Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
VOLUME 100 NÚMERO 1 JANEIRO—ABRIL 2019
REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIA
Brazilian Journal of Pharmacy
PUBLICAÇÃO DA ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE FARMACÊUTICOS
WWW.RBFARMA.COM.BR ISSN (online) 2176-0667
VOLUME 100 NÚMERO 1 JANEIRO—ABRIL 2019
REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIA
É uma publicação quadrimestral da Associação Brasileira de
Farmacêuticos (ABF); entidade que objetiva reunir os profissi-
onais farmacêuticos das mais variadas especializações em ci-
ências farmacêuticas; fomentando o intercâmbio cultural naci-
onal e internacional e promovendo Cursos de Especialização
variados para aprimoramento da prática farmacêutica.
WWW.RBFARMA.COM.BR ISSN (online) 2176-0667
Volume 97 NÚMERO 1 JANEIRO / ABRIL / 2019
SUMÁRIO
TÍTULO PÁGINA
Avaliação dos aspectos legais dos cosméticos repelentes de insetos
comercializados no Brasil Jácia Santos Oliveira Ramos, Thiago Adolfo Sobreira Miranda & Ariston Oliveira
Magalhães Filho
3008
Tratamento térmico e força de compactação afetam a eficiência de
eletrodos de carbono na análise de substâncias inorgânicas Morgana Fernandes Alecrim, Raphael Oliveira Cabral, Luane Ferreira Garcia, Douglas
Vieira Thomaz, Ricardo Neves Marreto, Eric de Souza Gil & Rene Oliveira do Couto
3021
Estudo comparativo entre a atividade farmacológica da Varfarina e
Rivaroxabana Bruna Maria Dissenha & Débora Dalla Vecchia
3033
Leite no Brasil: aspectos gerais de qualidade Wilton Lazarotto, Jane Mary Lafayette N. Gelinski, Fabiana Andréia S. De Martini
Soares, César Milton Baratto, Fernanda Megiolaro & Gustavo Graciano Fonseca 3050
Identificação de prescrições de medicamentos com risco de queda antes e
após a internação hospitalar de idosos Cristiane de Paula Rezende, Pollyanne Evelyn Freitas, Matheus de Araújo Assis Viúdes,
Laila Dias Rodrigues de Paulo & Josiane Moreira da Costa
3076
Farmácia clínica na terapia sequencial oral de antimicrobianos: uma
revisão da literatura Adriana Belmira Ramos, Mariana Michel Barbosa, Caryne Margotto Bertollo, Pedro
Henrique Guimarães & Mariana Martins Gonzaga do Nascimento
3091
Polifenóis do vinho tinto na saúde cardiovascular: benefícios na
hipertensão Natália Tabosa Machado Calzerra, Renata Layne Paixão Vieira, Priscilla Maria Pereira
Maciel, Maria do Carmo Alustau Fernandes & Thyago Moreira de Queiroz
3110
Tratamento Farmacológico da Artrite Reumatoide: Estratégias
Terapêuticas e Importância Clínica Iasmin Ramos da Silva, Rosane Gouveia Vilela Machado & Michelle Rocha Parise
3125
Efeitos adversos e perfil de segurança da agomelatina – literatura científica
versus bula do medicamento Nara Ingrid Lima Souto, Emerson José Morais, Tatiana Paschoalette Rodrigues Bachur
& Gislei Frota Aragão
3139
Conhecimento dos farmacêuticos sobre a prescrição farmacêutica no
município de Videira, SC Lucas André Arcari & Bibiana Paula Dambrós
3152
Expediente
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
Avaliação dos aspectos legais dos cosméticos repelentes de insetos
comercializados no Brasil
Jácia Santos Oliveira Ramos ¹*, Thiago Adolfo Sobreira Miranda ² &
Ariston Oliveira Magalhães Filho ³.
1 Faculdade de Farmácia, Faculdade de Juazeiro do Norte – FJN, pós-graduanda em Farmacologia Clínica, Universidade
Regional do Cariri - URCA.
² Mestre em Bioprospecção Molecular – Universidade Regional do Cariri, URCA/ Professor: Faculdade de Juazeiro do
Norte, FJN.
³ Faculdade de Farmácia, Faculdade de Juazeiro do Norte – FJN, pós-graduando em Farmacologia Clínica, Universidade
Regional do Cariri - URCA.
* Correspondência
Jácia Santos Oliveira Ramos – Faculdade de Juazeiro do Norte, Faculdade de Farmácia, Pós-graduanda em Farmacologia
Clínica – Universidade Regional do Cariri, Av. Brasilia, Nº130, centro, CEP:63200-000, Missão Velha, CE – Brasil. Fone
(88)3542-1206. [email protected].
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3009 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
RESUMO
As arboviroses representam um problema de saúde. O cosmético repelente é uma das ferramentas
utilizadas na prevenção das arboviroses, mas não substitui as outras medidas preventivas contra o
mosquito Aedes aegypti que consistem em não deixar ambiente propício a sua reprodução. Até o
momento não há estudos que avaliem os aspectos legais dos rótulos dos repelentes comercializados
no Brasil. O presente artigo tem por objetivo avaliar os aspectos legais dos cosméticos repelentes de
insetos comercializados no Brasil, no que tange a presença das advertências obrigatórias, orientações
ao consumidor, forma de uso e tempo de reposição O trabalho foi de delineamento qualitativo,
quantitativo e de natureza descritiva. As análises dos rótulos foram realizadas de acordo com a RDC
Nº19 de 10 de abril de 2013 que regulamenta os cosméticos repelentes de insetos. Foram avaliados
20 repelentes de 6 marcas diferentes, no qual 60% dos produtos estavam totalmente de acordo com a
regulamentação, com exceção de 1 dos produtos. Os rótulos avaliados apresentavam a fonte muito
pequena, inclusive os que não apresentavam problemas no rótulo; dos 6 fabricantes avaliados apenas
1 fabricante estava totalmente de acordo com a regulamentação.
Palavras-chave: Aedes aegypti, Repelente, Cosmético, Rótulo.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3010 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
ABSTRACT
Arboviruses are a health problem. The cosmetic repellent is one of the tools used in the prevention of
arbovirosis, but it does not replace the other preventive measures against the Aedes aegypti mosquito,
which consists in not leaving an environment conducive to its reproduction. To date, there are no
studies evaluating the legal aspects of repellent labels marketed in Brazil. The present article aims to
evaluate the legal aspects of insect repellent cosmetics marketed in Brazil, regarding the presence of
mandatory warnings, consumer guidelines, use form and replacement time. The work was of
qualitative, quantitative and nature design descriptive. The label analyzes were carried out in
accordance with DRC No. 19 of April 10, 2013 regulating insect repellent cosmetics. 20 repellents
from 6 different brands were evaluated, in which 60% of the products were totally in agreement with
the regulation, except for 1 of the products. The evaluated labels presented the very small source,
even those that did not present problems in the label; of the 6 manufacturers rated only 1 manufacturer
was fully in accordance with the regulations.
Keywords: Aedes aegypti, Repellents, Cosmetic, Label.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3011 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
1 INTRODUÇÃO
Os cosméticos repelentes de insetos são regulamentados pela RDC Nº 19, de 10 de abril de
2013, na qual estabelece os requisitos técnicos mínimos da segurança, eficácia e rotulagem do produto
no Brasil (Brasil, 2013).
No ato do registro do cosmético repelente os fabricantes devem realizar testes de irritação
cutânea primária, acumulada, sensibilização cutânea, fotossensibilização e estudos de eficácia do
produto de acordo com a Agência de proteção Ambiental dos Estados Unidos da América (EPA), da
Organização Mundial da Saúde (OMS) ou outras metodologias de reconhecimento internacional
(Brasil, 2013).
A farmacovigilância é a ciência e atividade relativa à detecção, avaliação, compreensão e
prevenção dos efeitos adversos ou de quaisquer outros problemas relacionados a medicamentos
(WHO, 2011).
A farmacovigilância estuda os efeitos indesejados provocados principalmente, embora não
exclusivamente, pelos medicamentos, desta forma os repelentes que são cosméticos grau 2 também
se enquadram como produtos passíveis da farmacovigilância (WHO, 2011).
O Centro de Farmacovigilância do Ceará (CEFACE) desde sua implantação contribuiu com
as atividades de farmacovigilância, porém poucos profissionais de saúde e usuários realizam
notificações, sendo assim, dificultando as atividades de vigilância de medicamentos e outros
produtos, dentre eles os repelentes (Francelino et al,2017).
O Aedes aegypti é um dos principais vetores das arboviroses no Brasil, sendo responsável pela
transmissão da febre chikungunia, que é um vírus da família Togaviridae e do gênero Alphavirus, o
mesmo também é responsável pela transmissão da Dengue e do Zika vírus que são da família
Flaviviridae e do gênero Flavivirus (Lima-Camara, 2016).
Os repelentes atualmente representam uma importante estratégia de prevenção da
microcefalia já estabelecida pelo Ministério da Saúde, inclusive as mulheres grávidas podem fazer
uso de todos os repelentes comercializados no Brasil que são aprovados pela Agência de proteção
Ambiental dos Estados Unidos da América (EPA) e Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) (Shuler-Faccini et al, 2015).
A melhor forma de prevenir a transmissão da dengue, assim como de outras arboviroses é a
eliminação do mosquito vetor, eliminando os focos de possível acúmulo de água parada e locais
propícios para a criação do mosquito, porém compete aos cidadãos a responsabilidade de cooperar
com as ações de sua localidade na luta contra essas doenças negligenciadas (Pustiglione, 2016).
O Ministério da Saúde estabeleceu o Plano Nacional de Enfrentamento à Microcefalia com
três frentes de trabalho que são: mobilização e combate ao mosquito com o objetivo de controle do
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3012 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
surto através da mobilização de agentes comunitários de saúde e agentes de combate de endemias,
atendimento às pessoas, desenvolvimento tecnológico, educação e pesquisa na área (Brasil, 2015).
O setor de cosméticos é muito competitivo por conta do grande número de empresas e da
relativa simplicidade das formulações inseridas no mercado, porém gradativamente os consumidores
estão exigindo cada vez mais produtos com parâmetros de qualidade superior; dentre os cosméticos
do setor estão os repelentes (Stábile, 2017).
O ácido lático excretado através da pele é um dos fatores responsáveis pela atração do
mosquito. O DEET (N, N-dietilbenzamida) é uma substância que foi desenvolvida pelo exército dos
Estados Unidos da América em 1946, desde então pelo bom perfil de segurança e eficácia se mantém
no mercado até os dias atuais, esta substância age inibindo a ação do ácido lático na pele, então assim
o DEET inibe a atração do inseto (Estados Unidos, 2017; Andrade, 2008).
No mercado também há cosméticos repelentes a base de substâncias naturais, como os
preparados a partir da citronela (Cymbopogon nardus (L.) Rendle, Graminea), da andioroba (Carapa
guinensis Aublet. Miliaceae) e a partir de outras plantas, contudo os feitos a partir da citronela
demonstraram entre os naturais possuir melhor eficácia (Bueno & Andrade, 2010).
O IR3535 (Ethil butilacetilaminopropionato) é um repelente que tem boa eficácia contra
artrópodes, mosquitos, moscas e carrapatos. Essa substância originalmente é um liquido incolor,
ligeiramente amarelo e quase inodoro, solúvel em água e moderadamente volátil. No mercado
encontra-se nas seguintes apresentações: creme, gel, spray, roll-on e em pó. As suas características
toxicológicas apontam que pode ocorrer irritação nos olhos e na pele, sendo que na pele não é comum
ocorrer irritação; essa substância ainda não possui estudo de exposição de longo prazo, porém a curto
prazo não tem atividade carcinogênica (WHO, 2006).
O KB 3023 conhecido no Brasil como Icaridina é um repelente que possui boa eficácia contra
mosquitos Anofelinos que são vetores da malária (Sluydts et al, 2016).
A Icaridina tem nome químico ácido 1-piperidinecarboxílico 2-(2-hydroxiethil) -1-
methilpropilester, tanto pode ser utilizado na pele humana, em animais e também em outras
superfícies. Este repelente tem atividade em mosquitos, moscas e insetos hematófagos, as
formulações com essa substância que estão inseridas no mercado são: aerossóis, loção para o corpo,
e bastões desodorante (WHO, 2004).
Não há estudos que indiquem que o uso dos cosméticos repelentes de insetos, durante a
gravidez, implique em riscos para o desenvolvimento do embrião, contudo há repelentes a base de
óleo de citronela e óleo de andiroba que não foram adequadamente estudados quanto a segurança na
gravidez, sendo assim os repelentes sintéticos seriam os ideais (Paumgartten & Delgado, 2016).
O cosmético repelente de inseto tendo em vista sua funcionalidade na prevenção de doenças,
especificamente as arboviroses, deve conter no rótulo informações e orientações de fácil compreensão
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3013 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
e leitura ao consumidor. Entretanto é necessário averiguar se os fabricantes estão seguindo a
regulamentação vigente, bem como veracidade das informações contidas nos rótulos dos repelentes
que são comercializados.
Este estudo teve como objetivo avaliar os aspectos legais dos cosméticos repelentes de insetos
comercializados no Brasil, dentre os aspectos avaliados está a presença das frases obrigatórias,
orientações ao consumidor, forma de uso, tempo de reposição, e outros aspectos que constam na RDC
Nº19 de 10 de abril de 2013.
2 MÉTODOS
2.1 Delineamentos do estudo
O estudo é de abordagem qualitativa, quantitativa e de natureza descritiva.
2.2 Amostragem
Realizou-se o levantamento de 20 (vinte) formulações de cosméticos repelentes de insetos de
6 (seis) fabricantes diferentes, selecionados de forma aleatória em várias formas farmacêuticas
diferentes, comercializadas em 10 (dez) farmácias do interior do Estado do Ceará.
2.3 Organização e análise de dados
Foi desenvolvido um formulário de acordo com a RDC N° 19, de 10 de abril de 2013. Através
do formulário desenvolvido buscou-se avaliar a presença das frases de advertências obrigatórias,
tempo de reposição, tamanho da letra e outros parâmetros de qualidade referentes aos rótulos. O
formulário utilizado na avaliação está no apêndice A, onde exploramos as seguintes questões: Quadro
1 – informações básicas; Quadro 2 - frases obrigatórias em repelentes com DEET; Quadro 3 -
advertências gerais obrigatórias a todas as formulações e Quadro 4 - frases obrigatórias em
formulações do tipo aerossóis e spray.
3 RESULTADOS E DISCUSSÕES
Todo produto está sujeito a sofrer desvio de qualidade, inclusive os repelentes, no entanto a
Agência Nacional de Vigilância Sanitária disponibiliza canais de denúncia e ouvidoria para que caso
o consumidor desconfie de que o repelente não está apresentando a ação esperada e/ou causando
alguma reação adversa, o mesmo seja devidamente investigado (Anvisa, 2016).
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3014 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
No parâmetro testado dermatologicamente, tempo de reposição, nome da substância ativa e
concentração, 100% das formulações estavam de acordo com a legislação específica que regulamenta
os cosméticos repelentes.
Todos os produtos estavam com a advertência ‘‘Conservar o produto longe do alcance de
crianças e animais’’ em destaque, mas no rótulo de quatro produtos a frase ‘‘Evitar a aplicação do
repelente na palma das mãos da criança’’ encontrava-se ausente, sendo que dois dos produtos estavam
destinados ao uso infantil (Tabela 1).
Em estudo realizado com os cosméticos fotoprotetores pela autora Oliveira et al (2003), no
parâmetro produtos para uso infantil constatou que no mercado 8,33% dos produtos voltados para
uso infantil não apresentavam as advertências obrigatórias por lei, confirmando também o que nosso
estudo mostra com relação a irregularidade na rotulagem de cosméticos repelentes de uso infantil.
A ausência das frases obrigatórias e advertências pode induzir o consumidor ao erro,
exemplos: Não haver a frase ‘‘Cuidado com os olhos’’ pode induzir a uma falta de cuidado que pode
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3015 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
resultar em dano temporário ou permanente a visão do consumidor, igualmente na ausência da frase
‘‘Evitar a inalação do produto’’ pode ser responsável pela falta de cuidado e consequentemente causar
ou piorar algum problema respiratório que o consumidor já tenha. Então em caso da ausência de uma
frase de advertência no rótulo associada a algum dano a saúde do consumidor, o fabricante pode ser
processado judicialmente por negligencia, sendo assim responsabilizando judicialmente pelo dano
causado.
O Código de Defesa do Consumidor deixa claro no Art. 8º que os produtos colocados no
mercado de consumo não podem acarretar riscos à saúde ou segurança dos consumidores, sendo
obrigado aos fabricantes, em qualquer hipótese, dar as informações necessárias e adequadas a seu
respeito (Brasil, 1990).
Os repelentes são classificados como produtos grau 2 de acordo com a RDC Nº 7 de 10 de
fevereiro de 2015, isso significa que que eles possuem indicações específicas, cujas características
exigem comprovação de segurança e eficácia, bem como é necessário haver as informações de uso,
cuidados e restrições de uso presentes no rótulo do produto.
A marca C foi a única que não possuía nenhuma irregularidade no rótulo, mostrando assim
que infelizmente pelo menos 1 produto de cada uma das 5 outras marcas selecionadas encontravam-
se irregulares, demonstrando assim desvio no controle de qualidade do rótulo dos fabricantes (Tabela
2).
De acordo com os resultados demonstrados na tabela 3, podemos observar que a Resolução
N° 19, de 10 de abril de 2013 possui uma brecha por não especificar o tamanho da fonte que deve
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3016 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
constar nos rótulos dos cosméticos repelentes, justificando porque 70% das formulações analisadas
encontravam-se com a letra pequena e 25% com a letra muito pequena, dificultando assim a leitura
das orientações e advertências ao consumidor que a legislação obriga a constar no rótulo.
Apesar de em 60% dos repelentes conterem as informações obrigatórias quanto ao modo de
uso e advertências e 100% possuírem em seu rótulo o tempo de reposição, nome da substância ativa
e concentração, entretanto conforme demonstra os resultados o tamanho da fonte dificultava a leitura
e compreensão destas informações, representando uma interferência no uso racional deste produto.
Em artigo científico feito por Mello, Abreu & Spinelli (2015), foi realizado um estudo dos
rótulos de alimentos destinados ao público infantil no qual 10% das amostras analisadas haviam
textos ilegíveis, pois não possuíam o tamanho de letra adequado e a cor de fundo atrapalhava a
visualização do texto, inclusive essa mesma realidade assemelha-se aos resultados encontrados na
presente pesquisa.
Todas as formulações dos cosméticos repelentes avaliados na pesquisa apresentavam as
informações de prazo de validade, nome do farmacêutico responsável, número de registro e indicação
de uso. Não foram encontrados artigos científicos com essa abordagem para realizar a comparação
de dados, contudo o presente trabalho terá continuidade em outras analises em rótulos de repelentes,
nessa mesma perspectiva, como também suscitará novas pesquisas científicas na área.
4 CONCLUSÃO
Dessa forma, concluiu-se que 60% dos cosméticos repelentes avaliados estavam de acordo
com a legislação vigente. Entretanto não significa dizer que os produtos estejam adequados para uso,
haja vista que o estudo não avaliou a segurança e eficácia dos mesmos. Contudo em todas as amostras
constavam nos rótulos que foram testados dermatologicamente.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3017 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
A regulamentação poderia ser revisada e obrigar aos fabricantes a fornecer o produto dentro
de uma embalagem secundária com um folheto explicativo com fonte de fácil leitura, pois os
repelentes são produtos que tanto podem ser comercializados em estabelecimentos de saúde, assim
como em supermercados.
Os repelentes de insetos estão classificados como cosméticos, inclusive está dentre os
produtos que o farmacêutico pode prescrever e recomendar aos pacientes na prevenção de
arboviroses. É importante que os farmacêuticos que atuam em farmácias e drogarias conheçam bem
os produtos que estão comercializando para orientar o uso correto, minimizando os possíveis erros
do consumidor ao utilizar o produto.
Não foram encontrados estudos com a abordagem sobre os aspectos legais dos rótulos dos
cosméticos repelentes de insetos, consequentemente não sendo possível realizar comparação deste
estudo com outros posteriores, constatando assim que este estudo é inovador.
REFERÊNCIAS
Andrade CFS. Repelentes de mosquitos – base técnica para avaliação. Artigos técnicos -
UNICAMP, Inst. de Biologia, Dep. de Zoologia, Campinas, 2008. Site Ecologia Aplicada, 9pp.
Disponível em: http://www.ib.unicamp.br/profs/eco_aplicada/. Acesso em: 24 jan. 2018
Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Atenção para o efeito dos repelentes:
Denuncie se não funcionar. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2016. 2 p.
Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada
(RDC) nº 19, de 10 de abril de 2013.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Política
Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2006. 60p.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretarias Estaduais e Municipais de Saúde. Plano Nacional de
Enfrentamento à Microcefalia. Brasília, DF: Ministério da Saúde, 2015, 8p.
Brasil. Presidente da República. Lei n.º 8.078, de 11 de setembro de 1990.
Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução da Diretoria
Colegiada (RDC) nº 07, de fevereiro de 2015.
Bueno VS & Andrade CFS. Avaliação preliminar de óleos essenciais de plantas como repelentes
para Aedes albopictus (Skuse, 1894) (Diptera:Culicidae). Rev. Bras. PI. Med. 12(2): 215 – 219,
2010.
EPA Safety Review of DEET 2017. 4p. Disponível em: < https://www.epa.gov/insect-repellents/deet
>. Acesso em: 15 fev. 2018.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3018 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
Francelino EV, Monteiro MP, Santos TO, Araújo SR, Silva MCA, Arrais PSD. Ações de
Farmacovigilância no Nordeste do Brasil: uma análise de 10 anos de trabalho em prol da segurança
no uso de medicamentos. Rev. Bras. Pesq. Saúde. 19(4): 117-125, 2017
Lima-Camara TN. Arboviroses emergentes e novos desafios para a saúde pública no Brasil. Rev.
Saúde Públ. 50:30 – 36, 2016.
Lakatos EM & Marconi MA. Fundamentos de metodologia científica. 5. ed. São Paulo: Atlas, 2003.
310p.
Mello AV, Abreu ES, Spinelli MGN. Avaliação de rótulos de alimentos destinados ao público
infantil de acordo com as regulamentações da legislação brasileira. J. Health Sci. Inst. 33(4): 351 –
359, 2015.
