UUNNIIVVEERRSSIITTAATTEEAA DDEE MMEEDDIICCIINN II FFAARRMMAACCIIEE GGRR.. TT.. PPOOPPAA IIAAII

FFAACCUULLTTAATTEEAA DDEE MMEEDDIICCIINN

EELLVVIIRRAA AANNTTOONNIIUU

TEZ DE DOCTORAT

REZUMAT

IINNFFEECCIIAA CCUU VVIIRRUUSSUURRIILLEE HHEEPPAATTIITTIICCEE

AA,, BB II CC.. SSTTUUDDIIUU PPRRIIVVIINNDD CCAAZZUURRIILLEE IINNTTEERRNNAATTEE NN

SSEECCIIAA BBOOLLII IINNFFEECCIIOOAASSEE BBAACCUU

PPEE OO PPEERRIIOOAADD DDEE 1100 AANNII

CONDUCTORI TIINIFICI PROF. DR. DOINA MIHALACHE PROF. DR. VASILE LUCA

IAI 2010

Cuprins

Capitolul IV Metodologie 1 IV.1. Motivaia studiului 1 IV.2. Obiectivele studiului 2 IV.3. Tipul studiului 2 IV.4. Factorii studiai 3 IV.5. Pacieni i metode 3 IV.6. Prelucrare statistic 5

Capitolul V Structura loturilor de pacieni 6 A. Lotul I de pacieni 6 B. Lotul II de pacieni 12

Capitolul VI Clinica hepatitei virale la pacienii studiai 14 A. Lotul I de pacieni 14 B. Lotul II de pacieni 23

Capitolul VII Investigaii paraclinice 26 A. Lotul I de pacieni 26 B. Lotul II de pacieni 31

Capitolul VIII Tratamentul hepatitelor virale n loturile studiate 34 VIII.1. Tratamentul hepatitelor virale acute 34 A. Lotul I de pacieni 34 B. Lotul II de pacieni 36 VIII.2. Tratamentul antiviral n hepatitele cronice B i C 37

Capitolul IX Corelaii ntre formele clinice, parametrii clinici i biologici 39 IX.1. Corelaii forme clinice - simptome 39 IX.2. Corelaii forme clinice - parametri biologici 40 IX.3. Corelaii forme clinice - parametri biologici durata spitalizrii 41 IX.4. Corelaii parametri biologici - tipul hepatitei virale - prezena/absena icterului 41

Capitolul X Concluzii 42

Bibliografie selectiv 52

1

Capitolul IV

METODOLOGIE

IV. 1. Motivaia studiului Hepatitele virale reprezint una din marile probleme ale

patologiei infecioase prin incidena ridicat a infeciilor acute, riscul de cronicizare, severitatea infeciilor cronice i costurile acestor afeciuni.

Interesarea cu precdere a vrstelor active de ctre procesul morbid are un impact dramatic asupra capacitii de munc a subiecilor, mai ales n formele cronice. Costul serviciilor medicale n aceste cazuri necesit un efort financiar din partea statului i familiei.

n pofida aplicrii msurilor de profilaxie, ameliorrii metodelor de diagnostic i eficienei sporite a msurilor terapeutice, hepatita viral continu s constituie o problem major de sntate public, deoarece:

nu s-a obinut o reducere semnificativ a morbiditii prin aceast boal n urma aplicrii msurilor de profilaxie (asepsie, seringi de unic utilizare, imunizarea activ fa de infecia cu virusurile hepatitice A i/sau B)

se menine un procent de letalitate ridicat n infeciile cu evoluie sever, fulminans, induse de virusurile hepatitice B, D i C. Supravieuirea bolnavilor cu forme severe de hepatit viral acut nu a fost mbuntit semnificativ de nici una dintre schemele de tratament aplicate

exist riscul cronicizrii infeciei acute cu virusurile hepatitice B, C i D, urmat uneori de dezvoltarea unei ciroze hepatice i/sau a unui carcinom hepatocelular.

Rezultatele studiilor de specialitate nu pot fi extrapolate nemijlocit la cazuistica unui teritoriu. n areale diferite morbiditatea prin hepatita viral poate s difere semnificativ, n funcie de caracteristicile genetice proprii ale populaiei, de condiiile de mediu i socio-economice.

Pornind de la aceste premise i avnd drept repere date din literatur, am considerat util efectuarea unui studiu privind cazurile

2

de infecie cu virusurile hepatitice A, B i C internate n Secia de Boli infecioase aduli a Spitalului Judeean Bacu pe o perioad de 10 ani.

IV.2. Obiectivele studiului Reflectarea nivelului actual al cunotinelor n domeniu. Verificarea, pentru zona dat, a reperelor din literatur. Conturarea caracteristicilor epidemiologice/

demografice ale morbiditii, cum ar fi: grupa de vrst preferenial atins, mediul de reziden, afectarea unor colectiviti sau familii, sezonalitatea, expunerea profesional.

Evideniarea modalitilor de evoluie a morbiditii i a elementelor ce o pot influena.

Evaluarea formelor clinico- evolutive ntlnite la pacienii din arealul geografic studiat.

Evidenierea manifestrilor clinice, biologice i anatomo- patologice la pacienii studiai i a unei cointeresri lezionale de esuturi i organe extrahepatice.

Prezentarea unor particulariti date de rspunsul imunologic i condiiile de teren pe care evolueaz infecia n arealul nostru geografic.

Aprecierea existenei unei infecii virale, cu precizarea diagnosticului etiologic.

Evidenierea modalitilor terapeutice utilizate la cazurile cu hepatit viral acut i cronic B i C.

Evaluarea eficienei, siguranei i tolerabilitii terapiei antivirale n hepatita cronic viral B i C.

IV.3. Tipul studiului Studiul I - studiu analitic comparativ (epidemiologic, clinic, de

laborator i terapeutic) al pacienilor cu hepatit viral acut internai n Secia de Boli Infecioase aduli n perioada 1996 - 2005.

1. Retrospectiv pe baza datelor nscrise n foile de observaie ale pacienilor din Secia de Boli infecioase aduli a Spitalului Judeean Bacu n perioada 1996-2004.

2. Prospectiv n anul 2005.

3

Studiul II studiu analitic comparativ al pacienilor cu hepatit viral acut urmrii personal ntre anii 1996 2005.

1. Retrospectiv n perioada 1996 - 2004 2. Prospectiv n anul 2005.

Studiul III studiu privind tratamenul antiviral la pacieni care, n intervalul studiat, au evoluat ctre hepatit cronic B i C i au beneficiat de regimuri terapeutice. 1. Retrospectiv n perioada 2003 2005, pe baza datelor obinute din Serviciul de gastroenterologie Bacu, singurul abilitat de Casa Judeean a Asigurrilor de Sntate, n acea perioad, pentru dispensarizarea pacienilor cu hepatit cronic viral. 2. Prospectiv n perioada 2006 2008, pe baza unor fie personale n care au fost consemnate datele clinice i paraclinice incluse n protocolul terapeutic al pacienilor cu hepatit cronic B i C.

IV.4. Factorii studiai factori clinici: antecedente patologice, simptome i semne

clinice ale perioadei de debut, simptomele n momentul internrii, simptomele n perioada spitalizrii i durata lor, starea la externare, boli asociate sau care au survenit n cursul evoluiei hepatitei, formele clinice de boal

factori epidemiologici: curba epidemic multianual, incidena lunar a hepatitelor virale, posibile surse de infecie i modaliti de transmitere a virusului, morbiditatea n funcie de factori demografici (mediul de reziden, vrst, sex, profesie).

factori paraclinici: evaluarea biologic general, probe funcionale hepatice, diagnostic virusologic i serologic, date imagistice, examen anatomo-patologic

factori terapeutici: msuri igieno-dietetice, medicaie de susinere a funciilor celulei hepatice, medicaie simptomatic, medicaie patogenic, medicaie antiviral n hepatita viral acut i hepatita cronic B i C. IV.5. Pacieni i metode IV.5.1. Pacieni IV.5.1.1. Lotul de pacieni

Primul studiu se refer la totalitatea celor 2014 pacieni internai n perioada ianuarie 1996 decembrie 2005 i cuprinde datele

4

epidemiologice, clinice i paraclinice ale acestora, precum i modalitile terapeutice folosite n cursul spitalizrii.

Al 2-lea studiu se bazeaz pe datele epidemiologice, clinice i paraclinice ale unui numr de 301 pacieni urmrii personal n aceast perioad, efectundu-se o prelucrare statistic a acestor date i o analiz a rezultatelor n funcie de diveri parametri luai n studiu.

Parametrii clinico-epidemiologici (demografici) studiai au inclus: vrsta, sexul, mediul de reziden, profesia, anul mbolnvirii/depistrii.

Pentru ncadrarea clinico-biologic au fost utilizate clasificrile din literatura de specialitate [6, 7, 11, 68, 99, 117].

. Studiul 3 se refer la eficiena, sigurana i tolerabilitatea terapiei antivirale la dou loturi de pacieni cu hepatit cronic: 18 pacieni cu hepatit cronic B i 14 pacieni cu hepatit cronic C. IV.5.1.2. Criterii de includere:

Persoanele la care s-au efectuat examene virusologice i imunologice (anticorpi specifici) pentru stabilirea etiologiei hepatitei virale acute. IV.5.1.3. Criterii de excludere:

Persoane la care nu s-au efectuat investigaiile specifice menionate mai sus.

IV.5.2. Metode de lucru a) Alctuirea unei fie individuale de evaluare a fiecrui caz b) Evaluarea clinic i paraclinic (biochimic, hematologic i

virusologic) a fiecrui pacient. c) Efectuarea altor explorri adaptate cazurilor studiate.

IV.5.3. Metode de diagnostic Diagnosticul de hepatit viral acut a fost stabilit corelnd

datele epidemiologice i clinice cu datele de laborator. Datele epidemiologice/demografice au fost obinute prin studiul

retrospectiv al foilor de observaie din Arhiva spitalului pentru perioada 1996-2004 i prin studiul prospectiv al cazurilor internate n anul 2005.

Metodele clinice au fost folosite pentru: stabilirea diagnosticului la internare urmrirea evoluiei bolii

5

stabilirea diagnosticului de externare i aprecierea strii clinice la externare

ncadrarea n formele clinice de boal Investigaiile paraclinice au inclus:

Teste hematologice i biochimice (ALAT, ASAT, bilirubinemie, fosfataz alcalin, colesterol, gamma-glutamil-transpeptidaza, glicemie, uree sanguin, creatinin seric, electroforeza proteinelor serice, coagulogram indice Quick, test Timol, hemoleucogram, VSH) efectuate n laboratorul Spitalului Judeean Bacu.

Teste serologice pentru evidenierea markerilor virali, efectuate la laboratorul Autoritii de Sntate Public Bacu.

Etiologia hepatitelor virale acute a fost precizat prin determinarea, prin metoda ELISA, a urmtorilor markeri virali: AgHBs, anticorpi de tip Ig M anti-VHA, anticorpi de tip IgM anti-HBc, anticorpi anti-VHC.

Trebuie menionat, c, n perioada studiat, au existat posibiliti extrem de reduse de a testa anticorpii anti-VHC. Lotul mic de pacieni testai i negativi pentru hepatit viral C nefiind semnficativ statistic, a fost inclus n lotul pacienilor cu viral non- A non- B, la care s-au adugat i pacienii cu hepatit viral non-A non-B netestai pentru hepatit C.

Nu am dispuus de alte examinri viznd precizarea diagnosticului etiologic (anticorpi anti-VHD, anticorpi anti-VHE, evaluarea ADN-VHB sau ARN-VHC). Aceste fapte explic numrul mare de hepatite virale acute a cror etiologie a rmas neprecizat (non-A non-B non-C).

Teste imunologice: imunelectroforeza (efectuat n laboratorul Spitalului Judeean Bacu).

