 1 quando essa sia moltoforte, mentre la parola “suggeria-mo” ed il numero 2 quando essa siapiù debole.I cerchi con inscritta una croce (⊕)indicano la qualità dell’evidenzascientifica, pertanto ⊕OOO denotauna prova scientifica di qualitàmolto bassa, ⊕⊕OO bassa qualità,⊕⊕⊕O moderata qualità, ⊕⊕⊕⊕alta qualità.Il Gruppo di Studio ritiene che i pa-zienti che verranno trattati sulla ba-se delle raccomandazioni forti otter-ranno in media maggiori vantaggiche danni. Le raccomandazioni piùdeboli richiedono una più cauta va-lutazione delle circostanze, dellecondizioni del paziente e delle suepreferenze per determinare la mi-glior linea di condotta da seguire.Una dettagliata descrizione delloschema di valutazione è già statapubblicata altrove (2).Associata ad ogni raccomandazio-ne è fornita una descrizione delleprove scientifiche e delle valutazio-ni che i partecipanti al gruppo han-no considerato nella redazione del-la raccomandazione (qualora siastato ritenuto necessario esplicitar-le) nonché i commenti, una sezionenella quale vengono forniti suggeri-menti tecnici per le condizioni incui effettuare i test, i dosaggi ed ilmonitoraggio dei pazienti. Questicommenti tecnici riflettono le mi-gliori prove disponibili applicabiliad un tipico paziente.Frequentemente, queste provescientifiche derivano da osservazio-ni non sistematiche dei membri delgruppo redattore delle linee guida edovrebbero, pertanto, essere consi-derate solo dei suggerimenti.

DEFINIZIONE E SIGNIFICATOCLINICO DELL’IPERALDOSTE-RONISMO PRIMITIVO

Cos’è l’iperaldosteronismoprimitivo?

L’IP rappresenta un gruppo di ma-lattie nel quale la produzione di al-dosterone risulta inappropriata-mente elevata, relativamente auto-noma dal sistema renina-angioten-sina e non sopprimibile mediantecarico salino.Tale inappropriata produzione dialdosterone causa danni a livellocardiovascolare, soppressione del-la renina plasmatica, ipertensionearteriosa, ritenzione di sodio edescrezione di potassio che, se pro-lungata e di intensità elevata puòcondurre ad ipopotassiemia. L’IP ècomunemente causato da un ade-noma surrenalico o da iperplasiasurrenalica mono o bilaterale, o, inrari casi, da una condizione di GRAereditaria.

Quanto è frequentel’iperaldosteronismoprimitivo?La maggior parte degli esperti, inpassato, ha indicato la presenza diIP in meno dell’1% dei pazienti conipertensione arteriosa da lieve amoderata ed ha ritenuto che la pre-senza di ipopotassiemia fosse unaconditio sine qua non per la dia-gnosi (3-9).Successive evidenze, accumulatesinel tempo, hanno messo in dubbiotale assunto.Studi trasversali e prospettici han-no riscontrato IP in più del 10% deipazienti ipertesi, sia nell’ambitodella medicina generale che spe-cialistica (10-18).



Quanto è frequentel’ipopotassiemianell’iperaldosteronismoprimitivo?In studi recenti, solo una minoranzadei pazienti affetti da IP ha manife-stato ipopotassiemia (9-37%) (19).Pertanto, un’ipertensione arteriosacon normopotassiemia sembra rap-presentare la più frequente manife-stazione della malattia, mentre l’i-popotassiemia sembra essere pre-sente solo nei casi più gravi.Solo metà dei pazienti affetti da ade-noma surrenalico secernente aldo-sterone ed il 17% di quelli affetti daiperaldosteronismo idiopatico han-no mostrato concentrazioni sierichedi potassio inferiori a 3,5 mmol/l(17, 20); pertanto la presenza di ipo-potassiemia ha una bassa sensibilitàe specificità ed una bassa preditti-vità per la diagnosi di IP.

Perché l’iperaldosteronismoprimitivo è importante?Questa condizione è importantenon solo per la sua prevalenza, maanche perchè pazienti affetti da IPpresentano una morbilità e morta-lità cardiovascolare più elevate ri-spetto ai corrispettivi pazienti iper-tesi essenziali omogenei per età,sesso e grado di ipertensione arte-riosa (21, 22).Inoltre, sono disponibili specificitrattamenti per migliorare la pro-gnosi dei pazienti affetti da questapatologia.

1.0. RICERCA DI NUOVI CASI

1.1. Raccomandiamo la ricerca dinuovi casi di IP in gruppi di pazienticon una prevalenza di IP relativa-mente alta (riportati in Tabella 1)(Figura 1). (1|⊕⊕OO)Ciò include i pazienti con iperten-sione arteriosa in stadio 2 (valoridi pressione arteriosa sistolica

compresi fra 160 e 179 mmHg e dipressione diastolica compresi fra100 e 109 mmHg), stadio 3 (valoridi pressione arteriosa superiori a180/110 mmHg) od ipertensioneresistente alla terapia; ipertensio-ne arteriosa associata ad ipopotas-siemia spontanea od indotta dadiuretici; ipertensione arteriosacon riscontro di incidentalomasurrenalico; ipertensione arteriosae storia familiare di ipertensionead esordio precoce od eventi ce-rebrovascolari in giovane età (in-feriore a 40 anni).Raccomandiamo, inoltre, la ricercadi IP in tutti i parenti di primo gra-do dei pazienti in cui sia stato dia-gnosticato IP. (1|⊕OOO)

1.1. EvidenzeProve indirette collegano il riscon-tro di IP con migliore prognosi neipazienti. Non esistono studi clinicidi screening che misurino l’impattodel riscontro di IP sulla morbilità,

Gruppo di pazienti Prevalenza

PAS= Pressione Arteriosa Sistolica; PAD= Pressione Arteriosa Diastolica.

Ipertensione moderata/severa. Le percentuali di prevalenza qui citate so-no da Mosso e coll. (16). Altri Autori hanno riportato stime simili (18, 23-25). La classificazione dei valori di pressione arteriosa per gli adulti (dai18 anni in poi) è basata sul Sesto Rapporto del JNC (Joint National Com-mittee) per la prevenzione, il riscontro ed il trattamento dell’ipertensionearteriosa, che stabilisce tre diversi stadi: stadio 1, PAS 140-159, PAD 90-99; stadio 2, PAS 160-179, PAD 100-109; stadio 3, PAS>180, PAD>110(10). Quando PAS e PAD si trovano in differenti categorie, il paziente vie-ne considerato nello stadio più elevato dei due.

L’ipertensione resistente alla terapia è quella definita come la persisten-za di valori superiori a 140/90 nonostante il trattamento con tre farmaciantipertensivi. Le percentuali di prevalenza qui citate provengono dallereferenze (26-31).

Pazienti affetti da ipertensione arteriosa con ipopotassiemia spontanea oindotta da diuretici.

Ipertensione in presenza di incidentaloma surrenalico (32-37), definitacome una massa surrenalica riscontrata incidentalmente durante il ricor-so a diagnostica per immagini per motivi non legati al surrene.

Globale, 6,1%; stadio 1 (lieve), 2%; stadio 2 (moderato), 8%; stadio 3(grave), 13%.

17-23%.

Non sono disponibili dati sulla prevalenza di questa condizione,ma il riscontro di IP è più frequente in questo gruppo.

Mediana 2% (range 1,1-10%).In uno studio retrospettivo che ha escluso pazienti con ipopotassiemiaed ipertensione grave sono stati riscontrati 16 su 1004 casi di adenomasurrenalico (37).

� Tabella 1Gruppi con alta prevalenza di IP.



mortalità o qualità di vita. I pazien-ti potrebbero essere potenzialmen-te danneggiati dalla diagnostica edal trattamento (es. dalla sospen-sione del trattamento anti-ipertensi-vo, da indagini vascolari invasive,

dalla surrenectomia) sebbene mira-to alla protezione vascolare e ad unmigliore e più efficace controllodella pressione arteriosa. Ci sonoprove convincenti del fatto che esi-ste un nesso fra migliore controllo

della pressione arteriosa, riduzionedei livelli di aldosterone e migliora-mento della prognosi a livello car-diaco e cerebrovascolare (38). Fin-ché studi prospettici non smenti-ranno questa affermazione, racco-mandiamo che tutti i parenti di pri-mo grado di pazienti affetti da IPsiano sottoposti a valutazione delrapporto aldosterone-renina.

1.1. ValutazioniLa nostra raccomandazione di ricer-care i casi di IP si propone soprat-tutto di evitare le serie conseguen-ze di una mancata diagnosi (e quin-di di una corretta terapia chirurgicao farmacologica) mentre dà minoreimportanza al rischio di diagnosti-care erroneamente un iperaldoste-ronismo in pazienti ipertesi, espo-nendoli così ad ulteriori indaginidiagnostiche.1.2. Raccomandiamo di utilizzare ilvalore di ARR per ricercare nuovicasi di IP in questi gruppi di pa-zienti (Figura 1). (1|⊕⊕OO)

1.2. EvidenzeIl rapporto aldosterone-renina(ARR) è attualmente il più affidabi-le a disposizione per lo screeningper IP. Sebbene manchino delle va-lide stime delle caratteristiche diquesto test (principalmente a causadi limitazioni nel disegno degli stu-di che se ne sono occupati) (39),numerosi studi hanno dimostratoche la determinazione di tale rap-porto è superiore alla misurazionedel solo potassio o dell’aldosterone(i quali, entrambi, mostrano mino-re sensibilità) o della renina (cheappare meno specifica) (40-42).Come tutti i testi biochimici di scree-ning, anche il rapporto ARR non èprivo di falsi negativi e falsi positivi

Pazienti con ipertensione che presentano un aumentato rischio di avere IP

Utilizzare ARR per ricercare casi 1 |

Ricorso a test di conferma 1 |

IP improbabile

TC surreni ( 1 | )

AVS ( 1 | )

IP improbabile

+

–

Trattamento con antagonistadei recettori mineralcorticoidi 1 |

Surrenectomialaparoscopica 1 |

–

+

Se chirurgia accettata

Se chirurgia non accettata

valutazionedi sottotipo*

Bilaterale Unilaterale

� Figura 1Algoritmo per il riscontro, la conferma, la valutazione del sottotipo ed il trattamento dell’iperaldosteronismoprimitivo. Raccomandiamo la ricerca di IP nei gruppi di pazienti che presentino una prevalenza di IP relativa-mente alta (1|⊕⊕��); sono inclusi pazienti con ipertensione moderata o grave o resistente alla terapia, pa-zienti con ipopotassiemia spontanea o indotta da diuretici, pazienti ipertesi con riscontro di incidentalomasurrenalico e pazienti con una storia familiare di ipertensione ad esordio precoce o di eventi cerebrovasco-lari in giovane età (<40 anni).Raccomandiamo l’uso di ARR per individuare i casi di IP in questi gruppi di pazienti (1|⊕⊕��).Raccomandiamo che i pazienti con un ARR positivo vengano sottoposti ad ulteriori valutazioni, facendoricorso ad uno dei quattro test di conferma, per giungere ad una conferma definitiva o ad una esclusionedella diagnosi (1|⊕⊕��).Raccomandiamo che tutti i pazienti con IP siano sottoposti ad una TC dei surreni come test iniziale per valu-tare il sottotipo e per escludere un carcinoma surrenalico (1|⊕⊕��).Quando vi sia indicazione al trattamento chirurgico ed il paziente sia favorevole, è opportuno distinguere framalattia surrenalica mono e bilaterale mediante campionamento di AVS (1|⊕⊕⊕��).Raccomandiamo che, nel paziente con adenoma monolaterale documentato mediante campionamento AVS,venga suggerita una surrenectomia laparoscopica monolaterale (1|⊕⊕��).Se non esiste indicazione oppure il paziente è contrario a questo intervento, raccomandiamo il ricorso aterapia farmacologica con MRA (1|⊕⊕��).Nei pazienti in cui sia presente IP con interessamento surrenalico bilaterale, raccomandiamo l’utilizzo diterapia farmacologica con MRA (1|⊕��).*Nei pazienti con IP confermato, che abbiano una storia familiare di IP o ictus in giovane età (<40 anni) o conuna di ipertensione ad esordio precoce (<20 anni), suggeriamo la valutazione genetica per identificare uneventuale GRA (2|⊕��). Nei pazienti affetti da GRA, raccomandiamo l’uso della dose più bassa possibiledi agonisti del recettore glucocorticoide in grado di normalizzare la pressione arteriosa ed i livelli sierici dipotassio (1|⊕��).



(17, 18, 39, 43-45). La Tabella 2 do-cumenta gli effetti dei farmaci e didiverse condizioni sul risultato diquesto test.Il rapporto aldosterone-renina do-vrebbe essere pertanto consideratosolo un test di screening ed an-drebbe ripetuto se i risultati inizialidovessero apparire non determi-nanti o di difficile interpretazioneper condizioni di prelievo non otti-mali (es. mancata interruzione di al-cuni farmaci citati nella Tabella 2).

1.2. ValutazioniQueste valutazioni rafforzano la no-stra raccomandazione di sottoporrepreferibilmente al test di screeningcon ARR soggetti appartenenti agruppi con documentata alta preva-lenza di IP.In particolare, questa raccomanda-zione tiene in considerazione i costiche avrebbe questo test se applicatoa tutti i pazienti affetti da ipertensio-

ne arteriosa essenziale; tuttavia, con-tro questa raccomandazione di re-stringere il test ad un gruppo limita-to, deve essere tenuto in considera-zione il rischio di non riconoscere oriconoscere tardivamente casi di IPin un certo numero di soggetti iper-tesi. Alla mancata riduzione dei livel-li di aldosterone o al mancato bloccodei suoi effetti potrebbe conseguirela comparsa di un’ipertensione piùsevera e più resistente al trattamento.Inoltre, è stato riportato da numero-si ricercatori il fatto che la duratadell’ipertensione arteriosa sia unpredittore negativo di prognosi do-po surrenectomia monolaterale perAPA (46, 47); questo fatto suggerisceche il ritardo nella diagnosi possaesitare in una meno efficace rispostaa trattamenti specifici, una volta chesia stata posta diagnosi di IP.