Oliveira AB, Oyakawa CN, Miguel MD, Zanin SMW, Chociai JG. Análise dos dizeres de
rotulagem de produtos cosméticos fotoprotetores, sob as exigências legais vigentes. Rev. UFPR.
4(2): 121– 128, 2003.
Pustiglione M. Medicinna do Trabalho e doenças emergentes, reemergentes e negligenciadas: a
conduta no caso das febres da dengue, do Chikungunya e do Zika vírus. Rev. Bras Med Trab. 14(1):
1–12, 2016.
Ribas J & Carreño AM. Avaliação do uso de repelentes contra picada de mosquitos em militares na
Bacia Amazônica. An. Bras. Dermatol. 85(1): 33–38, 2010.
Schuler-Faccini L, Ribeiro EM, Feitosa IML, Horovitz DDG, Cavalcante DP, Pessoa A, Doriqui
MJR, Neri JI, Neto JMP, Wanderley HYC, Cernach M, El-Husny AS, Pone MVS, Serao CLC,
Sanseverino. Possível ligação entre infecção com vírus Zika e microcefalia. Morbid. Mortal. Weekly
Report. 65(3): 59 – 62, 2016.
Stábile S. Strategic planning of micro and small enterprises: a study of the cosmetics industry. Adm.
Empr. Rev. 17(18): 148–167, 2017.
.
Sluydts V, Durnez L, Heng S, Grysseels C, Canier L, Kim S, Roey KV, Kerkhof K, Khim N,
Mao S, Uk S, Sovannaroth S, Grietens KP, Sochantha T, Menard D, Coosemans M. Efficacy of
topical mosquito repelente (picaridin) plus long-lasting insecticidal nets versus long-lasting
insecticidal nets alone for control of malária: a cluster randomised controlled trial. Lancet Infect.
Dis. 16(10): 1169 – 1177, 2016.
WHO. World Hearlth Organization, Who Specifications and Evaluations For Public Health
Pesticides, Icaridin, 1-piperidinecarboxylic acid 2-(2-hydroxyethyl)-1-methylpropylester. Geneva:
WHO, 2004. 18p.
WHO. World Hearlth Organization. Who Specifications and Evaluations For Public Health
Pesticides, Ethyl Butylacetylaminopropionate IR3535. Geneva: WHO, 2006. 25p.
WHO. World Hearlth Organization. Boas práticas de farmacovigilância para as Américas.
Washington, DC: WHO, 2011. 85p.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3019 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
APÊNDICE A- Formulário da Pesquisa
Formulário de avaliação de aspectos legais dos repelentes de acordo com a RDC N° 19, de 10
de abril de 2013.
Nome do repelente: ____________________
Forma farmacêutica: _____________________
Quadro 1. Informações Básicas
Presença de Informações Presente / Ausente
Nome do ingrediente ativo e a concentração
Tempo de reaplicação
Testado dermatologicamente.
Quadro 2. Frases obrigatórias em repelentes com DEET.
Conter a frase Presente / Ausente
“Não é permitido em crianças menores de 2 anos.”
“É permitido o uso em crianças de 2 a 12 anos de idade.” (com concentração inferior
DEET a 10%)
“Em crianças de 2 a 12 anos não aplicar mais do que três vezes ao dia.”
“A aplicação deste produto em crianças deve ser supervisionada por um adulto que
deve colocar o produto em suas mãos e em seguida aplicar nas crianças.”
“Evitar a aplicação do repelente na palma das mãos da criança.”
“Não usar em crianças menores de 12 anos de idade.” (para formulações com DEET
superiores a 11%)
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3020 Ramos, J. S. O.; Miranda, T. A. S.; Filho, A. O. M. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3008 – 3020, 2019.
Quadro 3. Advertências gerais obrigatórias a todas as formulações.
Conter as frases de advertência Presente / Ausente
“Aplicar nas áreas expostas somente quando necessário.”
“Não utilizar se a pele estiver irritada ou lesionada.”
“Cuidado com os olhos.:” (em destaque ou negrito)
“Lavar as mãos com água e sabão após o uso.”
“Cuidado, perigoso se ingerido.”
“Em caso de intoxicação e/ou reações adversas, suspender o uso e procurar o Centro
de Intoxicações (Disque Intoxicação: 0800.722.6001) ou Serviço de Saúde levando a
embalagem ou o rótulo do produto.”
“Conservar o produto longe do alcance de crianças e animais.” (em destaque ou
negrito)
“Não reutilizar as embalagens vazias.”
“Não aplicar na região dos olhos, boca e mucosas.”
Quadro 4 – Frases obrigatórias em formulações do tipo aerossóis e spray.
Frases obrigatórias formulações spray e aerossóis Presente / Ausente
“Evitar inalação do produto;”
“Para aplicar no rosto, aplique primeiramente o produto nas mãos e a seguir leve ao
rosto.”
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
Tratamento térmico e força de compactação afetam a eficiência de eletrodos de
carbono na análise de substâncias inorgânicas
Morgana Fernandes Alecrim1, Raphael Oliveira Cabral1, Luane Ferreira Garcia1, Douglas Vieira
Thomaz1, Ricardo Neves Marreto2, Eric de Souza Gil1 & Rene Oliveira do Couto3*
1Laboratório de Análise Farmacêutica e Ambiental (LAFAm), Faculdade de Farmácia, Universidade Federal de Goiás
(UFG), Goiânia – GO, Brasil 2Laboratory of Nanosystems and Drug Delivery Science Devices. (NanoSYS), Faculdade de Farmácia, Universidade
Federal de Goiás (UFG), Goiânia – GO, Brasil 2Laboratório de Desenvolvimento Farmacotécnico (LADEF), Universidade Federal de São João del-Rei (UFSJ),
Campus Centro-Oeste (CCO) - Dona Lindu, Divinópolis – MG, Brasil
*Autor para correspondência - e-mail: [email protected]
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3022 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
RESUMO
Foram desenvolvidos eletrodos de carbono por compressão de misturas binárias de diversas
proporções de grafite e agentes modificadores inorgânicos e orgânicos, visando aprimorar a
resistência mecânica e a reprodutibilidade analítica dos eletrodos. Os eletrodos foram avaliados
quanto à eficiência e aplicabilidade para fins de detecção de composto químico de interesse ambiental
e industrial. Para tanto, as propriedades condutoras e eletrocatalíticas foram investigadas por
voltametria de pulso diferencial (DPV), utilizando como sonda uma solução 0,5 M de ferrocianeto de
potássio em KCl 1 M. A adição de agentes modificadores não alterou as propriedades elétricas dos
eletrodos comprimidos quanto comparado ao uso de de grafite puro. Por sua vez, a força de
compressão mostrou-se determinante na eficiência dos eletrodos. O sistema que apresentou
sensibilidade apreciável foi obtido com grafite puro tratado termicamente. Estes resultados sugerem
o papel da porosidade dos comprimidos sobre suas propriedades eletroquímicas e são a base para a
futura otimização dos eletrodos visando sua utilização na análise de substâncias orgânicas e.g.,
fármacos e seus produtos de degradação.
Palavras-chave: Eletroquímica, Grafite, Voltametria de Pulso Diferencial.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3023 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
ABSTRACT
Carbon electrodes obtained by tableting of binary physical mixtures of different ratios of graphite and
inorganic and organic modifying agents were developed. We envisioned enhancing the mechanical
resistance and analytical reproducibility of the electrodes. The electrodes were evaluated in terms of
efficiency and applicability for the detection of chemical compounds of environmental and industrial
interest. In this pursuit, the conductive and electrocatalytic properties were investigated by differential
pulse voltammetry (DPV) using a 0.5 M solution of potassium ferrocyanide in 1 M KCl (pH 7.0) as
a probe system. None of the modifying agents investigated improved the electrical properties of the
electrodes. On the other hand, the compression force was determinant in their efficiency. The system
that presented the most promising performance in the analysis of inorganic substances, with higher
levels of faradaic current and lower levels of capacitive current was obtained with thermally treated
pure graphite after acid reflux and 5 t tableting force. Such results suggest the role of electrodes`
porosity in their electrochemical properties and are the basis of further optimization seeking their use
in the analysis of organic substances e.g. pharmaceuticals and their degradation products.
Key-words: Electrochemistry, Graphite, Differential Pulse Voltammetry.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3024 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
1. INTRODUÇÃO
Os métodos eletroanalíticos são reconhecidos pela alta sensibilidade, baixo custo e
possibilidade de, a partir da aplicação de regimes de potencial e da modificação de eletrodos,
apresentarem seletividade (Brett & Brett, 1986; Scholz, 2010).
Dentre os requisitos de qualidade mais importantes para a produção e comercialização de
eletrodos eletroquímicos está a reprodutibilidade de suas características físico-químicas. Deveras, a
baixa reprodutibilidade normalmente apresentada por eletrodos desenvolvidos por pesquisadores ou
mesmo por empresas, tem comprometido a precisão de vários ensaios eletroquímicos (Souza, 1997).
As reações eletroquímicas envolvendo compostos orgânicos frequentemente acarretam em
reações químicas secundárias entre as diversas espécies radicais eletro-gerados. Estas reações redox
são processos heterogêneos, i.e., que ocorrem na interface eletrodo solução. Deste modo,
frequentemente levam a formação de filme isolante ou de adsorvatos reduzindo a área eletroativa
efetiva do eletrodo, e assim comprometendo a repetitividade e reprodutibilidade do sistema (Souza,
1997).
Em outras palavras, as reações eletroquímicas ocorrem numa interface heterogênea eletrodo-
solução, sendo que o contato direto do analíto, espécie eletroativa, com eletrodo polarizado
frequentemente, resulta em processos de passivação, fruto da adsorção ou eletropolimerização das
espécies, formando camada isolante, que invariavelmente dificulta a observação reprodutível de picos
de óxido-redução ou de outros fenômenos físico-químicos (Kilmartin, 2001; Hotta et al, 2002).
Não apenas a repetibilidade das medidas pode ser comprometida com a passividade dos
eletrodos, mas também a velocidade e praticidade dos ensaios, já que na tentativa de contornar este
problema, o analista deve aplicar, a cada medida, procedimentos fastidiosos de regeneração da
superfície (Souza, 1997; Kilmartin, 2001; Hotta et al, 2002).
Neste contexto, vários procedimentos têm sido adotados, entre estes a modificação da
superfície do eletrodo com materiais antiaderentes ou cuja limpeza se dê apenas eletroquimicamente.
A modificação pelo uso de biossensores e nanocatalisadores também é uma estratégia interessante,
pois pode aumentar sensibilidade e permite respostas a baixos potenciais (Souza, 1997; Lukaszewicz,
2006; Fam et.al., 2011).
Entretanto, a maioria das modificações citadas apresentam elevado custo, sendo inviáveis para
produção em larga escala. Dessa forma, novas estratégias de modificação que possam ser aplicadas
em larga escala com custo reduzido merecem ser investigadas no intuito de aumentar a
reprodutibilidade de eletrodos de carbono. Os eletrodos de carbono incluem uma gama de materiais,
i.e. carbono vítreo, carbono pirolítico, grafite compacto (lápis), fibra de carbono, grafeno, carbon
black (ou negro de fumo), pasta de carbono e diamante dopado com boro, os quais possuem
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3025 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
propriedades distintas. Dentre estes, o eletrodo de carbono vítreo é mais difundido, sendo
comercializado em larga escala, entretanto, este material exige procedimentos de limpeza frequentes
que invariavelmente incluem um polimento exaustivo e resultam e baixa reprodutibilidade.
Alternativamente, os eletrodos de pasta de carbono são utilizados, com reprodutibilidade aceitável,
desde que se realize a substituição da pasta a cada medida. Em contrapartida, este procedimento além
de exaustivo é tido como pouco limpo, pois a pasta é produzida a partir de uma mistura de pós de
grafite e óleo (González et al., 2005; Anglada, Urtiaga & Ortiz, 2009; Ates, Karazehir & Sarac, 2012).
Neste contexto, considerando a boa compactabilidade do grafite, bem como a inerente
reprodutibilidade do processo de produção de comprimidos na indústria farmacêutica, uma alternativa
interessante, foi hipotetizado que produção de materiais eletródicos a partir da compressão direta do
grafite pudesse levar a um material mais reprodutível e de fácil limpeza. Até o presente momento,
não há relatos na literatura sobre a obtenção de eletrodos por compressão, o que atraiu a atenção de
nosso grupo de pesquisa (Gil et al., 2014).
Neste trabalho, utilizamos a tecnologia farmacêutica de produção de comprimidos por
compressão direta para elaboração de eletrodos descartáveis de grafite com custo acessível e alta
reprodutibilidade analítica. Foram investigados os efeitos da composição, pré-tratamento do grafite e
força de compactação nas propriedades elétricas dos eletrodos.
2. MATERIAL E MÉTODOS
2.1 Reagentes e solventes
Nanotubos de carbono; grafite; polímeros condutores (polianilina e polipirrol); sais i.e.,
brometo de tetra-n-butilamônio [TBAB], cloreto de potássio [KCl] e ferrocineto de potássio
[K3Fe(CN)6]; minerais i.e, alúmen de potássio, bentonita (argila coloidal, do tipo montmorillonita),
terra de infusório (diatomácea) e vermiculita; além de solventes de grau analítico foram obtidos de
fornecedores qualificados como Sigma-Aldrich (St. Louis, Missouri, EUA), Vetec Química Fina
Ltda. (Rio de Janeiro, Brasil) e Merck® (Kenilworth, Nova Jersey, EUA). Água ultrapura foi obtida
de sistema Milli-Q® (Millipore, Bedford, MA, EUA) e utilizada no preparo de todas as soluções.
2.2 Produção de grafeno
O grafeno foi produzido por exfoliação a partir do grafite Sigma-Aldrich conforme
metodologia desenvolvida por Shahriary & Athawale (2014) com modificações. Resumidamente,
cerca de 1 g de grafite e 0,5 g de NaNO2 foram misturados seguido da adição de 23 mL de H2SO4
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3026 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
concentrado sob agitação constante. Após 1h de agitação, 3 g de KMnO4 foram adicionados
gradualmente mantendo-se a temperatura inferior a 20°C a fim de se prevenir aquecimento excessivo
ou explosão. Seguiu-se agitando por 12 h a 35°C e diluiu-se a solução resultante com 500 mL de H2O
ultrapura sob vigorosa agitação. Em seguida, adicionou-se 5 mL de solução de H2O2 30% a fim de
assegurar completa reação de oxidação. A mistura resultante foi lavada com HCl e H2O
respectivamente, seguido por secagem por 2 h em estufa a 100oC.
Cerca de 150 mg do material seco foi suspenso em 50 mL de H2O ultrapura e submetido a
sonicação por 20 min seguido por filtração e secagem a fim de obter-se um óxido grafeno (GO) livre
de resíduos ácidos.
Aproximadamente 100 mg de GO foram transferidos para balão de fundo redondo de 250 mL
contendo 100 mL de H2O ultrapura. A seguir, a suspensão de cor marrom resultante foi sonicada até
se tornar uma dispersão coloidal sem partículas visíveis. Na dispersão coloidal resultante foi
adicionado 1 mL de hidrato de hidrazina 32 mM, seguido por aquecimento em banho maria (100oC)
por 24h. Em seguida, o grafeno reduzido (GR) foi decantado e um precipitado de cor preta foi isolado
por filtração em filtro de vidro (medium fritted glass funnel), lavando-se exaustivamente com H2O
ultrapura e metanol (5 ciclos de 100 mL cada). O filtrado foi então seco sobre o funil sobre fluxo
contínuo de ar.
2.3 Obtenção das misturas físicas e dos comprimidos
A Tabela 1 apresenta as quantidades dos agentes modificadores orgânicos e inorgânicos
utilizados na produção das misturas físicas binárias. Os modificadores foram adicionados a 1000 mg
de grafite puro, sendo as misturas físicas preparadas com auxílio de gral e pistilo de vidro. Os
comprimidos foram obtidos pela compactação de 300 mg das misturas físicas em prensa hidráulica
C Carver (Carver Inc., Wabash, IN, EUA) utilizando punções de 10 mm. As forças de compressão
avaliadas foram 1 e 5 t e o tempo de aplicação da força foi de 5 min.
Tabela 1. Quantidades de modificadores nas misturas físicas binárias com grafite
Modificadores Quantidade (mg)
Polianilina 20
Polianilina 50
Polipirrol 10
Polipirrol 50
Brometo de tetra-n-butilamônio 20
Alúmen de potássio 200
Bentonita 200
Vermiculita 200
Terra diatomácea 200
Grafeno reduzido (GR) 200
Óxido de grafeno (GO) 200
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3027 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
2.4 Avaliação do efeito da ativação de grafite
Complementarmente, grafite em pó foi submetido a tratamento térmico por secagem em estufa
a 150oC por 1h, a fim de elevar grau de pureza eliminando umidade e gases voláteis. Esse material
foi então usado para a obtenção dos comprimidos.
2.5 Ensaios eletroquímicos
Inicialmente, realizou-se o condicionamento dos eletrodos aplicando 30 ciclos de 0,0 a 1,0 V,
a 100 mV.s-1 a fim de estabilizar sinal base. Então, os comprimidos foram caracterizados por
voltametria de pulso diferencial (DPV) utilizando-se como sonda o sistema ferro/ferricianeto de
potássio 0,5 M em KCl 1M, pH 7,0. As análises foram realizadas em potenciostato/galvanostato
PGSTAT® modelo 204 com módulo FRA32M (Metrohm Autolab, Utrecht, Holanda) integrado ao
software NOVA 2.1®. Os parâmetros utilizados para DPV foram, amplitude de pulso de 50 mV e taxa
de varredura de 10 mV.s-1. Os voltamogramas foram tratados utilizando o software Origin® 8.0
(Northampton, MA, EUA).
3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Inicialmente, foi investigado o uso de grafite seco (com tratamento térmico) e úmido (sem
tratamento térmico) (Figura 1A) na compressão direta. Comprimidos com maior dureza e melhor
compactabilidade foram obtidos a partir do material seco. Em seguida, diferentes argilas foram
adicionadas às formulações e os comprimidos obtidos foram caracterizados quanto à dureza e
propriedades eletroquímicas. As argilas foram adicionadas em função de sua capacidade aglutinante,
mas em nenhum caso observou-se aumento da resposta eletroquímica, no que diz respeito aos valores
de pico de corrente. No caso da adição de argila de uso cosmético e vermiculita, houve um drástico
comprometimento da sensibilidade do eletrodo. Nos comprimidos contendo terra diatomácea ou terra
de infusórios observou-se redução no potencial de oxidação, sem comprometimento significativo dos
picos de corrente (Figura 1B).
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3028 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
Figura 1 – Voltamogramas de pulso diferencial obtidos para eletrodos comprimidos de grafite com e sem
tratamento térmico (A) e utilizando eletrodos comprimidos de grafite modificadores diferentes argilas (B);
K3Fe(CN)6 0,5 M em KCl 1M, pH 7.0, amplitude de pulso de 50 mV, taxa de varredura de 10 m.Vs-1.
Dentre os agentes modificadores empregados a fim de exercer ação coadjuvante voltada ao
aumento da condutividade elétrica, destacam-se os polímeros condutores, os líquidos iônicos e sais
orgânicos não hidrossolúveis. A Figura 2 apresenta os resultados obtidos para polianianilia (PAN) e
polipirrol (PPY), os quais foram empregados em proporções que variaram de 1 a 5 %.
Observou-se um discreto aumento da resposta quando se aumentou a proporção de PAN de 2
a 5%. Já para o PPY, houve um decréscimo da sensibilidade (Figura 2A). Todavia, em todos os casos
o ganho em sensibilidade não foi significativo quando comparado ao eletrodo de grafite tratado
termicamente não modificado (Figura 1 A).
A Figura 2B mostra ainda a relevância da compactabilidade do sistema não apenas para
estabilidade mecânica, mas também para a condutibilidade do eletrodo. Ou seja, quando se aplica
maior força de compressão, há aumento significativo dos valores de corrente observados.
Figura 2 –Voltamogramas de pulso diferencial obtidos para eletrodo de grafite modificado com polímero
polianilina (A) e polipirrol (B) submetidos a 1 e 5 Ton de força de compressão; K3Fe(CN)6 0,5M em KCl 1M,
pH 7.0, amplitude do pulso de 50 mV, taxa de varredura 10 m.Vs-1.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3029 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
A Tabela 2 apresenta os resultados compilados, relativos aos parâmetros potencial de pico,
Epa e corrente de pico, Ipa, obtidos para diferentes eletrodos aqui investigados. Aqui, todos os eletrodos
foram obtidos aplicando força de compressão equivalente a 5 t.
Tabela 2. Parâmetros eletroquímicos em sistema redox de ferrocianeto de potássio a partir de eletrodos
obtidos por compactação direta usando diferentes modificadores orgânicos e inorgânicos
Tipos de eletrodos Epa (mV) Ipa (µA)
Grafite seco 220 138
Grafite 227 66
Grafite – TBAB 10% 218 54
Grafite – Polianilina 5% 222 44
Grafite – Polianilina 2% 245 39
Grafite – Alúmen de potássio 20% 164 35
Grafite – Polipirrol 1% 230 29
Grafite – Polipirrol 5% 201 21
Grafite – Terra diatomácea 20% 152 21
Grafite – Vermiculita 20% 403 8,2
Grafite – Bentonita 20% 379 5,3
K3Fe(CN)6 0,5 M em KCl 1M, pH 7.0, amplitude de pulso de 50 mV, taxa de varredura de 10 m.Vs-1.
Os valores de Epa traduzem o aspecto termodinâmico i.e., a facilidade que cada sistema tem
para viabilizar processo de oxidação, do estado ferro2+ ao ferro3+, que são espécies eletroativas
utilizadas comumente como sondas em estudos de materiais eletródicos. Por sua vez, os valores
obtidos para corrente de pico anódico, Ipa, traduzem a cinética, o número de elétrons transferidos,
bem como a inerente área eletroativa (Lino et al., 2013). Estes aspectos respeitam a equação de
Randles–Sevcik:
2/1
4463,0
=
TR
DvFnFACnIp
Em que: Ip, valor de corrente em ampéres; n = numero de electrons transferido no processo
redox; A, área eletroativa do eletrode (cm2); F, Constante de Faraday (C.mol−1); D, coeficiente de
difusão (cm2.s-1); C, concentração (mol.cm-3); ν, razão de varredura (V.s-1); R, constante dos
Gases (J.K−1.mol−1), T, temperatura (K).