Examene imagistice: echografie abdominal Examene anatomo-patologice

IV.6. Prelucrarea statistic Elementele i metodele statistice utilizate au fost reprezentate

de: 1.Indicatori statistici descriptivi parametri de poziie (frecvene relative, valori medii, valori

mediane)

6

2.Teste de semnificaie statistic: teste de comparaie

o testul t Student Fischer (testul t independent i testul t mperecheat)

o testul 2 o testul ANOVA

teste de corelaie Pearson r

Lucrarea realizat este structurat n 2 pri i 10 capitole, include 149 tabele i 159 figuri, nsumnd 262 pagini i 272 referine bibliografice.

Capitolul V

STRUCTURA LOTURILOR DE PACIENI

Studiul de fa cuprinde date privind morbiditatea i caracteristicile demografice ale cazurilor studiate, opinii privind sursa i modalitile de transmitere ale infeciei, antecedentele patologice semnificative ale pacienilor i diagnosticul la internare.

A. Lotul I de pacieni V. A. 1. Date privind morbiditatea

Din totalul de 2014 pacieni 47,7% au prezentat hepatit viral A, 31,1% din cazuri hepatit viral B, 2,1% hepatit viral C, iar n 19,1% din cazuri etiologia nu a fost precizat (non-A non-B).

n intervalul studiat a fost nregistrat o cretere a morbiditii prin hepatita viral, numrul mediu anual de cazuri nregistrat ntre 2001 - 2005 fiind mai mare dect cel nregistrat ntre anii 1996-2000 (215, 8 cazuri vs 187 cazuri). Se constat o scdere evident a ponderii hepatitei virale n ultimul an studiat, cnd au fost internai 96 pacieni, reprezentnd 45% din numrul mediu anual de cazuri nregistrat n anii anteriori (213,1 cazuri).

Distribuia anual a cazurilor studiate a evideniat un aspect ondulant, cu trei vrfuri epidemice nregistrate n anii 1996, 2001 i 2002, reprezentnd 13,3%, 13,8%, respectiv 16,7% din cazuri.

Distribuia lunar a cazurilor indic o inciden mai crescut a bolii n lunile de toamn - iarn, cu o valoare medie lunar mai mare nregistrat toamna (215 cazuri vs 195,5) (figura 32).

7

Figura 32 - Distribuia anual i lunar a cazurilor de hepatit viral acut

Repartiia anual n funcie de tipul hepatitei virale arat c singura care scade constant este hepatita viral B, fapt ce poate fi pus n legtur cu introducerea vaccinrii anti-VHB n anul 1994 [7].

Hepatita viral A i hepatita viral B contribuie n mod diferit la realizarea curbelor multianuale i lunare.

Ponderea hepatitei virale A n lotul studiat a fost de 47,7%, valoare ce se nscrie n datele existente la nivel naional [8, 9]. Distribuia anual a cazurilor de hepatit viral A evideniaz rolul important al acesteia n realizarea celor trei vrfuri epidemice. Numrul mare de mbolnviri prin hepatita viral A nregistrat n anii 1996 (141 cazuri), 2001 (148 cazuri) i 2002 (198 cazuri) sugereaz apariia unor micro-epidemii regionale, nregistrate preponderent la populaia de vrst colar. Repartiia anual a pacienilor cu hepatit viral A din cazuistica studiat se suprapune dinamicii multianuale a morbiditii prin aceast boal. Aceasta indic o periodicitate a bolii de 6-10 ani, explicat prin cuprinderea i apoi reducerea masei receptive n decurs de civa ani [8, 10]. Distribuia lunar a cazurilor de hepatit viral A evideniaz caracterul sezonier al acestei boli [5, 10, 11], cu un maximum de morbiditate n lunile de toamn - iarn, comparativ cu lunile de primvar - var (valoare medie lunar 115,1 cazuri vs 45 cazuri).

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

I ANUARI E

FEBRUARI E

MARTI E

APRI LI E

MAI

I UNI E

I ULI E

AUGUST

SEPTEMBRI E

OCTOMBRI E

NOI EMBRI E

DECEMBRI E

ANUL 1996

ANUL 1998

ANUL 2000

ANUL 2002

ANUL 2004

Poly. (ANUL1996)Poly. (ANUL1998)Poly. (ANUL2000)Poly. (ANUL2002)Poly. (ANUL2004)

8

Att incidena general a hepatitei virale A, ct i periodicitatea multianual i sezonalitatea tind s se estompeze ctre sfritul intervalului studiat. Aceast schimbare s-ar putea datora mbuntirii standardului de via al populaiei i aplicrii profilaxiei specifice [8].

Ponderea hepatitei virale B din totalul hepatitelor virale internate a reprezentat 31,1%, cifr care se ncadreaz ntre limitele raportate la nivel naional (20-32%) [9, 12]. Distribuia anual a cazurilor de hepatit viral B evideniaz o regresie liniar a incidenei bolii, tendin ntlnit n rile n care s-au adoptat programe eficiente de prevenie [3, 8]. Nu au existat periodicitate multianual i diferene semnificative privind frecvena cazurilor distribuite pe luni.

Numrul mic de cazuri investigate i diagnosticate cu hepatit viral C (42 cazuri) nu a permis aprecieri pertinente privind morbiditatea prin aceast boal n arealul studiat.

V.A.2. Caracteristici demografice Babe [10] noteaz c cele mai multe cazuri de hepatit viral

se nregistreaz la tineri. n lotul studiat mai mult de 2/3 din pacienii cu hepatit viral A i B (67,8%) au avut vrste cuprinse ntre 16 i 29 de ani. ntre 16-19 ani a predominat hepatita viral A (34,8 % vs 21,7%), iar ntre 20-29 de ani hepatita viral B (47,6 % vs 42,7 %). Incidena crescut a hepatitei virale A la aceste grupe de vrst ar putea fi corelat cu datele din literatur [8] care arat c, n condiiile mbuntirii standardului socio-economic i a condiiilor igienico-sanitare, receptivitatea n hepatita viral A este mpins spre vrsta de adult tnr. Creterea dimensiunii masei receptive la acest segment de vrst a determinat apariia unor forme prelungite i severe de boal, precum i a celor colestatice, forme clinice rar ntlnite la vrste mai mici i n acest tip de hepatit [6, 13, 14]. Odat cu naintarea n vrst incidena hepatitei virale A s-a redus semnificativ (14 % pacieni cu vrsta cuprins ntre 30 i 39 ani i 8,5 % peste 40 de ani).

Ponderea ridicat a hepatitei virale B la aceleai segmente de vrst viznd tinerii s-ar putea datora transmiterii sexuale accidentale sau prin modul de via, permind delimitarea unor grupe populaionale cu risc [8, 12].

9

Incidena cea mai ridicat a hepatitei virale C a fost nregistrat la pacienii cu vrste peste 30 de ani (73,8%), grupa de vrst 30-39 ani fiind cea mai afectat (35,8%) (figura 41).

Figura 41 - Distribuia cazurilor pe grupe de vrst i tipul hepatitei virale n general ambele sexe sunt susceptibile de infecie cu

virusurile hepatitice, n condiii de risc identic. n statistica noastr hepatita viral a fost mai frecvent la sexul masculin (57,2% vs 42,8 %). Predominana sexului masculin n mbolnvirile prin hepatit viral a fost citat i n alte lucrri [1, 8, 10]. n lotul studiat sexul masculin a fost preponderent n hepatitele virale A i B. S-au nregistrat valori sensibil egale la pacienii cu hepatit viral C. Szmunness, citat de Robinson [3] a remarcat c n S.U.A. raportul M/F variaz ntre 1,4 i 1,6 n hepatita viral B. Valoarea de 1,4 a acestui raport a fost calculat i pentru lotul studiat. n morbiditatea prin hepatit viral din ara noastr se observ constant preponderena acesteia n mediul urban fa de rural [8, 15]. Acest fapt este pus n legtur cu contactul mai strns ntre persoane n mediul urban, favorizat de densitatea mai mare a populaiei, aglomeraia n spaii nchise, numrul mare de colectiviti. Cazuistica de fa confirm aceast constatare, raportul urban/rural fiind de 1,6. ntre cele dou medii de reziden exist o corelaie semnificativ statistic (p=0,001), dar i o diferen semnificativ ca ordine de mrime (t=5,222 i p=0,001). Nu au fost evideniate diferene semnificative statistic ntre mediul de reziden i tipul hepatitei virale(p >0,05).

34.8

42.7

14

6.9

1.1 0.5

21.7

47.6

18

6.4

4.1

2.2

4.8

21.4

35.8

19

11.9

7.1

13.8

31.8

27.9

18.2

6

2.3

26.1

41.7

18.4

9.1

3.21.5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

16-19 ani 20-29 ani 30-39 ani 40-49 ani 50-59 ani 60-69 ani

%

HVA-AHVA-BHVA-CHVA non A nonBTOTAL

10

O trstur a morbiditii prin hepatita viral acut o reprezint afectarea mai important a anumitor grupe populaionale, mbrcnd, n unele cazuri, aspect de boal profesional [10, 12, 16]. Incidena mai crescut a hepatitei virale la anumite categorii socio-profesionale din cazuistica studiat ar putea fi corelat cu prezena unor factori favorizani ai rspndirii bolii. Numrul mare de mbolnviri n rndul muncitorilor (535 cazuri), agricultorilor (252 cazuri) i persoanelor fr ocupaie (432 cazuri) poate fi pus n relaie cu nivelul socio-economic i cultural - educativ mai reduse la aceste categorii de populaie. Membrii unor anumite colectiviti - elevi (264 cazuri), studeni (81 cazuri), militari n termen (58 cazuri), deinui (32 cazuri), au putut avea un risc crescut de mbolnvire din cauza aglomeraiei, deficienelor n igien i aprovizionarea cu ap, transmiterii parenterale prin manevre medicale i anumite practici sexuale [8]. n ceea ce privete personalul didactic i sanitar, dei n lotul studiat se nregistreaz o inciden sczut a bolii la aceste grupe populaionale(1,6%), unele cazuri ar putea fi ncadrate n categoria bolilor profesionale.

V.A.3. Opinii privind modalitatea de transmitere a infeciei Proporia de pacieni la care am dispus de date privind existena

unor factori de risc pentru contractarea unei hepatite virale a fost de 8,4 % (tabel XXX).

Tabel XXX - Factori de risc pentru transmiterea hepatitei virale

FACTORI DE RISC HVA-

A HVA-

B HVA-

C HVA

nA-nB (%) (%) (%) (%)

Contact infectant intrafamilial 2,50 0,05 - - Contact infectant n colectiviti 1,80 0,40 - 0,05 Tratament injectabil - 0,30 - 0,05 Tratament stomatologic - 0,40 0,25 0,15 Transfuzii - 0,20 0,05 0,10 Intervenii chirurgicale - 0,25 - - Alte manevre medicale invazive

Hemodializ - 0,40 0,05 0,15

Chiuretaj uterin - 0,25 0,05 0,15 Expunere profesional (personal sanitar) - 0,45 0,15 0,20

Abseni 91,60% Contactul infectant intrafamilial a fost reinut n cazul a 51 de

pacieni (2,55 %). Au fost nregistrate 19 focare familiale cu cte 2

11

cazuri, 3 focare cu cte 3 cazuri i un focar familial cu 4 cazuri. Un posibil contact infectant n colectivitate a fost suspicionat n cazul a 45 pacieni (2,25 %). Cei 36 pacieni cu hepatit viral A (1,8 %) au fost reprezentai de 11 elevi, 9 militari n termen, 12 deinui i 4 asistai ntr-o unitate de ocrotire a persoanelor cu handicap. Dintre pacienii cu hepatita viral B au fcut parte 6 deinui i 2 pacieni instituionalizai.