1.2. Commenti: aspettitecnici richiesti per unacorretta implementazionedella raccomandazione 1.2Condizioni di esecuzione del test(Tabelle 3 e 4)

Il rapporto ARR risulta maggiormen-te sensibile nei pazienti in cui i cam-

pioni ematici siano raccolti al matti-no, dopo che il paziente si sia alzatoda due ore, normalmente dopo chesia stato lasciato seduto per 5-15 mi-nuti. Idealmente, i pazienti non do-vrebbero essere sottoposti a restri-zione dietetica salina prima del test edovrebbero aver sospeso la terapiaantipertensiva. Tuttavia, in molti ca-si, il test può essere ugualmente in-terpretato, a patto di aver conoscen-za degli effetti sui suoi risultati dellaprosecuzione della terapia con alcu-ni farmaci o delle condizioni chehanno reso non ottimale la sua ese-cuzione, in modo tale da decidere seindirizzare il paziente a successivi te-st atti a confermare od escludere l’IP.La sospensione di tutti i farmaci an-ti-ipertensivi in grado di interferirecon il test è applicabile solo in pa-zienti con ipertensione arteriosa digrado lieve, ma è potenzialmenteproblematica in altri e, forse, neppu-re strettamente necessaria per queifarmaci che presentino un minimoimpatto sul suo risultato (Tabella 2).

Affidabilità del test

Sebbene siano in fase di svilupponuove tecniche, preferiamo utiliz-

Farmaco Classe Dose Commenti

Verapamil a lento rilascio Bloccanti dei canali del calcio 90-120 mg due volte al giorno Usare da solo oppure in associazione non diidropiridinici. con altri farmaci presenti in questa lista

Idralazina Vasodilatatore 10-12,5 mg due volte al giorno, Iniziare per primo con verapamil a lento aumentabili al bisogno rilascio per prevenire la tachicardia riflessa.

Iniziare il farmaco a basse dosi previene gli effetti collaterali (compresi cefalea, vampate e palpitazioni)

Prazosina cloridrato Bloccanti dei recettori 0,5-1 mg due o tre volte al giorno, Porre attenzione all’insorgenzaalfa adrenergici aumentabili al bisogno di ipotensione ortostatica

Doxazosina mesilato Bloccanti dei recettori 1-2 mg una volta al giorno, Porre attenzione all’insorgenza alfa adrenergici aumentabili al bisogno di ipotensione ortostatica

Terazosina cloridrato Bloccanti dei recettori 1-2 mg una volta al giorno, Porre attenzione all’insorgenza alfa adrenergici aumentabili al bisogno di ipotensione ortostatica

� Tabella 2Farmaci che presentano minimi effetti sui livelli dialdosterone plasmatico e che possono essere usatiper il controllo dell’ipertensione arteriosa durante loscreening ed i test di conferma per la diagnosi di IP.



zare un test immunometrico valida-to per l’attività reninica plasmatica(PRA) o per la concentrazione di-retta della renina (DRC); si ricordache la PRA tiene conto di fattori cheinfluiscono sui livelli endogeni disubstrato (es. preparazioni che con-tengono estrogeni).

I laboratori dovrebbero usare, co-me controlli per monitorare la ri-producibilità intra- and interassay ela stabilità delle concentrazioni alungo termine, aliquote di campio-ni di plasma umano, in grado di co-prire l’intera estensione del rangedi misura, piuttosto che controlliliofilizzati forniti dal produttore.Poiché l’ARR dipende molto, per ra-gioni matematiche, dal valore dellarenina (49), esso deve essere suffi-

cientemente selettivo da permetteredi misurare bassi livelli fino a 0,2-0,3ng/ml·h (o DRC 2 mU/l) (10, 16). Perquanto riguarda la PRA ma non laDRC, la sensibilità per livelli più bas-si di 1 ng/ml·h può essere aumenta-ta prolungando la durata della fasedi incubazione del campione, comesuggerito da Sealey and Laragh (50).Per quanto riguarda poi il dosaggiodell’aldosterone plasmatico ed uri-nario, sebbene la maggior parte dei

Misurazione di ARR

A - Accorgimenti per la preparazione alla misurazione di ARR

1. Provare a correggere l’ipopotassiemia, dopo aver misurato i valori plasmatici rilevati nel sangue prelevato lentamente con siringa ed ago (evi-tare, nei limiti del possibile, l’uso di Vacutainer, che potrebbe essere responsabile di un aumento del potassio); evitare di far stringere il pugnodurante il prelievo; aspettare almeno 5 secondi dopo aver sciolto il nodo con il laccio emostatico (se è stato usato per il prelievo) ed assicurarsiche la separazione del plasma dalle cellule avvenga entro trenta minuti dal prelievo.

2. Incoraggiare il paziente ad assumere liberamente (piuttosto che restringere) sodio.

3. Sospendere le sostanze che influenzano marcatamente ARR (48) per almeno 4 settimane:a. spironolattone, eplerenone, amiloride, triamtirene,b. diuretici che determinano perdita di potassio,c. sostanze derivate dalla radice di liquerizia (es. liquerizia confezionata e tabacco da masticare).

4. Se, nonostante la sospensione dei succitati farmaci, il risultato di ARR non appare diagnostico e se l’ipertensione può essere controllata con so-stanze che interferiscano marginalmente (vedere Tabella 2), sospendere ogni altra molecola che possa influenzare il risultato del rapporto (48)per almeno 2 settimane:

a. β-bloccanti, bloccanti dei recettori α-adrenergici (es. clonidina e α-metildopa), FANS,b. ACE-inibitori, bloccanti dei recettori dell’angiotensina, inibitori della renina, calcio-antagonisti diidropiridinici.

5. Nel caso sia necessario mantenere il controllo dei valori pressori, iniziare altri farmaci antipertensivi che presentino un minor effetto su ARR (es.verapamil a rilascio prolungato, idralazina (in associazione con verapamil a rilascio prolungato per evitare la tachicardia riflessa), prazosina,doxazosina, terazosina; vedere Tabella 2).

6. Valutare l’utilizzo di OC e di HRT, in quanto i farmaci contenenti estrogeni possono abbassare il DRC e causare un ARR falsamente positivo quan-do viene misurata la DRC (piuttosto che PRA).

B - Condizioni per il prelievo di sangue

1. Prelevare il sangue a metà mattina, dopo che il paziente è rimasto attivo (seduto, in piedi o in movimento) per almeno 2 ore e seduto per 5-15minuti.

2. Prelevare il sangue con attenzione, evitando stasi ed emolisi (vedere A.1, più sopra).

3. Mantenere i campioni a temperatura ambiente (e non in ghiaccio perché ciò promuove la conversione della renina dallo stato inattivo a quelloattivo) durante il trasporto al laboratorio e prima della centrifugazione; congelare rapidamente la componente plasmatica del campione.

C - Fattori da tenere in considerazione per l’interpretazione dei dati (vedere Tabella 4)

1. Età: nei pazienti con età superiore ai 65 anni, per effetto dell’età, la renina può essere più bassa dell’aldosterone, fatto questo che comporta unaumento di ARR.

2. Ora del giorno, alimentazione, postura e durata di quest’ultima.

3. Farmaci.

4. Metodica del prelievo del sangue, tenendo in considerazione ogni possibile problematica.

5. Livelli di potassiemia.

6. Livelli di creatinina ematica (la presenza di insufficienza renale può determinare un ARR falsamente positivo).

HRT= Terapia ormonale sostitutiva; OC= contraccettivi orali.

� Tabella 3Misurazione del rapporto aldosterone-renina (ARR).Suggerimenti per un possibile approccio.



laboratori utilizzino la metodica RIA,i valori dei campioni di controllo sisono dimostrati, in alcune circostan-ze, molto disomogenei (51). Di conseguenza, sta prendendosempre più piede l’uso della spet-trometria di massa, che dà risultatinotevolmente più affidabili (52).

Interpretazione

Ci sono differenze importanti econfondenti fra differenti laborato-

ri sia nei metodi che nelle unitàusate per indicare i valori di reninae di aldosterone. Nel Sistema Inter-nazionale, 1 ng/dl di aldosteroneviene convertito in 27,7 pmol/l; neimetodi immunologici in grado dimisurare direttamente la concen-trazione di renina, un livello diPRA di 1 ng/ml·h (12,8 pmol/l·minnelle unità del Sistema Internazio-nale) si converte in una DRC di ap-prossimativamente 8,2 mU/l (5,2ng/l in unità tradizionali), quandomisurati con il metodo automatiz-zato basato sull’immunochemilu-minescenza dall’Istituto Diagnosti-

co Nichols (in passato largamenteutilizzato, ma recentemente ab-bandonato) o con il Bio-Rad ReninII RIA.Poiché i sistemi di analisi di DRCsono ancora in fase di sviluppo,questi fattori di conversione po-trebbero cambiare. Per esempio,una PRA di 1 ng/ml·h viene con-vertita in un valore di DRC di ap-prossimativamente 12 mU/l (7,6ng/l) quando venga misurato con ilmetodo automatizzato basato sul-l’immunochemiluminescenza Dia-sorin, recentemente introdotto, magià ampiamente utilizzato.

Fattori Effetti sui livelli Effetti sui livelli Effetti su ARRdi aldosterone di renina

Farmaciβ-bloccanti ↓ ↓ ↓ ↑ (FP)

Agonisti centrali α2 (es. clonidina, α-metildopa) ↓ ↓ ↓ ↑ (FP)

FANS ↓ ↓ ↓ ↑ (FP)Diuretici potassio-disperdenti → ↑ ↑ ↑ ↓ (FN)Diuretici risparmiatori di potassio ↑ ↑ ↑ ↓ (FN)

ACE-inibitori ↓ ↑ ↑ ↓ (FN)ARBs ↓ ↑ ↑ ↓ (FN)Calcio-antagonisti diidropiridinici → ↓ ↑ ↓ (FN)Inibitori della renina ↓ ↓ ↑* ↑ (FP)*

↓ (FN)*

Bilancio del potassioIpopotassiemia ↓ → ↑ ↓ (FN)Carico di potassio ↑ → ↓ ↑ (FP)

Sodio nella dietaRestrizione del sodio ↑ ↑ ↑ ↓ (FN)Aumentato apporto di sodio ↓ ↓ ↓ ↑ (FP)

Età avanzata ↓ ↓ ↓ ↑ (FP)

Altre condizioniInsufficienza renale → ↓ ↑ (FP)PHA-2 → ↓ ↑ (FP)Gravidanza ↑ ↑ ↑ ↓ (FN)Ipertensione nefro-vascolare ↑ ↑ ↑ ↓ (FN)

Ipertensione maligna ↑ ↑ ↑ ↓ (FN)

ACE= Enzima di conversione dell’angiotensina; ARB= Bloccanti dei recettori di tipo 1 dell’angiotensina II; FP= falso positivo; FN= falso negativo; FANS= farmaci antinfiammatori non ste-roidei; PHA-2= pseudoipoaldosteronismo di tipo 2 (ipertensione familiare ed iperpotassiemia con normale velocità di filtrazione glomerulare).*Gli inibitori della renina abbassano la PRA, ma incrementano la DRC. È pertanto ragionevole pensare che si possano avere dei falsi positivi nell’ARR a causa della renina misurata comePRA e dei falsi negativi quando venga misurata la DRC.

� Tabella 4Fattori che possono influenzare ARR e, pertanto,determinare falsi positivi o falsi negativi.



In questo articolo esprimiamo i li-velli di PRA ed aldosterone in unitàconvenzionali (aldosterone in na-nogrammi per decilitro; PRA in na-nogrammi per millilitro per ora),indicando fra parentesi i valori peraldosterone e DRC secondo il Si-stema Internazionale (utilizzando ilfattore di conversione 8.2).La mancanza di uniformità nei pro-tocolli diagnostici e nei metodi dicampionamento per la misura diARR è stata associata ad una im-portante variabilità nei valori sogliautilizzati da gruppi differenti, in va-lori compresi fra 20 e 100 (68-338)(11, 14, 15, 19, 29, 53, 54). La maggior parte dei gruppi, tutta-via, usa un valore soglia compresofra 20 e 40 (68-135), quando il testsia eseguito al mattino con il pa-ziente seduto.La Tabella 5 mostra i valori sogliaespressi in unità di misura comune-mente utilizzate per le concentrazio-ni plasmatiche di aldosterone, PRA emisurazione diretta della concentra-zione plasmatica di renina (DRC).