Neste contexto, dentre os adjuvantes empregados destacaram-se o TBAB, a polianilina e o
alúmen de potássio. Contudo, em nenhum caso os resultados mostraram-se superiores ao obtido em
função do uso do grafite puro, fato que pode ser explicado pelo melhor empacotamento das camadas
de grafite, reduzindo vazios interparticulares e, consequentemente, a porosidade. Esses resultados
corroboram com a tendência de melhora na condutividade observada em função do aumento da força
de compactação. Portanto, a redução da porosidade do sistema e redução do volume e número de
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3030 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
bolhas internas de ar de caráter isolante leva a um aumento da condutividade (Striebel et al., 2004;
Lino et al., 2013; Dossi et al., 2014).
Visando avaliar a aplicabilidade do eletrodo mais promissor obtido pela compactação de
grafite seco, foi construída curva analítica de concentrações crescentes de ferrocianeto de potássio.
Como apresentado na Figura 3, obteve-se resposta linear (r = 0.99) no intervalo de 200 a 800 mM,
trazendo a perspectiva de que, por meio da otimização da compactação e consolidação do sistema,
pode-se obter eletrodos ainda menos resistivos e aplicáveis a espécie orgânicas como fármacos,
corantes e outras substâncias de interesse ambiental e industrial.
Figura 3. Curva analítica a partir de eletrodo de grafite seco compactado para concentrações crescentes de
K3Fe(CN)6; KCl 1M, pH 7.0, amplitude de pulso de 50 mV, taxa de varredura de 10 m.Vs-1.
4. CONCLUSÃO
O material carbonáceo (grafite) foi tratado termicamente, modificado com polímeros
condutores, sais, e minerais (argilas e grafeno) com propriedades eletrocatalíticas e compactado a fim
de maximizar suas propriedades e aumentar a estabilidade mecânica e reprodutibilidade analítica.
Observou-se que os fatores com maior influência na eficiência dos eletrodos foram a ativação do
grafite por aquecimento e o grau de empacotamento das camadas de grafite. Neste contexto, o grafite
puro e seco, submetido a maiores forças de compactação apresentou os resultados mais promissores,
viabilizando a obtenção de curva analítica linear na detecção de espécies eletroativas inorgânicas i.e.,
de maior coeficiente difusão, condutibilidade inerente e elevada cinética de transferência eletrônica.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3031 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
Futuros trabalhos serão realizados em busca da otimização dos eletrodos e seu uso na análise de
substâncias orgânicas, com foco na quantificação de fármacos e seus produtos de degradação e
tratamento de efluentes provenientes de indústrias farmacêuticas.
5. AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem o apoio financeiro da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de
Nível Superior (CAPES) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).
6. REFERÊNCIAS
Anglada A, Urtiaga A, Ortiz I. Contributions of electrochemical oxidation to waste-water treatment:
fundamentals and review of applications. J. Chem. Technol. Biotechnol. 84(12): 1747 – 1755, 2009.
Ates M, Karazehir T, Sarac AS. Conducting polymers and their applications. Curr. Phys. Chem. 2(3):
224 – 240, 2012.
Brett AMO & Brett CMA. Electroquímica: princípios, métodos e aplicações. Coimbra: Almedina,
1996. 471p.
Dossi N, Toniolo R, Impellizzieri F, Bontempelli G. Doped pencil leads for drawing modified
electrodes on paper-based electrochemical devices. J. Electroanal. Chem. 722 – 723: 90 – 94, 2014.
Fama DWH, Palaniappana Al, Toka AIY, Liedberga B, Moochhala SM. A review on technological
aspects influencing commercialization of carbon nanotube sensors. Sens. Actuat B: Chem. 157(1): 1
– 7, 2011.
Universidade Federal de Goiás – UFG (Goiânia). Eric de Souza Gil, Jerônimo Raimundo de Oliveira
Neto, Neemias Cintra Fernandes, Luane Pereira Garcia, Ricardo Neves Marreto. Eletrodo Modificado
Comprimido. BR n. 102014024971-0, 7 out. 2014.
González JS, García AM, Franco MFA, Serrano VG. Electrical conductivity of carbon blacks under
compression. Carbon. 43(4): 741 – 747, 2005.
Hotta H, Ueda M, Nagano S, Tsujino Y, Koyama J, Osaka T. Mechanistic study of the oxidation of
caffeic acid by digital simulation of cyclic voltammograms, Anal. Biochem. 303(1): 66 – 72, 2002.
Kilmartin PA. Electrochemical detection of natural antioxidants: principles and protocols. Antiox.
Redox Sign. 3(6): 941 – 955, 2001.
Lino FMA, Sá LZ, Torres IMS, Rocha ML, Dinis TCP, Ghedini PC, Somerset VS, Gil ES.
Voltammetric and spectrometric determination of antioxidant capacity of selected wines.
Electrochim. Acta. 128: 25 – 31, 2013.
Lukaszewicz JP. Carbon materials for chemical sensors: a review. Sens. Lett. 4(2): 53 – 98, 2006.
Scholz F. Electroanalytical methods: guide to experiments and applications. 2 ed. Springer: Berlin,
2010, 354 p.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3032 Alecrim, M. F. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3021 – 3032, 2019.
Shahriary L & Athawale AA. Graphene oxide synthesized by using modified hummers approach. Int.
J. Ener. Environ. Eng. 2(1): 53 – 68, 2014.
Souza MFB. Eletrodos quimicamente modificados aplicados à eletroanálise: uma breve abordagem,
Quím. Nova. 20(2): 123 - 126, 1997.
Striebel KA, Sierra A, Shim J, Wang CW, Sastry AM. The effect of compression on natural graphite
anode performance and matrix conductivity, J. Power Sources. 134(2): 241 – 251, 2004.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
Estudo comparativo entre a atividade farmacológica da
Varfarina e Rivaroxabana
Bruna Maria Dissenha1 & Débora Dalla Vecchia2*
1Acadêmica de Farmácia do Centro Universitário Campos de Andrade, Curitiba, Paraná, Brasil.
2Doutora em Farmacologia pela Universidade Federal do Paraná, Curitiba, Paraná, Brasil
Docente do Centro Universitário Campos de Andrade, Curitiba, Paranã, Brasil.
*Centro Universitário Campos de Andrade – Uniandrade – Rua Marumby nº 283 - Santa Quitéria, Curitiba - PR/Brasil.
CEP: 81.220.090, Sala 516. Tel (41) 3219 – 4290
Email:[email protected]
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3034 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
RESUMO
A coagulação sanguínea é um mecanismo de hemostasia que preserva a integridade da circulação e
limita a perda de sangue do organismo. Apesar de primordial, em muitos casos a coagulação sanguí-
nea pode ter sua atividade desregulada de tal forma que traga prejuízos ao organismo, sendo neces-
sária uma intervenção medicamentosa. O presente estudo propõe traçar um comparativo entre dois
anticoagulantes amplamente prescritos: varfarina e rivaroxabana. Os resultados observados, indicam
que ambos são eficazes no tratamento e prevenção de distúrbios tromboembólicos. O tratamento mais
indicado e extensamente utilizado na prática clínica é o anticoagulante oral varfarina, antagonista
competitivo da vitamina K. A varfarina apresenta inúmeros efeitos adversos, além de uma vasta in-
teração com outros medicamentos e alimentos. Por conta disso, é evidente a necessidade de desen-
volvimento de novos anticoagulantes orais que apresentem menos efeitos adversos e possam ser uti-
lizados com segurança e eficácia. Recentemente chegaram ao mercado brasileiro outros anticoagu-
lantes orais como a rivaroxabana, inibidor do fator Xa que é responsável pela conversão de trombina
a partir da protrombina. Esse medicamento não apresenta interação com alimentos e são poucas as
interações com outros medicamentos, porém também apresenta algumas restrições, limitando a pres-
crição. Sendo assim, ambos os medicamentos podem ser utilizados como anticoagulantes com resul-
tados satisfatórios. Porém, a escolha deve ser feita com cautela, bem como, o acompanhamento do
paciente durante o tratamento.
Palavras-chave: Coagulação, Anticoagulantes, Varfarina, Rivaroxabana.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3035 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
ABSTRACT
Blood coagulation is a mechanism of hemostasis that preserves the integrity of the circulation and
limits the loss of blood in the body. Although primordial, in many cases blood clotting may have its
activity deregulated in such a way that it damages the organism and a drug intervention is necessary.
The present study proposes to draw a comparison between two widely prescribed anticoagulants:
warfarin and rivaroxaban. The observed results indicate that both are effective in the treatment and
prevention of thromboembolic disorders. The most widely used and widely used treatment in clinical
practice is the oral anticoagulant warfarin, the competitive antagonist of vitamin K. Warfarin has
numerous adverse effects and a wide interaction with other medicines and foods. Therefore, it is
evident the need for the development of novel oral anticoagulants which have fewer adverse effects
and can be used safely and effectively. Recently, other oral anti-coagulants such as rivaroxaban, a
factor Xa inhibitor that is responsible for the conversion of thrombin from prothrombin, have reached
the Brazilian market. This drug does not interact with food and there are few interactions with other
medicinal products, but it also presents some restrictions, limiting the prescription. Therefore, both
drugs can be used as anticoagulants with satisfactory results. However, the choice should be made
with caution, as well as patient follow-up during treatment.
Keywords: Coagulation, Anticoagulants, Warfarin, Rivaroxaban.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3036 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
INTRODUÇÃO
A coagulação sanguínea envolve uma série de passos sequenciais que resultam na conversão
do fibrinogênio circulante na proteína insolúvel fibrina. Com o aumento da rede de fibrina, as pla-
quetas adicionais e células sanguíneas se aderem ao emaranhado fibroso, formando um coágulo que
veda a porção danificada do vaso promovendo o estancamento de sangue (Martini et al., 2014).
O sistema hemostático atua na proteção do sistema vascular e permite que, quando há lesão,
os tecidos sejam reparados e as suas funções restabelecidas, preservando a integridade da circulação
e não permitindo a perda de sangue (Páramo et al., 2009).
Quando a coagulação ocorre no interior de um vaso, forma uma massa sólida composta por
uma rede de fibrina na qual estão aderidos elementos figurados do sangue e o processo recebe o nome
de trombose, patologia essa que pode desencadear inúmeros agravos ao organismo humano (Borlina
et al., 2010). Os anticoagulantes orais constituem os agentes antitrombóticos mais eficazes e prescri-
tos na prevenção e tratamento das doenças tromboembólicas, sendo a Varfarina e a Rivaroxabana
dois dos representantes mais prescritos dessa classe (Hart et al., 2007).
A varfarina sódica é o anticoagulante oral mais prescrito ao nível mundial, seja para prevenção
ou tratamento de doenças causadas por distúrbios tromboembólicos. Sua atuação se dá pelo retarda-
mento da coagulação sanguínea, já que inibe a redução da vitamina K, reação essa que é primordial
para a ativação de fatores da cascata de coagulação sanguínea (Santana, Vitorino & Suchara, 2015).
Apesar de muito utilizada, o seu uso vem associado a riscos de instalação de reações adversas,
principalmente sangramento e também devido interações quando associada a outros fármacos, bem
como com alimentos e fitoterápicos (Magnus & Salvi, 2016).
Face às limitações dos antivitamínicos K, como as diversas interações com outros medica-
mentos e alimentos e, a necessidade de controle e acompanhamento laboratorial, nos últimos anos
tem-se procurado afirmar, na terapêutica anticoagulante oral, novos grupos farmacológicos capazes
de superar estes problemas (Silva, 2012).
Há no Brasil novas e promissoras perspectivas para pacientes dependentes de anticoagulantes
orais. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA, 2011) liberou o uso da rivaroxabana,
um inibidor direto do fator Xa, tanto na profilaxia quanto no tratamento.
Os benefícios e as inovações que os novos anticoagulantes orais trouxeram estão relacionados
com o seu início de ação rápido, o seu efeito anticoagulante estável, previsível e relacionado com a
dose, além de não requererem monitorização do efeito anticoagulante através da Razão Normalizada
Internacional (INR) (Gomes & Ferreira, 2014).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3037 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
Após muitas décadas, finalmente estão disponíveis alternativas aos anticoagulantes tradicio-
nais. Certamente a utilização desses novos fármacos será crescente ano após ano (Silvestre et al.,
2012).
A rivaroxabana é um novo anticoagulante oral (NOAC) considerado pelo menos tão eficaz e
seguro como a varfarina, porém apresenta vantagens, tais como farmacocinética previsível,
permitindo dosagem sem monitoramento, ou seja, não necessita de ajustes de doses, pois o nível de
coagulação não se altera devido à ausência de interações alimentares e menor interação
medicamentosa. Já a varfarina necessita de monitoramento e apresenta muitas interações, seja com
alimentos ou outros medicamentos, porém existe antídoto para possíveis eventos hemorrágicos
(Alghadeer & Hornsby, 2017).
A terapia anticoagulante é muito importante para a prevenção e tratamento de diversas doen-
ças decorrentes de problemas na coagulação sanguínea. Hoje, as doenças cardiovasculares como In-
farto Agudo de Miocárdio (IAM) e o Acidente Vascular Cerebral (AVC) são a principal causa de
óbitos no país (Brasil, 2017). Apesar da demanda de um tratamento eficaz e seguro ser grande, os
anticoagulantes orais disponíveis conferem muitos desafios para uma terapêutica ideal. O objetivo do
estudo foi comparar dois dos medicamentos anticoagulantes orais disponíveis no mercado brasileiro,
sendo eles a varfarina sódica e a rivaroxabana através de uma revisão da literatura relacionada.
METODOLOGIA
O presente estudo foi redigido na forma de artigo de revisão, utilizando-se dados da literatura.
Para tal, foram utilizados livros que tratam sobre os assuntos em questão. Também foi feita pesquisa
em bases de dados: Pubmed, Scielo, Lilacs utilizando os seguintes termos de busca: “Coagulação”,
“Coagulation”, “Anticoagulantes orais”, “Oral anticoagulants”, “Varfarina sódica”, “Warfarin so-
dium”, “Rivaroxabana”, “Rivaroxaban”. Os artigos escolhidos compreendem o período de 2007 a
2018 e foram selecionados com base em sua relevância relacionada ao tema em questão, de maneira
que uma justificativa baseada na literatura seja descrita.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Coagulação Sanguínea
O sistema hemostático permite a manutenção do sistema vascular. Em caso de lesão, ocorre a
reparação dos tecidos e o restabelecimento das suas funções. Esse sistema é constituído por alguns
componentes, sendo eles: plaquetas, vasos sanguíneos, proteínas envolvidas na coagulação,
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3038 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
anticoagulantes naturais e sistema de fibrinólise. Todos contribuem para o controle da hemorragia
que ocorre numa sequência de reações: resposta vascular, com a constrição do vaso lesado; hemóstase
primária, com a formação do trombo plaquetário e hemóstase secundária, com a formação do coágulo
de fibrina (Chaves et al., 2010).
Em situações em que um ou mais componentes desses mecanismos estejam alterados, a he-
mostasia é comprometida, o que pode resultar tanto em trombose como em hemorragia. No caso da
trombose, o quadro tromboembólico pode ser considerado uma extensão mal regulada do processo
da hemostasia. Para regular esse processo são necessários procedimentos clínicos e terapêuticos como
instrumentos de intervenção antitrombótica (Berger et al., 2014).
Os anticoagulantes orais são muito utilizados na prática clínica para a prevenção e tratamento
de eventos tromboembólicos venosos e arteriais. Comumente são prescritos para cardiomiopatia, fi-
brilação atrial, infarto do miocárdio, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, isquemia e pró-
tese de válvula (Flato et al., 2011).
Tratamento farmacológico
A tromboembolia é uma importante preocupação clínica associada com significativa
morbidade e mortalidade. A base principal do tratamento é a anticoagulação, e os anticoagulantes
tradicionais incluem heparinas parentéricas e os Antagonistas Orais de Vitamina K, também
conhecidos como cumarínicos, como a Varfarina. Recentemente, novos fármacos anticoagulantes
orais foram desenvolvidos e chegaram ao mercado, como os inibidores diretos do fator Xa
(Rivaroxabana, Apixabana e Edoxabana) e os inibidores de trombina (Etexilato de Dabigatrano)
(Franchini & Mannucci, 2016).
A Varfarina é o pilar da terapia anticoagulante, porém como apresenta sérias limitações e
problemas com relação ao seu uso, houve a necessidade de pesquisas e desenvolvimento de novos
fármacos como novas opções de tratamento para pessoas que sofrem com distúrbios tromboembólicos
(Crowther & Warkentin, 2008).
Os novos anticoagulantes orais surgiram como opções para prevenção e tratamento das doen-
ças tromboembólicas e estão sendo utilizados na prática clínica pela facilidade do seu uso e pelos
seus benefícios clínicos, porém ainda necessitam de demonstração de custo-efetividade e mais estu-
dos que comprovem os benefícios e malefícios à saúde a longo prazo. Dentre todos os Novos Anti-
coagulantes Orais, destaca-se a Rivaroxabana (Ferreira & Mirco, 2015).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3039 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
Varfarina
A varfarina é um medicamento da classe dos anticoagulantes orais cumarínicos extensamente
utilizada para prevenção e tratamento de doenças tromboembólicas. A farmacocinética e a farmaco-
dinâmica do medicamento variam de acordo com fatores ambientais e genéticos e por isso o trata-
mento demanda acompanhamento e monitoramento contínuo. A varfarina exerce o seu efeito antico-
agulante interferindo na regeneração da vitamina K através da inibição da enzima vitamina K epóxido
redutase, levando à inibição da γ-carboxilação dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K
(fatores II, VII, IX e X) e também de inibidores fisiológicos da coagulação (Kitahara et al., 2014).
É amplamente utilizada na prevenção da formação e propagação de trombos, aplicando-se ao
tratamento da trombose venosa profunda, embolia pulmonar, arritmias cardíacas, valvulopatias, val-
vuloplastias mecânicas, miocardiopatias dilatadas e na cardioversão farmacológica ou elétrica. Já as
suas contraindicações são várias: discrasias sanguíneas associadas à hemorragia ou trombocitopenia,
aneurismas cerebrais e dissecções, hemorragia cerebral comprovada ou suspeitada, hipertensão arte-
rial não controlada, ulcerações e lesões ativas do trato gastrointestinal e urinário, cirurgias neurológi-
cas, oftalmológicas e urológicas recentes, traumas recentes, alcoolismo crônico e insuficiência hepá-
tica (Silvestre et al., 2009).
A ação da varfarina deve ser monitorizada a fim de evitar o aumento da concentração plasmá-
tica acima da faixa terapêutica, que pode levar a sangramento. A monitorização é feita através da
medida do tempo de protrombina (TP), expresso pela Razão Normalizada Internacional (RNI). A
faixa terapêutica deve estar entre 2 e 4. Em casos de RNI superior a 4 e que resultem em sangramen-
tos, a reversão do efeito do anticoagulante pode ser obtido pela suspensão do fármaco e imediata
administração de vitamina K, também por administração de plasma fresco congelado (PFC) ou ainda
administração de complexo protrombínico, de acordo com a urgência da situação (Lourenço, Morelli
& Vignal, 1998).
Além da monitorização ser necessária e requerer mais tempo dispensado por parte do médico
e do paciente e também aumentar os gastos do Sistema de saúde, há outros aspectos relevantes e que
causam certa preocupação na hora da prescrição da varfarina. Pode-se citar a farmacocinética e far-
macodinâmica pouco previsíveis, início de ação lento, janela terapêutica estreita, múltiplas interações
com outros fármacos e alimentos e uma considerável variabilidade, entre a dose administrada e o
respectivo efeito anticoagulante (Minno et al., 2017).
A meia-vida plasmática da varfarina racêmica é de 36 a 42 horas. A sua ação se inicia dentro
de 24 horas, por causa da inibição da produção do fator VII, mas o pico da atividade se dá entre 72 a
96 horas. Após a administração por via oral, em indivíduos normais, concentrações plasmáticas
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3040 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
máximas são atingidas em cerca de 90 minutos e a eliminação ocorre na faixa de 92% por via renal
(Molina & Zanusso Junior, 2014).
A varfarina pode ter sua farmacocinética alterada se for administrada concomitantemente a
alguns alimentos, bem como com algumas ervas e plantas medicinais. Pode ocorrer tanto a inibição
quanto a potencialização do seu efeito anticoagulante, expondo assim o paciente a um evento trom-
boembólico ou a um evento hemorrágico, respectivamente (Leite, Martins & Castilho, 2016). Alguns
exemplos de alimentos e plantas medicinais que interagem com a varfarina podem ser vistos na tabela
1.
Tabela 1. Alimentos que contém vitamina K e causam inibição da varfarina e plantas medicinais que
causam tanto inibição quanto potencialização.
Alimentos e a redução do efeito anticoagulante
Aipo Espinafre
Abacate Feijão verde
Agrião Figado de boi
Alface Grão-de-bico
Aspargos Jiwi
Azeite de oliva Lentilha
Beterraba Mamão
Brócolis Mostarda
Chucrute Nabo
Couve Quiabo
Couve-flor Repolho
Couve-de-bruxelas Salsa
Ervilha Soja
Planta medicinal que causa inibição da varfarina
Hypericum perforatum L. (erva de São João)
Plantas medicinais que causam potencialização da varfarina
Allium sativum L. (alho) Matricaria recutita L. (Camomila)
Ginkgo biloba L. Peumus boldus L. (Boldo)
Mentha spicata (Hortelã) Mikania globerata (Guaco)
Fonte: O autor/ Adaptado de Leite, Martins & Castilho, 2016.
Os alimentos que contém vitamina K (cofator na coagulação sanguínea) podem inibir a ação
da varfarina desencadeando um evento tromboembólico. Os alimentos de cor verde em geral apre-
sentam vitamina K, especialmente os alimentos de folhas verde-escuras. Porém, não é regra já que há
outros alimentos que apresentam grandes quantidades de vitamina K, como o fígado de boi. As ervas
e plantas medicinais também precisam ser cuidadosamente ingeridas por pacientes que fazem uso
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3041 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
desse anticoagulante cumarínico, tendo em vista que sua ação terapêutica pode ser afetada de forma
a ser inibida ou potencializada, porém com maior incidência para sua potencialização já que muitas
plantas apresentam como metabólito secundário as cumarinas, sendo que estas inibem ou ativam inú-
meras enzimas (isoenenzimas da CYP), e quando administradas com anticoagulantes, aumentam o
risco de sangramentos (Petri et al., 2014).
Outra problemática de grande preocupação no tratamento com varfarina são as interações me-
dicamentosas. São vastos os grupos de medicamentos que podem causar inibição ou potencialização
da varfarina (Guidoni et al., 2011; Lima, 2008). Informações contidas na tabela 2.