Tratamentul stomatologic ar putea fi incriminat n mbolnvirea a 8 pacieni cu hepatit viral B, 5 pacieni cu hepatit viral C i 3 pacieni cu hepatit viral non-A non-B. Alte manevre medicale care ar putea fi implicate n transmiterea virusurilor sunt transfuziile (0,35%), interveniile chirurgicale (0,25%), chiuretajul uterin (0,45%). Pacienii hemodializai constituie un grup cu risc crescut pentru infeciile cu virus hepatitic B i/sau virus hepatitic C deoarece sunt receptori de transfuzii multiple i, n acelai timp, sunt expui riscului infeciilor nosocomiale [17, 18]. n lotul studiat au fost diagnosticai cu hepatit viral 12 pacieni hemodializai:8 pacieni cu hepatit viral B (0,40%), 1 pacient cu hepatit viral C (0,05%) i 3 pacieni cu hepatit viral non-A non-B (0,15%). Nu a putut fi demonstrat transmiterea nosocomial, dar a fost remarcat o situaie epidemiologic deosebit, reprezentat de nregistrarea n luna aprilie 2003 a 5 cazuri de hepatit viral la pacieni dializai: 3 cazuri de hepatit viral B, 1 caz cu hepatit viral C i un caz cu hepatit viral non-A non-B non-C, dar cu o singur testare a anticorpilor anti-VHC.

Expunerea profesional ar putea fi implicat n cazul a 16 pacieni (0,80 %) - 2 medici stomatologi, 12 asisteni medicali din servicii de nefrologie, laborator clinic, centrul de recoltare a sngelui, obstetric-ginecologie i stomatologie i 2 infirmiere dintr-o unitate de ocrotire a persoanelor cu handicap.

V.A.4. Antecedentele patologice Pentru o evaluare corect a evoluiei hepatitei virale este

necesar a fi cunoscut i starea preexistent a sntii persoanelor luate n studiu. Unele afeciuni cronice pot mri receptivitatea la boal i, ulterior, s influeneze evoluia acesteia, crescnd procentul formelor severe, prelungite i letale, ca i procentul de cronicizare. S-a constatat o infectare mai facil la subnutrii, handicapai neuro-psihic, hemodializai [10, 19]. n antecedentele patologice evideniate

12

la lotul studiat au predominat bolile aparatului digestiv (32,1%), aparatului renal (18,2%), aparatului cardiovascular (14,1%) i respirator (13,6%). Evoluia hepatitei virale la 2 pacieni cu tuberculoz pulmonar a fost mai sever, suferina hepatic devenind plurifactorial, prin adugarea efectului hepatotoxic al tuberculostaticelor. O evoluie sever a fost evideniat i n cazul a 3 pacieni la care boala acut (2 cazuri cu hepatit viral A i un caz cu hepatit viral C) s-a supraadugat unei hepatite cronice virale B. S-au nregistrat forme prelungite de hepatit viral n cazul unor pacieni cu boli digestive cronice (ulcer gastro-duodenal, steatoz hepatic) i cu afeciuni ce influeneaz imunitatea (tuberculoz pulmonar, neoplazii, diabet zaharat, hepatit cronic viral B, insuficien renal cronic). Survenirea hepatitei virale la persoane cu etilism cronic i hepatopatie alcoolic a determinat deasemenea forme prelungite i severe de boal. Cele dou intoxicaii medicamentoase n antecedente (un caz cu rifampicin i un caz cu contraceptive orale) nu au influenat evoluia hepatitei.

V.A.5. Diagnosticul la internare O caracteristic a perioadei de debut a hepatitei virale o

constituie polimorfismul tabloului clinic. Se regsesc n aceast perioad simptome infecioase generale, dar pot fi dominante simptome digestive, articulare, neuropsihice, cutanate, dureri abdominale cu diferite localizri, iar icterul reprezint un semnal optic mai tardiv [1, 2, 19, 20, 21]. De aceea boala poate s fie uneori greu de recunoscut, explicnd unele erori de diagnostic la internare, dar i internarea tardiv a unor pacieni.

n lotul studiat, diagnosticul de internare a fost direct de boal viral hepatic n 56,9% din cazuri. n 40,3% din cazuri a existat numai suspiciunea de hepatit viral, iar n 2,4% din cazuri diagnosticul de internare a vizat o alt patologie (sindrom icteric, sindrom dispeptic, sindrom febril, colecistit acut, apendicit acut, gastroduodenit acut).

B. Lotul II de pacieni V.B.1. Date privind morbiditatea

Lotul II de studiu, nsumnd 301 pacieni cu hepatit viral acut reprezint 14,94% din numrul total de cazuri. Numrul cel mai mare de pacieni a fost nregistrat n anul 2001 (13,6%) i cel mai sczut n anul 2005 (6,6 %). Hepatita viral A a avut ponderea

13

cea mai ridicat (37,5%), urmat de hepatita viral B (30%), hepatita viral non-A non-B (28%) i hepatita viral C (4,5%).

Au fost evideniate 3 vrfuri de mbolnviri n anii 1996 (11,7%), 2001 (13,6%) i 2002 (12,3%).

V.B.2. Caracteristici demografice Mai mult de jumtate (53,7 %) din pacieni au avut vrste

cuprinse ntre 16 i 30 de ani, confirmnd observaia c cele mai multe cazuri de hepatit viral acut se nregistreaz la tineri [10]. Vrsta a constituit unul din factorii ce au influenat durata spitalizrii (p0,05).

Morbiditatea a fost mai crescut n mediul urban, raportul urban/rural fiind de 1,35. Nu au fost evideniate diferene semnificative statistic ntre mediul de reziden i sexe i ntre mediul de reziden i grupele de vrst (p>0,05).

Analiza profesiilor i categoriilor profesionale reprezentate n lotul studiat arat c 24 % dintre subieci ar putea avea ca factor de risc faptul c lucreaz sau triesc n colectiviti (profesori, elevi, studeni, militari n termen, deinui) sau aparin unor categorii ce implic un risc profesional (medici, asisteni medicali) [8, 10, 16].

Ponderea ridicat a hepatitei virale A (68%) la principalele categorii socio-profesionale afectate (persoane fr ocupaie 28%, muncitori 23% i elevi 11%) poate fi pus n relaie cu nivelul economic i cultural al acestora i condiiile igienico-sanitare precare. Scderea imunitii odat cu naintarea n vrst, diverse suferine cronice, hemodializa, sunt factori care ar putea explica frecvena relativ ridicat a bolii n rndul pensionarilor. Aglomeraia, contactul strns ntre indivizi, sunt elemente care au determinat frecvena sporit a mbolnvirilor prin hepatit viral n colectiviti (elevi, studeni, militari n termen, deinui).

V.B.3. Opinii privind modalitatea de transmitere a infeciei Au fost evideniai factori de risc pentru contractarea unei

hepatite virale n cazul a 45 pacieni (14,95 %). Contactul infectant intrafamilial i n colectivitate a fost incriminat n cazul a 18 pacieni cu hepatit viral A (4,8%) i hepatit viral B (0,6%). Au fost

14

reinute 22 de cazuri n care diverse manevre medicale ar putea fi implicate n transmiterea virusurilor hepatitice: tratament stomatologic (1,2%), transfuzii (1,5 %), hemodializ (2,7 %), chiuretaje uterine (1,2 %). Existena lor a fost evideniat n principal la pacieni cu hepatit viral B (4,5%) i hepatit viral C (1,2%). Expunerea profesional a fost suspicionat, dar nedemonstrat, n cazul a 5 cadre sanitare: un medic stomatolog, trei asisteni medicali i o infirmier, diagnosticai cu hepatit viral B (3 cazuri), hepatit viral C (1 caz) i hepatit viral non-A non-B (1 caz).

V.B.4. Antecedentele patologice Unele afeciuni cronice reprezentnd antecedente patologice

ale pacienilor au putut influena evoluia hepatitei virale. Pacienii cu tuberculoz pulmonar (1 caz), boli digestive cronice (7 cazuri), diabet zaharat (1 caz), insuficien renal cronic (3 cazuri) i etilism cronic (4 cazuri) au prezentat forme prelungite i severe de boal.

Antecedentele patologice au constituit un parametru statistic semnificativ n raport cu durata de spitalizare a pacienilor (p

15

debutul neuropsihic (11,7%), pseudogripal (8,6%), pseudoreumatismal (3,1%), pseudochirurgical (1,1%) i cu manifestri cutanate (0,6%). n 10,4% din cazuri a fost realizat un tip de debut mixt. Simptomatologia digestiv a constituit manifestarea cea mai frecvent la debutul hepatitei virale A (77,2% din cazuri), n acord cu datele din literatur [2, 19], dar i n hepatita viral B (60%), fapt ce vine oarecum n contradicie cu acestea [1, 2, 5]. Debutul pseudogripal, pseudoreumatismal i cu manifestri cutanate au fost cel mai frecvent ntlnite n hepatita viral B. Simptomele (artralgii, erupii) se nscriu n manifestrile alergice de tip boala serului, determinate de complexe circulante alctuite de AgHBs + anticorpi+ complement seric [2, 5]. Debutul neuropsihic a fost caracteristic hepatitei virale C. Au prezentat un debut pseudochirurgical al bolii 21 de pacieni (figura 57).

Figura 57 Ponderea cazurilor n funcie de modul de debut i tipul hepatitei virale

Durata medie a perioadei de debut a fost de 5,4 zile. Cea mai mic durat a perioadei de debut a fost nregistrat la pacienii cu sindrom digestiv dominant (4,6 zile) i cea mai lung la pacienii cu manifestri neuropsihice (9,1 zile).

0

10

20

30

40

50

60

70

80

HVA-A 77.2 6.9 7.6 1.2 6 0.1 10HVA-B 60 7.7 11.8 6.7 11.3 1.4 10

HVA-C 19 4.8 4.8 2.4 69 0 0HVA non-A, non B 45.6 14.8 15.9 2.1 20.3 0.3 1

TOTAL 64.5 8.6 10.4 3.1 11.7 0.6 1.1

DEBUT DIGESTIV

DEBUT PS.GRIPAL

DEBUT MIXT

DEBUT PS.REUM.

DEBUT NEUROPS.

DEBUT MAN.

CUTAN.

DEBUT PS.CHIRUR

G.

16

Cele mai frecvente simptome nregistrate la internare au fost astenia, inapetena, greaa, vrsturile, durerea n epigastru i manifestrile sindromului icteric.

Icterul cutaneo-mucos a constituit simptomul dominant n timpul spitalizrii. El a fost prezent la 97,2% din pacieni, pe o perioad medie de 19,4 zile. n aceast perioad au mai aprut manifestri cardio-vasculare (hipotensiune arterial, bradicardie- 3,4%), accentuarea unor simptome neuropsihice (agitaie psihomotorie, dezorientare temporo-spaial, com-1,7%), sindrom hemoragipar (epistaxis, gingivoragii, hematemez, melen-1,4 %).

Ponderea hepatomegaliei (95,5%) a fost mai crescut i a splenomegaliei (17 %) mai sczut dect datele din literatur [1, 5]. Au predominat creterea dimensiunilor ficatului ntre 1-3 cm sub rebordul costal (65%) i splenomegalia de gradul I (83%). Ponderea hepato-splenomegaliei a fost mai crescut la categoriile de vrst 16-19 ani i 20-29 ani. Dimensiunea hepatomegaliei a fost mai mare la tineri i a splenomegaliei la vrste mai avansate.

VI.A.3. Formele clinice n lotul studiat au prezentat forme anicterice de hepatit 2,8 %

din pacieni, sub valorile de 10 % - 29 % avansate n literatur [23]. Ele au fost mai frecvente ntre 30 i 49 ani (60%). Au predominat pacienii de sex masculin (59,2%). Ponderea cea mai ridicat a formei anicterice a fost nregistrat n hepatita viral C (21,4%).