Alcuni ricercatori richiedono la pre-senza di elevati livelli di aldostero-ne, oltre ad un elevato rapporto al-dosterone-renina al fine di conside-rare positivo il test di screening perIP [normalmente valori di aldoste-rone >15 ng/dl (416 pmol/l)] (55).Un approccio alternativo è evitaredi stabilire un valore soglia vero eproprio per l’aldosterone plasmati-co, ma di riconoscere che la proba-bilità di un falso positivo nel ARRdiventa maggiore quando i livelli direnina siano molto bassi (11).I risultati di molti studi sembranoconcordare con l’approccio chenon prevede una soglia formaleper i livelli di aldosterone. In unostudio, i livelli di aldosterone nelpaziente seduto erano inferiori a 15ng/dl (416 pmol/l) nel 36% dei 74pazienti in cui è stata posta dia-gnosi di IP, dopo uno screening po-sitivo per ARR, definito come supe-riore a 30 (>100) e la mancata sop-pressione dell’aldosterone nel testdi soppressione con il fludrocorti-sone, nonché in 4 dei 21 pazientinei quali è stato riscontrato, me-diante campionamento del sanguevenoso di provenienza surrenalica(AVS), un IP monolaterale, correg-gibile chirurgicamente (56). Un al-tro studio ha riportato livelli di al-dosterone plasmatico di 9-16 ng/dl

(250-440 pmol/l) in 16 dei 37 pa-zienti in cui è stata posta diagnosidi IP mediante test di soppressionecon il fludrocortisone (16). Sebbene sarebbe auspicabile forni-re chiare raccomandazioni per ilrapporto aldosterone-renina e per ivalori di aldosterone plasmatico, lavariabilità dei risultati delle analisifra laboratori e la mancanza diuniformità in letteratura fanno sìche sia più prudente limitarsi ad il-lustrare vantaggi e svantaggi di cia-scuna metodica, lasciando ai clinicila possibilità del giudizio finale.

2.0. DIAGNOSI DI CONFERMA

2.1. Invece di procedere diretta-mente alla diagnosi di sottotipo,raccomandiamo che i pazienti chepresentano un rapporto aldostero-ne-renina (ARR) positivo, sianosottoposti ad uno dei quattro test diconferma, per confermare o esclu-dere definitivamente la diagnosi(Figura 1). (1|⊕⊕OO)

2.1. EvidenzeNon vi è attualmente in letteraturaun test indicato come “gold stan-dard” per confermare un iperaldo-steronismo primitivo (IP). La validitàdei test è stata valutata solo retro-spettivamente in un ridotto gruppo

PRA (ng/ml·h) PRA (pmol/l·min) DRCa (mU/l) DRCa (ng/l)

PAC (ng/dl) 20 1,6 2,4 3,830b 2,5 3,7 5,740 3,1 4,9 7,7

PAC (pmol/l) 750b 60 91 1441000 80 122 192

aI valori mostrati sono sulla base di un fattore di conversione della PRA (ng/ml·h) a DRC (mU/l) di 8,2. Il dosaggio di DRC è ancora in evoluzione e, in un metodo automatizzato recentementeintrodotto e già comunemente utilizzato, il fattore di conversione è 12 (si veda il testo).bI più utilizzati valori di cut-off sono evidenziati in grassetto: cut-off di 30 considerando i valori di PAC e PRA nelle unità di misura convenzionali (equivalente a 830 quando PAC è espressoin unità internazionali [SI]) e 750 quando PAC è espresso in unità internazionali (equivalente a 27 in unità convenzionale).

� Tabella 5Valori cut-off del rapporto aldosterone-renina(ARR), a seconda del dosaggio e dell’unità di misuraconvenzionale o internazionale in cui vengono calcolati la concentrazione plasmatica di aldosterone(PAC), l’attività reninica plasmatica (PRA) e la concentrazione di renina diretta (DRC).



di pazienti selezionati che presenta-vano precedentemente (pretest)un’elevata probabilità di IP, e spes-so la validità dei test è stata parago-nata ad altri test piuttosto che aduna diagnosi certa di IP. Alcune diqueste limitazioni sono elencate ne-gli esempi di seguito riportati.Vi è un’evidenza empirica che studicaso-controllo eseguiti per stabilirel’accuratezza di test diagnostici por-tino ad una sovrastima dell’accura-tezza stessa. Giacchetti e coll. (57)ha eseguito uno studio che include-va 61 pazienti affetti da IP (di cui 26con APA confermato) e 157 pazientiaffetti da ipertensione essenziale. Al-l’analisi ROC è stato evidenziato cheun cut-off di 7 ng/dl di aldosteroneplasmatico post-infusione salinapresentava una sensibilità dell’88%ed una specificità del 100% in pa-zienti con un rapporto ARR superio-re a 40 ng/dl per ng/ml·h. Nello stu-dio prospettico PAPY, l’analisi disensibilità/specificità in 317 pazientisottoposti al test di infusione salinaindicava un cut-off di 6,8 ng/dl perl’aldosterone post-infusione. Tutta-via, la sensibilità e la specificità sonorisultate modeste (83 e 75%, rispetti-vamente), con una sovrapposizionedi valori tra pazienti affetti e non af-fetti da IP; l’utilizzo del rapporto al-dosterone-cortisolo non aumentaval’accuratezza del test (17, 58). Attualmente sono in uso quattro dif-ferenti test di conferma (test al cari-co salino orale, infusione salina, testal captopril, test di soppressione confludrocortisone), e a tutt’oggi man-cano evidenze dirette per raccoman-dare un test piuttosto che un altro.Nonostante sia evidente che questitest differiscano per sensibilità, spe-cificità ed attendibilità, la scelta diun test di conferma è determinata

da costi, compliance e clinica delpaziente, routine di laboratorio edesperienza locale (Tabella 6). Va ri-cordato inoltre che test di confermaquali il carico salino orale o endove-noso dovrebbero essere eseguiti concautela in pazienti con ipertensionemal controllata o affetti da scom-penso cardiaco. In questi casi racco-mandiamo durante tali procedurel’utilizzo di farmaci con minimo onessun effetto sul sistema renina-an-giotensina-aldosterone, elencati inTabella 2, in modo da ottenere unmaggior controllo pressorio.

2.1. ValutazioniI test di conferma giocano un ruo-lo fondamentale nell’evidenziarevalori falsi positivi di ARR in mododa evitare che i pazienti venganosottoposti ad ulteriori procedurecostose ed invasive atte a definirela lateralizzazione dell’eventualepatologia surrenalica.

2.1. CommentiNella Tabella 6 sono elencate laprocedura, l’interpretazione e la de-scrizione di ogni test di conferma.

3.0. CLASSIFICAZIONE DISOTTOTIPO

3.1. Si raccomanda che tutti i pa-zienti affetti da IP vengano sotto-posti a TAC surrenalica come ini-ziale studio atto ad identificare ilsottotipo e per escludere masse vo-luminose che potrebbero nascon-dere un potenziale carcinoma sur-renalico (Figura 1). (1|⊕⊕OO)

3.1. EvidenzeIn caso di riscontro alla TAC dighiandole surrenali normali, ma-croadenoma unilaterale (>1 cm),

minimo ispessimento unilaterale diuno strato, microadenoma unilate-rale (≤1 cm), micro- o macro-ade-nomi bilaterali (o la combinazionedi entrambi), viene indicato il cate-terismo delle vene surrenaliche e,se necessario, ulteriori test peridentificare il trattamento più ade-guato nei pazienti affetti da IP. Gli adenomi aldosterone-secernen-ti (APA) appaiono alla TAC solita-mente come piccoli noduli ipoden-si di dimensioni inferiori a 2 cm,mentre in caso di iperplasia surre-nalica idiopatica (IHA) le ghiando-le surrenaliche possono apparirenormali o mostrare alterazioni no-dulari. I carcinomi surrenalici aldo-sterone-secernenti presentano soli-tamente diametro maggiore di 4cm, e come nel caso di altri carci-nomi surrenalici, mostrano un fe-notipo sospetto alla TAC (69). Tuttavia la TAC addominale pre-senta alcune limitazioni. Adenomidi piccoli dimensioni possono es-sere interpretati erroneamente co-me IHA alle immagini TAC. Inoltre,apparenti microadenomi surrenali-ci potrebbero rappresentare aree diiperplasia e, in questi casi, una sur-renectomia unilaterale sarebbeinappropriata. Macroadenomi uni-laterali non secernenti sono di co-mune riscontro soprattutto in pa-zienti in età adulta (>40 anni) o ne-gli anziani (70) e non possono es-sere distinti da un APA con la solaTAC. Un’iperplasia surrenalica uni-laterale può essere visibile allaTAC, mentre in alcuni casi la ghian-dola surrenalica può apparire nor-male. Uno studio ha mostrato che l’im-magine TAC ha contribuito alla de-terminazione della lateralizzazionein soli 59 pazienti su 111 con APA



confermato chirurgicamente; laTAC ha infatti identificato meno del25% degli APA con diametro infe-riore di 1 cm (62). In un altro stu-

dio, su 203 pazienti con sospetto diIP sottoposti a TAC e a cateterismosurrenalico, la TAC è risultata indi-cativa solo nel 53% dei casi (71).

� Tabella 6Test di conferma nell’iperaldosteronismo primitivo.

Test di conferma Procedura Interpretazione Interesse

Test con caricoorale di sodio

Test di infusione salina (SIT)

Test di soppressionecon fludrocortisone(FST)

Test al Captopril

I pazienti dovrebbero aumentare l’in-troito di sodio a più di 200 mmol/die(circa 6 g/die) per 3 giorni, verifican-do tramite la raccolta urinaria delle 24ore il contenuto di sodio. Il pazientedovrebbe ricevere adeguata supple-mentazione di KCl a lento rilascio permantenere la potassiemia nel rangedi normalità. L’aldosterone urinario èmisurato nelle urine delle 24 ore rac-colte dalla mattina del giorno 3 allamattina del giorno 4.

Il paziente deve stare in posizione supinada almeno un’ora prima e durante l’infu-sione endovenosa di 2 litri di soluzionesalina 0,9% in 4 ore, iniziando tra le ore8 e 9.30. I prelievi per renina, aldostero-ne, cortisolo e potassio vengono esegui-ti al tempo zero e dopo 4 ore,monitoran-do la pressione arteriosa e la frequenzacardiaca durante la durata del test.

Il paziente riceve 0,1 mg di fludrocorti-sone per via orale ogni 6 ore per 4 gior-ni con un supplemento di KCL a lentorilascio (ogni 6 ore a dosi sufficienti amantenere la concentrazione plasma-tica di K intorno a 4 mmol/l, misurata 4volte al giorno), supplemento di NaCl alento rilascio (30 mmol 3 volte al gior-no assunti con i pasti) e sufficiente in-troito di sale con la dieta per mantene-re un’escrezione urinaria di sodio di al-meno 3 mmol/kg. Al quarto giorno l’al-dosterone e PRA vengono misurati al-le ore 10 con il paziente in posizioneseduta ed il cortisolo plasmatico è mi-surato alle ore 07.00 e 10.00.

Il paziente assume 25-50 mg di cap-topril per via orale dopo un’ora di po-sizione ortostatica o seduto. Vengo-no raccolti campioni di sangue per ladeterminazione di PRA, aldosteronee cortisolo al tempo zero e dopo 1 o2 ore dall’assunzione di captopril; ilpaziente rimane seduto durante tut-to il test.

La diagnosi di IP è poco probabilese l’aldosterone urinario è inferio-re a 10 µg/24 ore (27,7 nmol/die)in assenza di patologie renali, chepotrebbero causare una riduzionedei valori di aldosteronuria anchein presenza di IP. Un’escrezioneelevata di aldosterone {>12 µg/24ore (33,3 nmol/die) alla Mayo Cli-nic, >14 µg/24 ore (38,8 nmol/die)alla Cleveland Clinic} è molto indi-cativa di IP.

Valori di aldosterone <5 ng/dl post-infusione rendono poco probabilela diagnosi di IP, viceversa livelli>10 ng/dl la rendono molto proba-bile. Valori compresi tra 5 e 10ng/dl sono indeterminati (57-60).

Una concentrazione plasmatica dialdosterone in ortostatismo >6ng/dl alle ore 10 del 4° giorno con-ferma l’IP; mentre la PRA deve es-sere <1 ng/ml·h e la concentrazio-ne di cortisolo minore di quella ot-tenuta alle ore 7 (per escludere uneffetto confondente dell’ACTH)(42, 43, 56, 61-63).

L’aldosterone plasmatico è nor-malmente soppresso dal captopril(>30%). Nei pazienti con IP, la ri-duzione dell’aldosterone è assenteo modesta e la PRA tende a rima-nere soppressa. Differenze di ri-sposta al test possono essere vistein pazienti con IHA, in cui si posso-no avere modificazioni più marca-te di aldosterone e PRA con ridu-zione dell’ARR (23, 64-66).

Questo test non dovrebbe esser eseguito in pa-zienti affetti da ipertensione severa e non con-trollata, insufficienza renale o cardiaca, aritmiecardiache o ipopotassiemia severa. La raccoltaurinaria delle 24 ore potrebbe essere poco pra-tica. Inoltre, i limiti metodologici del RIA per l’al-dosterone urinario (aldosterone 18-glucuroni-de o metaboliti acido-labili) potrebbero indebo-lire l’accuratezza diagnostica; un problema ov-viato dall’attuale disponibilità della metodolo-gia HPLC-spettrometri di massa tandem (52).L’aldosterone 18-glucuronide è un metabolitarenale, e la sua escrezione può non risultareaumentata in pazienti con patologia renale.

Questo test non dovrebbe esser eseguito in pa-zienti affetti da ipertensione severa e non con-trollata, insufficienza renale o cardiaca, aritmiecardiache o ipopotassiemia severa.

Anche se molti centri eseguono questo test inpazienti esterni (purché questi pazienti siano ingrado di monitorare frequentemente il potas-sio), altri centri preferiscono l’ospedalizzazionedi alcuni giorni.Molti dati sono stati forniti dal gruppo di Brisba-ne (42, 43, 56, 61-63), il quale ha stabilito, ba-sandosi su un vasto numero di pazienti studiatiin regime ambulatoriale, un cut-off di 6 ng/dl dialdosterone alle ore 10.00 al 4° giorno.Coloro che propongono il FST sostengono che 1)è il più sensibile come test di conferma di IP, 2)è un metodo meno invasivo del SIT e pertanto èmeno probabile che induca alterazione dei livel-li di aldosterone non-renino dipendenti, 3) con-sente di ovviare agli effetti confondenti delle va-riazioni della potassiemia e dell’ACTH (tramite ildosaggio del cortisolo), e 4) è sicuro se esegui-to da personale esperto.