Tabela 2. Medicamentos que causam inibição ou potencialização da varfarina.
Redução do Efeito Anticoagulante
ACTH* Etclorvinol
Aminoglutetimida Fenitoína*
Barbiturato Glutatimida
Carbamazepina Griseofulvina
Contraceptivos orais Primidona
Corticosteroides* Estatinas
Dicloralfenazona Rifampicina
Aumento do Efeito Anticoagulante
Ácido mefenâmico Estrógeno
ACTH* Fenitoína*
AINES Fluconazol
Alopurinol Glucagon
Amiodarona Metilfenidato
Amitriptilina Metronidazol
Beta-Lactâmicos Miconazol
Cetoconazol Paracetamol
Cimetidina Quinidina
Ciprofloxacino Salicilatos
Corticosteroides* Tetraciclina
Eritromicina Tolbutamida
*Tanto a inibição quanto a potencialização do efeito anticoagulante têm sido relatadas com Fenitoína, ACTH e Corticos-
teroides. Fonte: O autor/ Adaptado de Guidoni et al., 2011; Lima, 2008
Os medicamentos que interagem com a varfarina e causam a inibição do seu efeito anticoagulante
podem modificar sua farmacocinética e provocar alterações na absorção, que diminui o efeito
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3042 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
anticoagulante ou no metabolismo, por indução da isoenzima CYP2C9, que aumenta o clearance da
varfarina, reduzindo a atividade anticoagulante. Já as interações que potencializam o efeito anticoa-
gulante são provocadas porque a maioria dos fármacos deslocam a varfarina da sua ligação com as
proteínas plasmáticas, aumentando os níveis de varfarina no sangue, o que pode ultrapassar o limite
superior da estreita margem terapêutica (Teles, Fukuda & Feder, 2012).
Rivaroxabana
A Rivaroxabana é um anticoagulante oral considerado promissor e que chegou para comerci-
alização recentemente. É denominado de Novo Anticoagulante Oral (NOAC), mas pode também ser
chamado de Anticoagulante Oral direto (DOAC), já que tem sua ação direta em sítios específicos da
cascata de coagulação, sendo altamente seletivo do fator Xa (Yoshida, 2016).
Apresenta características favoráveis e que trazem mais comodidade aos pacientes, pois é de
uso oral e farmacologicamente previsível, não necessita de monitorização laboratorial, não apresenta
interações significativas com alimentos e são poucas as interações com outros fármacos. Os resulta-
dos dos estudos demonstraram que é pelo menos tão eficaz como a varfarina e apresenta maior adesão
ao tratamento, tendo em vista as vantagens citadas anteriormente (Marques, 2013).
A indicação terapêutica inicial da Rivaroxabana estava relacionada unicamente para a preven-
ção da formação de coágulos após artroplastia do quadril ou joelho. Atualmente, é prescrita também
para a prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) em pacientes com fibrilação atrial não valvar
e tratamento e profilaxia da recorrência de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar
(EP) (Carvalho, Andrade & Levy, 2016).
As doses de rivaroxabana variam de acordo com a necessidade do paciente. O medicamento pode ser
encontrado nas concentrações de 10mg que é indicado para prevenção de tromboembolismo venoso
(TEV) em cirurgias ortopédicas sendo administrado uma vez ao dia, e as concentrações de 15mg e
20mg que são indicadas para prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) e embolias sistêmicas
também administrados uma vez ao dia, preferencialmente na presença de alimentos. O tratamento
com rivaroxabana não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (ClCr < 15
mL/min), pois não há dados clínicos disponíveis para esse grupo específico de pacientes e devido à
doença de base, esses pacientes apresentam risco aumentado de sangramento e trombose (Smith,
2016).
Apesar de eficaz e com menos efeitos adversos que a varfarina, ainda assim a rivaroxabana
encontra barreiras para ser prescrita. Mesmo que o risco hemorrágico pareça ser menor, em especial
nas hemorragias intracranianas, ou nas hemorragias potencialmente fatais, os críticos relatam a falta
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3043 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
de um teste laboratorial rápido e eficaz para garantir sua segurança como fatores importantes e limi-
tantes para sua prescrição (Morais, 2012).
Recentemente, em Maio de 2018 a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a
reversão da anticoagulação com rivaroxabana no cenário de hemorragia incontrolável com risco de
vida através do antídoto Andexanet Alfa, da Portola Pharmaceuticals. A liberação que tramitava desde
2016 foi atrasada devido a pedidos da FDA de informações adicionais relativas ao andexanet com
base no estudo ANEXO-4 que é um estudo aberto, multinacional, prospectivo e em andamento, que
usa o referido antídoto em pacientes com sangramento agudo de grande porte. O Andexanet Alfa é
uma proteína decoy recombinante do fator Xa humano que se liga e sequestra os inibidores do fator
Xa circulante com alta afinidade, interferindo assim na sua capacidade de inibir o fator endógeno Xa.
Além disso, resulta em deslocamento farmacocinético dos inibidores extravasculares do fator Xa
direto para o compartimento intravascular, onde se liga e inativa-os (Udayachalerm et al., 2018).
O início de ação do andexanet é rápido e varia de dois a cinco minutos. Esse antídoto é fornecido em
frascos de 100 mg para administração pela via intravenosa (IV). A dose do antídoto é determinada
pela dose de anticoagulante a que o paciente faz uso. Pouco se sabe sobre os mecanismos de
eliminação do andexanet e não há considerações sobre a dosagem para pacientes com disfunção renal
e/ou hepática. Também não há informações sobre o uso por gestantes, lactantes e crianças, tornando
o seu uso ainda restrito. A acessibilidade ao antídoto também é dificultada levando em consideração
seu alto custo. Frente às limitações é necessário um ensaio clínico na fase de pós-comercialização
para uma avaliação mais precisa com relação ao seu uso (Baker, 2018).
Outro antídoto em teste é o PER977 (Ciraparantag). Se eventualmente provado ser seguro e eficaz, o
PER977 pode tornar-se o primeiro agente a ser usado para reverter todos os medicamentos
anticoagulantes. Se trata de uma nova molécula sintética solúvel em água que se liga à heparina, ao
fator direto oral Xa (FXa) e ao fator IIa (FIIa) inibidores por interação de carga removendo os
anticoagulantes do seu alvo e permitindo o rápido restabelecimento da coagulação sanguínea normal.
Não há previsão de liberação pela FDA, pois ainda está em fase de testes se fazendo necessário a
comprovação de sua eficácia frente a todos os tipos de anticoagulantes disponíveis no mercado
(Peacock, Rafique & Singer, 2016).
A biodisponibilidade da rivaroxabana depende em grande parte da alimentação antes da in-
gestão do medicamento. Nas doses de 15 mg a 20 mg, a biodisponibilidade é reduzida a 66% sem
alimentos e melhora para > 80% na presença de uma refeição. Portanto, se alimentar antes de tomar
o anticoagulante em questão é muito importante para garantir níveis de soro adequados. O pico de
absorção do medicamento ocorre entre 2 e 4 horas após a administração e o tempo de meia-vida é de
9 horas para jovens e de 11 a 13 horas em pacientes idosos, o que é considerado também um fator
preocupante, pois caso perca uma dose, o paciente estará desprotegido por algumas horas até a
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3044 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
próxima dose ser tomada. A eliminação ocorre 66% por via hepática e 33% por via renal (Fernandes
et al., 2016).
A Rivaroxabana apresenta poucas interações medicamentosas, porém o que é recomendado é
que não deve ser administrada concomitantemente com medicamentos que utilizam o citocromo P450
(CYP3A4) na sua metabolização (Grillo & Miranda, 2014). Os medicamentos que apresentam inte-
ração com a rivaroxabana estão representados na tabela 3.
Tabela 3. Medicamentos que causam inibição ou potencialização da rivaroxabana.
Redução do Efeito Anticoagulante
Rifanpicina
Fenitoína
Carbamazepina
Fenobarbital
Aumento do Efeito Anticoagulante Antifúngicos azólicos
Ritonavir
Fonte: O autor/ Adaptado de Grillo & Miranda, 2014.
A rivaroxabana é eliminada principalmente pelo metabolismo hepático mediado pelo cito-
cromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) e por excreção renal do fármaco inalterado, envolvendo sistemas
de transportadores glicoproteína-P (gp-P). Portanto, o uso concomitante com medicamentos inibido-
res potentes do CYP 3A4 e de gp-P pode levar à redução da depuração hepática e renal e, deste modo,
ao aumento significativo da exposição sistêmica, potencializando o efeito anticoagulante. Já os indu-
tores do CYP 3A4 e de gp-P pode levar a uma diminuição da concentração plasmática de rivaroxa-
bana e consequentemente a um menor efeito anticoagulante (Silva, Sousa & Pinto,2013).
Escolha entre Varfarina ou Rivaroxabana
De acordo com Patel e colaboradores (2011), o ensaio clínico de fase III, prospectivo, rando-
mizado, multicêntrico e duplamente cego, demonstrou que tanto a varfarina quanto a rivaroxabana
são eficazes na prevenção e tratamento de distúrbios tromboembólicos, mas apresentaram algumas
diferenças nos resultados. Para prevenção de tromboembolismo em pacientes com fibrilação atrial
(FA), a rivaroxabana se mostrou mais eficaz. Já nos casos de efeitos adversos a rivaroxabana apre-
sentou menor risco de hemorragia intracraniana, porém o risco de hemorragia gastrointestinal foi
maior. Os resultados foram comparados com o uso da varfarina. Já em relação aos demais casos de
hemorragias estudados os dois medicamentos apresentaram resultados semelhantes, evidenciando
com isso que não há superioridade entre um medicamento e outro (Patel et al, 2011).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3045 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
Ware et al, 2017, realizou um estudo pré-clínico onde os ratos foram tratados com diferentes
classes de anticoagulantes (antagonistas de vitamina K, heparina, inibidor direto da trombina e
inibidor do factor Xa). As hemorragias cerebrais foram avaliadas pela concentração livre de
hemoglobina no parênquima cerebral e os resultados foram que o uso da varfarina aumentou
significativamente a hemoglobina livre no cérebro, enquanto que o tratamento com a rivaroxabana
não teve efeito significativo na concentração de hemoglobina livre, concluindo então que a gravidade
das hemorragias cerebrais depende da classe de anticoagulantes, sendo mais pronunciada com os
antagonistas de vitamina K, nesse caso a varfarina (Ware et al.,2017).
Ploen et al, 2014, demonstrou através de ensaios pré-clinicos que há diferenças e semelhanças
entre a varfarina e a rivaroxabana. Foram utilizados camundongos jovens sem comorbidades
significativas e os animais foram aleatoriamente designados para receber varfarina, rivaroxabana ou
não receber nenhum anticoagulante. Os resultados obtidos foram: A mortalidade apresentou taxa
igual para os três grupos, sendo a varfarina a maior responsável pela hemorragia secundária. Já com
relação ao ensaio de sangramento in vivo, tanto a varfarina quanto a rivaroxabana apresentaram um
tempo de sangramento prolongado, porém a descontinuação da anticoagulação resultou na
normalização do tempo de protrombina e RNI dentro de 16 horas (Ploen et al.,2014).
De acordo com Galego e colaboradores (2017), em revisão sistemática da literatura ressalta
que a rivaroxabana apresenta muitas vantagens se comparada a varfarina, porém ainda necessita de
estudos que comprovem a segurança na sua aplicabilidade por um longo período de tempo, já que é
um medicamento novo e pouco se sabe sobre seu uso, sendo recomendado cautela quanto aos resul-
tados divulgados dos ensaios, uma vez que a utilização a longo prazo ainda é desconhecida. A Far-
macovigilância nesse caso é a forma ideal de verificação de problemas envolvendo a Rivaroxabana.
Somente através das notificações é que se poderá acompanhar o seu uso e os possíveis eventos ad-
versos relacionados a esse medicamento, como por exemplo, eventos raros e eventos decorrentes de
uma exposição por um longo prazo (Galego et al., 2017).
Com base nos estudos que se tem conhecimento, não há nenhum indicativo de superioridade
entre rivaroxabana e varfarina. Ambos apresentam eficácia como agentes antitrombóticos e podem
ser prescritos de acordo com a necessidade pessoal do paciente. O que fica evidente é o fato da riva-
roxabana apresentar menos efeitos adversos e garantir com isso maior adesão ao tratamento. Mas, há
também inconvenientes que tem limitado sua prescrição, como o antídoto recém liberado nos EUA e
que necessita de monitorização e avaliação para que se torne conhecido seus aspectos no uso em caso
de hemorragias graves. Resta, portanto ao médico a responsabilidade de decidir a terapêutica ideal,
levando em conta as limitações de cada medicamento, bem como as do paciente (Chang et al., 2015).
A tabela 4 apresenta as principais características farmacológicas dos dois medicamentos, ob-
tendo uma síntese das principais diferenças e facilitando a comparação.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3046 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
Tabela 4. Comparativo entre os dois medicamentos.
Varfarina Rivaroxabana
Ano do início da comercialização 1960 2012
Tempo de meia vida 36 a 42 horas 9 a 13 horas
Biodisponibilidade ➢ 95 % ➢ 80 %
Pico de absorção 72 a 96 horas 2 a 4 horas
Eliminação 92 % renal 66 % hepática / 33 % renal
Mecanismo de ação Inibe ação da vitamina K Inibe fator Xa da cascata
Exige monitoramento? Sim (RNI) Não
Interações medicamentosas Muitas (tabela 2) Poucas (tabela 3)
Interações com alimentos Sim (tabela 1) Não
Existe antidoto? Sim Não
Fornecido pelo SUS Sim Não
Apresentação comercial 2,5 mg, 5 mg e 7,5 mg 15 mg e 20 mg
Fonte: o autor
CONCLUSÃO
Sabe-se que as doenças causadas por distúrbios na coagulação sanguínea, como Infarto
agudo do miocárdio e Acidente Vascular Cerebral Isquêmico são as principais causas de óbitos em
todo o país. Por conta disso, há uma demanda grande e necessária de terapias que sejam eficazes e
seguras para a prevenção e tratamento de anomalias ligadas à coagulação. Os anticoagulantes orais
são os agentes mais indicados e essa classe de medicamentos é composta por fármacos mais antigo,
como a varfarina e também por um novo grupo, denominado de Novos Anticoagulantes Orais, como
a rivaroxabana.
Estudos comprovaram que tanto a varfarina quanto a rivaroxabana são eficazes e podem ser
prescritos para uso com finalidade antitrombótica, porém é necessário que algumas características
sejam levadas em consideração, como seus efeitos adversos, limitações de uso, limitações do paciente
e sua disponibilidade financeira, entre outros. A terapia anticoagulante é desafiadora, pois trabalha
com o equilíbrio entre prevenir um evento tromboembólico e ao mesmo tempo corre-se o risco de
desenvolver um quadro hemorrágico. Deve, portanto ser prescrita cautelosamente, necessitando o
paciente ser devidamente instruído e assim estar apto a aderir ao tratamento.
REFERÊNCIAS
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3047 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
Alghadeer S & Hornsby L. Assessment of novel oral anticoagulant use within a community teaching
hospital. Saudi Pharm. J. 25(1): 93-98, 2017.
ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária, disponível em: https://www.smerp.com.br/an-
visa/?ac=prodDetail&anvisaId=170560048, 2011.
Baker DE. Coagulation Factor Xa (Recombinant), Inactivated-zhzo (Andexanet Alfa). Hosp. Pharm.
1(1): 1-6, 2018.
Berger M, Silva WOB, Santi L, Guimarães JA. Hemostasia: uma breve revisão. Cad. Pedag. Lajeado.
11(1): 140-148, 2014.
Borlina LP, Silva ELC, Ghislandi C, Timi JRR. Conhecimento sobre anticoagulantes orais e seu ma-
nejo por médicos de pronto atendimento. J. Vasc. Bras. 9(2): 24-28, 2010.
Brasil – Governo do Brasil – disponível em: http://www.brasil.gov.br/noticias/saude/2017/09/cerca-
de-300-mil-brasileiros-morrem-de-doencas-cardiovasculares-por-ano, 2017.
Carvalho JF, Andrade DCO, Levy RA. Anticoagulantes orais diretos na síndrome antifosfolípide.
Rev. Bras. Reumatol. 56(6): 469-470, 2016.
Chang HY, Zhou M, Tang W, Alexander GC, Singh S. New oral anticoagulants and risk of gastroin-
testinal bleeding: a reality? Rev. Port. Med. Geral. Fam. 31(4): 286-288, 2015.
Chaves DSA, Costa SS, Almeida AP, Frattani F, Assafim M, Zingali RB. Metabólitos secundários
de origem vegetal: uma fonte potencial de fármacos antitrombóticos. Quim. Nova. 33(1): 172-180,
2010.
Crowther MA & Warkentin TE. Bleeding risk and the management of bleeding complications in
patients undergoing anticoagulant therapy: focus on new anticoagulant agentes. Blood J. 111(10):
4871-4879, 2008.
Fernandes CJCS, Junior JLA, Gavilanes F, Prada LF, Morinaga LK, Souza R. Os novos anticoagu-
lantes no tratamento do tromboembolismo venoso. J. Bras. Pneumol. 42(2): 146-154, 2016.
Ferreira J & Mirco A. Revisão sistemática das análises custo-efetividade dos novos anticoagulantes
orais na prevenção do acidente vascular cerebral na fibrilação auricular. Rev. Port. Cardiol. 34(3):
179-191, 2015.
Flato UAP, Buhatem T, Merluzzi T, Bianco ACM. Novos anticoagulantes em cuidados intensivos.
Rev. Bras. Ter. Intensiva. 23(1): 68-77, 2011.
Franchini M & Mannucci PM. Direct oral anticoagulants and venous thromboembolism. Eur. Respir.
Rev. 25(1): 295-302, 2016.
Galego GN, Silveira PG, Franklin RN, Bortoluzzi CT, Eli ES, Broering JJ. O uso da rivaroxabana
como monoterapia no tratamento do tromboembolismo venoso baseado em evidências. Arq. Catarin.
Med. 46(2): 124-132, 2017.
Gomes L & Ferreira R. Os Novos Anticoagulantes Orais e o Risco de Hemorragia Intracraniana:
Meta-análise para comparação dos novos anticoagulantes orais na Fibrilhação Auricular. Revista Por-
tuguesa de Medicina Geral e Familiar. 30(2): 134-136, 2014.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3048 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
Grillo TA & Miranda RC. Os novos anticoagulantes orais na prática clínica. Rev. Med. Minas Gerais.
24(Supl 8): 87-95, 2014.
Guidoni CM, Baldoni AO, Obreli Neto PR, Pereira, LRL. Fontes de Informações sobre interações
medicamentosas: Há concordância entre elas? Rev. Univers. Vale Rio Verde. 9(2): 84-91, 2011.
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients
who have non valvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med. 146(1): 857-859, 2007.
Kitahara ST, Silva EA, Fagundes DJ, Costa LMA, Ferraz RF, Costa FAA. Avaliação da variação de
razão normalizada internacional em pacientes anticoagulados através de metodologia diferenciada.
Rev. Bras. Cardiol. 27(5): 342-348, 2014.
Leite PM, Martins MAP, Castilho RO. Review on mechanisms and interactions in concomitant use
of herbs and warfarin therapy. Biomed. Pharmacother. 83(1): 14-21, 2016.
Lima N. Varfarina: uma revisão baseada na evidência das interações alimentares e medicamentosas.
Rev. Port. Clin. Geral. 24(1): 475-482, 2008.
Lourenço DM, Morelli VM, Vignal CV. Tratamento da superdosagem de anticoagulantes orais. Arq.
Bras. Cardiol. 70(1): 9-13, 1998.
Magnus K & Salvi RM. Farmacovigilância no uso da varfarina: interações com fitoterápicos e nutri-
entes. Rev. Saúde Desenv. 9(5): 178-190, 2016.
Marques MA. Os novos anticoagulantes no Brasil. J. Vasc. Bras. 12(3): 185-186, 2013.
Martini FH, Ober WC, Bartholomew EF, Nath JL. Anatomia e fisiologia humana. São Paulo: Pearson
Education do Brasil, 2014. 2 p.
Minno A, Frigerio B, Sparadella G, Ravani A, Sansaro D, Amato M, Kitzmiller JP, Pepi M, Tremoli
E, Baldassarre D. Old and new oral anticoagulants: Food, herbal medicines and drug interactions.
Elsevier - Blood Rev. 2(1): 11, 2017.
Molina FT & Zanusso Junior G. Anticoagulantes cumarínicos: ações, riscos e monitoramento da te-
rapêutica. SaBios: Rev. Saúde Biol. 9(2): 75-82, 2014.
Morais J. Hemorragia, o calcanhar de Aquiles nos doentes tratados com anticoagulantes. Enfoque nos
doentes em fibrilhação auricular. Rev. Port. Cardiol. 31(supl.I): 32-37, 2012.
Páramo JA, Panizo E, Pegenaute C, Lecumberri R. Coagulación 2009: una visión moderna de la
hemostasia. Rev. Med. Univ. Navarra. 53 (1): 19-23, 2009.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey
GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KAA, Califf RM. Rivaroxaban
versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 365(10): 883-891, 2011.
Peacock WF, Rafique Z, Singer AJ. Direct-acting oral anticoagulants: practical considerations for
emergency medicine physicians. Emerg. Med. Int. 1(1): 1-13, 2016.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3049 Dissenha, B. M.; Vecchia, D.D. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3033 – 3049, 2019.
Petri AA, Neu DC, Dalpiaz J, Heineck I, Colet CF, Amador TA. Interação entre varfarina e plantas
medicinais: uma revisão da literatura. Seminário de Iniciação Científica, 22, Ijuí, Brasil, 2014.
Ploen R, Sun L, Zhou W, Heitmeier S, Zorn M, Jenetzky E, Veltkamp R. Rivaroxaban does not
increase hemorrhage after thrombolysis in experimental ischemic stroke. J. Cereb. Blood Flow Me-
tab. 34(1): 495–501, 2014.
Santana EC, Vitorino FG, Suchara EA. Posso usar a varfarina em conjunto com outros medicamen-
tos? Rev. Panorâmica On-Line. 18(1): 36-47, 2015.
Silva MC, Sousa E, Marques F, Pinto MMM. Estado da arte na terapêutica anticoagulante: novas
abordagens. Acta Farm. Port. 2(2): 67-68, 2013.
Silva PM. Velhos e novos anticoagulantes orais. Perspectiva farmacológica. Rev. Port. Cardiol.