Icterul cutaneo-mucos a fost prezent n 97,2% din cazuri. Media intervalului dintre apariia icterului i internare a fost de 3,03 zile, aproximativ jumtate din pacieni fiind internai n primele 48 de ore (50,2 %). Au prezentat forme icterice de hepatit viral cte 98% din pacienii cu hepatit viral A i B i 78,6% din pacienii cu hepatit viral C.

A predominat forma medie de boal, cu o pondere de 72,5%. Ea a avut incidena cea mai crescut n toate tipurile de hepatit viral (69,5% - HVA; 72,1% - HVB; 61,2% - HVC). A fost urmat de forma uoar n hepatita viral A i de forma prelungit n hepatitele virale B i C (figura 63).

17

Figura 63 - Ponderea cazurilor n funcie de forma clinic i tipul hepatitei virale

Formele clinice uoar i medie au predominat la tineri (67,6%, respectiv 72,5%). Au fost preponderente cazurile de sex feminin n forma uoar (55,1%) i cele de sex masculin n forma medie de boal (59,8%). Nu au existat diferene privind ponderea pacienilor cu forme anicterice i icterice de hepatit viral n cadrul celor dou forme clinice.

Au prezentat forme prelungite de hepatit viral 10,3% din pacieni. Acestea s-au produs prin hepatocitoliz prelungit (27,4%), recrudescene (27,4%), recderi (24,1%), colestaz (16,8%) i asocierea de hepatocitoliz i colestaz (4,3%). Mai mult de jumtate (50,9 %) din formele prelungite de boal au fost nregistrate la pacienii cu hepatit viral B. Ele reprezint 16,9 % din numrul total de hepatite virale B, un procent situat sub limitele de 20 % - 30 % citate de ali autori [3]. Cea mai mare parte a formelor prelungite de hepatit viral (70,7%) au fost nregistrate la pacienii cu vrste cuprinse ntre 30 i 49 ani. Mecanismele principale de producere a formelor prelungite au fost recrudescena n hepatita viral A (52,3%), ntlnit n special la persoane adulte, hepatocitoliza prelungit (30,2%) i colestaza (25,5%) n hepatita viral B i hepatocitoliza n hepatita viral C. Au mai fost evideniate procente crescute de recrudescene i recderi (19,8%) n hepatita viral B i recrudescene n hepatita viral C. n hepatita viral non-A non-B

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90%

USOARA 24.9 3.35 0 3.65 13.6MEDIE 69.5 72.09 61.9 81.51 72.5FORMA PRELUNGITA 4.6 16.91 33.33 11.46 10.3SEVERA 1 7.66 4.76 3.39 3.6

HVA-A HVA-B HVA-C HVA nonA non B TOTAL

18

formele prelungite au fost determinate, n cea mai mare parte, de recderi ale bolii (40,9%) (tabel LIV).

Tabel LIV - Distribuia formelor prelungite n funcie de mecanismul de producere i tipul hepatitei virale

Mecanism de producere

Tipul hepatitei virale

HVA-A HVA-B HVA-C HVA non-A non-B

Nr. % Nr. % Nr. % Nr. % Hepatocitoliz 7 15,9 32 30,2 7 50,0 11 25,0 Colestaz 3 6,8 27 25,5 - - 5 11,4 Hepatocitoliz i colestaz 1 2,3 5 4,7 - - 3 6,8

Recrudescene 23 52,3 21 19,8 6 42,9 7 15,9 Recderi 10 22,7 21 19,8 1 7,1 18 40,9

Total 44 100 106 100 14 100 44 100

Recrudescenele s-au produs prin intensificarea citolizei hepatice (40,3%), intensificarea icterului (15,8%) i ambele mecanisme (24,6%). n 19,3% din cazuri s-au asociat la recrudescena biologic i manifestri clinice.

Au fost nregistrate 72 de cazuri cu forme severe de hepatit viral. Ponderea acestora, de 3,6% din lotul total, se ncadreaz n valorile citate de Voiculescu (3% - 7%). Frecvena de 5,3 ori mai mare a formelor severe de hepatit viral B, fa de hepatita viral A este apropiat de valorile prezentate de acelai autor (66,7% vs 12,5%). Hepatita viral C a avut o pondere de 2,8%, iar n 18% din cazuri nu a putut fi stabilit etiologia hepatitei. Au predominat pacienii de sex masculin, provenii din mediul urban. Ponderea crescut a bolii la tineri i adultul tnr (76,4 %) confirm observaia c formele severe de hepatit viral, de tip acut i supraacut, sunt caracteristice vrstei tinere [24, 25]. n toate tipurile de hepatit viral a fost evideniat o tendin de scdere a formelor severe odat cu naintarea n vrst.

Principalele surse posibile de infecie i modaliti de transmitere a bolii, identificate la pacienii cu forme severe de boal, au fost contactul n colectivitate (5 cazuri), tratamentul stomatologic (5 cazuri) i interveniile chirurgicale (3 chiuretaje uterine, 1 neoplasm de orofaringe i o hernie de disc).

19

Efortul fizic depus n perioada prodromal, internarea tardiv i antecedentele patologice ale unor pacieni ar putea constitui factori de risc pentru apariia formei severe de hepatit viral, prezentai i n alte lucrri [25, 26]. Prezena acestora ar putea explica apariia formelor severe de boal i n hepatita viral A, rar ntlnite n acest tip de hepatit. Au reprezentat factori de prognostic rezervat reducerea rapid a dimensiunilor ficatului, prezena sindromului hemoragipar i encefalopatia hepatic, aspecte evideniate i de ali autori [27, 28, 29, 30, 31].

n formele severe de hepatit viral, comparativ cu formele medii, s-au nregistrat o medie a perioadei de incubaie mai scurt (32,6 vs 41,8 zile), valoarea medie a ALAT mai mare (1780 u/l vs 1635 u/l), o intensitate mai mare a icterului (BST 15,2 mg% vs 14,1 mg%) i o durat medie de spitalizare mai mare (20,3 zile vs 17,9 zile). Corelaia dintre incubaia scurt i formele severe de boal a fost observat i de ali autori [3].

Distribuia formelor severe de hepatit viral evideniaz 80,6% din cazuri cu form non-fulminant de boal, 18% hepatite fulminante i 1 caz cu form subfulminant (1,4%). Incidena hepatitei fulminante, raportat la numrul total de hepatite virale internate n acest interval a fost de 0,64 %, valoare care se ncadreaz ntre limitele de 0,5 % i 1 % citate n literatur [32, 33]. Hepatita viral B a avut o pondere de 61,5 % (8 cazuri), apropiat de limita superioar a valorilor citate de unii autori [19, 34]. Nu au fost nregistrate forme fulminante de boal n hepatitele virale A i C. n 5 cazuri etiologia nu a fost stabilit. Din totalul cazurilor de hepatit viral B au avut o evoluie fulminant l,27 %, procent situat cu puin peste valoarea de 1 % admis de cei mai muli autori [5, 24, 32].

Vrsta medie de 21 de ani a pacienilor a confirmat faptul c hepatita fulminant este caracteristic vrstei tinere [25, 26, 35].

Nu au existat diferene semnificative n ceea ce privete sexul pacienilor i mediul de reziden. Durata perioadei preicterice a variat ntre 1 i 14 zile, fiind sub 7 zile n 61,5% din cazuri. Au predominat tipurile de debut digestiv (30,8%) i neuropsihic (38,4%).

Semnele clinice premonitorii comei au fost febra, tahicardia, agitaia psihomotorie, insomnia nocturn, somnolena diurn, intensificarea sindromului digestiv i sindromul hemoragipar.

20

Manifestrile paraclinice au constat n scderea indicelui Quick sub 50 %, creterea bilirubinei serice totale i leucocitoz (figura 68).

Figura 68 - Manifestri premonitorii comei La internare 4 din cei 13 pacieni cu hepatit fulminant erau

deja n com, 5 prezentau manifestri precomatoase i 4 pacieni au avut o stare general moderat afectat. Durata comei hepatice a fost cuprins ntre 1 i 6 zile, cu o medie de 3,2 zile. n 5 cazuri s-a instalat o com de gradul I - II i n 8 cazuri com de gradul IV. Pe parcursul comei au fost prezente febr (8 cazuri), sindrom hemoragipar (10 pacieni), leucocitoz (8 pacieni), creterea valorilor ALAT (9 cazuri) i ale BST (10 pacieni) i scderea indicelui Quick sub 32% la toi pacienii. AgHBs a fost absent la 3 din cei 13 pacieni n momentul instalrii comei, iar la un pacient s-a negativat la 3 zile de la instalarea acesteia.

A fost considerat factor agravant al evoluiei bolii prezena sarcinii la o pacient cu insuficien hepatic supraacut n contextul unei hepatite virale B.

Letalitatea de 61,5 % nregistrat n lotul de hepatit fulminant se ncadreaz ntre valorile de 60 % - 80 % citate n literatur [3, 22, 24, 32]. Pentru lotul de hepatit fulminant cu virus hepatitic B a rezultat o letalitate de 75%, mai mic dect cea comunicat n alte studii [35].

21

A fost nregistrat un caz de hepatit viral subfulminant, la care semnele clinice ale unei come de gradul I i retenia hidric (ascit, edeme) au aprut dup a 28-a zi de boal. Evoluia ulterioar a pacientei, dup transferul ntr-o clinic universitar, a fost favorabil.

VI.A.4. Boli asociate hepatitei virale Au fost prezentate bolile asociate hepatitei virale, apreciind c

exist o posibil influen a acestora asupra dezvoltrii de forme prelungite i severe de boal. Au prezentat forme prelungite de hepatit viral unii pacieni cu boli digestive cronice, steatoz hepatic, neoplazie i lambliaz. Forme severe de boal au fost nregistrate la pacienii cu hepatit cronic B, hepatit cronic toxic etanolic, insuficien renal cronic i diabet zaharat.

VI.A.5. Hepatita viral i sarcina Constatarea unei repartiii uniforme a cazurilor pe trimestre

de sarcin nu concord cu datele din literatur [19], conform crora frecvena hepatitei virale este mai mare n ultimele 2 trimestre i n special n ultimul trimestru de sarcin.

Din totalul de 20 de paciente aflate n studiu, 3 cazuri (15 %) au dezvoltat forme prelungite de hepatit viral, prin recrudescene i recderi. Dou cazuri (10%) au prezentat forme severe de boal; dintre aceastea, o pacient a dezvoltat insuficien hepatic supraacut, soldat cu deces. S-au mai evideniat o durat medie mai mare a icterului (20,5 zile vs 19,4 zile), o pondere mai ridicat a pruritului (45% vs 5,6%), prezena de tulburri n metabolismul hidric (25%) i a sindromului hemoragipar (10%). nregistrarea a 2 avorturi, o natere prematur i decesul unui ft ar putea fi consecina efectului nefavorabil al hepatitei virale asupra sarcinii.

VI.A.6. Complicaiile hepatitei virale Au fost evideniate posibile complicaii ale hepatitei virale la

un numr de 103 pacieni, grupate astfel: complicaii prin aciunea virusului hepatitic (pericardit viral - 1 caz, complicaii neurologice - 14 cazuri, eritem nodos 1 caz); complicaii prin suprainfecii bacteriene sau virale (pneumonie acut 5 cazuri, angin acut 27 cazuri, infecie urinar 32 cazuri, varicel 3 cazuri); complicaii ale cilor biliare (infecii bacteriene 8 cazuri, infestare cu Lamblia intestinalis 2 cazuri, diskinezii ale cilor biliare 7 cazuri);

22

influena hepatitei virale asupra sarcinii (2 avorturi i o natere prematur).

Am considerat c reprezint un aspect particular al complicaiilor hepatitei virale prezena unei pareze de sciatic popliteu extern, respectiv a unui eritem nodos la 2 pacieni cu hepatit viral fulminant, dup ieirea din com. Apariia tardiv i rspunsul favorabil la corticoterapie pledeaz pentru un mecanism autoimun ce ar sta la baza acestor complicaii [5].