Sono stati riportati numerosi casi di falsi nega-tivi o risultati equivoci (67, 68).



Sulla base del solo riscontro TAC il22% sarebbe stato erroneamenteescluso dalla surrenectomia, men-tre il 25% sarebbe stato sottopostoa surrenectomia non necessaria oinappropriata (71). In un recentestudio, 41 pazienti sono stati sotto-posti sia a TAC addominale che acateterismo surrenalico, e solo nel54% dei casi i dati sono risultaticoncordanti (72). Il cateterismo surrenalico è dunqueessenziale per individuare la tera-pia più appropriata in pazienti af-fetti da IP disposti a sottoporsi adintervento chirurgico. Tuttavia, la TAC surrenalica è utilenel determinare lesioni di maggioridimensioni (>2,5 cm) che potreb-bero essere asportate sulla basedella loro potenziale malignità einoltre per meglio localizzare losbocco della vena surrenalica de-stra in vena cava inferiore, in mododa facilitare l’incanulazione dellavena durante il cateterismo surre-nalico (73, 74).

3.1. CommentiLa RMN non presenta maggiorivantaggi rispetto alla TAC nell’iden-tificare i sottotipi di IP, essendo piùcostosa ed avendo inoltre minorerisoluzione della TAC.3.2. Nel caso in cui sia indicato eaccettato dal paziente il trattamen-to chirurgico, la distinzione fra pa-tologia surrenalica uni- o bilatera-le si basa sul risultato del cateteri-smo surrenalico che deve essereeseguito da un radiologo esperto(Figura 1). (1|⊕⊕⊕�)

EvidenzeLa presenza di un’eventuale latera-lizzazione dell’ipersecrezione di al-dosterone è fondamentale per la

scelta del trattamento dell’IP. La di-stinzione tra patologia uni-o bilate-rale è importante in quanto la sur-renectomia unilaterale in pazienticon APA o iperplasia unilaterale(UAH) determina la normalizzazio-ne dell’ipokaliemia e un migliora-mento del controllo pressorio intutti i casi, mentre si è registrata unanormalizzazione dei valori pressorinel 30-60% dei casi (46, 75, 76). Incaso di iperplasia surrenalica bilate-rale (IHA) e GRA, la surrenectomiauni- o bilaterale raramente correggel’ipertensione (77-81) e il trattamen-to medico diviene quello di scelta(82). Patologie unilaterali possonoessere trattate con terapia medica incaso di rifiuto o controindicazioniall’intervento chirurgico. Le tecniche di imaging non posso-no identificare in modo affidabilemicroadenomi e non sono in gradodi distinguere con sicurezza tra in-cidentalomi e APA. Ciò rende il ca-teterismo surrenalico la tecnica piùaccurata per differenziare forme diIP unilaterali da quelle bilaterali. Ilcateterismo surrenalico è una tec-nica costosa ed invasiva e deve es-sere evitata in pazienti non affettida iperaldosteronismo primitivo(83). Poiché il rapporto ARR è sog-getto a falsi positivi, i test di con-ferma dovrebbero essere in gradodi eliminare i possibili pazienti conARR falso-positivo che verrebberoerroneamente sottoposti a cateteri-smo delle vene surrenaliche. La sensibilità e specificità di tale in-dagine (95 e 100% rispettivamente)è maggiore rispetto alla TAC (78 e75%, rispettivamente) nell’identifi-care patologie unilaterali (62, 71,72). Infatti la TAC potrebbe mostra-re erroneamente la presenza di no-duli unilaterali in pazienti con pa-

tologia bilaterale e dunque indiriz-zare il paziente verso un interventochirurgico inappropriato. Il cateterismo surrenalico è consi-derato il gold-standard nel diffe-renziare patologie unilaterali (APAo UAH) e patologie bilaterali (IHA)in pazienti con IP (62, 71). Anchese può essere considerata una pro-cedura di difficile esecuzione, intermini di corretto incanulamentodella vena surrenalica destra (chenormalmente è di dimensioni mi-nori rispetto alla vena surrenalicasinistra e si versa direttamente nel-la vena cava inferiore piuttosto chenella vena renale), il tasso di suc-cesso aumenta rapidamente conl’accrescere dell’esperienza del ra-diologo. In 47 lavori raccolti in unarecente review il tasso di successonell’incanulazione della vena sur-renalica destra su 384 pazienti è ri-sultato del 74% (82). Con l’aumen-tata esperienza il tasso di successoha raggiunto il 90-96% (71, 73, 74,84). L’aggiunta della misurazioneestemporanea della cortisolemianelle vene surrenaliche nel corsodel cateterismo ha aumentato l’ac-curatezza del posizionamento delcatetere (85). Alcuni centri sotto-pongono tutti i pazienti con dia-gnosi di IP a cateterismo delle ve-ne surrenaliche (62), mentre altri lousano in modo selettivo (per es. ilcateterismo potrebbe non essereeseguito in pazienti di età inferiorea 40 anni con adenoma unilateraleisolato visibile alla TAC) (71, 86). Nei centri che dispongono di ra-diologi esperti il tasso di complica-zioni in corso di cateterismo surre-nalico si aggira intorno al 2,5% omeno (71, 73). Il rischio di emorra-gia surrenalica può essere minimiz-zato eseguendo preventivamente



una angiografia surrenalica e limi-tando l’utilizzo del mezzo di con-trasto alla minima quantità neces-saria per il posizionamento dellapunta del catetere (74). Quando c’èun sospetto clinico di patologiepro-coagulanti, il rischio di trom-boembolia può essere ridotto ese-guendo precedentemente un testdi screening e somministrandoeparina dopo l’esecuzione del ca-teterismo nei pazienti a rischio.

3.2. ValutazioniLa nostra raccomandazione di ese-guire il cateterismo delle vene surre-naliche per la diagnosi di sottotipoin pazienti con IP candidati all’inter-vento chirurgico gioca un importan-te ruolo nel prevenire l’intervento disurrenectomia unilaterale inappro-priata basata unicamente su immagi-ni TAC, ma riveste un ruolo relativa-mente basso nell’evitare le possibilicomplicazioni del cateterismo.

3.2. CommentiÈ necessaria la presenza di un ra-diologo esperto e dedito al sam-pling surrenalico per l’attuazionedella presente raccomandazione.Attualmente il cateterismo delle

vene surrenaliche può essere ese-guito applicando tre diversi proto-colli: 1) il cateterismo sequenzialeo simultaneo bilaterale in condizio-ni basali, 2) il cateterismo sequen-ziale o simultaneo bilaterale in con-dizioni basali seguito da iniezionedi ACTH in bolo con prelievo se-quenziale o bilaterale simultaneo,3) infusione continua di ACTH concateterismo sequenziale bilaterale.Il cateterismo bilaterale simultaneoè di difficile esecuzione e vieneusato in pochi centri. Molti gruppiusano l’infusione continua di ACTH

durante il cateterismo per 1) mini-mizzare oscillazioni della secrezionealdosteronica indotte dallo stress neicateterismi non simultanei (sequen-ziali), 2) massimizzare il gradiente dicortisolo delle vena surrenalica conquello della vena cava, a confermadella correttezza del prelievo dallavena surrenalica, 3) massimizzare lasecrezione aldosteronica in caso diAPA (71, 81, 84, 87), e quindi evita-re che il prelievo venga eseguito du-rante una fase di quiescenza dellasecrezione aldosteronica.I criteri usati per determinare la late-ralizzazione dell’ipersecrezione al-dosteronica dipendono dall’infusio-ne o meno di ACTH durante il cate-terismo. La concentrazione plasmati-ca di aldosterone (PAC) in entrambele vene surrenaliche va divisa per lerispettive concentrazioni di cortisoloper correggere sia l’effetto di dilui-zione della vena frenica inferioreche fluisce nella vena surrenalica si-nistra sia, nel caso che il cateterismonon sia riuscito perfettamente, perovviare all’effetto di diluizione dellavena cava inferiore nella quale flui-sce la vena surrenalica destra.Il rapporto aldosterone/cortisolovena surrenale su aldosterone/cortisolo vena surrenale controlate-rale è quindi il parametro fonda-mentale per definire la lateralizza-zione. Con la somministrazionecontinua di ACTH, un cut-off delrapporto aldosterone/cortisolo tra illato maggiore e quello minore di 4:1è indicativo di lateralizzazione del-l’ipersecrezione (71); un rapportominore di 3:1 è suggestivo di iper-secrezione di aldosterone bilaterale(71). Utilizzando questi cut-off il ca-teterismo surrenalico assume unasensibilità del 95% e una specificitàdel 100% per la diagnosi di patolo-

gie ipersecernenti unilaterali (APA oUHA) (71). Pazienti con un rappor-to di lateralizzazione compreso tra3:1 e 4:1 potrebbero presentare siapatologie unilaterali che bilaterali, ei risultati del cateterismo devono es-sere confrontati con aspetti clinici,immagini TAC ed ulteriori test peruna corretta interpretazione. Alcuni esperti considerano un indi-ce di lateralizzazione di aldosteronecorretto per cortisolo maggiore di2:1, in assenza di stimolo conACTH, indicativo di patologia uni-laterale (83). Altri confrontano ilrapporto aldosterone-cortisolo del-la vena surrenalica con il rapportoottenuto da una vena periferica si-multaneamente (62). Nel caso incui il rapporto aldosterone-cortiso-lo da una vena surrenalica sia signi-ficativamente maggiore (di normaalmeno 2,5 volte maggiore) di quel-lo raccolto da una vena periferica(vena cava inferiore), ed il rapportoaldosterone-cortisolo della venacontrolaterale non superi quelloraccolto da una vena periferica (in-dicando la soppressione controlate-rale), il rapporto è indicativo di la-teralizzazione, suggerendo che unasurrenectomia unilaterale potrebbecurare o migliorare l’ipertensione.

Ruolo dello stimolo con ACTH

Nel caso in cui non venga eseguital’infusione di ACTH, il cateterismosurrenalico dovrebbe essere ese-guito al mattino dopo opportunoriposo notturno. In questo modopossono essere evitati gli effetti sul-la secrezione aldosteronica dovutia cambiamenti di postura in pa-zienti con IP responsivo ad angio-tensina II ed inoltre si sfrutta l’ef-fetto delle alte concentrazioni mat-tutine di ACTH sulla secrezione di



aldosterone in tutti i tipi di IP (74).Nel caso venga eseguito lo stimolocon ACTH, si dovrebbe procederecon un’infusione continua o un’i-niezione in bolo. Per l’infusionecontinua si inizia la somministra-zione di 50 µg di ACTH 30 minutiprima della cateterizzazione, ed es-sa va poi proseguita durante tutta laprocedura (71, 81, 84). L’altro protocollo prevede invece lasomministrazione in bolo di 250 µgdi ACTH prima e dopo la procedu-ra. Tuttavia, recenti studi hanno di-mostrato che la somministrazione diACTH in bolo con simultanea cate-terizzazione delle vene surrenalichenon aumenta l’accuratezza diagno-stica del cateterismo; inoltre l’ACTHpotrebbe in effetti aumentare mag-giormente la secrezione di aldoste-rone da parte della ghiandola nonadenomatosa rispetto agli APA (88).

Cateterismo

L’incanulamento delle vene surre-naliche avviene mediante un ap-proccio percutaneo, attraverso lavena femorale. La posizione dellapunta del catetere viene verificatacon l’iniezione di una piccolaquantità di mezzo di contrasto, sot-to controllo radiologico (73). Si ot-tiene un campione di sangue daentrambe le vene surrenaliche e dauna vena periferica, come peresempio la vena iliaca o le vene cu-bitali, in cui si calcola la concentra-zione di aldosterone e cortisolo.Per essere sicuri che non vi sia unacontaminazione “crociata”, il san-gue periferico dovrebbe essere ot-tenuto da una vena iliaca o cubita-le. Il campione di sangue venosodel surrene sinistro si ottiene gene-ralmente posizionando la punta delcatetere alla giunzione tra la vena

frenica inferiore e la vena surrena-lica sinistra. La vena surrenalica de-stra è particolarmente difficile daincanulare essendo breve e con-fluendo ad angolo retto nella venacava inferiore (84). Le concentra-zioni plasmatiche di cortisolo otte-nute dalle vene surrenaliche e dal-la vena periferica vengono usateper confermare il successo del ca-teterismo. Il rapporto di concentra-zione plasmatica di cortisolo tra ve-ne surrenaliche e vena periferica ètipicamente maggiore di 10:1 in ca-so di infusione con ACTH (71) emaggiore di 3:1 non utilizzando ilprotocollo con infusione (43).

Insuccessi del Cateterismo

Nel caso in cui entrambe le venesurrenaliche non vengano catete-rizzate con successo, il medico po-trebbe 1) ripetere il cateterismo, 2)trattare il paziente con antagonistidei recettori dei mineralcorticoidi,oppure 3) prendere in considera-zione il trattamento chirurgico ba-sandosi sui risultati ottenuti da altritest (es. TAC surrenalica). Studi ad-dizionali che potrebbero guidare ilmedico in queste decisioni inclu-dono l’utilizzo di test di stimolazio-ne posturale e la scintigrafia con io-docolesterolo.