31(supl I): 6-16, 2012.
Silvestre JMS, Thomazinho F, Sardinha WE, Perozin IS, Morais Filho D. Necrose cutânea induzida
por antagonistas da vitamina K. J. Vasc. Bras. 8(4): 343-348, 2009.
Silvestre L, Ministro A, Evangelista A, Pedro LM. Novos anticoagulantes orais no tromboembolismo
venoso e fibrilhação auricular. Angiol. Cir. Vasc. 8(1): 6-11, 2012.
Smith ML. The expanding role of direct oral anticoagulants in the management of thromboembolic
disease. Drug Topics. 1(1): 54-63, 2016.
Teles JS, Fukuda EY, Feder D. Varfarina: perfil farmacológico e interações medicamentosas com
antidepressivos. Rev. Einstein. 10(1): 110-115, 2012.
Udayachalerm S, Rattanasiri S, Angkananard T, Attia J, Sansanayudh N, Thakkinstian A. The Re-
versal of Bleeding Caused by New Oral Anticoagulants (NOACs): A Systematic Review and Meta-
Analysis. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 1(1): 1-10, 2018.
Ware KM, Feinstein DL, Rubinstein I, Battula P, Otero J, Hebert L, Wang TF, Ivanova A, Chaudhary
S, Hemminger J, Brodsky SV. The severity of intracranial hemorrhages measured by free hemoglobin
in the brain depends on the anticoagulant class: experimental data. J. Stroke Res. Treat. 1(1): 1-4,
2017.
Yoshida WB. Tratamento convencional da trombose venosa profunda proximal: ainda uma boa op-
ção? J. Vasc. Bras. 15(1): 1-3, 2016.
ARTIGO DE REVISÃO /REVIEW
Leite no Brasil: aspectos gerais de qualidade
Wilton Lazarotto1, Jane Mary Lafayette N. Gelinski2*, Fabiana Andréia S. De Martini Soares3,
César Milton Baratto4, Fernanda Megiolaro5 & Gustavo Graciano Fonseca6
1Mestre em Ciência e Biotecnologia - Programa de Pós-graduação em Ciência e Biotecnologia-Unoesc-PPGC&B,
Universidade do Oeste de Santa Catarina-Unoesc 2* Doutora em Ciência dos Alimentos -USP -Professora-Programa de Pós-graduação em Ciência e Biotecnologia-
PPGC&B-Unoesc; 3Doutora em Ciência dos Alimentos -USP- Professora - PPGC&B-Unoesc; 4Doutor em Biologia Molecular – UFRGS -Professor Programa de Pós-graduação em Ciência e Biotecnologia-Unoesc; 5Fernanda Megiolaro- Mestre em Ciência e Biotecnologia PPGC&B-Unoesc; 6Doutor em Biotecnologia-USP- Professor Universidade Federal da Grande Dourados-MS, bolsista Pós-Doc.-
PPGC&B-Unoesc.
*Autora de Correspondência -E-mail: [email protected] - Rua Paese, 198 – Núcleo Biotecnológico –
Videira, SC 89.560-000. Fone: +55 (49) 35334435.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3051 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
RESUMO
O Brasil está entre os maiores produtores mundiais de leite com mais de 30 bilhões de litros/ano. A
Região Sul do Brasil vem liderando a produção nacional de leite. Nesta revisão o objetivo foi
abordar sobre os aspectos relacionados à qualidade do leite cru, bem como sobre o sistema de
pagamento por qualidade. Nesta revisão sistemática foram utilizados métodos explícitos e
sistematizados de busca e análise crítica de dados. Cento e sessenta trabalhos científicos foram
obtidos para a revisão. No entanto, após conclusão do processo de captura de artigos e leitura,
restaram setenta e dois trabalhos que atenderam aos critérios de inclusão ao tema da pesquisa. O
pagamento por qualidade é uma bonificação ao produtor que consegue excelência na produção de
leite. Contudo, os padrões envolvendo qualidade do leite são estabelecidos com base em parâmetros
relativos ao conteúdo de proteínas, gordura, contagem de células somáticas; temperatura de
armazenamento; contagem bacteriana; características sensoriais considerando odor, aspectos e
sabor; adulterações por aditivo de resíduos, água ou antibióticos. Esses parâmetros estão na
dependência de fatores que interferem diretamente na composição físico-química e microbiológica
do leite. Portanto, embora o pagamento por qualidade do leite venha se tornando uma realidade no
Brasil, os fatores que imprimem qualidade ao produto leite são múltiplos e complexos. E ainda,
geografia, clima, tamanho da propriedade, incentivo a cooperados, programas de treinamento em
boas práticas, etc., são questões que ainda precisam ser definidas e avaliadas para o país avançar em
produtividade e qualidade.
Palavras-chaves: Boas práticas. Higiene, Pagamento. Propriedade rural.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3052 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
ABSTRACT
Brazil is among the world's largest producers of milk with more than 30 billion litters / year. The
Southern Region of Brazil has been leading the national milk production. In this review the aim was
to address aspects related to the quality of raw milk and payment per quality in Brazil. In this
review we used explicit and systematized methods of searching and critical analysis of data. One
hundred and sixty scientific papers were obtained for the review. However, after completing the
process of capturing articles and reading, seventy two scientific papers remained that met the
inclusion criteria for the research theme. The payment per quality is a bonus to the producer who
achieves excellence in milk production. However, standards involving milk quality are established
based on parameters relating to protein content, fat, somatic cell count; storage temperature;
bacterial count and sensory characteristics, considering flavour, appearance and taste; adulterations
by waste additive, water or antibiotics. These parameters are dependent on factors that directly
interfere in the physical-chemical and microbiological composition of milk. Therefore, although
payment for milk quality is becoming a reality in Brazil, the factors that give quality to the milk
product are multiple and complex. Also, geography, climate, size of property, incentive to
cooperative, programs of training in good practices, etc., are issues that still need to be defined and
evaluated for the country to advance in productivity and quality.
Keywords: Good practices. Hygiene, Payment. Rural property.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3053 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
INTRODUÇÃO
Em 2015 o Brasil se colocou na sexta posição como o maior produtor mundial de leite,
atingindo a marca de 35 bilhões/L/ano, com o valor da produção de R$ 34,71 bilhões. A Região Sul
liderou o ranking com 35,2% de toda a produção nacional. O Paraná e Rio Grande do Sul
produziram 75,2% de toda a produção da região Sul, representando 26,5 % da produção de leite
nacional (IBGE, 2015). Em termos de produção por animal, Santa Catarina apresentou média de
2.755 litros/vaca/ano com uma pequena variação de 2,3%, permaneceu atrás apenas do Rio Grande
do Sul e Paraná, que apresentaram 3.073 e 2.840 litros/vaca/ano respectivamente (Embrapa, 2017).
De acordo com a Companhia Nacional de Abastecimento-Conab (Brasil, 2017), o Brasil foi
o quinto maior produtor mundial no ano de 2016, alcançando um aumento de produtividade de
2,7% ao ano no período entre 2012 – 2015. Contudo, a produção de leite inspecionado, que
compreende cerca de 70,0% de toda a produção do país, diminuiu aproximadamente 2,8% em 2015
e cerca de 3% em 2016. Para 2017-2018, a projeção foi de um aumento de 1,0% na produção total
de leite, ficando em torno de 36 bilhões de litros (Brasil, 2017). No entanto, a produção de leite nos
próximos 10 anos deverá apresentar um crescimento anual entre 2,1 e 3,0%, atingindo a valores
entre 43,0 e 48,0 bilhões de litros até 2026/27 (Brasil, 2017).
Dos mais diversos tipos de leites e dos animais que o produzem, o leite de vaca é o mais
usado na alimentação humana. Arqueólogos encontraram evidências de ordenhas de vacas para
obtenção de leite, datados de 9000 a.C; sendo possivelmente, os povos sumérios os primeiros a
criarem gado de corte e desenvolver atividades de ordenha, utilizando o leite na alimentação e para
produção de manteiga (Roque, Schumacher & Pavia 2003). O Brasil do inicio do Século XX
comercializava o leite sem qualquer tipo de tratamento industrial, sendo um produto de risco ao
consumidor. A mudança só veio a partir da implementação da tecnologia da cadeia de frio e
melhores condições de transporte (Alves, 2001).
O leite e seus derivados são constituídos por uma grande quantidade de proteínas, além de
minerais e vitaminas (Muniz, Madruga & Araujo, 2013). Mas, a riqueza de nutrientes do leite
também favorece o desenvolvimento de micro-organismos durante os processos de ordenha e
armazenamento. Tais condições estão intimamente relacionadas à procura contínua da melhoria da
qualidade do leite (Mendonça, 2001; Brasil et al., 2012; Silva et al., 2016).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3054 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
OBJETIVO GERAL
O objetivo desta pesquisa foi realizar uma revisão sistemática sobre os principais aspectos
relacionados à qualidade do leite no Brasil.
METODOLOGIA
Trata-se de uma revisão sistemática, utilizando como fonte de dados a literatura sobre
aspectos relacionados à qualidade do leite cru, bem como sobre o pagamento por qualidade. Nesta
revisão foram utilizados métodos explícitos e sistematizados de busca e análise crítica de dados
(Sampaio & Mancini, 2007; Jung & Matte Júnior, 2017). As referências bibliográficas obtidas do
Portal de periódicos da Coordenação de Pessoal de Nível Superior - Capes foram obtidas a partir de
busca em “Assunto” e incluíram: Google acadêmico, Pesquisa Agropecuária – Embrapa, o
Directory of Open Access Journals (DOAJ), Scielo (Brasil) e Sumários.org. (Brasil, 2018).
Os critérios de inclusão a partir dos artigos reunidos para estudo foram: a) ter as palavras no
título ou resumo do trabalho: leite e/ou leiteiro, produção rural, pagamento, qualidade
microbiológica. Essas foram definidas com base nos descritores em Ciências da Saúde (DeCS,
2018). Os principais descritores solicitados dentro do assunto leite foram: composição,
microbiologia, análise físico-química e pagamento; b) publicação cientifica, preferencialmente
nacional (em idioma português, ingles ou espanhol) e com data de publicação do ano 2000 até o
presente ano de 2018. Foram utilizados como critérios de exclusão: a) trabalhos obtidos de fontes
não confiáveis na rede mundial internet e/ou sem identificação de autoria. A Legislação brasileira
relacionada à produção leiteira no Brasil foi contemplada e obtida diretamente dos respectivos
endereços eletrônicos de web sites do Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento (Brasil,
2002; 2011).
FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
COMPOSIÇÃO DO LEITE
Gordura do leite
As células epiteliais alveolares são as responsáveis pela síntese da gordura do leite. São revestidas
em sua superfície por um material composto de lipídeos polares e proteínas (Mansson, 2008). A
gordura encontrada no leite cru bovino possui cerca de 400 ácidos graxos diferentes, o que lhe dá o
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3055 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
valor de produto com a mais complexa composição de gorduras naturais. Os ácidos graxos do leite
surgem de duas fontes principais: alimentação e atividade microbiana do rúmen dos animais
(Mansson, 2008).
Conforme Wattiaux (2014) a gordura do leite é composta em sua maior quantidade por
triglicerídeos que tem sua formação por ligação de glicerol com ácidos graxos. As diferenças dos
comprimentos dos ácidos graxos determinam a consistência da manteiga que surge após essa fusão.
Os ácidos graxos de cadeia curta com menos de oito átomos de carbono se destacam em maior
quantidade que provem da fermentação no rúmen. Está característica é única em relação às gorduras
quando comparada a outras animais e vegetais.
Os lipídios do leite constituem de 98% de triacilgliceróis e 2% de diacilglicerol. Os lipídeos
de animais saudáveis, bem alimentados, servem também para carrear vitaminas lipossolúveis. São
compostos também por colesterol tendo menos de 0,5%, fosfolipídios 1% e menos de 0,1% de
ácidos graxos livres. Considerando este último 70% deles são saturados como os esteáricos,
palmítico, mirístico e os de cadeia curta, o butírico e o caproico. Os ácidos graxos insaturados
absorvem os outros 30% tendo como seus principais os ácidos α-linolênico, linoleico e oleico
(FAO, 2013; Mansson, 2008).
Proteínas, Minerais e Vitaminas
O leite produzido através da ordenha de rebanhos bovinos sempre foi considerado uma
importante fonte de obtenção de proteína para a alimentação dos seres humanos, já que possuí
aproximadamente 32 g de proteína por litro, ou cerca de 6,4 g em 200 mL (Pereira, 2014). Essas
proteínas possuem um elevado teor e são consideradas de grande valor biológico, por possuírem os
aminoácidos essenciais nas quantidades que suprem as necessidades biológicas dos seres humanos
e, ainda, apresentam boa biodisponibilidade (FAO, 2013).
Conforme Wattiaux (2014) o nitrogênio encontrado no leite está na forma de proteína. Os
aminoácidos são considerados os conglomerados de construção da proteína e nas proteínas são
encontrados vinte tipos de aminoácidos. E as ordens que os aminoácidos se encontram conferem a
ela uma função em específico.
Vários estudos reforçam sobre a importância da composição do leite na nutrição humana
(FAO, 2013; Haug, Hostmark & Harstad, 2007). As proteínas encontradas no leite apresentam
apenas 3% de sólidos. A quantidade porcentual de proteína sofre influência devido à raça do animal
e a quantidade de gordura encontrada no leite. A caseína (2 a 3,5%) é uma das três proteínas
encontradas no leite. A lactoglobulina, a menos significativa (0,2 a 0,3%), a lactalbumina (0,4 a
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3056 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
0,7%) compreendem as três proteínas que compõem as características do leite (Pereira, 2014). A
caseína é principal proteína possui alta qualidade nutricional e é um ingrediente importante para a
confecção de queijos de qualidade. Aproximadamente 95% de toda a caseína são encontradas em
forma de micelas, agrupamentos de caseína com cálcio, fósforo e outros tipos de sais. Essas micelas
formadas com a constituição desses nutrientes juntamente com os glóbulos de gordura são os
causadores da consistência da cor que os produtos oriundos do leite adquirem (Brito et. al. 2016).
As proteínas do leite podem ser classificadas em solúveis e insolúveis. Com 80% da
composição das proteínas insolúveis estão às caseínas (β-caseína, κ-caseína e α-caseína), enquanto
20% são compostas por proteínas solúveis no leite (Haug, Hostmark & Harstad, 2007). A
composição de aminoácidos é um dos fatores que serve como diferença para as proteínas que são
encontradas no leite, também se considera a velocidade de absorção deles e a síntese de massa
muscular ocorrida no organismo. Segundo Block (2000) 95,1% do nitrogênio total é constituído por
proteína verdadeira, e a maior concentração é composta por ureia, 77% de nitrogênio total são
constituídos por caseína ou 82% da proteína verdadeira. Mas, conforme Wedholm (2008) reforça,
ocorre muita variação na característica proteica do leite de vaca, podendo essa variação ser negativa
ou positiva quando comparado ao resultado que causa na sua destinação, como por exemplo, na
qualidade do leite cru usado na produção de derivados como queijo, iogurtes e demais derivados.
Associados com a caseína o cálcio e o fósforo adquirem digestibilidade extremamente alta.
Como consequência o leite tornou-se um alimento fundamental não apenas quando criança para a
formação óssea pela fonte de cálcio que oferece, mas também para adultos mantendo a integridade
óssea depois dela formada (Quadro 1). Outro mineral encontrado no leite e possuí importância por
suas características é o ferro. A baixa concentração dele na composição do leite já é suficiente para
suprir a necessidade dos animais jovens, e por possuir quantidades baixas limita o crescimento
bacteriano no leite, já que o ferro é essencial para o desenvolvimento e proliferação de diversas
bactérias (Wattiaux, 2014).
Quadro 1. Concentração de minerais e vitaminas no leite (mg/100mL)
MINERAIS - mg/100 mL VITAMINAS - mg/100 mL
Potássio 138 A 30.00
Cálcio 125 D 0.06
Cloro 103 E 88.00
Fósforo 96 K 17.00
Sódio 58 B1 37.00
Sulfato 30 B2 180.00
Magnésio 12 B6 46.00
Microminerais <0.1 B12 0.42
C 1.70
Fonte: Wattiaux (2014).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3057 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
O leite sendo lipossolúvel possui uma considerável concentração de vitamina A e com
concentrações menos significativas vitaminas D e E, e entre as hidrossolúveis tem o complexo B.
Por motivo de concentração e mesmo baixo em ferro e fosfato, o leite de vaca oriundo de ordenha
deve ser evitado para consumo de crianças com idade menor que um ano (FAO, 2013; Gaucheron,
2011).
Segundo Pereira (2014) a riboflavina ou a vitamina B2 é um dos nutrientes encontrados no leite
bovino, ela atua como coenzima na cadeia respiratória nos processos metabólicos. Também se
encontra no leite a vitamina A com quantidades significativas e são essenciais para multiplicação
celular e saúde dos olhos. Em termos de comparação ela é encontrada em quantidades muito
inferiores nos leites semidesnatados e desnatados quando comparados ao leite integral.
Carboidratos
Segundo Wattiaux (2014) apesar de ser o principal carboidrato encontrado no leite, a
lactose, não apresenta sabor doce mesmo sendo um açúcar. Ela é originaria da galactose 12mg/100g
e glicose 14mg/100g, também encontradas no leite, mas em combinações muito menores.
Considera-se que cada micrograma de lactose de leite de vaca carrega cerca de 10 vezes o peso em
água (Fonseca & Santos, 2000). Ela é usada nos processos industriais para a fabricação dos
produtos vindos de fermentação, a exemplo do iogurte. A lactose compõe cerca de 45 gramas por
litro de leite produzido. É um açúcar que contribui para a absorção de fósforo, cálcio e magnésio no
intestino e utiliza a vitamina D para ser absorvida pelo organismo. Sendo esses nutrientes de
extrema importância para a formação óssea (FAO, 2013; Hunt Jr, Johnson & Roughead, 2009).
A lactose entre todos os mais amplamente difundidos contribuindo com metade de todos os
sólidos dispersos não gordurosos do leite. A fermentação e a maturação estão relacionadas
diretamente a importância da lactose, porque em vários processos fermentativos a acidificação
decorrente contribui para a textura e o valor nutritivo desempenhando também influência sobre a
cor e o sabor (Saccaro, 2008).
ORDENHA – CONDIÇÕES DE MANEJO
O ato de ordenhar é a retirada de leite do úbere através de um processo mecânico usando
uma ordenhadeira ou manual quando o ordenhador usa as mãos para pressionar o teto e causar o
derrame do leite; ambas as técnicas simulam a forma natural de o terneiro realizar sua
amamentação. O procedimento de ordenha seja ela manual ou mecânica é feito com atenção e
priorizando a higienização por que quando executada de modo correto o leite tem maior qualidade,
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3058 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
aumenta-se a quantidade e evitam-se contaminações (Miguel et al., 2012; Netto, Brito & Figueiró,
2006).
Conforme Netto, Brito & Figueiró (2006), na rotina antes de iniciar o procedimento de
ordenha nos animais é necessária que ocorra a higienização, organização, limpeza e conferência dos
equipamentos e utensílios utilizados durante o processo. E depois que a ordenha seja concluída todos
os equipamentos devem ser lavados, higienizados e colocados em local limpo e seguro.
Deve ser evitado usar muita água para desinfecção dos tetos, pois o excesso em partes altas
do úbere leva ao seu escoamento, podendo misturar-se ao leite no momento da ordenha, contamina-
lo (Fonseca & Santos, 2000).
Numa propriedade com enfoque em produção de leite é no momento da ordenha que o
proprietário deve se ater com atenção, é na ordenha que o seu plantel leiteiro dará o retorno de todo
o investimento. Cuidados como higiene, limpeza, manutenção de equipamentos precisam ser
levados a sério, acompanhamento veterinário acabam sendo fatores predominantes para se evitar
contaminações, doenças e a perda de todo o leite coletado (Netto, Brito & Figueiró (2006).
A Embrapa (2012) indica a limpeza diariamente das instalações, removendo todas as fezes
das vacas. Após a retirada devem ser destinadas a um ambiente adequado: a esterqueira e
posteriormente pode ser transformada em adubo orgânico e ser usado na lavoura. Não se deve
esquecer a limpeza dos comedouros e bebedouro dos animais, realizar a desinfecção usando se
necessários produtos comerciais com base de fenol, benzol e cresol, e produtos com solução a base
de hidróxido de sódio conhecido como soda cáustica a 2%. Um plantel de vacas sadias e bem
alimentadas produz leite com maior qualidade proteica. Assim, a assistência de veterinários se torna
apenas para acompanhamento e prevenção e não de intervenção em doenças, evitando a perda de
leite nos laticínios, diminuindo doenças como mamites e redução de sacrifício de animais doentes
(Araújo et al., 2013; Netto, Brito & Figueiró, 2006).
A manutenção do leite cru sob refrigeração por vários dias pode levar a proliferação
bacteriana, entre as quais as mais comuns são: Lactococcus, Lactobacillus, Bacillus, Micrococcus,
Propionobacterium, Enterococcus, Leuconostoc, Proteus, Listeria, Microbacterium, Streptococcus
e as Pseudomonas, como podem também se proliferar alguns coliformes (Jay, 2005).
A qualidade do leite cru está diretamente relacionada às condições de higiene no processo de
ordenha e no de acondicionamento, também influência a sanidade das vacas ordenhadas. Esses
procedimentos de adoção das boas práticas na produção são determinantes para conseguir um leite
com concentrações de contagens microbianas baixas e de bons indicadores de qualidade (Yamazi et
al., 2010).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3059 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Assim, a ordenha deve se manter ininterrupta, contínua, com horários padrões. Os
procedimentos devem ser rotineiros, sem presenças de outros tipos de animais, para que se
mantenha a produção. Isto porque as interrupções diminuem a produção e podem causar problemas
ao animal. Considerando que os casos de interrupção sejam frequentes, o leite se acumulará no
úbere e formará um meio de cultura favorável ao desenvolvimento de patógenos causadores de
mastite (Netto, Brito & Figueiró, 2006).
Segundo a Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (Embrapa, 2001), o procedimento
de ordenha é o momento mais propício à contaminação quanto a fatores externos, principalmente
pelo manejo do ordenhador. O monitoramento dos animais deve ser constante, dando prioridade de
ordenha para aquelas que estão sadias, deixando as doentes para o final, em um ambiente separado
para evitar a proliferação da doença (Ribeiro & Brito, 2006). A sala onde é realizada a ordenha deve
conter o chão com alvenaria, com quantidade de água disponível que permita o ordenhador lavar os
tetos das vacas. O pavimento de ordenha deve ser adequado, o piso deve ser higienizado
regularmente, e, em relação aos casos clínicos deve-se imediatamente a identificação de doenças
como a mastite subclínica e realizar terapia da vaca seca para reduzir a incidência e prevalência de
mastite (Rahman et al.,2009).
