Research Collection

Doctoral Thesis

Iridium-Catalyzed Enantioselective Carbon−Carbon BondFormations and Spiroketalization

Author(s): Hamilton, James Young

Publication Date: 2016

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-010666140

Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted

This page was generated automatically upon download from the ETH Zurich Research Collection. For moreinformation please consult the Terms of use.

ETH Library

DISS. ETH NO. 23380

Iridium-Catalyzed Enantioselective Carbon−Carbon

Bond Formations and Spiroketalization

A thesis submitted to attain the degree of

DOCTOR OF SCIENCES of ETH ZURICH

(Dr. sc. ETH Zurich)

presented by

JAMES YOUNG HAMILTON

M.S. University of California, Berkeley

born on October 2nd

, 1983

citizen of Republic of Korea

accepted on the recommendation of

Prof. Dr. Erick M. Carreira, examiner

Prof. Dr. Jeffrey W. Bode, co-examiner

2016

ix

Abstract

Catalytic enantioselective formation of covalent bonds is a central theme in modern

organic chemistry. Among the many methods for the synthesis of enantiomerically enriched

compounds, transition metal-catalyzed asymmetric allylic substitution stands out due to its

power and versatility. Iridium-catalyzed allylic substitution in particular has recently received

much attention due to its branched regioselectivity, allowing access to the chiral scaffolds that

are difficult to prepare using the well-developed palladium catalysts. This thesis describes the

development of a number of novel enantioselective carbon−carbon bond forming reactions as

well as spiroketalization, catalyzed by a chiral iridium−(phosphoramidite,olefin) complex.

Branched racemic allylic alcohols underwent enantioselective allylic substitutions with

potassium alkenyl- and alkynyltrifluoroborates, allylsilanes, and unactivated alkenes (Scheme

I). The corresponding 1,4-dienes (I),1,4-enynes (II), and 1,5-dienes (III and IV) were

obtained with excellent enantioselectivities (up to >99% ee). Judicious choice of acid

promoter and careful optimization of other reaction parameters were crucial for achieving high

yields and selectivities. Allylic vinylation using potassium alkenyltrifluoroborates was

achieved by employing aqueous hydrofluoric acid and tetrabutylammonium hydrogen sulfate,

which serves the dual role of phase transfer catalyst and acid promoter. Asymmetric allylic

substitution using potassium alkynyltrifluoroborates was accomplished using an improved set

of conditions, involving in situ generation of hydrofluoric acid, which minimizes the handling

of the hazardous mineral acid. In addition, allylsilanes efficiently underwent enantioselective

coupling with the catalytically generated allyliridium intermediate using Sc(OTf)3. The

application of unactivated alkenes as nucleophiles necessitated rational design and use of

diarylsulfonimide (P1) and 4Å molecular sieves for high efficiency. Each of the developed

methods was utilized as the key step in asymmetric syntheses of biologically active natural

products ((−)-nyasol and (−)-hinokiresinol), drug candidates (AMG 837 and JNJ-40418677),

and an agrochemical ((−)-protrifenbute).

x

Scheme I. Ir-catalyzed enantioselective allylic substitutions of racemic allylic alcohols and synthetic targets.

Subsequently, asymmetric allylic substitution of allylic carbonates with non-stabilized

alkyl nucleophiles bearing functional groups was developed (Scheme II). Functionalized

alkylzinc bromide reagents were employed to deliver the coupled products V incorporating

convenient synthetic handles with excellent enantioselectivities. The synthetic utility of the

developed methodology was demonstrated through the synthesis of (−)-preclamol, a drug

candidate for the treatment of schizophrenia.

Scheme II. Ir-catalyzed enantioselective allylic alkylation using functionalized alkylzinc bromides and (−)-preclamol.

xi

The last chapter of this thesis documents the development of a method for iridium-

catalyzed enantio- and diastereoselective spiroketalization. In the presence of the chiral

iridium−(P,olefin) complex, various ketols VI cyclized to give spiroketals VII as exemplified

in Scheme III. By exploiting the ketol-hemiketal equilibrium and the configurational

preference of the spiroketal center due to anomeric stabilization, a single chiral catalyst

effectively controlled the configurations of two stereogenic centers.