Test di stimolazione posturale. Al-cuni centri utilizzano questo test inpazienti con cateterismo non indi-cativo o fallito e con presenza diuna massa surrenalica unilateralealla TAC. Questo test, sviluppatonel 1970, si basava su osservazioniche mostravano variazioni diurnedella concentrazione plasmatica dialdosterone in pazienti con APAche sembrava relativamente noninfluenzata da cambiamenti dei li-

velli di angiotensina-II, mentre l’i-perplasia surrenalica (IHA) era ca-ratterizzata da aumentata sensibi-lità a cambiamenti minimi di angio-tensina II indotti dall’ortostatismo(89). In una review contenente 16report pubblicati, l’accuratezza deltest di stimolazione posturale è ri-sultata dell’85% in 246 pazienti conAPA verificato chirurgicamente(82). La mancanza di accuratezzapuò essere spiegata dal fatto che al-cuni APA sono sensibili all’angio-tensina ed alcuni IHA mostrano va-riazione diurna della concentrazio-ne plasmatica di aldosterone (90). Per tale motivo, il test di stimola-zione posturale, soprattutto se di-mostra una mancata responsività(esistente negli APA non responsiviall’angiotensina o nell’iperaldoste-ronismo familiare di tipo I (FH-I),quest’ultimo realmente confermatoo escluso tramite test genetici) do-vrebbe avere un ruolo limitato, peresempio in pazienti in cui il catete-rismo non abbia avuto successo inpresenza di una massa surrenalicaunilaterale documentata alla TAC(91, 92).

Scintigrafia con iodocolesterolo. Lascintigrafia con [131I]-19-iodocole-sterolo è stata usata per la primavolta nel 1970 (93); successivamen-te, nel 1977, fu introdotto il [6β-131I]-iodomethyl-19 norcolesterolo(NP-59), tutt’ora in uso (94). Que-sto tipo di scintigrafia eseguita do-po soppressione con desametaso-ne ha l’ipotetico vantaggio di cor-relare la funzionalità con le anoma-lie anatomiche precedentementeevidenziate alla TAC. Tuttavia, laspecificità di tale tecnica dipendedalle dimensioni dell’adenoma (95,96). Il tracciante viene captato po-



co da noduli di dimensioni inferio-ri a 1,5 cm, pertanto tale tecnicanon è molto utile nell’interpretaremicronoduli identificati con la TACad alta risoluzione (97) e raramen-te gioca un ruolo nella valutazionedi sottotipo. Attualmente in molticentri non viene più utilizzata.

Concentrazioni plasmatiche di 18-idrossicorticosterone. Il 18-idrossi-corticosterone viene formato trami-te 18-idrossilazione del corticoste-rone. Pazienti con APA mostranogeneralmente livelli di 18-idrossi-corticosterone maggiori di 100ng/dl alle ore 8.00, mentre pazien-ti con IHA mostrano livelli minoridi 100 ng/dl (98). Tuttavia, questadeterminazione non presenta l’ac-curatezza necessaria nell’identifica-re il sottotipo di IP (82). 3.3. In pazienti con insorgenza diIP prima dei 20 anni d’età ed in pa-zienti con storia familiare di IP oictus in età giovane si suggeriscelo studio genetico per un’eventua-le diagnosi di GRA (Figura 1).(2|⊕��)

3.3. Evidenze Test per l’identificazione di formefamiliari di IP: FH- I (GRA)

Si tratta di una sindrome ereditariaautosomica dominante responsabi-le di meno dell’1% dei casi di ipe-raldosteronismo primitivo (99). LaGRA si presenta in forma molto va-riabile, con pazienti talvolta nor-motesi oppure pazienti che presen-tano qualche stigmata di iperaldo-steronismo, insorgenza precoce diipertensione arteriosa severa e resi-stente, PRA soppressa. Molti studi suggeriscono una pro-babilità elevata di GRA in bambinio giovani affetti da ipertensione ar-

teriosa severa o resistente e fami-liarità positiva per ipertensione adinsorgenza precoce e/o ictus emor-ragico prematuro (100, 101). Nellostudio di Dluhy e coll. (100), il 50%dei bambini di età inferiore a 18 an-ni affetti da GRA presentavano alladiagnosi ipertensione moderata osevera (pressione arteriosa > al 99°percentile per età e sesso). Inoltre, Lichtfield e coll. (101) han-no riportato che in uno studio su376 pazienti raccolti da 27 alberigenealogici con GRA genetica-mente confermati, il 48% di tutti ipazienti degli alberi genealogicicon GRA e il 18% di tutti i pazien-ti affetti da GRA presentavanocomplicazioni cerebrovascolari,con un’età media d’insorgenza di32±11,3 anni. Il 70% degli eventiera rappresentato da ictus emorra-gico con un tasso complessivo dieventi fatali del 61% (101). Il dise-gno di studio usato in questi re-port non permette però una stimacorretta dell’insorgenza di nuovicasi di GRA. Test genetici con Southern Blot(102) o long-PCR (103) sono moltosensibili e specifici nell’identificarei casi di GRA, e rendono il dosag-gio di 18-cortisone e 18-idrossicor-tisolo, o il test di soppressione condesametasone non indispensabili. I test genetici per GRA dovrebberoessere eseguiti in pazienti affetti daiperaldosteronismo primitivo con fa-miliarità di IP o eventi ischemici inetà giovane (101, 105), ed in pazien-ti con insorgenza di ipertensione ar-teriosa in età pediatrica (<20 anni).

Test per l’identificazione di forme familiari di IP: FH- II

L’iperaldosteronismo familiare di ti-po II è una patologia a carattere au-

tosomico dominante e genetica-mente eterogenea (106). Al contra-rio dell’FH di tipo I, il tipo II non èsopprimibile con desametasone edi test genetici per le mutazioni diGRA risultano negativi (107). Fami-glie con FH tipo II possono presen-tare APA, IHA o entrambi, e clinica-mente non sono distinguibili da pa-zienti con iperaldosteronismo pri-mitivo non familiare (108). Anchese l’FH tipo II è più frequente del ti-po I, contando non meno del 7%dei pazienti affetti da IP in un uni-co studio, la sua prevalenza rimanesconosciuta (108). La base moleco-lare non è nota anche se numeroseanalisi di linkage hanno evidenzia-to un’associazione con la regionecromosomica 7p22 (106, 109). Adenomi secernenti aldosteronepossono inoltre essere presenti ra-ramente in neoplasie endocrinemultiple di tipo 1.

4.0. TERAPIA

4.1. Nei pazienti con iperaldostero-nismo primitivo con patogenesimonolaterale (da adenoma surre-nalico o da iperplasia surrenalicamonolaterale) viene raccomandatol’intervento di surrenectomia mo-nolaterale con accesso laparosco-pico (Figura 1). (1|⊕⊕��). Nelcaso in cui l’intervento chirurgicosia controindicato o il paziente lorifiuti, è raccomandato un tratta-mento medico con antagonisti deirecettori dei mineralcorticoidi (Fi-gura 1). (1|⊕⊕��)

4.1. Evidenze La surrenectomia unilaterale conaccesso laparoscopico è indicatanei pazienti con forma monolatera-le di iperaldosteronismo primitivo



(IP), in quanto comporta un miglio-ramento dei valori pressori e dellakaliemia in quasi il 100% dei casi(76, 110-114). L’ipertensione arteriosa si riduce(con valori pressori <140/90 mmHgin assenza di farmaci antipertensi-vi) in circa il 50% dei pazienti conAPA (range, 35-60%) successiva-mente all’intervento di surrenecto-mia (75, 110); il tasso di guarigioneera del 56-77% quando si conside-ravano come obiettivo valori pres-sori inferiori a 160/95 mmHg (46,115, 116).Non c’è una sicura dimostrazionedi un miglioramento della qualitàdi vita e della morbilità o mortalitàconseguenti alla surrenectomia inquanto, a nostra conoscenza, nonsono stati ad oggi pubblicati studi ariguardo.I fattori associati ad un migliora-mento dei valori pressori nel perio-do postoperatorio includono lapresenza o meno di ipertensione inparenti di primo grado e l’uso preo-peratorio di al massimo due farma-ci antipertensivi (76). Si conosconoaltri fattori predittivi di guarigione,anche se sono stati valutati solo suanalisi univariate o quando il cut-off di guarigione era di valori pres-sori inferiori a 160/95 mmHg (46,110, 113), una durata dell’iperten-sione inferiore a 5 anni (46, 47, 75,76), un rapporto Aldo/PRA preope-ratorio più elevato (75, 76), unmaggior livello di aldosterone uri-nario (75, 76) o una risposta positi-va al trattamento con spironolatto-ne prima dell’intervento chirurgico(75-111). La persistenza di ipertensione arte-riosa post-intervento può esserecausata solitamente da una coesi-stente ipertensione essenziale (46,

76), dall’età avanzata e/o da unalunga storia di ipertensione.L’intervento con accesso laparo-scopico, se confrontato con la me-todica a cielo aperto, è associato adun’ospedalizzazione più breve e adun minor numero di complicanze(112, 117, 118). Dato che il sampling surrenalico èin grado di identificare solo qualeghiandola (ma non quale parte del-la stessa) iperproduce aldosterone,in seguito a surrenectomia parziale(asportazione solo dell’adenomalasciando intatto il restante paren-chima) può persistere l’ipertensio-ne arteriosa; un persistente aumen-to dei valori plasmatici di aldoste-rone è presente in circa il 10% deipazienti con APA e nel 27% deipezzi operatori si riscontrano no-duli multipli (119).Il trattamento medico è raccoman-dato nei casi in cui il paziente nonvenga sottoposto all’intervento chi-rurgico. In uno studio retrospettivosu 24 pazienti con APA, trattati per5 anni con spironolattone o amilo-ride, i valori pressori sistolici e dia-stolici sono diminuiti da una mediadi 175/106 a 129/70 mmHg (120);nell’83% dei casi è stato necessariopotenziare la terapia antipertensivaper raggiungere tale risultato.Inoltre, molti pazienti hanno pre-sentato effetti collaterali dovuti al-la terapia con spironolattone qua-li mastalgia (54%), ginecomastia(33%), crampi muscolari (29%),calo della libido (13%).A lungo termine la surrenectomianei pazienti affetti da patologia uni-laterale è più efficace in termini dicosto/beneficio della terapia medi-ca (121).Pertanto, siccome la surrenectomiamonolaterale per via laparoscopica

può rendere possibile la sospen-sione della terapia antipertensiva oridurre gli effetti collaterali correla-ti alla terapia medica, essa rappre-senta la procedura di prima sceltaper il trattamento dei pazienti affet-ti da patologia unilaterale.

4.1. ValutazioniL’indicazione all’intervento chirur-gico di surrenectomia laparoscopi-ca nei pazienti con una malattiaunilaterale si basa sul riscontro diuna significativa riduzione dei va-lori pressori e/o del numero di far-maci antipertensivi necessari perun buon controllo pressorio, sullanormalizzazione della secrezioneendogena di aldosterone e sulla ri-soluzione dell’ipokaliemia. Questibenefici sono superiori ai rischiconnessi all’intervento chirurgico epostoperatori, che sono comunqueestremamente bassi.

4.1. CommentiLa scelta del trattamento chirurgicorichiede comunque la disponibilitàdi un’equipe con esperienza nellachirurgia surrenalica laparoscopica.

Valutazione preoperatoria

Nei pazienti candidati all’interven-to chirurgico, sia l’ipertensione chel’ipokaliemia devono essere bencontrollate.Per ottenere tale controllo, potreb-be essere necessario ritardare l’in-tervento chirurgico e aggiungere untrattamento con antialdosteronico.

Valutazione postoperatoria

Subito dopo l’intervento chirurgi-co, dovrebbero essere valutati i li-velli di aldosterone plasmatico e diattività reninica plasmatica comeindicatori di risposta biochimica



(114), e nel post-operatorio, in pri-ma giornata dovrebbe essere so-spesa la supplementazione di po-tassio, la terapia con spironolattonee ridotta la terapia ipotensiva, sepossibile (122).Nel post-intervento, l’infusione diliquidi dovrebbe essere priva disupplementazione di potassio, ameno che sia presente ipokaliemia(<3 mmol/l), e durante le primesettimane dopo l’intervento do-vrebbe essere seguita una dieta ric-ca di sale in modo da evitare l’i-perkaliemia che si può sviluppare acausa di un ipoaldosteronismo do-vuto a soppressione cronica delsurrene controlaterale (122). In rari casi potrebbe essere neces-sario un trattamento temporaneocon fludrocortisone. Generalmente i valori pressori sinormalizzano o presentano un net-to miglioramento dopo 1-6 mesidall’intervento di surrenecto-mia nei casi di APA, ma in alcunipazienti possono continuare ascendere anche dopo 12 mesi dal-l’intervento.Alcuni centri hanno eseguito nelpost-intervento un test di soppres-sione con fludrocortisone (a 3 me-si dall’intervento per permettere laripresa funzionale del surrene resi-duo) in modo da valutare la guari-gione dell’iperaldosteronismo pri-mitivo dal punto di vista biochimi-co (123).4.2. Nei pazienti affetti da iperal-dosteronismo primitivo da iper-plasia surrenalica bilaterale racco-mandiamo un trattamento medicocon antagonisti dei mineralcorti-coidi (1|⊕⊕��), spironolattone osimili come prima scelta o in alter-nativa con eplerenone (Figura 1).(2|⊕��)

4.2. EvidenzeLa patologia surrenalica bilateralecomprende l’iperplasia surrenalicaidiopatica, l’adenoma surrenalicobilaterale e la GRA. In uno studiosu 99 pazienti affetti da IHA sotto-posti ad intervento chirurgico, iltasso di normalizzazione dei valoripressori si aggirava solo intorno al19% dopo surrenectomia unilatera-le o bilaterale (77-81). Nessun trialrandomizzato di tipo placebo-con-trollo ha valutato l’efficacia relativadei vari farmaci nel trattamentodell’iperaldosteronismo primitivo. Comunque, la fisiopatologia nelleforme da iperplasia surrenalica bi-laterale e l’esperienza clinica dilunga data suggeriscono diversi tar-get farmacologici.