O pré-dipping é a antissepsia dos tetos antes da ordenha e tornou-se um mecanismo
importante para diminuir a proliferação de micro-organismos da pele que envolve os tetos, tornando
evidente o potencial de risco que apresenta a contaminação do leite quando a técnica não é
empregada (Miguel et al., 2012).
Quando a ordenha for concluída os tetos devem ser lavados e desinfetados, colocando-os em
solução de desinfetante composta com glicerina e iodo. Este procedimento é importante para se
evitar que ocorra contaminação, até mesmo no fechamento do canal do teto a solução age evitando
que ocorra contaminação por micro-organismos patogênicos (Netto, Brito & Figueiró, 2006).
Características correlatas à sanidade das vacas vêm ao encontro de produtos seguros e
saudáveis para os consumidores. Na produção não podem existir substâncias nocivas que tenham a
capacidade de afetar a qualidade do leite. Ainda, o leite deve estar sempre preservado da presença
de secreções, excrementos ou até mesmo dos resíduos de origem animal (Zafalon et al., 2008).
Deve-se priorizar a higienização dos tetos, desinfecção e limpeza das mãos de quem realiza
a ordenha e do ambiente onde é realizada, incluindo teteiras, tanques, ordenhadeira e pisos são
fundamentais para diminuir a proliferação e contaminação por micro-organismos patogênicos e
deteriorantes do leite. Essas medidas acarretam na melhora das condições higiênicas finais do
produto (Amaral et al., 2004).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3060 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
As doenças mamárias estão intimamente relacionadas ao número da quantidade de
patógenos causadores da mastite encontrados nas extremidades dos tetos. Por isso, a forma de
limpeza dos tetos é importante na prevenção de mastite. A higienização pré-ordenha estimula a
secreção do leite e auxilia na redução da contagem de bactérias do leite e nos próprios tetos.
Higienizar previamente os tetos com água e enxugar com papel toalha ajuda na prevenção de
doenças como mastite e possuí, além disso, o papel importante na qualidade do leite diminuindo a
quantidade de micro-organismos (Rahman et al., 2009; Amaral et al., 2004).
A limpeza e higienização do sistema de ordenhadeira reduz a quantidade de bactérias e o
leite excretado, pois mesmo em um sistema com baixo número de micro-organismos acaba
contaminado quando os equipamentos ou a higiene são inadequados (Saran Netto et al., 2009). Com
procedimentos e práticas corretas pelos manipuladores das ordenhas e com equipamentos
adequados é possível reduzir a quantidade de micro-organismos da ordenhadeira (Cavalcanti et al.,
2010).
QUALIDADE DO LEITE
O leite é um alimento que possui todas as características de qualidade nutricionais essenciais
para o desenvolvimento do organismo humano. É também dependente dos processos de
conservação devido a susceptibilidade à decomposição, quando não acondicionado sob condições
adequadas (Ye 2011; Haug et al., 2007).
Dentre os mais variados tipos de alimentos consumidos diariamente, o leite quando
observado por seus padrões físico-químicos é considerado o alimento com maior composição de
cálcio, nutriente fundamental para formação óssea e condição básica de alimentação para o homem
(FAO, 2013).
O leite bovino pode ser fonte de anticorpos gerados para proteger o bezerro, agindo como
atividade inibidora e de combate à ação de bactérias e vírus, e quando isolados, esses anticorpos
específicos são usados na produção de medicamentos e manipulações farmacêuticas e para
produção de alimentos (Van Hooijdonk, Kussendrager & Steijns, 2000).
Constituído principalmente de proteínas o leite de fornece aos mamíferos aminoácidos que
são essenciais para o crescimento e formação óssea quando relacionado ao cálcio. A composição
do leite está ligada diretamente às características do animal e do meio onde vive e na formação dos
produtos lácteos na indústria. Isto porque é através da composição do leite que a fabricação de
queijo e outros derivados adquirirão rendimento na produção, trarão benefícios nutricionais e
propriedades estruturais e físico-químicas únicas (Ye, 2011).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3061 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
O leite de vaca possui aproximadamente 3% de proteínas e 87% de água. Nesse meio
aquoso encontram-se materiais dispersos e do total aproximadamente 13% é composto de materiais
sólidos, 4,5% de carboidratos, lipídeos compõem de 3% a 4% sendo em sua maioria saturado, 0,8%
de minerais e apenas 0,1% de vitaminas (Haug, Hostmark & Harstad, 2007). É rico em cálcio e
fósforomas, há ainda outros minerais em menores quantidades como ferro, cobre, zinco, potássio,
magnésio, flúor e sódio (Tronco, 2013). Pelos vários componentes necessários para a subsistência
humana o leite é considerado um dos alimentos consumidos mais completos por apresentar caseína,
albumina, componente para formação de tecidos e de sangue, sais minerais, fornece cálcio para
formação óssea, e ainda, vitaminas, diástases, fermentos láticos que facilitam a digestão e protegem
o intestino da ação nociva de bactérias patogênicas (Mesquita et al., 2004).
Pensando na manutenção da qualidade do leite recém ordenhado é necessário que o mesmo
seja armazenado em resfriador à 5°C para condicionamento e conservação (Galvão Júnior et al.,
2010). O controle rigoroso dessa temperatura de refrigeração é condição essencial para um produto
com níveis baixos de proliferação bacteriana (Marcondes et al., 2014).
O leite como um líquido viscoso, estável de glóbulos constituídos de gordura e micélios de
caseína suspensos. A lactose é considerada o componente do leite com menor variação, desde que
os animais estejam sadios, bem alimentados e sem condições de estresse, mesmo quando
submetidos a variações de temperatura e clima nas diferentes estações do ano (Heck et al., 2009).
O leite de vaca sadia em plenas condições de ordenha tem pH médio de 6,7. A medida do pH é
uma ferramenta para parâmetro de qualidade do leite, uma vez que quando ocorrem doenças, a
exemplo de uma mastite grave, o pH se altera, podendo atingir pH 7,5 ou, quando houver colostro
no leite, o pH diminui para 6,0 (Venturine et al., 2007).
O leite possui em geral uma acidez de 0,16 gramas de ácido lático/100g. Se houver a
proliferação bacteriana o nível de acidez pode ultrapassar os valores normais de 0,18 gramas,
devido à transformação de lactose em ácido lático, causado pelo metabolismo bacteriano. Outros
fatores como níveis de fosfatos, citratos e proteínas são componentes que interferem na composição
do leite causando variação na acidez (Fonseca; Santos, 2000).
A busca pela produtividade, eficiência e aumento da produção de leite ocorre pela
adequação das técnicas de manejo, e a correta produção de leite reflete na qualidade do produto e
dos seus derivados (Martins, 2012). Segundo Alvares & Paim (2013) a aparência do leite não pode
ser usada como parâmetro para sua qualidade. Devem ser usadas técnicas laboratoriais sensíveis e
eficazes para a detecção de substâncias que podem causar adulterações no produto, a contaminação
por microrganismos ou até mesmo alterações na estrutura físico-químicas do leite. Priorizando a
qualidade e a segurança do produto ofertado é necessário que o leite quando conservado esteja em
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3062 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
local adequado e sejam realizadas análises que garantam com eficiência a ausência de
microrganismos nocivos, patogênicos, no produto oferecido ao consumo humano.
Segundo Teixeira et al. (2010) atingir maiores níveis de produção de leite visando a
rentabilidade, qualidade e surgimento de novos produtos é o objetivo dos produtores. A pecuária,
especificamente de leite, sofreu nesses últimos anos modificações em sua estrutura, além de
mudanças na forma de gerir as propriedades, na escolha das raças, nas técnicas empregadas, na
infraestrutura usadas e na rentabilidade econômica (Ribeiro et al., 2013).
São vários os fatores que interferem diretamente na composição físico-química e
microbiológica do leite (Walstra, Wouters & Geurts, 2006); fatores genéticos: espécie, raça dos
animais, individualidade animal; fatores intrínsecos: idade, estágio de lactação, número de
lactações; fatores nutricionais: tipo de alimento e disponibilidade, forma de conservação, adequação
da dieta às exigências do animal; fatores ambientais: condições ambientais, estresse, estação do ano,
manejo; fatores extrínsecos: sanidade animal, contaminação bacteriana.
Quando são considerados os parâmetros usados por programas com foco na qualidade
industrial do leite, ganha destaque a gordura apresentada, composição de sólidos totais e proteínas,
assim como, contagem de células somáticas (CCS) (Noro et al., 2006).
De importância também são os fatores fisiológicos e ambientais que refletem na contagem
de CCS do leite, e nenhum deles deve ser deixado de lado, são todos relevantes. A utilização de
CCS é um padrão mundial de critério para indústrias e produtores para acompanhar e monitorar a
mastite, uma doença infecciosa que atinge as glândulas mamárias, podendo atingir um rebanho
inteiro com centenas de animais ou até mesmo uma única vaca dentre centenas de um rebanho. É
também um padrão de qualidade, pode implicar em prejuízos para a produção leiteira (Souza et al.
2005).
Conforme Zardoks et al. (2000) para um diagnóstico preliminar de qualidade higiênica do
produto é necessário o monitoramento microbiológico do leite quanto a presença de micro-
organismos causadores de doença. A contaminação bacteriana por Staphylococcus aureus é uma
das principais causas de mastite nos rebanhos leiteiros. Infectando principalmente o úbere do
animal, tornando-o principal meio de transmissão para outros animais do rebanho, por isso, a
necessidade de prevenção da transmissão de agentes patógenos e o combate com boas práticas para
reduzir a incidência de mastite. Ainda de acordo com Zardoks et al. (2000), existem diversas formas
de contaminação por Staphylococcus aureus dentre elas materiais usados na ordenha, habitação,
forragens, equipamentos de vacinação e a pele do animal e transmissão por meio do contato
humano, porque a pele é um importante reservatório de patógenos.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3063 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Dados indicam que as boas práticas de produção aplicadas para a melhoria da qualidade do
leite levam ao retorno de investimentos na propriedade, cuja estrutura física também esteja
adequada para a produção de leite de qualidade (Paixão et al., 2014).
Na legislação vigente a definição do leite pela IN nº 62, de 29 de dezembro de 2011 (Brasil, 2011)
tem por base o Regulamento técnico de produção, qualidade e identificação de Leite tipo A.
Regulamenta, portanto, sobre a qualidade do leite após ordenha e refrigeração. Mas, também
regulamenta sobre o transporte para a indústria e a qualidade do leite após os processos industriais
de pasteurização,
Conforme Gracindo & Pereira (2009) de forma básica o leite para ser considerado dentro
dos padrões de qualidade é necessário que esteja seguro para a saúde dos consumidores, além de
apresentar algumas características como: contagens bacterianas baixas, microrganismos patogênicos
ao homem devem ser ausentes; não deve ser encontrado resíduos de medicamentos veterinários; o
mínimo possível de contaminação por produtos de composição química ou de toxinas de origem
microbianas.
Os principais fatores associados à composição do leite são animais da mesma raça, a
variação genética dentro da raça, potencial produtivo, consumo de matéria seca, qualidade,
digestibilidade da fibra e relação energia/dieta proteica, a saúde, o ambiente, as práticas de manejo,
e outros (Marcondes et al., 2014).
O leite ao passar pelo processo de ordenha pode ser contaminado ou sofrer contaminação
posteriormente a sua coleta, durante os processos industriais, transporte, acondicionamento, até a
chegada às prateleiras (Fagundes, 2007). Conforme Araújo et al. (2013), o leite ordenhado
apresenta algumas características quando proveniente de vacas sadias: sem proliferação de micro-
organismos, baixa contagem de células somáticas, sem sedimentos ou matérias solidas no leite,
sabor deve ser levemente adocicado e atendendo os padrões de legislação. As atitudes higiênicas
tomadas ou dispensadas no processo de ordenha, manutenção, acondicionamento e transporte para a
indústria determinam a quantidade de contaminação ou quando realizada de forma correta não há
contaminantes.
A composição nutricional do leite pode sofrer degradação quando existem microrganismos
em seu meio, reduzindo o seu valor e sua qualidade para industrialização e muitas vezes nem sendo
possível seu uso para consumo. Quando o leite é atingido por organismos alheios a sua composição
natural os efeitos causados podem variar, sejam por redução de vida útil, redução de sua
estabilidade nutricional, além de rancidez. As perdas, os custos para descontaminação, o processo
empregado e todos os gastos envolvidos para tornar o leite próprio para distribuição são revertidos
ao valor final do produto.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3064 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Segundo Tronco (2013) o leite pode sofrer contaminação de diversas formas, o autor cita
duas delas como sendo a endógena, processo de contaminação que ocorre com animais que sofrem
de alguma doença e a forma exógena que é uma contaminação externa, de contato com o ambiente
de fora do úbere. Essas duas formas de contaminações levam à proliferação de milhares de micro-
organismos no leite, inclusive patogênicos. Contaminações por bactérias psicotróficas dos gêneros
Alcaligenes, Aeromonas e Pseudomonas ocorrem no leite quando o ordenhador não utiliza água de
qualidade na limpeza dos tetos e teteiras, ocasionando o aumento das chances de contaminação por
bactérias. Neste sentido, Brito,Verneque & Brito (2000) consideram a possibilidade de ocorrer
contaminação por meio de micro-organismos na parte externa dos tetos dos animais selecionados e
colocados no mesmo ambiente, mas em condições de higiene diferentes. Quando foi usada água
potável para a limpeza dos tetos notou-se a redução de dez vezes a quantidade de micro-organismos
quando comparada à limpeza de um teto sem o procedimento de imersão ao iodo, secagem com
papel toalha e lavagem com água potável.
Conforme Brito, Arcuri & Brito (2002), quando é realizada a retirada do leite por
procedimentos corretos, acondicionado e refrigerado a temperatura de 4°C a quantidade de micro-
organismos tendem a atender os requisitos dos órgãos internacionais. Provando que as baixas
temperaturas dificultam a proliferação de bactérias e o processo de degradação de algumas enzimas
que prejudicam a qualidade do leite. Assim, o resfriamento do leite a 4°C são procedimentos que
ajudam a preservar as características e a qualidade do leite para ser levado para a indústria.
Como um novo incentivo aos produtores surgiu o pagamento do leite com base
principalmente nas boas práticas de manejo. Mas, no Brasil, há discrepâncias regionais na produção
de leite (IBGE, 2015). E, ainda existem dois tipos de produtores, os que investem em tecnologia e
melhoramento genético do rebanho e os que não investem na produção leiteira (Araújo et al., 2013,
Lopes, Consoli & Neves, 2006). Estes últimos ficam à margem de um pagamento por qualidade e
são os que mais necessitam de orientação técnica. Portanto, a orientação técnica aos produtores em
todo o país ainda é uma necessidade, conforme observado por dados apresentados em diferentes
estados brasileiros. (Sequetto et al., 2017; Araújo et al., 2013; Yamazi et al., 2010).
Controle de Qualidade
No ano de 2002 ocorreu a aprovação da IN 51 (Brasil, 2002) do Ministério da Agricultura,
Pecuária e Abastecimento (MAPA). Em seu bojo esta Instrução Normativa traz regulações técnicas
sobre o leite. Padrões internacionais de monitoramento, qualidade e controle de leite também foram
adaptados à referida IN51. Como padrões para analisar a qualidade, higiene e manipulação do leite
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3065 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
incluem-se a contagem de células somáticas (CCS) e a contagem de bactérias totais (CBT),
conforme apresentado no Quadro 2.
Quadro 2. Requisitos microbiológicos e de contagem de células somáticas avaliados pela Rede
Brasileira de Laboratórios de Controle da Qualidade do Leite.
Índice medido (por
propriedade rural
ou por tanque
comunitário):
Até 01.07. 2005
Regiões: S/SE/CO
Até 01.07. 2007
Regiões: N/NE
De 01.07. 2005 Até
01.07. 2008
Regiões: SE/CO
De 01.7. 2007 até
01.7.2010 Regiões: N
/ NE
A partir de 01.0.7 2008
Até 01.7.2011
Regiões:S/SE/CO A
partir de 01.07. 2010 até
01.7.2012
Regiões: N / NE
A partir de
010.7.2011
Regiões: S/SE/CO
A partir de 01.07.
2012
Regiões: N/NE
Contagem Padrão
em Placas (CPP),
expressa em
UFC/mL
Máximo
1,0 x 106
Máximo
1,0 x 106
Máximo
7,5 x105
Máximo de
1,0 x 105
(individual)
Máximo de
3,0 x 105
(leite de conjunto)
Contagem de
Células Somáticas
(CCS), expressa em
CCS/mL
Máximo
1,0 x 106
Máximo
1,0 x 106
Máximo
7,5 x 105
Máximo de
4,0 x 105
Fonte: Adaptada do Anexo IV da IN 51 (BRASIL, 2002).
Analisando esses dois parâmetros é possível identificar as condições de saúde do rebanho,
por exemplo, a existência de alguma vaca com mastite, conforme informa Fagundes (2007).
A qualidade do leite é colocada à prova de suas estruturas físico-químicas quando ainda no
início do processo na indústria, encontrando desta maneira seu teor de gordura, acidez, extrato seco
desengordurado, densidade, extrato seco total e o seu ponto de congelamento (Tronco, 2013).
Quando a retirada do leite do úbere é realizada ele não possuiu nenhuma fermentação até esse
momento, logo em seguida, ao contato com novas temperaturas, sem os inibidores naturais que o
protegiam, começa a receber influências e sofre leves fermentações e a acidez é o meio usado para
identificar e medir a quantidade de fermentação que um leite sofreu. A indústria considera o limite
máximo de 18 graus Dornic, 1,8 gramas por litro de leite, de acidez. Quando esse limite é
ultrapassado o leite precisa ser descartado (Embrapa, 2012).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
O pagamento por qualidade deve estar inserido no contexto da cadeia produtiva a qual está
proposto. A sua implantação parte da conscientização do setor leiteiro, até a compreensão de como
ocorre o pagamento. A implantação de um Sistema de Pagamento pela Qualidade vai além de
estabelecer os padrões e o valor do leite em litros, ela surge para bonificar a produção.
Considerando os parâmetros estabelecidos pelas Instruções Normativas 51 e 62 (Brasil, 2011;
2002).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3066 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Para esta revisão cento e sessenta trabalhos científicos foram extraídos dos bancos de dados. No
entanto, após conclusão do processo de captura de artigos e leitura foram separados 72 trabalhos
que atenderam aos critérios de inclusão da pesquisa. Um resumo desses trabalhos é apresentado no
Quadro 3.
Quadro 3. Características principais por assunto, abordagem e métodos de pesquisa do referencial
bibliográfico da revisão sobre Leite no Brasil: aspectos gerais de qualidade.
A melhoria de qualidade do leite cru tem sido adotada por países desenvolvidos há muito
tempo, a exemplo do Canadá e dos Estados Unidos Contagem de Células Somáticas, gordura e
proteínas são os parâmetros de análises que o Canadá adotou para remunerar o produtor de leite,
assim a proteína ganhou destaque em remuneração pela sua maior valorização em relação da
qualidade na produção de derivados (Machado, 2008).
A indústria é fundamental para este tipo de processo, realizando o pagamento do leite por
padrões de qualidade incentiva os produtores a aprimorarem suas práticas. Isto torna atrativa a
profissionalização ao mesmo tempo que a busca por tecnologias instiga os produtores a se
adequarem aos parâmetros estabelecidos nas Instruções Normativas (Brasil, 2011, 2002), ou seja,
priorizando a qualidade higiênica e sanitária do seu plantel.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3067 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
A Instrução Normativa 51 estabeleceu padrões de higiene, saúde e nutrição animal e
refrigeração (Brasil, 2002). O leite cru colocado na indústria deve ser produzido por meio de um
processo de ordenha higiênica realizada com vacas sadias, bem alimentadas e livres de estresse, ser
submetido à refrigeração em seguida da ordenha na propriedade rural, com transporte a granel em
tanques isotérmicos até a indústria.
Segundo Fonseca & Carvalho (2004) um dos sucessos da atividade leiteira em países
desenvolvidos está relacionado ao pagamento do leite com base na qualidade. Isso porque a gordura
extra resultante é bonificada, pois para a indústria ela resulta em maior produção de derivados
agregando valor ao creme de leite e a produção de manteiga. A gordura é para a indústria o
parâmetro de eficiência na produção de derivados é por esta importância nas suas características que
rendem na produção de derivados lácteos.
A proteína vem também recebendo destaque por pagamento diferenciado de leite pois leva a
um crescimento considerável para a indústria de queijo, essa valorização da proteína do leite é um
dos fatores que estão diretamente ligados ao pagamento. A empresa consegue produzir mais queijos
por litros adquiridos ou com melhor qualidade com uma mesma quantidade de leite normal
(Fonseca & Carvalho 2004).
Conforme Block (2000) o cenário mundial traz uma visão de maior importância para a
proteína e o processo de obtenção do leite, visando a remuneração do leite conforme for apresentada
sua estrutura percentual de proteínas. Devido à importância que a proteína vem recebendo tem-se
analisado o processamento do leite e indicado essa forma de pagamento por proteína verdadeira.
Tornando isso para o produtor rural relevante considerando que podem ocorrer variações na
porcentagem de nitrogênio proteico devido às condições de alimentação que o animal teve acesso
refletindo diretamente no leite.
Conforme Brito, Nobre & Fonseca (2009), a qualidade do leite tem grande influência sobre
o valor da bonificação recebida pelo leite, como punição pelo produto que não contempla os
padrões necessários. Os programas de pagamento sofrem variação conforme a cooperativa que
recebe o produto, tendo uma melhor bonificação quando há ausência de resíduos de antibióticos ou
não ocorra fraude por acréscimo de água. Os padrões que normalmente são adotados quanto a essa
forma de bonificação atendem a critérios próprios, muitas vezes mais exigentes que o padrão da
legislação (Brito, Nobre & Fonseca, 2009).