Scheme III. Ir-catalyzed enantio- and diastereoselective spiroketalization.

xii

Zusammenfassung

Die katalytische, enantioselektive Bildung kovalenter Bindungen ist ein zentales Thema

der modernen organischen Chemie. Zwischen der Vielzahl bekannter Methoden für die

Synthese chiraler Verbindungen steht die Iridium-katalysierte, asymmetrische, allylische

Substitution dank ihrer Potenz und Vielfältigkeit heraus. Ihr wird besonders viel

Aufmerksamkeit geschenkt, da sie hohe Selektivität für verzweigte Produkte aufweist und

somit die Darstellung chiraler molekularer Grundgerüste erlaubt, welche mit den weiter

verbreiteten Palladiumkatalysatoren nicht zugänglich sind. Diese Arbeit beschreibt die

Entwicklung mehrerer, neuer Methoden für die enantioselektive Bildung von C-C Bindungen

ebenso wie eine Spiroketalisierung, allesamt katalysiert durch einen Iridium-

(Phosphoramidit,Olefin) Komplex.

Verzweigte, racemische Allylalkohole wurden in enantioselektiven, allylischen

Substitutionen mit Kalium Alkenyl- und Alkinyltrifluoroboraten, Allylsilanen und einfachen

Olefinen umgesetzt. Die entsprechenden 1,4-Diene (I),1,4-Enine (II), und 1,5-Diene (III und

IV) wurden mit exzellentem Enantiomerenüberschuss erhalten (bis zu >99% ee). Eine

wohlüberlegte Wahl der Säurepromoter und sorgfältige Optimierung der

Reaktionsbedingungen waren ausschlaggebend für das Erreichen guter Ausbeuten und

Selektivitäten. Allylische Vinylierung mittels Kaliumalkenyltrifluoroboraten konnte durch den

Einsatz von wässriger Flusssäure und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat realisiert werden,

wobei letzteres sowohl als Phasentransferkatalysator als auch als Säurepromoter dient.

Asymmetrische, allylische Substitution mit Kaliumalkinyltrifluoroboraten wurde durch

verbesserte Reaktionsbedingungen bewerkstelligt, mit in situ Erzeugung von Flusssäure

wodurch die Handhabung der gefährlichen Mineralsäure minimiert werden konnte.

Allylsilane wurden mit dem katalytisch, unter Verwendung von Sc(OTf)3 generierten

Allyliridiumintermediat effizient gekoppelt. Das Einsetzen von einfachen Olefinen als

Nukleophil erforderte rationales Design und den Einsatz von Diarylsulfonimid (P1) und 4Å

Molekularsieben, um hohe Effizienz zu erreichen. Jede der entwickelten Methoden wurde in

einem Schlüsselschritt für die asymmetrische Darstellung der biologisch aktiven

Naturprodukte ((−)-Nyasol und (−)-Hinokiresinol), potentiellen Arzneimittel (AMG 837 und

JNJ-40418677) und von der Agrochemikalie ((−)-Protrifenbute) eingesetzt.

xiii

Schema I. Iridium-katalysierte, enantioselektive, allylische Substitutionen racemischer Allylalkohole und Syntheseziele.

Anschliessend wurde die asymmetrische, allylische Substitution von Allylcarbonaten mit

nicht-stabilisierten Alkylnukleophilen entwickelt (Schema II). Funktionalisierte

Alkylzinkbromidreagenzien wurden für die Darstellung asymmetrischer Kopplungsprodukte

V eingesetzt und vereinigen so praktische Synthesebausteine mit exzellenter

Enantioselektivität. Der synthetische Nutzen der Methode konnte durch die Darstellung von

(−)-Preclamol demonstriert werden, ein Arztneimittelkandidaten für die Behandlung von

Schizophrenie.

Schema II. Iridium-katalysierte enantioselektive allylische Alkilierung mittels funktionalisierten Alkylzinkbromiden.

xiv

Das letzten Kapitel dieser Arbeit beschreibt die Entwicklung einer Iridium-katalysierter

Methode für eine enantio- und diastereoselektive Spiroketalisierung. In der Gegenwart des

chiralen Iridium−(P,olefin)-Komplex‘ wurden diverse Ketole VI zu Spiroketalen VII

zyklisiert (Schema III). Das Gleichgewicht zwischen Ketol und Hemiketal sowie die durch

den anomeren Effekt beinflusste, Konfigurationstendenz des Spiroketalzentrums wurden

genutzt, um mit einem einzigen, chiralen Katalysator effizient die Konfiguration zweier

Stereozentren zu setzen.

Schema III. Iridium-katalysierte, enantio- und diastereoselektive Spiroketalisierung.