Antagonisti dei recettorimineralcorticoidi

Questa classe di farmaci sembra es-sere efficace nel controllo dei valo-ri pressori e sembra avere un ruolodi protezione d'organo pressione-indipendente.

Spironolattone

Lo spironolattone è stato il farmacodi scelta nel trattamento farmacolo-gico dell’iperaldosteronismo primi-tivo da oltre 40 anni. Numerosi stu-di osservazionali eseguiti in pazien-ti con IHA (nel complesso 122 pa-zienti) hanno riportato una riduzio-ne dei valori pressori sistolici del25% e diastolici del 22% dopo trat-tamento con spironolattone 50-400mg/die per 1-96 mesi (124-130).In uno studio condotto su 28 pa-zienti ipertesi che presentavano unrapporto ARR maggiore di 750pmol/l (27 ng/dl) per ng/ml·h euna mancata soppressione dei va-lori di aldosterone dopo infusione

salina in assenza di un adenoma al-la TAC, il trattamento con spirono-lattone (25-50 mg/die) ha ridotto lanecessità di farmaci antipertensividi 0,5 (da una media di 2,3 a 1,8 far-maci), come pure ha determinatouna riduzione dei valori pressori si-stolici di 15 mmHg (da una mediadi 161 a 146 mmHg) e dei valoridiastolici di circa 8 mmHg (da 91 a83 mmHg); il 48% dei soggetti haottenuto valori pressori inferiori a140/90 mmHg, e circa la metà è sta-to trattato in monoterapia con spi-ronolattone (131).La dose di spironolattone impiega-ta durante questo studio è statamolto più bassa rispetto alla doseprecedentemente considerata ne-cessaria nel trattamento dell’iperal-dosteronismo primitivo.L’incidenza di ginecomastia duranteil trattamento con spironolattone èdose-correlata, e uno studio riportaun’incidenza del 6,9% dopo 6 mesidi trattamento ad una dose inferiorea 50 mg/die e del 52% ad un dosag-gio superiore a 150 mg/die (132). L’esatta incidenza di disturbi me-struali in donne in premenopausain trattamento con spironolattonenon è nota.Dove possibile, il canrenone (unmetabolita attivo dello spironolat-tone) o il potassio canrenoato, suoanalogo idrosolubile ad anelloaperto, potrebbero essere conside-rati un trattamento alternativo, inquanto presentano una percentua-le minore di effetti collaterali ses-suali steroido-correlati.Inoltre può essere aggiunto un diu-retico tiazidico, triamtirene o ami-loride, a basse dosi, nel tentativo diridurre le dosi di spironolattoneche, se elevate, potrebbero esserecausa di effetti collaterali.



Eplerenone

Si tratta del più recente antagonistadei recettori dei mineralcorticoidiche non presenta effetti anti-andro-genici ed agonisti del progesterone(133), riducendo quindi notevol-mente gli effetti collaterali endocri-ni. Negli Stati Uniti e in Giappone èstato approvato nel trattamentodelle forme di ipertensione essen-ziale (134, 135) e sempre negli Sta-ti Uniti e in altri paesi nel tratta-mento dello scompenso cardiacopost infartuale (136).Presenta il 60% di attività antagoni-sta sui recettori dei mineralcorticoi-di dello spironolattone; tuttavia no-nostante la sua migliore tollerabi-lità, è necessario controbilanciare ilmaggior costo rispetto allo spiro-nolattone e la mancanza di trial cli-nici nel trattamento dell’IP.

Terapie alternative

Uno dei meccanismi principali at-traverso cui l’aldosterone agiscesulla concentrazione plasmatica dipotassio e sodio è la up-regula-tion dell’attività del canale del so-dio presente nel tubulo distale re-nale. Fra gli antagonisti del canaleepiteliale del sodio disponibili(amiloride e triamtirene), l’amilori-de è stato maggiormente studiatocome alternativa nel trattamentodell’iperaldosteronismo primitivo,nonostante presenti un’efficaciaminore rispetto allo spironolatto-ne (28, 137). Essendo un diuretico risparmiatoredi potassio, l’amiloride è in gradodi migliorare sia l’ipertensione arte-riosa che l’ipokaliemia nei pazienticon IP ed è generalmente ben tol-lerato, non presentando gli effetticollaterali sessuali steroido-dipen-denti dello spironolattone, tuttavia

non presenta effetti positivi sullafunzione endoteliale (138, 139). L’efficacia dei calcio-antagonisti,ace-inibitori e sartani è stata valuta-ta in un numero esiguo di pazientiaffetti da IP, e generalmente questifarmaci presentano un’azione anti-pertensiva, senza agire sull’eccessodi aldosterone. Gli studi eseguiti fi-no ad ora sono su piccoli gruppi dipazienti e non hanno preso in con-siderazione gli effetti su parametridi efficacia importanti per il pa-ziente.Gli inibitori dell’aldosterone sintasipotrebbero giocare un ruolo chiavenel futuro.

4.2. ValutazioniQueste raccomandazioni permetto-no di ottenere una riduzione dei va-lori pressori, una normalizzazionedella kaliemia e di eliminare gli ef-fetti dannosi dell’aldosterone a li-vello vascolare, cardiaco e renalecon un numero ridotto di farmaci econ minimi effetti collaterali comela ginecomastia e la disfunzioneerettile negli uomini e l’irregolaritàmestruale nelle donne. L’eplereno-ne, data la sua selettività e nono-stante il suo costo, rappresentaun’alternativa nel caso in cui gli ef-fetti collaterali legati allo spironolat-tone risultino difficili da tollerare.

4.2. CommentiLa dose iniziale di spironolattonedovrebbe essere di 12,5-25 mg al dìin singola dose. L’obiettivo è quel-lo di trovare la dose minima effica-ce aumentando gradualmente ildosaggio fino ad un massimo di100 mg al dì. La dose iniziale dieplerenone consigliata è di 25 mguna o due volte al dì. Nei pazienticon insufficienza renale cronica di

grado III (filtrazione glomerulare<60 ml/min × 1,73 m2) lo spirono-lattone e l’eplerenone dovrebberoessere usati con cautela a causa delrischio di iperkaliemia, ma nelle in-sufficienze di grado IV gli antialdo-steronici dovrebbero essere evitati.4.3. Nei pazienti affetti da GRA rac-comandiamo l’uso delle dosi piùbasse di glucocorticoidi in grado dinormalizzare i valori pressori e lakaliemia, piuttosto che un tratta-mento di prima scelta con antialdo-steronici (Figura 1). (1|⊕��)

4.3. EvidenzePazienti affetti da GRA devono esse-re sottoposti a trattamento con glu-cocorticoidi in modo da sopprimereparzialmente la secrezione ipofisariadi ACTH. Noi raccomandiamo l’uti-lizzo di glucocorticoidi sintetici, qua-li il desametasone o il prednisone,che hanno una maggiore durata d’a-zione rispetto all’idrocortisone.Preferibilmente la terapia glucocor-ticoide dovrebbe essere assunta al-la sera prima di coricarsi in mododa sopprimere il picco mattutinodell’ACTH. La misura delle concentrazioni diPRA ed aldosterone può essere uti-le per valutare l’efficacia terapeuti-ca ed evitare sovradosaggi.L’eccesso di terapia steroidea deveessere evitato in quanto può porta-re alla sindrome di Cushing iatro-gena e ad una ridotta crescita neibambini (100).In generale, dovrebbe essere som-ministrato il dosaggio più basso ingrado di normalizzare i valori pres-sori e/o la kaliemia (74).La terapia streroidea non sempre è ingrado di normalizzare i valori pres-sori, pertanto in alcuni casi potreb-be essere considerato un trattamen-



to aggiuntivo con antialdosteronici.Nei bambini, nei quali potrebberoesserci problemi di ritardo di cre-scita o effetti antiandrogeni, rispet-tivamente con l’uso di glucocorti-coidi e spironolattone, potrebbe es-sere indicato l’uso dell’eplerenone.

4.3. ValutazioniIl trattamento della GRA ha una no-tevole importanza nel prevenireeventuali conseguenze dell’iperal-dosteronismo e solo trascurabili ef-fetti collaterali dovuti al trattamen-to cronico con glucocorticoidi.

4.3. CommentiLa dose iniziale di desametasonenegli adulti è di 0,125-0,25 mg al dì.La dose iniziale di prednisone è di2,5-5 mg al dì. In entrambi i casi laterapia viene generalmente assuntaprima di coricarsi.

primary aldosteronism uncomplicated “essen-tial” hypertension. A prospective study with ele-vated aldosterone secretion and suppressedplasma renin activity used as diagnostic criteria.JAMA 205: 497-502

6. Kaplan NM (1967) Hypokalemia in the hyperten-sive patient, with observations on the incidenceof primary aldosteronism. Ann Intern Med 66:1079-1090

7. Streeten DH, Tomycz N, Anderson GH (1979)Reliability of screening methods for the diagno-sis of primary aldosteronism. Am J Med 67: 403-413

8. Tucker RM, Labarthe DR (1977) Frequency ofsurgical treatment for hypertension in adults atthe Mayo Clinic from 1973 through 1975. MayoClin Proc 52: 549-545

9. Sinclair AM, Isles CG, Brown I, Cameron H,Murray GD, Robertson JW (1987) Secondary hy-pertension in a blood pressure clinic. Arch InternMed 147: 1289-1293

10. Fardella CE, Mosso L, Gomez-Sanchez C, CortesP, Soto J, Gomez L, Pinto M, Huete A, OestreicherE, Foradori A, Montero J (2000) Primary hyperal-dosteronism in essential hypertensives: preva-lence, biochemical profile, and molecular biolo-gy. J Clin Endocrinol Metab 85: 1863-1867

11. Gordon RD, Stowasser M, Tunny TJ, Klemm SA,Rutherford JC (1994) High incidence of primaryaldosteronism in 199 patients referred with hy-pertension. Clin Exp Pharmacol Physiol 21: 315-318

12. Grim CE, Weinberger MH, Higgins JT, Kramer NJ(1977) Diagnosis of secondary forms of hyper-tension. A comprehensive protocol. JAMA 237:1331-1335

13. Hamlet SM, Tunny TJ, Woodland E, Gordon RD(1985) Is aldosterone/renin ratio useful to screena hypertensive population for primary aldostero-nism? Clin Exp Pharmacol Physiol 12: 249-252

14. Lim PO, Dow E, Brennan G, Jung RT, MacDonaldTM (2000) High prevalence of primary aldostero-nism in the Tayside hypertension clinic popula-tion. J Hum Hypertens 14: 311-315

15. Loh KC, Koay ES, Khaw MC, Emmanuel SC,Young Jr WF (2000) Prevalence of primary al-dosteronism among Asian hypertensive patientsin Singapore. J Clin Endocrinol Metab 85: 2854-2859

16. Mosso L, Carvajal C, Gonzalez A, Barraza A, AvilaF, Montero J, Huete A, Gederlini A, Fardella CE(2003) Primary aldosteronism and hypertensivedisease. Hypertension 42: 161-165

17. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, Desideri G, FabrisB, Ferri C, Ganzaroli C, Giacchetti G, Letizia C,Maccario M, Mallamaci F, Mannelli M, MattarelloMJ, Moretti A, Palumbo G, Parenti G, Porteri E,Semplicini A, Rizzoni D, Rossi E, Boscaro M,Pessina AC, Mantero F (2006) A prospectivestudy of the prevalence of primary aldosteronismin 1,125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol48: 2293-2300

18. Schwartz GL, Turner ST (2005) Screening for pri-mary aldosteronism in essential hypertension:diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldos-terone concentration to plasma renin activity. ClinChem 51: 386-394

19. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, Fardella CE,Gordon RD, Mosso L, Gomez-Sanchez CE, VeglioF, Young Jr WF (2004) Increased diagnosis of pri-mary aldosteronism, including surgically cor-rectable forms, in centers from five continents. JClin Endocrinol Metab 89: 1045-1050

20. Rossi GP, Bernini G, Desideri G, Fabris B, Ferri C,Giacchetti G, Letizia C, Maccario M, Mannelli M,Matterello MJ, Montemurro D, Palumbo G,Rizzoni D, Rossi E, Pessina AC, Mantero F (2006)Renal damage in primary aldosteronism: resultsof the PAPY Study. Hypertension 48: 232-238

21. Milliez P, Girerd X, Plouin PF, Blacher J, Safar ME,Mourad JJ (2005) Evidence for an increased rateof cardiovascular events in patients with primaryaldosteronism. J Am Coll Cardiol 45: 1243-1248

22. Stowasser M, Sharman J, Leano R, Gordon RD,Ward G, Cowley D, Marwick TH (2005) Evidencefor abnormal left ventricular structure and func-tion in normotensive individuals with familial hy-peraldosteronism type I. J Clin Endocrinol Metab90: 5070-5076

23. Rossi E, Regolisti G, Negro A, Sani C, Davoli S,Perazzoli F (2002) High prevalence of primary al-dosteronism using postcaptopril plasma aldos-terone to renin ratio as a screening test amongItalian hypertensives. Am J Hypertens 15: 896-902

24. Strauch B, Zelinka T, Hampf M, Bernhardt R,Widimsky Jr J (2003) Prevalence of primary hy-peraldosteronism in moderate to severe hyper-tension in the Central Europe region. J HumHypertens 17: 349-352

25. Williams JS, Williams GH, Raji A, Jeunemaitre X,Brown NJ, Hopkins PN, Conlin PR (2006)Prevalence of primary hyperaldosteronism inmild to moderate hypertension without hy-pokalaemia. J Hum Hypertens 20: 129-136