Segundo Horta (2006 apud Okano, 2010), muitas indústrias em algumas regiões pagavam
apenas considerando o volume coletado de leite. As empresas consideravam que quanto mais o
produtor conseguir entregar por coleta melhor seria o pagamento, pois pela logística de entrega do
leite, quanto mais fosse acondicionado nos caminhões por viagem, melhor seria o rendimento das
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3068 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
suas viagens. Mas, Machado (2008) cita que várias indústrias no Brasil já haviam se adequado à
bonificação por qualidade de leite naquele ano. O Conselho Brasileiro de Qualidade de Leite
(CBQL), considerando estudos de 2005, entre as 15 empresas de maior porte na área leiteira do
setor Brasileiro, doze delas afirmaram que realizavam o pagamento bonificando com melhores
preços os leites com padrões de qualidade e higiene.
Em determinadas propriedades rurais em Aracaju-SE, o produtor recebe o pagamento do
leite com base no volume produzido e sólidos totais (gordura e proteína do leite), sendo o teor
mínimo de gordura e proteína de 3,5 e 3,0%, respectivamente (Oliveira et al., 2014)
Nas regiões com as maiores concentrações leiteiras no Brasil o pagamento relativo à qualidade
recebe mais atenção. A diferença no valor pago pode atingir até 20% no valor do preço do litro de
leite, como não é regra para o Brasil, ela não é totalmente difundida. Para o produtor o benefício
trazido é apenas monetário (Canziani & Guimarães, 2003).
Os indicadores do leite são requisitos estabelecidos para um leite tipo “padrão”, que se
estenda aos padrões de legislação e aos da indústria. Quando o leite estiver com parâmetros abaixo
do “padrão” haverá redução do preço de referência, quando o leite possuir parâmetros de melhor
qualidade que o padrão acumularia pontos e teria um retorno financeiro melhor que o preço de
referência (Canziani & Guimarães, 2003).
Conforme a Nestlé (2005), em meados de janeiro de 2005 a empresa iniciou no mercado
lácteo Brasileiro o Sistema de Valorização do Leite (SVL). Com o intuito de valorizar o produtor
rural que traz em seu produto leite uma melhor qualidade, a empresa remunera conforme um padrão
adicional de valores ao leite que se apresenta com baixa contagem bacteriana total (CBT), baixa
contagem de células somáticas e teores elevados de proteína e gordura. Desta forma, é possível
incentivar e valorizar os esforços dos produtores que investem no aperfeiçoamento da genética,
nutrição e manejo, o SVL objetiva aumentar a competitividade dos produtos lácteos Brasileiros no
mercado internacional.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os padrões envolvendo qualidade do leite são estabelecidos com base em parâmetros
relativos ao conteúdo de proteínas, gordura, contagem de células somáticas; temperatura de
armazenamento; contagem bacteriana; características organolépticas considerando odor, aspectos e
sabor; adulterações por aditivo de resíduos, água ou antibióticos. Esses parâmetros estão na
dependência de fatores que interferem diretamente na composição físico-química e microbiológica
do leite. São os fatores intrínsecos, genéticos, nutricionais e ambientais e/ou os fatores extrínsecos
relacionados à sanidade animal e à contaminação bacteriana.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3069 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Os parâmetros principais indicadores de qualidade nutritiva também estão relacionados à
composição do leite no que diz respeito à quantidade de proteínas, gorduras, carboidratos, minerais,
entre outros. Parâmetros físicos também são relevantes e precisam estar dentro dos padrões exigidos
pela legislação atual. Em relação à qualidade microbiológica do leite, esta se constitui numa
condição primária para um produto de qualidade e deve estar afinada com as boas práticas de
produção e rigoroso sistema de controle de temperatura de refrigeração durante armazenamento.
Embora o pagamento por qualidade do leite venha se tornando uma realidade no Brasil, os fatores
que imprimem qualidade ao produto leite são múltiplos e complexos. E ainda, geografia, clima,
tamanho da propriedade, incentivo a cooperados, programas de treinamento em boas práticas, entre
outros, são questões que precisam ser levadas em consideração e trabalhadas para o país avançar em
produtividade e, principalmente, em qualidade.
O leite continua sendo o alimento com mais alto valor nutritivo de grande importância
econômica e social. Apesar de tudo, o Brasil tem se colocado com um dos mais importantes
produtores mundiais de leite. Contudo, com o advento da globalização e a evolução dos mercados, a
cobrança dos consumidores sobre a qualidade e a segurança dos alimentos, a não adequação de
requisitos de boas práticas pode ser um fator limitante ao produtor, ficando a cadeia produtiva
prejudicada.
O pagamento por qualidade do leite tem sido uma abordagem frequente. E, apesar de existir
há mais de uma década, deverá nortear a produção de leite nos próximos anos. O objetivo é
bonificar o produtor pela qualidade do produto. Contudo, excelência de qualidade ainda não é uma
realidade para todo o Brasil, mas está tomando espaço, principalmente nas regiões em que o plantel
de vacas leiteiras e as grandes indústrias são maiores.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3070 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Referências:
Alvares C & Paim M. Prática de obtenção do leite quanto à qualidade segundo requisitos exigidos
na legislação vigente em propriedades agro familiares da reforma agrária. Universidade Estadual do
Rio Grande do Sul-UERGS. 2014. Disponível em: <http://coral.ufsm.br/sifedocregional/images/
Anais/Eixo%2003/Caroline%20Alvares%20e%20Marcelo%20Paim.pdf>. Acesso em: 23 jan. 2018.
Alves DR. Industrialização e comercialização do leite de consumo no Brasil. In: Madalena FE,
Matos LL & Holanda JR EV. Produção de leite e sociedade: uma análise crítica da cadeia do leite
no Brasil. Belo Horizonte: FEP-MVZ Editora, 2001. cap. 4, p. 75-83.
Amaral LA, Hinig I, Dias LT, Rossi Jr OD, Nader Filho A. Avaliação da eficiência da desinfecção
de teteiras e dos tetos no processo de ordenha mecânica de vacas. Pesqui. Vet. Bras. 24(4): 173-177,
2004.
Araújo AP, Oliveira VJ, Siqueira JVM, Mousquer CJ, Freiria LB, Silva MR, Ferreira VB, Silva
Filho AS, Santos CMS. Qualidade do leite na bovinocultura leiteira. PUBVET. 7(22): 2189-2326,
2013.
Block E. Nutrição de vacas leiteiras e composição do leite. Simpósio internacional sobre qualidade
do leite, 2., Curitiba. Brasil. 2000. p. 86.
Brasil. Coordenação de Pessoal de Nível Superior. Portal de Periódicos CAPES/MEC. Disponível
em: http://www.periodicos.capes.gov.br/>. Acesso em: 20 mar. 2018.
Brasil. Companhia Nacional de Abastecimento-Conab. Conjuntura mensal especial. Leite e
derivados. 2017. Disponível em: <http://www.conab.gov.br/ Olala CMS/ uploads/ arquivos/ 17_
05_15 _14_13_38_leite_abril_2017.pdf->. Acesso em: 27 out. 2017.
Brasil. Ministério da Agricultura Pecuária e Abastecimento (MAPA). Instrução Normativa n. 51, de
18 de setembro de 2002. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 2002.
Brasil. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Instrução Normativa n.º 62, de 29 de
dezembro de 2011. [Altera o caput, exclui o parágrafo único e insere os -1 1° e 3°, todos do art. 1º,
da Instrução Normativa MAPA nº 51, de 18 de setembro de 2002]. Diário Oficial [da] República
Federativa do Brasil, Brasília, DF, 30 dez. 2011. Seção 1, p.6-11.
Brasil. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Secretaria de Política Agrícola.
Projeções do agronegócio: Brasil 2016/17 a 2026/27. Brasília: MAPA/SPA, 2017. 103p.
Brito AS, Nobre FV & Fonseca JRR. Bovinocultura leiteira informações técnicas e de gestão.
Comunicado técnico. Rio Grande do Norte, Natal: SEBRAE, 2009. 320p.
Brito JRF, Verneque RS, Brito MAVP. Contagem bacteriana da superfície de tetas de vacas
submetidas a diferentes processos de higienização, incluindo a ordenha manual com participação do
bezerro para estimular a descida do leite. Ci. Rural. 30(5): 847-850, 2000.
Brasil, RB, Silva MAP, Carvalho TS, Cabral JF, Nicolau ES, Neves RBS. Avaliação da qualidade
do leite cru em função do tipo de ordenha e das condições de transporte e armazenamento. Rev. Inst.
Latic. Cândido Tostes. 67(389): 34-42 389, 2012.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3071 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Brito JRF, Arcuri EF, Brito MAVP. Como (re)conhecer e controlar a mastite em rebanhos bovinos.
Embrapa Gado de Leite. Juiz de Fora: Embrapa Gado de Leite, 2002. 8p. Disponível em:
<https://www.infoteca.cnptia.embrapa.br/handle/doc/594822>. Acesso em: 08 fev. 2018.
Brito JRF, Arcuri EF, Lange C, Silva M, Souza G. Composição. Agência de Informação da
Embrapa – Agronegócio do leite. [2016]. Disponível em: <http://www.agenciacnptia.Embrapa.br/
Agencia8/G01/arvore/AG01_128_21720039243.html>. Acesso em: 07 dez. 2017.
Canziani JR & Guimarães VDA. Manual do Conseleite. Curitiba: Senar, 2003. 110p.
Cavalcanti ERC, Cavalcanti MAR, Souza WJ, Araújo DG. Avaliação microbiológica em
ordenhadeira mecânica antes e após a adoção de procedimento orientado de
higienização. Rev. Bras. Ci. Vet. 17(1): 3, 2010.
DeCS -Descritores em Ciência da Saúde. Disponível em: < http://decs.bvs.br/P/decs2018p.htm>.
Acesso em: 14 jan. 2018.
Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA). Agência de Informação Agronegócio
do leite. Densidade Relativa. 2017. Disponível em: <http://www.agencia. cnptia.
Embrapa.br/Agencia8/AG01/arvore/AG01_196_21720039246.html> . Acesso em: 14 jan. 2018.
Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA). Criação de Gado Leiteiro na Zona
Bragantina. Qualidade do leite. 2010. Disponível em: <https:// sistemas
deproducao.cnptia.Embrapa.br/FontesHTML/Leite/GadoLeiteiroZonaBragantina/paginas/qualidade
.htm>. Acesso em: 07 jan. 2018.
Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA). Gado de leite. Sistemas de produção.
Raças. 2002. Disponível em: <https://sistemasdeproducao.cnptia.Embrapa.br/FontesHTML/
Leite/LeiteSudeste/racas.html > Acesso em: 18 jan. 2017.
Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA). Indicadores: leite e derivados. Juiz de
Fora: Embrapa Gado de Leite. 8(66): 1-16, 2017. Acesso em: <http://www.cileite.com.
br/sites/default/files/2017_05_Indicadores_leite.pdf>. Acesso em: 25 nov. 2017.
Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA). Plano pecuário nacional 2012 a 2013.
Proposta preliminar da Embrapa Gado de Leite. 2012. Disponível em: <www.agricultura.-
gov.br/arq_editor/file/...e.../App_PPN_Leite.pdf>. Acesso em: 18 dez. 2017.
Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (EMBRAPA). Recomendações técnicas: Higiene do
leite na fazenda, 2001. Disponível em: <http://www.agricultura. gov.br/ arq_editor/5.pdf>. Acesso
em: 28 nov.2018.
Fagundes H. Ocorrência de Staphylococcus aureus e Escherichia coli 0157:H em rebanhos
leiteiros do Estado de São Paulo. 2007. Pirassununga. 107 p. Tese (Doutorado em Qualidade e
Produtividade Animal), Universidade de São Paulo, Faculdade de Zootecnia e Engenharia de
Alimentos. São Paulo.
Food and Agriculture Organization(FAO). Milk and dairy products in human nutrition. Roma.
2013. Disponível em:<http://www.fao.org/docrep/018/i3396e/i3396e.pdf>. Acesso em: 29 nov.
2017.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3072 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Fonseca LFL & Santos MV. Qualidade do leite e controle da mastite. São Paulo: Lemos Editoria,
2000. 115p.
Fonseca LFL & Carvalho MP. Leite, política e derivados. São Paulo: Quiron Livros, 2004. 181p.
Galvão Júnior JGB, Rangel AHN, Medeiros HR, Silva JBA, Aguiar EM, Madruga RC, Lima Júnior
DML. Efeito da produção diária e da ordem de parto na composição físicas e químicas do leite das
vacas de raças zebuínas. Acta Vet. Bras. 4(1): 25-30, 2010
Gaucheron F. Milk and dairy products: a unique micronutrient combination. J. Am. Coll. Nutr.
30(5): 400S-9S, 2011.
Gracindo APAC & Pereira GF. Produzindo leite de alta qualidade. Natal: Emparn, 2009.
36p. (Emparn. Circuito de Tecnologias Adaptadas para a Agricultura Familiar, 3). Disponível
em: < http://www.emparn.rn.gov.br/ >. Acesso em: 28 nov. 2017.
Haug A, Hostmark AT, Harstad OM. Bovine milk in human nutrition – a review. Lipids Health
Dis. 6(25): 1-16, 2007.
Heck JML, Van Valenberg HJF, Dijkstra J, Van Hooijdonk AC. Seasonal variation in the Dutch
bovine raw milk composition. J. Dairy Sci. 92(10): 745, 2009.
Horta GA. Melhorar a qualidade aumenta a produção. In: Anuário da Pecuária Brasileira
(ANUALPEC). São Paulo: FNP, 2006. 369p.
Hunt JR, Johnson LK, Roughead ZKF. Dietary protein and calcium interact to influence calcium
retention: a controlled feeding study. Am. J. Clin. Nutr. 89(5): 1357–65, 2009.
Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Produção da Pecuária Municipal,
2015. Disponível em: <http://biblioteca.ibge.gov.br/visualizacao/ periodicos/84/ ppm_ 2015 _
v43_br.pdf>. Acesso em: 25 out. 2017.
Jay JM. Microbiologia de Alimentos. 6.ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. 712p.
Jung CF & Matte Júnior AA. Produção leiteira no Brasil e características da bovinocultura leiteira
no Rio Grande do Sul. Ágora. 19(1):34-47,2017.
Lopes MB, Consoli, MA, Neves MF. A questão da qualidade no desenvolvimento do sistema
agroindustrial do leite. Congresso da Sober, 44., Fortaleza, Brasil. 2006. p.1.
Machado PF. Pagamento do leite por qualidade. Congresso Brasileiro de Qualidade do Leite,
3., Recife, Brasil, 2008. p. 84.
Mansson HL. Fatty acids in bovine milk fat. Food Nut. Res. 52(1): 509-511, 2008.
Marcondes MI, Jacome DC, Silva AL, Rennó LN, Pires ACS. Evaluation of raw milk quality in
differente production systems and periods of the year. Rev. Bras. Zoot. 43(12): 670-676, 2014.
Martins PC. Profissionalização do produtor e maturidade na indústria. Mundo do Leite. 54(8): 10,
2012.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3073 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Mendonça AH. Qualidade físicoquímica de leite cru resfriado: comparação de diferentes
procedimentos e locais de coleta. Rev. Inst. Laticínio Cândido Tostes. 56(321): 276-281, 200.
Mesquita IVU, Costa RG, Queiroga RCRE, Medeiros AN. Efeito da dieta na composição química e
Características sensoriais do leite de cabras. Rev. Inst. Laticínio Cândido Tostes. 59(340-1): 73-80,
2004.
Miguel PRR, Pozza MS, Caron LF, Zambom MA, POZZA PC. Incidência de contaminação no
processo de obtenção do leite e suscetibilidade a agentes antimicrobianos. Semina. 33(1): 403-416,
2012.
Muniz LC, Madruga SW & Araújo CL. Consumo de leite e derivados entre adultos e idosos no Sul
do Brasil: um estudo de base populacional. Ci. Saúde Col. 18(12): 3515-3522, 2013.
Nestlé. Pagamento de leite. 2005. Disponível em: <https://www.produtornestle. com.br/ servico-
Nestle-produtor/pagamento-de-leite.aspx>. Acesso em: 29 nov. 2017.
Netto FG, Brito LG & Figueiró MR. A ordenha da vaca leiteira. Comunicado técnico. Novembro.
Porto Velho, RO. 2006. Disponível em: <http://ainfo.cnptia.Embrapa.br/digital/
bitstream/tem/24719/1/cot319ordenhadavacaleiteira.pdf >. Acesso em: 18 out. 2017.
Noro G, González FHD, Campos R, Dürr JW. Fatores ambientais que afetam a produção e a
composição do leite em rebanhos assistidos por cooperativas no Rio Grande do Sul. Rev. Bras.
Zootec. 35(3): 1129-1135, 2006
Oliveira AG, Oliveira VS, Santos GRD, Santos ADF, Santos Sobrinho DC, Oliveira FL, Santana
JA, Goveia JSS. Desempenho de vacas leiteiras sob pastejo suplementadas com níveis de
concentrado e proteína bruta. Semina. 35(6): 3287-3304, 2014
Okano MT. Melhoria da produtividade da cadeia leiteira por meio do desenvolvimento de
indicadores e classificação dos produtores de leite. 2010. São Paulo. 163p. Tese (Doutorado em
Engenharia de Produção), Universidade Paulista. São Paulo.
Paixão MG, Lopes MA, Pinto SM, Abreu LR. Impacto econômico da implantação das boas práticas
agropecuárias relacionadas com a qualidade do leit. Rev. Ceres. 61(5): 612-621, 2014.
Pereira PC. Milk nutritional composition and its role in human health. Nutrition. 30(6): 619-627,
2014.
Rahman MA, Bhuiyan MMU, Kamal MM, Shamsuddin M. Prevalence and risk factors of mastitis
in dairy cows. Bangl. Vet. 26(2): 54-60, 2009.
Ribas NP, Hartmann W, Monardes HG, Andrade UVC. Sólidos Totais do Leite em Amostras de
tanque nos Estados do Paraná, Santa Catarina e São Paulo. Rev. Bras. Zootec. 33(6): 2343-2350,
2004.
Ribeiro J, Beloti V, Cavaletti L, Silva C, Tamanini RJC. Avaliação da qualidade microbiológica e
físicoquímica do leite cru refrigerado produzido na região de Ivaiporã, Paraná. Rev. Inst. Laticinios
Candido Tostes. 68(392): 5-11, 2013.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3074 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Ribeiro MT & Brito JRF. Manejo correto da ordenha manual. 2. ed. rev. atual. Embrapa Gado de
Leite: Instrução Técnica para o Produtor de Leite, 10:1-2. mar., 2006. Disponível
em: <http://www.cileite.com.br/sites/default/files/10Instrucao.pdf>. Acesso em: 03 mar. 2018.
Roque RA, Schumacher SSP, Pavia PC. Quantificação de microrganismos psicrotróficos em leites
pasteurizados tipos B e C, comercializados na cidade de São Paulo, SP. Hig. Alim. 17: 58-68, 2003.
Saccaro DM. Efeito da associação de culturas iniciadoras e probióticas na acidificação textura e
viabilidade em leite fermentado. 2008. São Paulo. 119p. Dissertação (Mestrado em Tecnologia de
Alimentos), Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Universidade de São Paulo. São Paulo.
Sampaio, RF & Mancini, MC. Estudos de revisão sistemática: um guia para síntese criteriosa da
evidência científica. Rev. Bras. fisioter. 11(1):83-89, 2007. Disponível em: <
http://dx.doi.org/10.1590/S1413-35552007000100013>. Acesso em: 03 mar. 2018.
Saran Netto A, Fernandes RHR, Azzi R, Lima YVR. Estudo comparativo da qualidade do leite em
ordenha manual e mecânica. Rev. Inst. Ci. Saúde. 27(3): 344-349, 2009.
Sequetto LP, Antunes AS, Nunes AS, Alcantara SKL, Rezende RAM, Pinto MAO, Húngaro HM,
Fontes GG. Avaliação da qualidade microbiológica do leite cru refrigerado obtido de propriedades
rurais da zona da mata mineira. RBAS. 7(1): 42-50, 2017.
Silva MAP, Morais LA, Silva FR, Carmo, RM, Lage, ME. Influência do tipo de ordenha e do
armazenamento do leite sobre a composição química, contagem de células somáticas e contagem
bacteriana total. Rev. Inst. Laticínios Cândido Tostes. 71(1): 10-18, 2016.
Teixeira RMA, Lana RP, Fernandes LO, Oliveira AS, Queiroz AC, Pimentel JJO. Desempenho
produtivo de vacas da raça Gir leiteira em confinamento alimentadas com níveis de concentrado e
proteína bruta nas dietas. Rev. Bras. Zoot. 39(11): 2527-2534, 2010
Tronco VM. Manual para inspeção da qualidade do leite. 5. ed. Santa Maria: UFSM. 2013. 208 p.
Van Hooijdonk AC, Kussendrager KD, Steijns JM. In vivo antimicrobial and antiviral activity of
components in bovine milk and colostrum involved in non-specific defence. Br. J. Nutr. 84(Suppl.
1): S127-34, 2000.
Vargas DP, Nörnberg JL, Mello RO, Sheibler RB, Milani MP, Mello FCB. Correlações entre
contagem bacteriana total e parâmetros de qualidade do leite. Rev. Bras. Ci. Vet. 20(3): 240-249,
2013.
Venturini KS, Sarcinelli MF, Silva LC. Características do leite. Espírito Santo: Universidade
Federal do Espírito Santo, 2007. 6p. (Boletim Técnico).
Walstra P, Wouters JTM & Geurts TJ. Dairy science and technology. 2. ed. Londres: CRC Press,
2006. 763p.
Wattiaux MA. Essenciais em gado de leite: lactação e ordenha. Wisconsin: Instituto Babcock para
pesquisa e desenvolvimento da pecuária leiteira, Universidade Internacional de Wisconsin,
Madison. 2014. p.7-80. Disponível em: <http://professor.pucgoias.edu.br/SiteDocente/ admin/
arquivosUpload/4383/material/21_princ%C3%ADpios_da_ordenha.pdf> Acesso em: 20 jan. 2018.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3075 Lazarotto, W. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3050 – 3075, 2019
Wedholm A. Variation in milk protein composition and its importance for the quality of cheese
milk. 2008. Uppsala. 56p. Tese. (Doutorado em Ciências Agrícolas). Faculty of Natural Resources
and Agricultural Department of Food Science. Uppsala.
Yamazi AK, Nero LA, Viçosa GN, Moraes PM, Ortolani MBT. Práticas de produção aplicadas no
controle de contaminação microbiana na produção de leite cru. Biosci. J. 26(4): 610-618, 2010.
Ye A. Functional properties of milk protein concentrates: emulsifying properties, adsorption and
stability of emulsions. Int. Dairy J. 21(1): 14-20, 2011.