Studii efectuate de S. Bruckner (citat de Voiculescu) au evideniat efectul nefavorabil al infeciei streptococice i al varicelei asupra evoluiei hepatitei, determinnd forme prelungite ale bolii, inclusiv prin recrudescene. Acest aspect nu a fost regsit n cazuistica de fa.

VI.A.7. Durata spitalizrii Durata spitalizrii a fost cuprins ntre 2 i 68 zile. A reieit o

durat medie de spitalizare de 18,4 zile. VI.A.8. Starea clinic la externare Au fost externai ameliorai 97,9 % din pacieni. Starea

clinic la externare a fost staionar la 1,5 % din pacieni i agravat la 0,2 %.

Au fost nregistrate 8 decese. A rezultat o letalitate de 0,39 % din totalul hepatitelor virale internate n intervalul studiat, mai mic dect cea de 0,8 % - 2,5 % prezentat de ali autori [5, 27]. Vrsta pacienilor decedai a fost cuprins ntre 17 i 26 de ani, date conforme cu cele din literatura de specialitate [24, 32] care consemneaz cel mai frecvent decese prin hepatit fulminant la adultul tnr. Nu au fost diferene ntre sexe. A predominat mediul urban. ase pacieni au avut hepatit viral B, iar la 2 pacieni nu s-a stabilit etiologia bolii.

Cele mai frecvente manifestri clinice i complicaii asociate care au determinat agravarea pacienilor au fost encefalopatia hepatic (100%), sindromul hemoragipar (62,5%), edemul cerebral (62,5%), insuficiena renal (25%), insuficiena circulatorie i respiratorie (37,5%), hipoglicemia (25%) , dezechilibrul hidro-electrolitic i acido-bazic (25%). Modificrile anatomo-patologice cel mai frecvent constatate n cadrul celor 5 examene necroptice au fost icterul generalizat (100%), distrofia galben de ficat (80%),

23

edemul cerebral (100%), gastrita eroziv (80%) i hemoragia digestiv superioar (80%).

B. Lotul II de pacieni VI.B.1. Numrul de zile de boal la internare

Numrul mediu de zile de boal la internare a fost de 5,66 zile. Cei mai muli pacieni (60%) au fost internai n primele 5- 6 zile de boal. Nu au existat diferene semnificative statistic privind numrul de zile de boal la internare n funcie de vrst, sex, mediu de reziden i tipul hepatitei virale (p>0,05). VI.B.2. Simptomele de debut

La debutul bolii au predominat manifestrile digestive (66,8%), urmate de cele de tip pseudogripal (13,3%) i de manifestrile neurovegetative (9,3%). Manifestrile digestive au nregistrat ponderea cea mai ridicat n toate tipurile de hepatit viral. Acestea au fost urmate de debutul pseudogripal n hepatita viral A i B, cel neurovegetativ n hepatita viral C i de debutul de tip mixt n hepatita viral non-A non-B. Durata cea mai lung a perioadei de debut a fost evideniat la pacienii cu manifestri neurovegetative (8,8 zile), urmai de cei cu debut eruptive (7,6 zile) i pseudoreumatismal (6,4 zile). Pacienii cu debut pseudogripal au avut cea mai scurt durat a perioadei de debut (4,2 zile).

Simptomele cu ponderea cea mai ridicat n perioada de debut au fost inapetena (66,8%), astenia (65,4 %), greaa (55,1%), vrsturile (27,6%), durerea n epigastru (24,3%) i durerea n hipocondrul drept (20,9%). ntre simptomele perioadei de debut au fost stabilite urmtoarele corelaii semnificative statistic: inapeten grea, grea vrsturi, febr mialgii, febr cefalee, febr simptome respiratorii, artralgii mialgii, mialgii cefalee, mialgii simptome respiratorii, cefalee vertij (p

24

Figura 81 - Simptomele cu pondere ridicat la internare

Corelaiile semnificative statistic ale principalelor simptome nregistrate la internare au fost: icter - urini hipercrome, icter scaune hipocrome, icter - durere n hipocondrul drept, grea - vrsturi, grea - astenie (p

25

VI.B.5. Hepato-splenomegalia Hepatomegalia a fost prezent la 85,3 % din pacieni i

splenomegalia la 26,2 % dintre acetia. Ele nu au variat n funcie de vrsta i sexul pacienilor (p>0,05). Au predominat creterea ficatului cu 2 cm sub rebordul costal (52,2%) i splenomegalia gradul I (78%). A existat o corelaie slab ntre hepatomegalie i splenomegalie (p

26

Capitolul VII

INVESTIGAII PARACLINICE

Diagnosticul de laborator la pacienii aflai n studiu a cuprins teste biochimice, teste de dispoteinemie, imunograma, indicele Quick, tabloul hematologic, markeri imunologici i virali. La acestea s-au adugat investigaiile imagistice.

A. Lotul I de pacieni VII.A.1. Teste biochimice

Majoritatea valorilor ALAT la internare au fost cuprinse ntre 500 u/l i 2000u/l (74,8%). Valoarea medie a ALAT la internare a fost mai mare la sexul masculin, grupa de vrst 30-49 ani, pacienii cu debut pseudogripal al bolii, n formele icterice de boal, n hepatita viral B. Media ALAT n hepatita viral B a nregistrat valoarea cea mai ridicat i n cursul internrii (1701,1 u/l).

Rata scderii ALAT a fost mai mare n primele 10 zile de boal n toate tipurile de hepatit viral, mai evident n hepatita viral A. Rata cea mai lent de descretere n urmtoarele 10 zile a fost nregistrat n hepatita viral B i cea mai rapid n hepatita viral A (tabelul XC).

Tabel XC - Dinamica mediei ALAT n funcie de tipul hepatitei virale

Determinarea

ALAT

Tipul hepatitei virale

HVA-A HVA-B HVA-C HVA non-A non-B

ALAT (u/l) Rata

scderii (%)

ALAT (u/l)

Rata scderii

(%) ALAT (u/l)

Rata scderii

(%) ALAT (u/l)

Rata scderii

(%)

la internare 1401,3

1576,7

1001,5

1163,1

31,4 24,7 28,3 29,9

la 10 zile de la internare

961,2 1187,3 718,1 815,4

28,1 21,9 25,4 26,2

la 20 zile de la internare

691,2 927,3 535,8 601,8

27

Media ALAT la internare a fost mai mare la pacienii care ulterior au prezentat forme prelungite ale bolii. Valoarea ALAT la externare a fost sub 500 u/l n 92,5% din cazuri.

Valorile medii ale ASAT la internare au fost mai mari la pacienii de sex masculin, cu forme icterice de hepatit viral B i vrste cuprinse ntre 40 i 59 de ani. n 58,4% din cazuri au avut valori cuprinse ntre 500 u/l i 1500 u/l. Creterea valorii medii a ASAT odat cu vrsta ar putea fi pus pe seama instalrii unei steatoze hepatice, alcoolic sau non-alcoolic [36], evideniat i la o parte din pacienii lotului studiat.

ASAT la externare a avut valori sub 500u/l n 90,8% din cazuri. n 75% din cazuri valoarea BST la internare a fost cuprins ntre

5 mg% i 15 mg%. Cele mai frecvente valori au fost cuprinse ntre 5 i 9,9 mg % (45,7%). Media BST la internare a fost mai mare la brbai (7,83 mg% vs 7,11 mg%) i n hepatita viral B (8,82 mg%). A fost evideniat creterea valorii medii a acestui parametru pe msura naintrii n vrst, valoarea cea mai ridicat fiind nregistrat la grupa de vrst 50-59 ani.

Rata scderii BST a fost mai mare n primele 10 zile de boal, cu excepia hepatitei virale non-A non-B. Dup 10 zile, rata cea mai mare de descretere a BST a fost evideniat n hepatita viral A (39,1 %) i cea mai sczut n hepatita viral B (28,9%) (tabel C).

Tabel C - Dinamica mediei BST n funcie de tipul hepatitei virale

Determinarea BST

Tipul hepatitei virale

HVA-A HVA-B HVA-C HVA non-A non-B

BST (mg%)

Rata scderii

(%) BST

(mg%) Rata

scderii (%)

BST (mg%)

Rata scderii

(%) BST

(mg%) Rata

scderii (%)

la internare 6,54

8,82

4,13

5,79

46,2 39,6 40,3 36,7 la 10 zile de la internare

3,52 5,33 2,47 3,67

39,1 28,9 31,4 40,5 la 20 zile de la internare

2,15 3,79 1,70 2,19

28

BST la externare a avut valori sub 5mg% n 97,7% din cazuri. Colesterolul total a avut valori cuprinse ntre 97 mg% i 382

mg%, cu o medie de 178,3 mg%. A fost evideniat creterea valorii medii a colesterolului odat cu vrsta.

Fosfataza alcalin seric a avut valori cuprinse ntre 56 u/l i 1200 u/l, cu o medie de 248,1 u/l. Au fost nregistrate creteri peste limita normal n 30,4% din cazuri.

Valorile gamma-glutamil-transpeptidazei au variat ntre 42 u/l i 1268 u/l, cu o medie de 316,4 u/l. Au nregistrat valori crescute 64,8% din pacieni. Valoarea medie a gamma-glutamil-transpeptidazei a fost mai crescut la brbai dect la femei (346,5 u/l vs 286,3 u/l), posibil pe fondul unui consum mai mare de alcool [36, 37].

Din numrul de testri efectuate la pacieni cu forme colestatice de hepatit au fost nregistrate creteri ale colesterolului n 43 % din cazuri, ale fosfatazei alcaline n 66,7 % i ale GGT n 88,6 % din cazuri.

VII.A.2. Teste de disproteinemie Ponderea mare a hiposerinemiilor (84,2%) i hiper-gama-

globulinemiilor (79,1%) i creterea important a IgG pot fi explicate prin faptul c, n lotul studiat, electroforeza i imunograma au fost analizate n special la pacieni cu forme prelungite i severe de boal i la cei cu hepatopatii cronice preexistente.

Considerat n prezent desuet i abandonat de cele mai multe laboratoare, testul Timol a fost folosit la lotul studiat pentru investigarea inflamaiei mezenchimale. Valoarea cea mai ridicat a acestui test a fost evideniat n hepatita viral A (11,4 uML). Rezultatele obinute prin ilustrarea dinamicii acestui parametru se suprapun datelor din literatur, conform crora testul Timol se pozitiveaz din primele zile de boal n hepatita viral A, n timp ce n hepatita viral B creterea se produce dup mai multe zile sau sptmni [1, 5].

VII.A.3. Indicele Quick Valorile indicelui Quick au fost cuprinse ntre

29

Corelaia existent ntre valoarea indicelui Quick i gradul de severitate a bolii a permis ncadrarea mai uoar n formele clinice i n grupele de risc i a constituit indicele cel mai bun de prognostic (tabel CVI). Valorile medii ale indicelui Quick au fost mai sczute n hepatita viral B i n formele icterice de boal, n legtur cu procentul mai mare de forme severe nregistrate n cadrul acestora.

Tabel CVI Distribuia valorilor IQ n funcie de forma clinic Indice QUICK

(%) Forma clinic Nr. cazuri % 100-80 Uoar-Medie 1450 88.7 79-50 Medie-Colestatic 112 6.9 49-40 Sever nonfulminant 26 1.6

39-20 Sever nonfulminant+subfulminant 33 2.1

19-10 Fulminant cu un deces 6 0.3

30

perioada de invazie a bolii. Feinstone [6] noteaz c, dei IgM-anti VHA pot fi detectai prin ELISA n aproape 100 % din cazuri nc de la prima examinare, pentru evidenierea lor sunt necesare uneori tehnici cu o sensibilitate mai nalt (RIA sau EIA).