26. Benchetrit S, Bernheim J, Podjarny E (2002)Normokalemic hyperaldosteronism in patientswith resistant hypertension. Isr Med Assoc J 4:17-20

27. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, ThakkarRB, Weissmann P (2002) Hyperaldosteronismamong black and white subjects with resistanthypertension. Hypertension 40: 892-896

28. Eide IK, Torjesen PA, Drolsum A, Babovic A,Lilledahl NP (2004) Low-renin status in therapy-resistant hypertension: a clue to efficient treat-ment. J Hypertens 22: 2217-2226

29. Gallay BJ, Ahmad S, Xu L, Toivola B, Davidson RC(2001) Screening for primary aldosteronismwithout discontinuing hypertensive medications:plasma aldosterone-renin ratio. Am J Kidney Dis37: 699-705

30. Goodfriend TL, Calhoun DA (2004) Resistant hy-pertension, obesity, sleep apnea, and aldos-

BIBLIOGRAFIA

1. Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-YtterY, Flottorp S, Guyatt GH, Harbour RT, Haugh MC,Henry D, Hill S, Jaeschke R, Leng G, Liberati A,Magrini N, Mason J, Middleton P, Mrukowicz J,O’Connell D, Oxman AD, Phillips B, SchunemannHJ, Edejer TT, Varonen H, Vist GE, Williams Jr JW,Zaza S (2004) Grading quality of evidence andstrength of recommendations. BMJ 328: 1490

2. Swiglo BA, Murad MH, Schunemann HJ, Kunz R,Vigersky RA, Guyatt GH, Montori VM (2008) Acase for clarity, consistency, and helpfulness:state-of-the-art clinical practice guidelines in en-docrinology using the grading of recommenda-tions, assessment, development, and evaluationsystem. J Clin Endocrinol Metab 93: 666-673

3. Andersen GS, Toftdahl DB, Lund JO, StrandgaardS, Nielsen PE (1988) The incidence rate ofphaeochromocytoma and Conn’s syndrome inDenmark, 1977-1981. J Hum Hypertens 2: 187-189

4. Berglund G, Andersson O, Wilhelmsen L (1976)Prevalence of primary and secondary hyperten-sion: studies in a random population sample. BrMed J 2: 554-556

5. Fishman LM, Kuchel O, Liddle GW, MichelakisAM, Gordon RD, Chick WT (1968) Incidence of



terone: theory and therapy. Hypertension 43:518-524

31. Calhoun DA, Nishizaka MK, Zaman MA, HardingSM (2004) Aldosterone excretion among sub-jects with resistant hypertension and symptomsof sleep apnea. Chest 125: 112-117

32. Aso Y, Homma Y (1992) A survey on incidentaladrenal tumors in Japan. J Urol 147: 1478-1481

33. Barzon L, Sonino N, Fallo F, Palu G, Boscaro M(2003) Prevalence and natural history of adrenalincidentalomas. Eur J Endocrinol 149: 273-285

34. Bulow B, Ahren B (2002) Adrenal incidentaloma:experience of a standardized diagnostic pro-gramme in the Swedish prospective study. JIntern Med 252: 239-246

35. Caplan RH, Strutt PJ, Wickus GG (1994) Subclini-cal hormone secretion by incidentally discoveredadrenal masses. Arch Surg 129: 291-296

36. Kim HY, Kim SG, Lee KW, Seo JA, Kim NH, ChoiKM, Baik SH, Choi DS (2005) Clinical study of ad-renal incidentaloma in Korea. Korean J InternMed 20: 303-309

37. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, Osella G, MasiniAM, Ali A, Giovagnetti M, Opocher G, Angeli A(2000) A survey on adrenal incidentaloma in Italy.Study Group on Adrenal Tumors of the ItalianSociety of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab85: 637-644

38. Rossi GP, Sacchetto A, Visentin P, Canali C,Graniero GR, Palatini P, Pessina AC (1996)Changes in left ventricular anatomy and functionin hypertension and primary aldosteronism.Hypertension 27: 1039-1045

39. Montori VM, Young Jr WF (2002) Use of plasmaaldosterone concentration-to-plasma renin ac-tivity ratio as a screening test for primary aldos-teronism. A systematic review of the literature.Endocrinol Metab Clin North Am 31: 619-632, xi

40. Hiramatsu K, Yamada T, Yukimura Y, Komiya I,Ichikawa K, Ishihara M, Nagata H, Izumiyama T(1981) A screening test to identify aldosterone-producing adenoma by measuring plasma reninactivity. Results in hypertensive patients. ArchIntern Med 141: 1589-1593

41. McKenna TJ, Sequeira SJ, Heffernan A,Chambers J, Cunningham S (1991) Diagnosisunder random conditions of all disorders of therenin-angiotensin-aldosterone axis, includingprimary hyperaldosteronism. J Clin EndocrinolMetab 73: 952-957

42. Stowasser M, Gordon RD, Gunasekera TG,Cowley DC, Ward G, Archibald C, Smithers BM(2003) High rate of detection of primary aldos-teronism, including surgically treatable forms,after ‘non-selective’ screening of hypertensivepatients. J Hypertens 21: 2149-2157

43. Gordon RD (1995) Primary aldosteronism. JEndocrinol Invest 18: 495-511

44. Stowasser M, Gordon RD (2004) The aldos-terone-renin ratio for screening for primary al-dosteronism. Endocrinologist 14: 267-276

45. Tanabe A, Naruse M, Takagi S, Tsuchiya K,Imaki T, Takano K (2003) Variability in the renin/aldosterone profile under random and standard-ized sampling conditions in primary aldostero-nism. J Clin Endocrinol Metab 88: 2489-2494

46. Celen O, O’Brien MJ, Melby JC, Beazley RM(1996) Factors influencing outcome of surgery forprimary aldosteronism. Arch Surg 131: 646-650

47. Streeten DH, Anderson Jr GH, Wagner S (1990)Effect of age on response of secondary hyper-tension to specific treatment. Am J Hypertens 3:360-365

48. Mulatero P, Rabbia F, Milan A, Paglieri C, MorelloF, Chiandussi L, Veglio F (2002) Drug effects onaldosterone/plasma renin activity ratio in primaryaldosteronism. Hypertension 40: 897-902

49. Montori VM, Schwartz GL, Chapman AB,Boerwinkle E, Turner ST (2001) Validity of the al-dosterone-renin ratio used to screen for primaryaldosteronism. Mayo Clin Proc 76: 877-882

50. Sealey JE, Laragh JH (1975) Radioimmunoas-say of plasma renin activity. Semin Nucl Med 5:189-202

51. Schirpenbach C, Seiler L, Maser-Gluth C,Beuschlein F, Reincke M, Bidlingmaier M (2006)Automated chemiluminescence-immunoassayfor aldosterone during dynamic testing: compar-ison to radioimmunoassays with and without ex-traction steps. Clin Chem 52: 1749-1755

52. Guo T, Taylor RL, Singh RJ, Soldin SJ (2006)Simultaneous determination of 12 steroids byisotope dilution liquid chromatography-photo-spray ionization tandem mass spectrometry. ClinChim Acta 372: 76-82

53. Tiu SC, Choi CH, Shek CC, Ng YW, Chan FK, NgCM, Kong AP (2005) The use of aldosterone-renin ratio as a diagnostic test for primary hyper-aldosteronism and its test characteristics underdifferent conditions of blood sampling. J ClinEndocrinol Metab 90: 72-78

54. Young Jr WF (1997) Primary aldosteronism: up-date on diagnosis and treatment. Endocrinologist7: 213-221

55. Young WF (2007) Primary aldosteronism: renais-sance of a syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 66:607-618

56. Stowasser M, Gordon RD (2004) Primary aldos-teronism: careful investigation is essential andrewarding. Mol Cell Endocrinol 217: 33-39

57. Giacchetti G, Ronconi V, Lucarelli G, Boscaro M,Mantero F (2006) Analysis of screening and con-firmatory tests in the diagnosis of primary aldos-teronism: need for a standardized protocol. JHypertens 24: 737-745

58. Rossi GP, Belfiore A, Bernini G, Desideri G, FabrisB, Ferri C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M,Mallamaci F, Mannelli M, Montemurro D,Palumbo G, Rizzoni D, Rossi E, Semplicini A,Agabiti-Rosei E, Pessina AC, Mantero F (2007)Prospective evaluation of the saline infusion testfor excluding primary aldosteronism due to al-

dosterone-producing adenoma. J Hypertens 25:1433-1442

59. Holland OB, Brown H, Kuhnert L, Fairchild C, RiskM, Gomez-Sanchez CE (1984) Further evaluationof saline infusion for the diagnosis of primary al-dosteronism. Hypertension 6: 717-723

60. Kem DC, Weinberger MH, Mayes DM, Nugent CA(1971) Saline suppression of plasma aldosteronein hypertension. Arch Intern Med 128: 380-386

61. Gordon RD (1994) Mineralocorticoid hyperten-sion. Lancet 344: 240-243

62. Gordon RD (2001) Diagnostic investigations inprimary aldosteronism. In: Zanchetti A, ed.Clinical medicine series on hypertension.Maidenhead, UK: McGraw-Hill International;101-111

63. Gordon RD, Stowasser M, Klemm SA, Tunny TJ(1994) Primary aldosteronism and other forms ofmineralocorticoid hypertension. In: Swales J, ed.Textbook of hypertension. London: BlackwellScientific; 865-892

64. Agharazii M, Douville P, Grose JH, Lebel M (2001)Captopril suppression versus salt loading in con-firming primary aldosteronism. Hypertension 37:1440-1443

65. Mantero F, Fallo F, Opocher G, Armanini D,Boscaro M, Scaroni C (1981) Effect of an-giotensin II and converting enzyme inhibitor (cap-topril) on blood pressure, plasma renin activityand aldosterone in primary aldosteronism. ClinSci (Lond) 61 (Suppl 7): 289s-293s

66. Rossi GP, Belfiore A, Bernini G, Desideri G, FabrisB, Ferri C, Giacchetti G, Letizia C, Maccario M,Mallamaci F, Mannelli M, Palumbo G, Rizzoni D,Rossi E, Agabiti-Rosei E, Pessina AC, Mantero F(2007) Comparison of the captopril and thesaline infusion test for excluding aldosterone-producing adenoma. Hypertension 50: 424-431

67. Hambling C, Jung RT, Gunn A, Browning MC,Bartlett WA (1992) Re-evaluation of the captopriltest for the diagnosis of primary hyperaldostero-nism. Clin Endocrinol (Oxf) 36: 499-503

68. Mulatero P, Bertello C, Garrone C, Rossato D,Mengozzi G, Verhovez A, Fallo F, Veglio F (2007)Captopril test can give misleading results in pa-tients with suspect primary aldosteronism.Hypertension 50: e26-e27

69. Young Jr WF (2007) Clinical practice. The inci-dentally discovered adrenal mass. N Engl J Med356: 601-610

70. Kloos RT, Gross MD, Francis IR, Korobkin M,Shapiro B (1995) Incidentally discovered adrenalmasses. Endocr Rev 16: 460-484

71. Young WF, Stanson AW, Thompson GB, Grant CS,Farley DR, van Heerden JA (2004) Role for adre-nal venous sampling in primary aldosteronism.Surgery 136: 1227-1235

72. Nwariaku FE, Miller BS, Auchus R, Holt S,Watumull L, Dolmatch B, Nesbitt S, VongpatanasinW, Victor R, Wians F, Livingston E, Snyder 3rd WH



(2006) Primary hyperaldosteronism: effect of ad-renal vein sampling on surgical outcome. ArchSurg 141: 497-502

73. Daunt N (2005) Adrenal vein sampling: how tomake it quick, easy, and successful. Radiograph-ics 25 (Suppl 1): S143-S158

74. Stowasser M, Gordon RD (2001) Familial hyper-aldosteronism. J Steroid Biochem Mol Biol 78:215-229

75. Meyer A, Brabant G, Behrend M (2005) Long-term follow-up after adrenalectomy for primaryaldosteronism. World J Surg 29: 155-159

76. Sawka AM, Young WF, Thompson GB, Grant CS,Farley DR, Leibson C, van Heerden JA (2001)Primary aldosteronism: factors associated withnormalization of blood pressure after surgery.Ann Intern Med 135: 258-261

77. Baer L, Sommers SC, Krakoff LR, Newton MA,Laragh JH (1970) Pseudoprimary aldosteronism.An entity distinct from true primary aldostero-nism. Circ Res 27: 203-220

78. Gunnells Jr JC, Bath NM, Sode J, Robinson RR(1967) Primary aldosteronism. Arch Intern Med120: 568-574

79. Priestley JT, Ferris DO, ReMine WH, Woolner LB(1968) Primary aldosteronism: surgical manage-ment and pathologic findings. Mayo Clin Proc 43:761-775

80. Rhamy RK, McCoy RM, Scott Jr HW, Fishman LM,Michelakis AM, Liddle GW (1968) Primary aldos-teronism: experience with current diagnostic cri-teria and surgical treatment in fourteen patients.Ann Surg 167: 718-727

81. Weinberger MH, Grim CE, Hollifield JW, Kem DC,Ganguly A, Kramer NJ, Yune HY, Wellman H,Donohue JP (1979) Primary aldosteronism: diag-nosis, localization, and treatment. Ann InternMed 90: 386-395

82. Young Jr WF, Klee GG (1988) Primary aldostero-nism. Diagnostic evaluation. Endocrinol MetabClin North Am 17: 367-395

83. Rossi GP, Sacchetto A, Chiesura-Corona M, DeToni R, Gallina M, Feltrin GP, Pessina AC (2001)Identification of the etiology of primary aldostero-nism with adrenal vein sampling in patients withequivocal computed tomography and magneticresonance findings: results in 104 consecutivecases. J Clin Endocrinol Metab 86: 1083-1090