Ag HBs, marker precoce n hepatita viral B a fost absent la internare la 31 pacieni. Absena sa s-ar putea datora unui titru nedecelabil prin tehnica utilizat, mascrii sale prin formarea de complexe imune cu anticorpi anti-HBs, boala s fi fost n faza cnd este prezent numai ADN-VHB sau s fie implicat un AgHBs mutant, non-reactiv la tehnicile curente [3, 38, 39]. Dei se admite c infecia asociat cu un rspuns primar de anticorpi, fr AgHBs detectabil n snge este, de obicei, acompaniat de o boal asimptomatic [40], 3 din pacienii la care AgHBs a fost absent au prezentat forme fulminante de hepatit. La restul de 28 pacieni s-a constatat pozitivarea AgHBs n cea de-a doua prob, dup un interval mediu de 14,2 zile.

Evidenierea AgHBs la pacieni cu hepatit viral A, C i non-A non-B a dus la stabilirea calitii de purttor cronic de AgHBs a acestora. Considerm c la cei 13 purttori cronici de Ag HBs, diagnosticai cu hepatit viral acut de etiologie neprecizat (non-A non-B) ar putea fi vorba, de fapt, de pusee citolitice acute n contextul unor hepatite cronice virale B. Investigaiile efectuate nu permit susinerea acestei ipoteze.

Cazurile de hepatit viral C au fost obiectivate ca acute prin pozitivarea n dinamic a anticorpilor anti-VHC. La aceti pacieni anticorpii anti-VHC au fost abseni la prima internare i prezeni la a 2-a determinare, prilejuit de reinternarea n spital. Pozitivarea anticorpilor a fost evideniat dup aproximativ 45 de zile (8 cazuri), 2 luni (10 cazuri), 3 luni (13 cazuri) i 4 luni (11 cazuri).

VII.A.6. Investigaii imagistice Cele mai frecvente aspecte patologice evideniate echografic au

fost hepatomegalia (85%), splenomegalia (29,9%), structura hepatic hiperreflectiv (15,6%), structura hepatic de tip steatozic (35,5%), modificri morfologice i de kinetic ale veziculei biliare (29,3%). Pacienta cu hepatita subfulminant a prezentat ascit.

31

B. Lotul II de pacieni VII.B.1. Teste biochimice

Valorile ALAT situate ntre 1000 u/l i 2000 u/l au nregistrat ponderea cea mai ridicat (41,2%). Valoarea medie a ALAT la internare a fost mai mare n hepatita viral acut B (1505 u/l). Nu au existat diferene semnificative statistic ale valorii ALAT n funcie de sexul pacienilor i categoriile de vrst (p>0,05). ALAT la internare a prezentat corelaii semnificative statistic cu ASAT la internare (p

32

globuline i gamma-globuline (p

33

9 pacieni i 6 zile la 2 pacieni. Au fost nregistrate valori sczute ale IQ pe o perioad mai lung de timp la pacienii cu forme severe, creterea valorii acestui parametru fiind n concordan cu evoluia favorabil a bolii. Aceasta a fost mai evident dup 3 zile de la prima determinare, fapt confirmat i de analiza statistic prin diferenele semnificative statistic fa de valoarea IQ din primele zile de boal (tabel CXXI).

Tabel CXXI Diferene ntre valorile medii ale IQ la internare i la 1,2,3,4 i 5 zile de la internare - test t mperecheat

Indice Quick t p IQ internare IQ la 1 zi 0,075 0,942 IQ la internare IQ la 2 zile 0,211 0,838 IQ la internare IQ la 3 zile 1,377 0,206 IQ la internare IQ la 4 zile 3,633 0,007 IQ la internare IQ la 5 zile 4,970 0,001 IQ la 1 zi IQ la 2 zile 0,409 0,694 IQ la 1 zi IQ la 3 zile 1,709 0,126 IQ la 1 zi IQ la 4 zile 5,149 0,001 IQ la 1 zi IQ la 5 zile 5,935 0,000 IQ la 2 zile IQ la 3 zile 3,309 0,011 IQ la 2 zile IQ la 4 zile 9,080 0,000 IQ la 2 zile IQ la 5 zile 7,716 0,000 IQ la 3 zile IQ 4 zile 4,603 0,002 IQ la 3 zile IQ la 5 zile 5,362 0,001 IQ la 4 zile IQ la 5 zile 3,444 0,009

Au existat corelaii semnificative statistic ntre valorile medii ale IQ la internare, la o zi i la dou zile de la internare.

VII.B.4. Tabloul hematologic Au prezentat leucopenie 29,8 % din pacieni, limfocitoz 45,1

% din cazuri i trombocitopenie 1 % din pacieni. Modificrile leucogramei n lotul studiat corespund cu datele avansate de Voiculescu [19] numai sub aspectul limfocitozei. La pacienii cu forme fulminante de hepatit viral au fost evideniate leucocitoz i trombocitopenie.

34

Capitolul VIII

TRATAMENTUL HEPATITEI VIRALE N LOTURILE STUDIATE

Tratamentul hepatitei virale acute a avut drept obiectiv protejarea ficatului de solicitri funcionale mari, corectarea reaciilor inflamatorii i a icterului intens, sprijinirea regenerrii celulei hepatice, prevenirea complicaiilor imediate i a cronicizrii bolii acute. Tratamentul hepatitei cronice a avut ca scop final supresia viral, remisiunea bolii i mbuntirea histologiei hepatice.

Tratamentul hepatitei virale acute A. Lotul I de pacieni Regresia bolii a fost favorizat prin msurile care au vizat

protecia celulei hepatice i capacitatea de regenerare a ficatului: repausul, dieta, aportul de vitamine i de substane hepatotrope.

Repausul a fost extins pn la amendarea simptomelor clinice i ameliorarea testelor biochimice.

Dieta a fost corelat cu tolerana digestiv i stadiul bolii. n formele uoare i medii au fost administrate spasmolitice,

antiemetice, antialgice, vitamine, substane lipotrope i hepatotrope, substane antiacide i antisecretorii gastrice. n formele colestatice au fost administrate fenobarbital, dar i coleretice, considerate ineficiente, nefiind implicat o suferin biliar [1]. Au mai fost folosite drenajul biliar prin tubaj duodenal, proba ncrcrii cu ap i corticoterapie n cure scurte (5-7 zile). Recomandat i de ali autori pentru o scdere mai rapid a icterului [1, 2, 5], aceast atitudine trebuie privit cu pruden. n dou cazuri s-au administrat rezine schimbtoare de ioni, cu aciune de a mpiedica circuitul enterohepatic al srurilor biliare.

Au fost administrate antibiotice i chimioterapice pentru tratamentul infeciilor survenite n cursul spitalizrii i pentru suprimarea florei proteolitice intestinale.

n formele severe, cu insuficien hepatic, s-a procedat la: asigurarea aportului caloric (soluii de glucoz, hidroelectrolitic i vitaminic); corectarea tulburrilor neuropsihice prin metode de reducere a concentraiei amoniacului (administrarea de ampicilin, arginin-sorbitol, multiglutin, efectuarea de clisme evacuatorii);

35

corectarea tulburrilor de coagulare cu fitomenadion, snge, plasm; utilizarea corticoterapiei. Au fost aplicate msurile terapeutice standard de monitorizare a bolnavilor gravi.

Problema utilitii i indicaiilor corticoterapiei n hepatita viral acut a dat natere unor controverse n literatura de specialitate. [1, 15, 19]. Pornind de la aceste considerente s-a ncercat limitarea corticoterapiei n lotul studiat la formele severe de hepatit viral i n unele forme prelungite prin colestaz i/sau hepatocitoliz.

Corticoterapia a fost efectuat prin administrarea de hidrocortizon hemisuccinat i prednison. Hidrocortizonul hemisuccinat a fost administrat n doze zilnice cuprinse ntre 200 mg n formele prelungite de hepatit viral i 400- 800 mg n formele severe, pe o perioad de 1-8 zile. S-a obinut un efect favorabil atunci cnd administrarea s-a realizat n stadiul de com gradul I sau II. n coma de gradul III i IV inhibarea sistemului imun nu a mai putut mpiedica distrucia hepatic masiv. Nu au fost menionate efecte negative ale administrrii de cortizon precum hemoragii gastro-intestinale, pancreatit cortizonic, creterea receptivitii la infecii. Prednisonul a fost ntrebuinat pentru continuarea corticoterapiei dup administrarea de hidrocortizon hemisuccinat n unele forme severe i n forme prelungite de hepatit viral, n doze cuprinse ntre 0,5 mg/kg corp/zi i 1 mg/kg corp/zi.

Terapia antiviral i imunomodulatoare a inclus administrarea de isoprinosin, lamivudin (Zeffix) i interferon convenional n hepatitele virale acute i interferon convenional, interferon pegylat, lamivudin i ribavirin n hepatitele cronice virale.

Tratamentul cu lamivudin (Zeffix) la pacienii cu hepatit viral acut B, la care boala nu i-a demosntrat tendina de evoluie autolimitant a influenat favorabil evoluia parametrilor clinici (astenie, apetit, hepatomegalie), biochimici (remisia sindromului de citoliz hepatic) i serologici (negativarea AgHBs n 7 din 8 cazuri).

Tratamentul hepatitei acute C cu interferon convenional a determinat niveluri serice nedetectabile ale ARN-VHC n cursul terapiei i la sfritul perioadei de monitorizare i normalizarea ALAT.

36

B. Lotul II de pacieni Repausul i dieta au fost msuri obligatorii pentru protejarea

hepatocitului i accelerarea regenerrii hepatice. Pentru corectarea unor simptome au fost administrate

medicamente cu aciune spasmolitic, antiemetic i antialgic. A fost stabilit o corelaie redus, semnificativ statistic, a acestor medicamente, cu soluiile de glucoz (p

37

Au fost stabilite corelaii nalte, cu indice de probabilitate crescut, ale corticoterapiei cu fitomenadiona, soluiile de glucoz i arginina- sorbitol (p

38

dar i a AgHBs. Acest aspect reiese i din analiza lotului studiat, n care niciun pacient tratat cu lamivudin nu a negativat AgHBs.

Reaciile adverse, reprezentate de sindromul pseudogripal secundar administrrii de interferon i de modificrile hematologice (anemie, leucopenie i trombocitopenie) nu au impus ntreruperea tratamentului la nici un pacient.

Tratamentul pacienilor n hepatit cronic viral C a fost efectuat cu interferon alfa 2a plus ribavirin (5 cazuri), interferon pegylat alfa 2a plus ribavirin (9 cazuri) i interferon alfa 2a plus ribavirin, urmat de interferon pegylat alfa 2a plus ribavirin, la trei pacieni nonresponderi sau cu recdere dup terapia standard.

Rata rspunsului virusologic precoce a fost de 78,6%, mai mare dect cea comunicat n alte studii [47, 48].

n lotul tratat cu interferon standard plus ribavirin s-a obinut rspuns virusologic susinut la 40% din pacieni, valoare apropiat de cea comunicat de ali autori [49]. Au obinut rspuns virusologic susinut 66,7% din pacienii naivi tratai cu interferon pegylat plus ribavirin i 33,3% din pacienii retratai dup eecul terapiei cu interferon standard plus ribavirin, procente mai ridicate dect cele raportate de unii autori [50,51, 52] (tabel CXL).

Tabel CXL Rspunsul virusologic la terapia antiviral

Rspuns virusologic IFN+Ribavirin

Nr. cazuri

IFN+Ribavirin PEG-IFN+Ribavirin

Nr. cazuri

PEG-IFN +Ribavirin Nr. cazuri

Rspuns virusologic susinut

2 1 6

Non- responderi

3 luni 1 1 1 6 luni 1 1 2

Recdere 1 - - Total 5 3 9

n lotul studiat, rata cea mai crescut a rspunsului virusologic susinut a fost evideniat la pacienii cu viremie bazal sczut (77,7%), n acord cu studiul lui Manns [543] i cu valori reduse ale ALAT de start (66,7 %).

Absena rspunsului virusologic susinut a fost mai mic la pacienii naivi tratai cu interferon pegylat plus ribavirin (33,3%), fa de cei retratai dup eecul la terapia standard cu interferon plus ribavirin (66,7%), n acord cu ali autori [54, 55, 56].

39

Efectele adverse clinice ale terapiei antivirale, cu incidena cea mai crescut, au fost reprezentate de astenie, febr i mialgii. Reaciile adverse hematologice, reprezentate de anemie, leucopenie i trombocitopenie au fost prezente n 57,1% din cazuri. Ele au interesat o linie hematologic (50%), 2 linii hematologice (37,5%), pancitopenia fiind nregistrat ntr-un singur caz (12,5%). Efectele adverse nu au impus ntreruperea terapiei antivirale la nici un pacient.

Capitolul IX

CORELAII NTRE FORMELE CLINICE, PARAMETRII CLINICI I BIOLOGICI

IX.1. Corelaii forme clinice - simptome Unicul simptom de debut cu diferene semnificative statistic n

raport cu formele clinice de hepatit viral a fost reprezentat de durerea n hipocondrul drept (p

40

ntre formele clinice uoar i medie au existat diferene semnificative statistic privind durata icterului (p

41

singurul parametru cu diferene semnificative statistic ntre recderi i recrudescene (p

42

Parametrii biologici cu diferene semnificative statistic ntre formele icteric/ anicteric, pentru urmtoarele tipuri de hepatit viral, au fost: hepatita viral A - BST la internare i

externare, IQ hepatita viral B - BST i ALAT la

internare hepatita viral non-A non B - BST, ALAT i ASAT

la internare ntre forma icteric (A+B+C+non-A non-B) i forma anicteric

(A+B+C+non-A non-B) au existat diferene semnificative statistic ntre ALAT i ASAT la internare, BST i testul Timol.

Capitolul X

CONCLUZII

Concluziile ce se desprind din analiza celor dou loturi de pacieni evideniaz elemente comune privind factorii epidemiologici, clinici, paraclinici i terapeutici studiai, dar i unele aspecte particulare. Rezultatele obinute din analiza lotului II de pacieni tind ctre cele nregistrate la lotul I, dar nu se suprapun perfect acestora.

Lotul I de pacieni n perioada 1996 2005 mbolnvirile prin hepatit viral

acut au reprezentat 9,13% din totalul internrilor efectuate n acest interval.

Numrul cazurilor de hepatit viral acut a fost mai mare n a 2-a jumtate a intervalului studiat.

S-a constatat o scdere evident a ponderii hepatitei virale n ultimul an al acestei perioade.

Distribuia anual a cazurilor de hepatit viral A sugereaz existena a 3 micro epidemii regionale, nregistrate preponderent la populaia de vrst colar n anii 1996, 2001 i 2002.

Incidena general, periodicitatea multianual i sezonalitatea hepatitei virale A s-au estompat ctre sfritul intervalului studiat.

Ponderea hepatitei virale B a fost de 31,1% din cazuri, procent comparabil cu cel existent la nivel naional.

43

S-a nregistrat o scdere constant a hepatitei virale acute B, n legtur cu introducerea vaccinrii obligatorii.

Hepatita viral A a predominat n grupa de vrst 16-19 ani, iar hepatita viral B la grupa de vrst 20-29 de ani. La pacienii cu vrste peste 30 de ani a sczut semnificativ hepatita viral A. Incidena cea mai ridicat a hepatitei virale C a fost nregistrat la pacienii cu vrste peste 30 de ani.

Simptomatologia digestiv a constituit manifestarea cea mai frecvent la debutul hepatitei virale A i hepatitei virale B.

Debutul pseudoreumatismal i cel cu manifestri cutanate au fost cel mai frecvent ntlnite n hepatita viral B.

Debutul neuropsihic a fost caracteristic hepatitei virale C. Durata cea mai redus a perioadei de debut a fost nregistrat

la pacienii cu sindrom digestiv. Hepatomegalia a avut o frecven mai mare, iar

splenomegalia o frecven mai mic dect cele citate n literatur. Formele anicterice au reprezentat un procent mai mic dect

cel citat de unii autori. Ponderea cea mai ridicat a formei anicterice a fost nregistrat n cadrul hepatitei virale C.

Aproximativ jumtate din formele prelungite de hepatit viral au fost nregistrate la pacienii cu hepatit viral B.

Principalele mecanisme de producere a formelor prelungite au fost recrudescena n hepatita viral A, hepatocitoliza i colestaza n hepatita viral B i hepatocitoliza n hepatita viral C.

Formele severe de boal au fost nregistrate n special la aduli tineri, de sex masculin, n mediul urban.

Ar putea constitui factori de risc pentru apariia formei severe de hepatit viral efortul fizic depus n perioada prodromal, internarea tardiv i antecedentele patologice ale unor pacieni.

n formele severe de hepatit viral s-au nregistrat o medie a perioadei de incubaie mai scurt i valori medii ale ALAT i BST mai mari.

Incidena hepatitei fulminante n lotul studiat i ponderea hepatitei virale B n cadrul acesteia se nscriu n valorile citate n literatur.

Hepatita fulminant a afectat tineri la care au predominat o durat a perioadei preicterice sub 7 zile i tipurile de debut digestiv i neuropsihic de boal.

44

Semnele clinice premonitorii comei, cu incidena cea mai crescut, au fost febra, tahicardia, agitaia psihomotorie, insomnia nocturn, somnolena diurn, intensificarea sindromului digestiv i sindromul hemoragipar.

Manifestrile paraclinice dominante au constat n scderea indicelui Quick sub 50%, creterea BST i leucocitoza.

Decesele au fost nregistrate la pacieni tineri, fr diferene ntre sexe, la 75% dintre acetia stabilindu-se etiologia VHB.

Manifestrile clinice i biologice cel mai frecvent evideniate la pacienii decedai au fost encefalopatia hepatic i sindromul hemoragipar, iar cele anatomo patologice au fost icterul generalizat, distrofia galben de ficat, edemul cerebral, gastrita eroziv i hemoragia digestiv superioar.

Bolile asociate hepatitei virale au influenat evoluia hepatitei virale.

Corelarea hepatitei virale cu starea de graviditate a evideniat influena sarcinii asupra evoluiei i prognosticului hepatitei, ct i influena hepatitei asupra sarcinii.

Au fost evideniate posibile complicaii ale hepatitei virale. ALAT la internare a fost mai mare la pacienii cu hepatit

viral B, de sex masculin, cu vrste cuprinse ntre 30 39 de ani i cu debut pseudogripal al bolii, o parte dintre acetia prezentnd ulterior forme prelungite ale bolii.

Media BST la internare a fost mai mare la brbai cu hepatit viral B.

Ratele cele mai lente de descretere ale ALAT i BST au fost nregistrate n hepatita viral B.

n formele colestatice de hepatit au fost nregistrate creteri ale FA i GGT.

S-a constatat absena la internare a Ac-anti VHA IgM n 0,31% din cazuri i a AgHBs la 4,39% din pacienii cu VHB. A fost evideniat pozitivarea n dinamic a Ac anti-VHC.

Lotul II de pacieni Lotul II de studiu reprezint 14, 94% din numrul de pacieni

inclui n lotul general. Nu au fost evideniate diferene semnificative statistic ntre

mediul de reziden, sexe i grupele de vrst.

45

A existat o corelaie ntre vrsta pacienilor i durata spitalizrii.

Antecedentele patologice au constituit un parametru statistic semnificativ n raport cu durata spitalizrii.

A predominat debutul de tip digestiv n toate tipurile de hepatit viral.

Cea mai redus durat a perioadei de debut a fost nregistrat la pacienii cu debut pseudogripal.

Hepatomegalia i splenomegalia nu au variat n funcie de vrst i sexul pacienilor.

Ponderea formelor anicterice de hepatit viral din acest lot de studiu se ncadreaz n datele din literatur.

Nu au existat diferene semnificative statistic ntre formele anicterice/ icterice i tipul hepatitei virale.

Recrudescenele au constituit mecanismul dominant de producere a formelor prelungite de hepatit viral.

Nu au existat diferene semnificative statistic ntre valorile ALAT n funcie de sexul pacienilor i categoriile de vrst.

Nu au existat creteri semnificative ale unor teste de colestaz (colesterol, FA, GGT) n formele colestatice de hepatit viral.

Au fost evideniate diferene semnificative statistic n raport cu forma clinic de boal pentru urmtoarele simptome prezente la internare: icter cutaneo-mucos, urini hipercrome, inapeten, grea, vrsturi, somnolen i agitaie psiho-motorie.

n formele severe de boal au fost nregistrate valorile medii cele mai ridicate ale ALAT, ASAT i BST i cele mai sczute ale IQ.

ntre formele clinice uoar i medie au existat diferene semnificative statistic pentru ALAT, ASAT, BST i IQ la internare i pentru ALAT la externare.

ALAT, ASAT i IQ au prezentat diferene semnificative statistic ntre formele clinice medie i sever de hepatit viral.

Mediile ALAT, ASAT i BST au fost mai mici, iar valoarea medie a IQ mai mare la cazurile cu recderi i recrudescene.

Au fost evideniate diferene semnificative statistic ntre duratele medii de spitalizare n funcie de forma clinic de boal.

Parametrii biologici semnificativi statistic n raport cu durata spitalizrii au fost: ALAT i ASAT la internare, BST, IQ i glicemia.

46

Au fost evideniate diferene semnificative statistic ntre tipurile de hepatit viral n raport cu valoarea urmtorilor parametri: BST, test Timol i Hb (HVA-HVB), ALAT, BST i test Timol (HVA-HVC), ALAT (HVA-HVC).

ALAT i ASAT au nregistrat valori mai ridicate n formele icterice de boal.

Indicele Quick a avut valori medii mai mici n formele icterice din hepatitele virale B, C i non-A non-B.

ALAT i ASAT la internare, BST i testul Timol au nregistrat diferene semnificative statistic n raport cu formele icterice/ anicterice de boal.

A existat un grad nalt de corelaie ntre fitomenadion, corticosteroizi, soluii de glucoz i arginin-sorbitol.

Concluzii comune ambelor loturi Au fost evideniate 3 vrfuri de mbolnviri n anii 1996,

2001 i 2002. Hepatita viral A a avut ponderea cea mai ridicat n ambele

loturi, valoarea nregistrat la lotul II de studiu fiind ns mai mic dect la lotul general (37,5% vs. 47,7%). Cele mai multe mbolnviri au fost nregistrate la grupele de

vrst cuprinse ntre 16-29 ani: 67,8% n lotul I, respectiv 53,7% n lotul II de studiu. Morbiditatea a fost mai crescut la sexul masculin, fapt

evideniat i de ali autori. Preponderena mbolnvirilor n mediul urban se nscrie n

situaia nregistrat la nivel naional. A fost evideniat o inciden mai crescut a hepatitei virale

la unele categorii socio-profesionale, corelat cu prezena unor factori favorizani ai rspndirii bolii. Proporia de pacieni la care au fost disponibile fate

referitoare la existena unor factori de risc a fost redus (8,4% din pacienii lotului I i 14,9% din pacienii lotului II). Manevrele medicale ar putea fi nc implicate n transmiterea

virusurilor hepatitice B i C. Antecedentele patologice semnificative ale pacienilor aflai

n studiu au putut influena evoluia hepatitei virale. Debutul de tip digestiv a fost preponderent n hepatita viral

A i B n ambele loturi studiate.