84. Doppman JL, Gill Jr JR (1996) Hyperaldostero-nism: sampling the adrenal veins. Radiology198: 309-312

85. Mengozzi G, Rossato D, Bertello C, Garrone C,Milan A, Pagni R, Veglio F, Mulatero P (2007)Rapid cortisol assay during adrenal vein sam-pling in patients with primary aldosteronism. ClinChem 53: 1968-1971

86. Tan YY, Ogilvie JB, Triponez F, Caron NR, KebebewEK, Clark OH, Duh QY (2006) Selective use of ad-renal venous sampling in the lateralization of al-dosterone-producing adenomas. World J Surg30: 879-885

87. Carr CE, Cope C, Cohen DL, Fraker DL, TrerotolaSO (2004) Comparison of sequential versus si-multaneous methods of adrenal venous sam-pling. J Vasc Interv Radiol 15: 1245-1250

88. Rossi GP, Ganzaroli C, Miotto D, De Toni R,Palumbo G, Feltrin GP, Mantero F, Pessina AC(2006) Dynamic testing with high-dose adreno-corticotrophic hormone does not improve lateral-ization of aldosterone oversecretion in primary al-dosteronism patients. J Hypertens 24: 371-379

89. Ganguly A, Dowdy AJ, Luetscher JA, Melada GA(1973) Anomalous postural response of plasmaaldosterone concentration in patients with aldos-terone-producing adrenal adenoma. J ClinEndocrinol Metab 36: 401-404

90. Gordon RD, Gomez-Sanchez CE, Hamlet SM,Tunny TJ, Klemm SA (1987) Angiotensin-respon-sive aldosterone-producing adenoma masquer-ades as idiopathic hyperaldosteronism (IHA: ad-renal hyperplasia) or low-renin essential hyper-tension. J Hypertens Suppl 5: S103-S106

91. Espiner EA, Ross DG, Yandle TG, Richards AM,Hunt PJ (2003) Predicting surgically remedialprimary aldosteronism: role of adrenal scanning,posture testing, and adrenal vein sampling. J ClinEndocrinol Metab 88: 3637-3644

92. Phillips JL, Walther MM, Pezzullo JC, Rayford W,Choyke PL, Berman AA, Linehan WM, DoppmanJL, Gill Jr JR (2000) Predictive value of preoper-ative tests in discriminating bilateral adrenal hy-perplasia from an aldosterone-producing adre-nal adenoma. J Clin Endocrinol Metab 85: 4526-4533

93. Conn JW, Morita R, Cohen EL, Beierwaltes WH,McDonald WJ, Herwig KR (1972) Primary aldos-teronism. Photoscanning of tumors after admin-istration of 131I-19-iodocholesterol. Arch InternMed 129: 417-425

94. Sarkar SD, Cohen EL, Beierwaltes WH, Ice RD,Cooper R, Gold EN (1977) A new and superior ad-renal imaging agent, 131I-6β-iodomethyl-19-norcholesterol (NP-59): evaluation in humans. JClin Endocrinol Metab 45: 353-362

95. Hogan MJ, McRae J, Schambelan M, Biglieri EG(1976) Location of aldosterone-producing ade-nomas with 131I-19-iodocholesterol. N Engl JMed 294: 410-414

96. Nomura K, Kusakabe K, Maki M, Ito Y, Aiba M,Demura H (1990) Iodomethylnorcholesterol up-take in an aldosteronoma shown by dexametha-sone-suppression scintigraphy: relationship toadenoma size and functional activity. J ClinEndocrinol Metab 71: 825-830

97. Mansoor GA, Malchoff CD, Arici MH, KarimeddiniMK, Whalen GF (2002) Unilateral adrenal hyper-plasia causing primary aldosteronism: limitationsof I-131 norcholesterol scanning. Am JHypertens 15: 459-464

98. Biglieri EG, Schambelan M (1979) The signifi-cance of elevated levels of plasma 18-hydroxy-corticosterone in patients with primary aldos-teronism. J Clin Endocrinol Metab 49: 87-91

99. McMahon GT, Dluhy RG (2004) Glucocorticoid-remediable aldosteronism. Cardiol Rev 12: 44-48

100. Dluhy RG, Anderson B, Harlin B, Ingelfinger J,Lifton R (2001) Glucocorticoid-remediable aldos-teronism is associated with severe hypertensionin early childhood. J Pediatr 138: 715-720

101. Litchfield WR, Anderson BF, Weiss RJ, Lifton RP,Dluhy RG (1998) Intracranial aneurysm and he-morrhagic stroke in glucocorticoid-remediablealdosteronism. Hypertension 31: 445-450

102. Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, Rich GM, Cook S,Ulick S, Lalouel JM (1992) A chimaeric 11β-hy-droxylase/aldosterone synthase gene causesglucocorticoid-remediable aldosteronism andhuman hypertension. Nature 355: 262-265

103. Jonsson JR, Klemm SA, Tunny TJ, Stowasser M,Gordon RD (1995) A new genetic test for familialhyperaldosteronism type I aids in the detection ofcurable hypertension. Biochem Biophys ResCommun 207: 565-571

104. Fardella CE, Pinto M, Mosso L, Gomez-Sanchez C,Jalil J, Montero J (2001) Genetic study of patientswith dexamethasone-suppressible aldosteronismwithout the chimeric CYP11B1/CYP11B2 gene. JClin Endocrinol Metab 86: 4805-4807

105. Gates LJ, Benjamin N, Haites NE, MacConnachieAA, McLay JS (2001) Is random screening of val-ue in detecting glucocorticoid-remediable aldos-teronism within a hypertensive population? JHum Hypertens 15: 173-176

106. So A, Duffy DL, Gordon RD, Jeske YW, Lin-Su K,New MI, Stowasser M (2005) Familial hyperal-dosteronism type II is linked to the chromosome7p22 region but also shows predicted hetero-geneity. J Hypertens 23: 1477-1484

107. Gordon RD, Stowasser M, Tunny TJ, Klemm SA,Finn WL, Krek AL (1991) Clinical and pathologi-cal diversity of primary aldosteronism, includinga new familial variety. Clin Exp Pharmacol Physiol18: 283-286

108. Stowasser M, Gordon RD (2003) Primary aldos-teronism: from genesis to genetics. TrendsEndocrinol Metab 14: 310-317

109. Lafferty AR, Torpy DJ, Stowasser M, Taymans SE,Lin JP, Huggard P, Gordon RD, Stratakis CA (2000)A novel genetic locus for low renin hypertension:familial hyperaldosteronism type II maps to chro-mosome 7 (7p22). J Med Genet 37: 831-835

110. Blumenfeld JD, Sealey JE, Schlussel Y, VaughanJr ED, Sos TA, Atlas SA, Muller FB, Acevedo R,Ulick S, Laragh JH (1994) Diagnosis and treat-ment of primary hyperaldosteronism. Ann InternMed 121: 877-885

111. Harris DA, Au-Yong I, Basnyat PS, Sadler GP,Wheeler MH (2003) Review of surgical manage-ment of aldosterone secreting tumours of the ad-renal cortex. Eur J Surg Oncol 29: 467-474

112. Rossi H, Kim A, Prinz RA (2002) Primary hyper-aldosteronism in the era of laparoscopic adrena-lectomy. Am Surg 68: 253-256; discussion256-257



113. Stowasser M, Klemm SA, Tunny TJ, Storie WJ,Rutherford JC, Gordon RD (1994) Response tounilateral adrenalectomy for aldosterone-pro-ducing adenoma: effect of potassium levels andangiotensin responsiveness. Clin Exp PharmacolPhysiol 21: 319-322

114. Young Jr WF (2003) Primary aldosteronism:changing concepts in diagnosis and treatment.Endocrinology 144: 2208-2213

115. Lo CY, Tam PC, Kung AW, Lam KS, Wong J (1996)Primary aldosteronism. Results of surgical treat-ment. Ann Surg 224: 125-130

116. Proye CA, Mulliez EA, Carnaille BM, Lecomte-Houcke M, Decoulx M, Wemeau JL, Lefebvre J,Racadot A, Ernst O, Huglo D, Carre A (1998)Essential hypertension: first reason for persistenthypertension after unilateral adrenalectomy forprimary aldosteronism? Surgery 124: 1128-1133

117. Jacobsen NE, Campbell JB, Hobart MG (2003)Laparoscopic versus open adrenalectomy for sur-gical adrenal disease. Can J Urol 10: 1995-1999

118. Rutherford JC, Stowasser M, Tunny TJ, KlemmSA, Gordon RD (1996) Laparoscopic adrenalec-tomy. World J Surg 20: 758-760; discussion 761

119. Ishidoya S, Ito A, Sakai K, Satoh M, Chiba Y, SatoF, Arai Y (2005) Laparoscopic partial versus totaladrenalectomy for aldosterone producing adeno-ma. J Urol 174: 40-43

120. Ghose RP, Hall PM, Bravo EL (1999) Medicalmanagement of aldosterone-producing adeno-mas. Ann Intern Med 131: 105-108

121. Sywak M, Pasieka JL (2002) Long-term follow-up and cost benefit of adrenalectomy in patientswith primary hyperaldosteronism. Br J Surg 89:1587-1593

122. Mattsson C, Young Jr WF (2006) Primary aldos-teronism: diagnostic and treatment strategies.Nat Clin Pract Nephrol 2: 198-208

123. Rutherford JC, Taylor WL, Stowasser M, GordonRD (1998) Success of surgery for primary aldos-teronism judged by residual autonomous aldos-

terone production. World J Surg 22: 1243-1245

124. Brown JJ, Davies DL, Ferriss JB, Fraser R,Haywood E, Lever AF, Robertson JI (1972)Comparison of surgery and prolonged spirono-lactone therapy in patients with hypertension, al-dosterone excess, and low plasma renin. Br MedJ 2: 729-734

125. Crane MG, Harris JJ (1970) Effect of spironolac-tone in hypertensive patients. Am J Med Sci 260:311-330

126. Ganguly A, Luetscher JA (1976) Spironolactonetherapy in primary aldosteronism: diagnostic andtherapeutic implications. In: Sambhi MP, ed.Systemic effects of antihypertensive agents. NewYork: Stratton; 383-392

127. Helber A, Wambach G, Hummerich W, Bonner G,Meurer KA, Kaufmann W (1980) Evidence for asubgroup of essential hypertensives with non-suppressible excretion of aldosterone duringsodium loading. Klin Wochenschr 58: 439-447

128. Kater CE, Biglieri EG, Schambelan M, Arteaga E(1983) Studies of impaired aldosterone re-sponse to spironolactone-induced renin andpotassium elevations in adenomatous but nothyperplastic primary aldosteronism. Hyperten-sion 5: V115-V121

129. Kremer D, Beevers DG, Brown JJ, Davies DL,Ferriss JB, Fraser R, Lever AF, Robertson JI(1973) Spironolactone and amiloride in the treat-ment of low renin hyperaldosteronism and relat-ed syndromes. Clin Sci Mol Med Suppl 45 (Suppl1): 213s-218s

130. Wambach G, Helber A, Bonner G, Hummerich W,Meurer KA, Kaufmann W (1980) [Spironolactonein essential hypertension associated with abnor-mal aldosterone regulation and in Conn’s syn-drome (author’s transl)]. Dtsch Med Wochenschr105: 647-651 (German)

131. Lim PO, Jung RT, MacDonald TM (1999) Raised al-dosterone to renin ratio predicts antihypertensiveefficacy of spironolactone: a prospective cohort fol-low-up study. Br J Clin Pharmacol 48: 756-760

132. Jeunemaitre X, Chatellier G, Kreft-Jais C,Charru A, DeVries C, Plouin PF, Corvol P, MenardJ (1987) Efficacy and tolerance of spironolac-tone in essential hypertension. Am J Cardiol 60:820-825

133. de Gasparo M, Joss U, Ramjoue HP, WhitebreadSE, Haenni H, Schenkel L, Kraehenbuehl C,Biollaz M, Grob J, Schmidlin J (1987) Three newepoxyspirolactone derivatives: characterizationin vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther 240:650-656

134. Burgess ED, Lacourciere Y, Ruilope-Urioste LM,Oparil S, Kleiman JH, Krause S, Roniker B,Maurath C (2003) Long-term safety and efficacyof the selective aldosterone blocker eplerenonein patients with essential hypertension. Clin Ther25: 2388-2404

135. Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ(2002) Eplerenone, a selective aldosteroneblocker, in mild-to-moderate hypertension. Am JHypertens 15: 709-716

136. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F,Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, GatlinM (2003) Eplerenone, a selective aldosteroneblocker, in patients with left ventricular dysfunc-tion after myocardial infarction. N Engl J Med348: 1309-1321

137. Lim PO, Young WF, MacDonald TM (2001) A re-view of the medical treatment of primary aldos-teronism. J Hypertens 19: 353-361

138. Farquharson CA, Struthers AD (2000) Spironolac-tone increases nitric oxide bioactivity, improvesendothelial vasodilator dysfunction, and sup-presses vascular angiotensin I/angiotensin II con-version in patients with chronic heart failure.Circulation 101: 594-597

139. Farquharson CA, Struthers AD (2002) Increasingplasma potassium with amiloride shortens theQT interval and reduces ventricular extrasystolesbut does not change endothelial function or heartrate variability in chronic heart failure. Heart 88:475-480


Documents

Riscontro, diagnosi e trattamento di pazienti affetti da … · 2017-10-25 · se delle raccomandazioni forti otter - ranno in media maggiori vantaggi che danni. Le raccomandazioni