47

Durata cea mai lung a perioadei de debut a fost nregistrat la pacienii cu manifestri neuropsihice. Simptomele cele mai frecvente n perioada de debut au fost

astenia, inapetena, greaa, vrsturile i durerea n epigastru. Acestor simptome li s-au alturat la internare i manifestrile sindromului icteric. Icterul cutaneo-mucos a constituit manifestarea clinic

dominant n cursul spitalizrii. Forma medie de boal a avut incidena cea mai crescut n

ambele loturi studiate. Incidena formelor severe de hepatit viral i, n cadrul

acestora, a formelor fulminante, se nscriu n datele din literatur. Letalitatea nregistrat n cele dou loturi (0,39%, respectiv

0,33%) este mai mic dect valorile prezentate n alte studii. Valorile medii ale ALAT i BST au fost mai mari n hepatita

viral B. Pozitivarea testului Timol din primele zile de boal n

hepatita viral A i tardiv n hepatita viral B concord cu datele din literatur. Valorile indicelui Quick au fost corelate cu gradul de

severitate a bolii i au constituit un factor de prognostic. Ele au fost mai sczute n hepatita viral B i n formele icterice ale bolii. Formele uoare i medii de boal au beneficiat de repaus,

diet, aport de vitamine i substane "hepatotrope" i medicaie simptomatic. n formele colestatice de hepatit au fost administrate

fenobarbital, coleretice, corticoterapie i au fost efectuate drenaj biliar i proba ncrcrii cu ap. Tratamentul formelor severe de hepatit viral a inclus

corticoterapie, medicaie detoxifiant a amoniacului, fitomenadion, ampicilin, asigurarea aportului caloric i hidroelectrolitic i monitorizarea parametrilor fiziologici principali. Terapia antiviral i imunomodulatoare a inclus administrarea

de isoprinosin, lamivudin (Zeffix) i interferon convenional n hepatitele virale acute i interferon convenional, interferon pegylat, lamivudin i ribavirin n hepatitele cronice virale. Tratamentul cu Lamivudin (Zeffix) a influenat favorabil

evoluia parametrilor clinici, biochimici i serologici la pacienii cu

48

hepatit viral acut B. n favoarea terapiei cu lamivudin pledeaz rezultatele terapeutice (normalizarea transaminazelor, seroconversia HBe, scderea ADN- VHB), tolerana bun la tratamente prelungite, compliana determinat de administrarea unei monodoze zilnice. Rezultatele obinute arat o evoluie mai bun a pacienilor cu

hepatit cronic viral B tratai cu interferon pegylat n raport cu cei tratai cu interferon standard sau lamivudin. Rspunsul viral susinut a fost prezent la 40% din pacienii cu

hepatit cronic C tratai cu interferon standard i ribavirin. S-a obinut un rezultat terapeutic superior dup administrarea

de interferon pegylat i ribavirin. Procentul nonresponderilor la interferon pegylat plus

ribavirin n cazul pacienilor naivi a fost mai redus dect n cazul celor nonresponderi recderi dup terapia standard, retratai cu interferon pegylat plus ribavirin.

Concluzii generale Studiul de fa a ncercat o conturare a caracteristicilor

epidemiologice, clinice i paraclinice prezentate de pacienii cu hepatit viral acut internai n Secia de Boli infecioase aduli Bacu i evidenierea modalitilor terapeutice utilizate n tratamentul hepatitelor virale acute i cronice. El a permis i stabilirea unor corelaii semnificative statistic ntre diveri parametri implicai n evoluia acestei boli cu rspndire universal, inciden ridicat i important potenial de cronicizare.

Caracteristici epidemiologice n perioada analizat s-a nregistrat o morbiditate ridicat prin

hepatita viral acut, o scdere evident a acesteia fiind prezent numai n ultimul an de studiu.

Hepatita viral A a avut ponderea cea mai ridicat din totalul cazurilor de hepatit viral analizate.

Scderea constant a hepatitelor virale B a fost pus n legtur cu profilaxia specific.

mbolnvirile au fost mai frecvente la sexul masculin. Mai mult de jumtate din pacieni au fost tineri. Morbiditatea a fost mai crescut n mediul urban. Nu au fost evideniate diferene semnificative statistic ntre

mediul de reziden, sexe i grupele de vrst.

49

Evidenierea unor factori de risc pentru transmiterea hepatitei virale a fost posibil la un numr mic de cazuri.

Caracteristici clinice Debutul de tip digestiv a fost mai frecvent n hepatita viral

A, cel pseudoreumatismal i cu manifestri cutanate n hepatita viral B i debutul neuropsihic n hepatita viral C.

Durata perioadei de debut a fost influenat de sindromul clinic dominant.

Sindromul icteric a constituit manifestarea principal n cursul spitalizrii.

Hepatomegalia i splenomegalia nu au fost corelate cu vrsta i sexul pacienilor.

Ponderea hepatitei virale anicterice n totalul mbolnvirilor a reprezentat un procent mai mic dect cel citat n literatur.

Formele anicterice de boal nu s-au corelat cu tipul hepatitei virale.

Forma medie de hepatit viral a avut incidena cea mai crescut.

Mecanismele de producere a formelor prelungite de boal au fost corelate cu tipul hepatitei virale.

Aproape jumtate din formele prelungite de hepatit viral au fost nregistrate n hepatita viral B.

Incidena formelor severe de boal i, n cadrul acestora, a formei fulminante, se nscriu n valorile citate n literatur.

Hepatita viral B a fost cea mai frecvent cauz de hepatit fulminant, afectnd n special aduli tineri, de sex masculin, imunocompeteni.

Letalitatea nregistrat a fost mai mic dect cea prezentat de alte studii.

Caracteristici paraclinice n hepatita viral B au fost nregistrate valorile cele mai mari

ale ALAT i BST, precum i ratele cele mai lente de descretere ale acestora.

Valoarea ALAT a fost corelat, la lotul general, cu vrsta i sexul pacienilor i tipul de debut al bolii.

Valoarea BST a fost corelat cu sexul pacienilor i tipul hepatitei virale.

50

La lotul general au existat creteri ale testelor de colestaz n formele colestatice de hepatit viral.

Valoarea ridicat a testului Timol la internare, n hepatita viral A, este conform cu datele din literatur.

Indicele Quick a fost corelat cu tipul hepatitei virale, gradul de severitate a bolii i a constituit un factor de prognostic.

Caracteristici ale terapiei Toi pacienii cu hepatit viral acut au beneficiat de repaus,

diet, aport de vitamine i substane hepatotrope i medicaie simptomatic.

Tratamentul formelor prelungite de boal a fost difereniat n funcie de mecanismul de producere a acestora.

n formele severe de boal au fost aplicate msurile terapeutice standard de monitorizare a bolnavilor gravi i msuri speciale (corticoterapie, medicaie detoxifiant a amoniacului, fitomenadion, antibiotice, soluii de glucoz).

A existat un grad nalt de corelaie ntre fitomenadion, corticosteroizi, soluii de glucoz i arginin-sorbitol.

Lamivudina ar putea reprezenta o soluie pentru prevenirea evoluiei ctre cronicizare a infeciei acute cu VHB.

Este necesar depistarea precoce a infeciei cronice cu VHB i tratarea acesteia ct mai aproape de momentul infectant.

Tratamentul antiviral i imunomodulant n hepatita cronic cu virus hepatitic B, dei nu limiteaz totdeauna infecia, poate determina ameliorarea evoluiei clinice prin normalizarea sindromului de hepatocitoliz.

Utilizarea interferonului pegylat confer eficien substanial crescut comparativ cu analogii nucleotidici/ nucleozidici i interferonul convenional prin absena rezistenei virale, administrarea o dat pe sptmn, abilitatea de a determina negativarea AgHBs, precum i durata limitat a terapiei.

Deoarece sindromul hepatocitolitic a fost prezent la toi pacienii aflai n studiu, e necesar ca n orice situaie de hepatocitoliz s fie investigat prezena anticorpilor anti - VHC.

Viremia iniial mic i citoliza redus ar putea constitui factori de prognostic pentru rspunsul la terapia antiviral n hepatita viral C.

51

Majoritatea pacienilor care au tolerat primele 12 sptmni de tratament cu interferon pegylat plus ribavirin i au prezentat rspuns virusologic precoce au anse mari de a obine un rspuns virusologic susinut.

Rezultatul terapeutic superior obinut dup terapia cu interferon pegylat plus ribavirin confirm faptul c aceast asociere reprezint opiunea terapeutic optim la ora actual n hepatita viral C.

Corelaii clinice i clinico-biologice Au fost evideniate diferene semnificative statistic ale unor

simptome prezente la internare n raport cu forma clinic de boal. Au existat diferene semnificative statistic ntre duratele medii

de spitalizare n funcie de vrst, antecedentele patologice, forma clinic de boal i unii parametri biologici.

Valorile unor parametri biologici au fost corelate semnificativ statistic cu tipul de debut al bolii, tipul hepatitei virale i forma clinic de boal.

Studiul a evideniat o influen cumulat a factorilor de mediu, a condiiilor social economice, a nivelului de educaie i a unor particulariti date de rspunsul immunologic i condiiile de teren pe care evolueaz infecia n arealul nostru geografic.

Evaluarea parametrilor demografici, clinici i paraclinici n cursul infeciei cu virusurile hepatitice este necesar pentru a decela la timp un potenial de gravitate a bolii i pentru o atitudine terapeutic adecvat.

52

Bibliografie selectiv

1. Chiotan M Hepatite acute virale, n Boli infecioase, Ed. Naional, Bucureti 1999, 325 373.

2. Rebedea I. Hepatite acute virale, n Boli Infecioase (sub redacia Rebedea I). Editura Medical, Bucureti, 2000, 268 297.

3. Robinson WS. Hepatitis B virus and Hepatitis D virus. In Mandell, Bennett, Dolins Principles and practice of infectious diseases, 5th ed, 2000, 1652 1684.

4. Lemon SM, Brown EA. Hepatitis C virus in: Principles and Practice of Infectious Diseases (ed. Mandell GL, Bennet JE, Dolin R) 5th Edition, 2000; 1736 1753.

5. Voiculescu M. Hepatita viral, n Boli Infecioase, vol II; Editura Medical, Bucureti, 1990; 344 - 425.

6. Feinstone SM, Gust ID. Hepatitis A virus. Principles and Practice of Infections Disease. (Ed. Mandell GL, Bennet JE, Dolin R) 5th Edition, 2000; 1920 1936.

7. Stnescu D. Etiologia i modalitile evolutive ale hepatitelor acute virale la copil. Rev Rom B Infect 2001; 2 : 155 158.

8. Sabu M. Hepatitele virale, n Ivan A (sub redacia) Tratat de epidemiologie a bolilor transmisibile, Editura Polirom, Iai, 2002 : 259 - 305.

9. Golea C, Dnil M, Sabu M. Structura etiologic a hepatitelor virale acute. Rev Med Farm 1997; 43: 76 80.Babe V,

10. Berca C. Hepatitele virale acute. Editura Facla, Timioara, 1988. 11. Shapiro CN, Margolis HS. Worldwide epidemiology of hepatitis A virus

infection. J Hepatol 1993; 18 (Suppl 2): S11 S14. 12. Sabu M. Epidemiologia hepatitei virale B. Editura Dacia, Cluj-Napoca,

1987. 13. Dienstag JL, Isselbacher KJ. Acute viral hepatitis. In: Harrisons

Principles of Internal Medicine, vol. 1, International ed., Mc Graw- Hill- Medical Publishing Division, 2001, 1721 1737.

14. Cobden I, James OF. A biphasic illness associated with acute hepatites A virus infection. J Hepatol 1986; 2: 19.

15. Voiculescu M Actualiti n hepatologie, sub redacia Voiculescu M, Ed. Infomedica Bucureti; 1996, 31 85.

16. Saraux J, Buffet C, Stienne J. Hpatite virale chez le personnel de sant. Press Md 1995; 14: 971 975.

17. Schreiber GB, Bush MP, Kleinman SH et al. The risk of transfusion-transmited viral infections. N Engl J Med 1996; 334: 1685 1690.

18. Fabrizi F, Poodad FF, Martin P. Hepatitis C infection and the patient with end-stage renal disease. Hepatology 2002; 36: 3 10.

19. Voiculescu M. Hepatita viral. Editura Medical, Bucureti, 1977. 20.