Zafalon LF, Matarazzo SV, PozziC R, Arcaro, JRP, Sarmento P, Campos FP. Boas práticas –
Ordenha. São Carlos: Embrapa Pecuária Sudeste, 2008. 54p.
Zardoks RN, Van Leeuwen WB, Kreft D, Fox LK, Barkema HW, Schukken YH, Van Belkum A.
Comparison of Staphylococcus aureus isolates from bovine and human skin, milking equipment,
and bovine milk by phage typing, pulsed-field gel electrophoresis, and binary typing. J. Clin.
Microbiol. 40(11): 3894–3902, 2002.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
Identificação de prescrições de medicamentos com risco de queda antes e após a
internação hospitalar de idosos
Identification of prescriptions drugs with risk of falling before and after the
elderly hospitalization
Cristiane de Paula Rezende 1, Pollyanne Evelyn Freitas1, Matheus de Araújo Assis Viúdes², Laila
Dias Rodrigues de Paulo*² & Josiane Moreira da Costa 3
¹Hospital das Clínicas- Universidade Federal de Minas Gerais
²Faculdade de Medicina - Universidade Federal de Juiz de Fora 3Faculdade de Farmácia - Universidade Federal de Minas Gerais
Autor Correspondente
Rua Padre Café, 700, 901, São Mateus, Juiz de Fora, Minas Gerais, Brasil - 36016-450
(31) 991707885
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3077 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
RESUMO
Objetivo: Descrever a frequência de prescrições de medicamentos que potencializam o risco de
queda, antes e após a internação hospitalar de idosos. Métodos: Trata-se de estudo exploratório que
possui como público alvo pacientes idosos acompanhados por um serviço de Farmácia Clínica em
um hospital de ensino. O estudo foi conduzido com dados referentes aos registros do serviço de
Farmácia Clínica e prescrições médicas no período entre abril/2013 a fevereiro/2014. Foram
avaliadas evoluções farmacêuticas e encaminhamentos farmacoterapêuticos desses pacientes,
identificando medicamentos utilizados na pré-internação e prescritos na alta hospitalar.
Posteriormente, utilizou-se revisão dos medicamentos prescritos a partir de recomendações da
literatura para identificação de risco potencial desses medicamentos ocasionarem quedas.
Resultados: Foram incluídos 99 idosos, sendo que a maioria possuía idade superior a 75 anos
(86,7%). Do total de indivíduos, 60,6% eram mulheres, 8% etilistas, 31,3% apresentavam
problemas de adesão ao tratamento farmacológico antes da internação e 62,6% relataram necessitar
de ajuda de terceiros para administrar medicamentos em domicílio no período prévio à internação.
Ainda sobre a necessidade de ajuda para administrar medicamentos, 76,8% apresentaram esse relato
após a alta hospitalar. Dos medicamentos utilizados na pré-internação que predispõem ao risco de
quedas, predominaram a hidroclorotiazida (27), furosemida (21) e betabloqueadores. Na alta
hospitalar predominaram carvedilol (13) e furosemida (12). Conclusão: Identificou-se redução na
prescrição de medicamentos que potencializam o risco de queda na fase pós-alta quando comparada
ao período prévio à internação.
Palavras-chave: idoso, acidentes por quedas, uso de medicamentos, alta do paciente.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3078 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
ABSTRACT
Objective: To describe the frequency of medication prescriptions that increases the risk of falls
before and after hospitalization of the elderly. Methods: This is an exploratory study that targets
elderly patients accompanied by a clinical pharmacy service in a teaching hospital. The study was
conducted with data referring to the records of the clinical pharmacy service and medical
prescriptions in the period between April/2013 to February/2014. Pharmaceutical trends and
pharmacotherapeutic referrals of these patients were evaluated, identifying drugs used in pre-
hospital admission and prescribed at hospital discharge. Subsequently, a review of prescribed drugs
was done to identify potential risks of falls. Results: 99 elderly people were included, most of them
older than 75 years (86.7%). Of the total number of individuals, 60.6% were women, 8% were
alcoholics, 31.3% had problems adhering to pharmacological treatment before admission, and
62.6% reported needing help from third parties to administer home-based drugs in the period prior
to hospitalization. 76.8% of the patients needed help to administer medications 76.8% after hospital
discharge. Hydrochlorothiazide (27), furosemide (21) and beta-blockers were predominant among
pre-hospitalization drugs predisposing to the risk of falls. At hospital discharge, carvedilol (13) and
furosemide (12). Conclusion: It was identified a reduction in the prescription of medications that
potentiate the risk of fall in the post-discharge phase when compared to the period prior to
hospitalization.
Keywords: aged, accidental falls, drug utilization, patient discharge
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3079 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
Introdução
Nas últimas décadas presencia-se no Brasil um processo de aumento do envelhecimento
populacional (Closs & Schwanke, 2012). Esse panorama leva a uma maior preocupação dos
gestores em saúde a promoverem ações centradas na melhoria das condições clínicas e qualidade de
vida dos idosos. Quando comparado às demais faixas etárias da população, identifica-se que esse
subgrupo requer o triplo de recursos financeiros e de cuidados humanos para seu tratamento (Closs
& Schwanke, 2012; Minayo, 2012). Dado que a alta prevalência de doenças crônicas em indivíduos
na terceira idade acarreta no uso de vários medicamentos, entende-se que os profissionais de saúde
devem estar sensibilizados em relação às especificidades do uso de medicamentos por idosos.
As consequências do amplo uso de medicamentos apresentam diferentes impactos e influenciam
aspectos relacionados à segurança dos pacientes (Klopotowska et al.,2011). Dentre os eventos
adversos relacionados ao uso dos medicamentos em idosos, as quedas compreendem um importante
problema de saúde pública por suas graves consequências, tais como incapacidades e mortes
(Rausch at el., 2017; Ribeiro et al., 2008).
A queda é definida como um deslocamento não-intencional do corpo para um nível inferior, com
incapacidade de correção em tempo hábil, determinado por circunstâncias multifatoriais que podem
resultar em danos (Nascimento & Tavares, 2016).
Estudo conduzido nos Estados Unidos aponta que cerca de 30% a 40% dos idosos sofrem pelo
menos uma queda em sua vida. Esse percentual aumenta para 60% quando os idosos já sofreram
quedas no ano anterior (Aschkenasy & Rothenhaus, 2006). Dentre outras justificativas para esses
percentuais, encontra-se o uso de medicamentos considerados como fatores de risco para ocorrência
de quedas (Dhalwani et al.,2017; Ministério da Saúde, 2013; Rozenfeld, Camacho & Veras, 2013;
Rezende, Gaede-Carrillo & Sebastião, 2012). Entende-se que a hospitalização pode influenciar
mudanças na terapia medicamentosa e propiciar prescrições de medicamentos na alta hospitalar
com maior ou menor potencial de ocasionar risco de queda. A ocorrência de mudança na
farmacoterapia no momento da alta quando comparada ao momento da admissão é muito comum.
Os profissionais de saúde devem se atentar para especificidades cognitivas sociais e ou clínicas dos
pacientes que irão requerer orientação e acompanhamento especializados sobre o uso de
medicamentos no momento pós alta (Costa & Andrade, 2018).
Situações relacionadas a modificações na farmacoterapia na transição do cuidado influenciam
diretamente a segurança dos pacientes. Modificações em prescrições realizadas durante a internação
podem originar uma série de problemas relacionados ao uso de medicamentos, como: conhecimento
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3080 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
insuficiente pelos pacientes e familiares sobre o regime farmacoterapêutico prescrito e consequente
aumento do risco de eventos adversos (Anderson et al., 2013).
O impacto da hospitalização na farmacoterapia apresenta uma relevância ainda maior quando o
idoso está no centro do processo de transição do cuidado, pois especificidades fisiológicas inerentes
à senescência podem interferir na absorção, metabolismo e efetividade dos medicamentos (Neri,
2004; Perracini & Ramos, 2002).
Com o intuito de identificar modificações nas prescrições de medicamentos que potencializam o
risco de queda na transição do cuidado, este estudo possui o objetivo de descrever a frequência de
prescrições de medicamentos que potencializam o risco de queda nos momentos antes e após a
internação para idosos hospitalizados.
Métodos
Trata-se de um estudo exploratório, realizado em um Hospital Geral de Pronto Socorro do estado de
Minas Gerais. Atualmente esse hospital é subdividido entre as unidades Bloco Cirúrgico, Centro de
Tratamento Intensivo, Pronto Socorro, Maternidade e unidades de internações da Clínica Médica e
Clínica Cirúrgica.
Critérios de inclusão e exclusão
Foram incluídos no estudo pacientes com 60 anos ou mais, acompanhados pelo Serviço de
Farmácia Clínica da Instituição entre abril de 2013 a fevereiro de 2014, com registro em evolução
farmacêutica dos medicamentos utilizados antes e após a internação hospitalar. A escolha dos
pacientes acompanhados pelo Serviço de Farmácia Clínica deveu-se ao fato da identificação do uso
de medicamentos no período prévio à internação fazer parte da rotina desse serviço. Ressalta-se que
o Serviço de Farmácia Clínica da instituição estava vinculado à um Programa de Residência
Multiprofissional com ênfase em saúde do idoso.
Foram excluídos do estudo: pacientes transferidos; que evoluíram à óbito; ou aqueles que ainda se
encontravam internados no momento da coleta de dados.
Durante a abordagem farmacêutica, farmacêuticos vinculados ao Serviço de Farmácia Clínica
registravam o uso prévio de medicamentos pelos pacientes. Essa identificação ocorria por meio de
realização de entrevistas na abordagem à beira dos leitos e conferência das prescrições dos médicos
da Atenção Primária, apresentadas pelos familiares e ou pacientes. Mediante necessidade, realizava-
se contato telefônico com serviços da Atenção Primária para complementação das informações
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3081 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
sobre os medicamentos utilizados pelos pacientes previamente à internação. Medicamentos
prescritos nos períodos pré-internação e na alta hospitalar eram registrados nos documentos de
prontuário “Evolução Farmacêutica” e “Encaminhamento de Alta Hospitalar”, respectivamente.
No documento Evolução Farmacêutica são registradas informações como peso, idade, dados
subjetivos do paciente, registro de acometimento renal em prontuário médico, considerações sobre
indicação efetividade e segurança da farmacoterapia e especificação dos medicamentos utilizados
no período prévio à internação. A evolução também possui um campo onde o farmacêutico
especifica o tipo de intervenção farmacêutica realizada.
O Encaminhamento de Alta Hospitalar é um relatório encaminhado à Atenção Primária em que são
descritos o motivo da internação, os medicamentos prescritos na alta, indicação clínica e demais
especificidades farmacoterapêuticas como: informações sobre uso por sonda/trituração, interações
medicamentosas, necessidade de ajustes de dose dos medicamentos de acordo com o clearance de
creatinina, possível associação do uso desses medicamentos com ocorrência de delirium,
constipação, xerostomia, contraindicação de uso conforme a lista dos Critérios de Beers e risco de
queda (AGS, 2015; Samuel, 2015).
A escolha do período em estudo é correspondente ao início da implantação da evolução
farmacêutica informatizada e ao posterior ao oferecimento de treinamento aos farmacêuticos
residentes responsáveis pela realização do serviço clínico.
Coleta e análise dos dados
Foram considerados todos os registros do serviço farmacêutico no período de 10 meses (abril de
2013 a fevereiro de 2014). Por meio de leitura dos documentos Evolução Farmacêutica e
Encaminhamento de Alta Hospitalar, identificou-se todos os pacientes que atenderam aos critérios
de inclusão, assim como os registros dos medicamentos utilizados nos períodos pré e pós-
internação. Os dados obtidos foram registrados em relatório informatizado no programa do
Microsoft Excel. Os medicamentos utilizados em ambos os períodos foram classificados segundo a
recomendação da Anatomical Therapeutic Chemical Code (ATC) adotado pela Organização
Mundial de Saúde (WHO, 2017) como forma de agrupamento. Em seguida, realizou-se revisão da
farmacoterapia por meio de informações obtidas na literatura científica, com o intuito de identificar
possíveis riscos de quedas ocasionados pelos medicamentos prescritos nos tempos antes e após a
alta hospitalar (Dhalwani et al.,2017; Rezende, Gaede-Carrillo & Sebastião, 2012). Na revisão de
literatura considerou-se artigos publicados na plataforma pubmed e na Biblioteca Virtual em Saúde
(BVS) que envolviam a identificação e ou avaliação de medicamentos que ocasionassem o risco de
quedas. Também foram consideradas informações registradas nas bases de dados Micromedex
(Micromedex, 2013) e Up to date (Up to date, 2013) utilizando-se os termos “accidental falls” ou
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3082 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
“falls”, “elderly” e “medication”, conforme recomendado na literatura (Rezende, Gaede-Carrillo &
Sebastião, 2012). A coleta de dados ocorreu no período entre março a abril de 2013.
Após a classificação dos medicamentos, realizou-se identificação dos pacientes que utilizaram
medicamentos que ocasionavam risco de queda no período prévio à internação, e verificação se eles
receberam prescrição de alta hospitalar com manutenção ou retirada desses medicamentos. Após
essa identificação, calculou-se a razão entre as prevalências de pacientes que apresentaram
suspensão de cada medicamento na alta e dos pacientes com prescrição do medicamento no período
pré-internação.
Foram descritas as variáveis demográficas dos participantes com o intuito de delinear o perfil dos
idosos acompanhados pelo Serviço de Farmácia Clínica, sendo elas: idade, sexo, relato de uso de
bebidas alcoólicas, relatos de problemas de adesão no período prévio à internação, e necessidade de
ajuda de familiares para uso de medicamentos nos períodos anteriores e posteriores à internação.
Esse trabalho conta com aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa, parecer 0033.0.203.000-11,
aprovado em 06/04/2011.
Resultados
Dos 213 pacientes acompanhados pelo serviço de Farmácia Clínica no período em estudo, 99
atenderam aos critérios de inclusão, sendo 60,6% mulheres. A média de idade encontrada foi 75
anos, sendo encontrados valores superiores em 86,7% dos participantes. Dentre os participantes, 8
(8%) relataram uso eventual de bebidas alcoólicas e 31 (31,3%) relataram problemas de adesão ao
tratamento farmacológico antes da internação. Ressalta-se que 62 (62,6%) dos pacientes
informaram necessitar auxílio de terceiros para utilizar medicamentos no período anterior à
internação, sendo que esse percentual aumentou para 76,8% após a internação.
A tabela 1 apresenta os fármacos utilizados pelos idosos no período pré-internação e o número de
pacientes que tiveram os medicamentos suspensos ou mantidos na alta hospitalar.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3083 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
TABELA 1: Especificação dos medicamentos utilizados no período prévio à internação e número de
pacientes que os tiveram mantidos ou suspensos no momento da alta hospitalar.
Classe
farmacológica Medicamento
Pacientes com uso da
medicação antes da
admissão hospitalar (n)
Pacientes com
medicação mantida
após alta
Pacientes com
medicação suspensa
após alta
(n) (%) (n) (%)
α-agonista Clonidina 3 1 33% 2 67%
Metildopa 1 0 0% 1 1%
α-bloqueadores Doxazosina 1 1 100% 0 0%
Antidepressivos
Amitriptilina 4 1 25% 3 75%
Escitalopram 1 0 0% 1 100%
Fluoxetina 2 0 0% 2 100%
Nortriptilina 2 0 0% 2 100%
Antiepilépticos
Carbamazepina 5 3 60% 2 40%
Fenitoína 2 1 50% 1 50%
Fenobarbital 6 4 67% 2 33%
Antipsicóticos
Clozapina 1 1 100% 0 0%
Haloperidol 1 0 0% 1 100%
Levomepromazina 1 1 100% 0 0%
Quetiapina 1 1 100% 0 0%
Risperidona 2 0 0% 2 100%
β-bloqueadores
Atenolol 10 6 60% 4 40%
Caverdilol 14 13 93% 1 7%
Nebivolol 1 0 0% 1 100%
Propranolol 5 2 40% 3 60%
Benzodiazepínicos
Clonazepam 7 1 14% 6 86%
Diazepam 4 0 0% 4 100%
Lorazepam 1 0 0% 1 100%
Diuréticos de alça Furosemida 21 12 57% 9 43%
Diuréticos
poupadores de
potássio
Espironolactona 9 6 67% 3 33%
Diruéticos tiazídicos Hidroclorotiazida 27 10 37% 17 63%
Hipnóticos Zolpidem 1 0 0% 1 100%
Opioides Codeína 1 0 0% 1 100%
Tramadol 2 0 0% 2 100%
Vasodilatadores Hidralazina 1 1 100% 0 0%
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3084 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
A tabela 2 apresenta a razão entre as prevalências (percentuais) entre de pacientes com
medicamentos suspensos na alta em relação ao percentual que tiveram os mesmos prescritos.
TABELA 2: Razão entre as prevalências (percentuais) de pacientes que tiveram medicamento com risco de
queda suspenso na alta hospitalar e aqueles com o medicamento prescrito na pré-internação.
Medicamento Razão da prevalência entre pacientes com o medicamento suspenso na alta e
aqueles com o medicamento prescrito na internação
Amitriptilina 3.00
Atenolol 0.67
Carbamazepina 0.67
Carvedilol 0.08
Clonazepam 6.14
Clonidina 2.03
Espironolactona 0.49
Fenitoína 1.00
Fenobarbital 0.49
Furosemida 0.75
Hidroclorotiazida 1.70
Propranolol 1.50
Nota: os fármacos não descritos nesta tabela são aqueles para os quais não observou-se pacientes que apresentaram
prescrições de alta com suspensão do medicamento quando comparado às prescrições na pré-internação.
Discussão
A idade média de 75 anos encontrada no estudo sugere maior vulnerabilidade para quedas associada
à mudanças fisiológicas do envelhecimento, como redução do controle postural e transtornos
cognitivos, que reduzem a capacidade de manutenção e recuperação do equilíbrio em idosos
(Almeida et al, 2012). Faz-se indispensável a menor prescrição de fármacos com risco para quedas
nessa faixa etária, considerando que esses medicamentos são agravantes à susceptibilidades
fisiológicas inerentes a esse grupo. Outrossim, a senescência altera a composição corporal e funções
renais e hepáticas, de modo a promover interferência na farmacocinética e farmacodinâmica de
medicamentos usuais na prática clínica. O uso de diferentes fármacos associado às tais mudanças
podem predispor à ocorrência de efeitos indesejáveis nesse subgrupo populacional (Gorzoni, Fabbri
& Pires, 2012).
Do total de entrevistados, 31,3% informaram ter problemas de adesão ao tratamento. Além disso,
verifica-se um aumento no percentual dos pacientes que necessitam de ajuda para administração dos
medicamentos após a internação (62,6 - 76,8%). Esses fatores podem propiciar dificuldade no uso
dos medicamentos ao considerar que essa é uma atividade complexa. O uso de medicamentos
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3085 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
requer atenção e cuidados especiais, sendo muitas vezes dificultada pela senescência e suas
eventuais perdas cognitivas, além da escolaridade e presença de polifarmácia.
Ao identificar que dificuldades no entendimento sobre os medicamentos podem contribuir para o
uso inadequado e maior ocorrência de reações adversas, compreende-se que a identificação da
autonomia dos pacientes torna-se importante para o direcionamento do processo de cuidado.
Vários problemas vêm sendo relatados na literatura no que tange a utilização de medicamentos
inadequados para idosos, principalmente em relação àqueles que apontam para o risco de quedas.
Dentre os fármacos associados a esse evento, destacam-se aqueles que ocasionam sonolência,
alteração do equilíbrio, do tônus muscular e hipotensão ortostática. Os benzodiazepínicos e
hipnóticos são os principais responsáveis por tais efeitos. (Barros, Souza & Uchôa, 2012).
Embora a associação entre a possibilidade de ocorrência de quedas e o uso de betabloqueadores
apresentem poucas evidências, ressalta-se que alguns agentes anti-hipertensivos podem ocasionar
hipotensão postural, principalmente quando associados ao uso de agentes diuréticos. Cabe pontuar
que um dos efeitos indesejados dessa classe farmacológica é a nictúria, que se mostra como um
pertinente agravante para a possibilidade de quedas na população senil, dado o maior risco de o
idoso cair no processo de caminhada ao banheiro durante sua noite de sono. (Bromfield et al, 2017).
Dentre os anti-hipertensivos utilizados pelos idosos na pré-internação e que predispõem ao risco de
quedas, estão os diuréticos tiazídicos e de alça e os beta-bloqueadores.
Os tiazídicos são considerados medicamentos de primeira escolha para tratamento de hipertensão
em pacientes idosos, devido a sua boa ação anti-hipertensiva em baixas doses e menor risco de
reações adversas (Aronow et al.,2011). Entretanto, medicamentos dessa classe, com destaque para a
hidroclorotiazida, podem apresentar efeitos adversos como hipotensão arterial, hipocalemia e
arritmias, que são situações clínicas potenciais para ocorrência de quedas e fraturas em idosos
(Bromfield et al, 2017).
Em relação aos diuréticos de alça, como a furosemida, seu uso pode ocasionar hiponatremia grave,
hipotensão, colapso circulatório e eventos tromboembólicos. Esses eventos também estão
relacionados ao agravamento de risco de quedas em pacientes idosos (Bromfield et al, 2017).
Dentre os beta-bloqueadores, o carvedilol e atenolol são medicamentos amplamente utilizados no
controle da hipertensão, insuficiência cardíaca, arritmias e doença arterial coronariana. Porém, o
benefício da monoterapia com tais medicamentos em idosos é controverso, sendo eles mais
comumente utilizados em associação (Campanelli, 2012).
Observa-se nos achados deste estudo, que os fármacos carvedilol e furosemida apresentaram maior
prevalencia de manutenção na alta hospitalar, o que pode ser, em parte, justificado pela positiva
relação risco/benefício em favor da sua manutenção. Entretando, ao considerar a variedade de
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3086 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
fármacos com ação anti-hipertensiva disponíveis no mercado, recomenda-se a utilização de
associações de medicamentos com menor potencial de ocasionarem quedas, mediante viabilidade
clínica.
Uma meta-análise realizado no ano de 2000 no Canadá indicou que o risco de queda no tratamento
antihipertensivo é maior principalmente nos primeiros 45 dias após início do tratamento para
hipertensão em idosos (Butt et al.,2013). Tal achado aponta para a necessidade de monitorar os
níveis pressórios e sinais de hipotensão dos pacientes, orientar os familiares sobre o risco de queda
e ações de segurança no ambiente domiciliar, além de avaliar os medicamentos em uso,
especialmente para aqueles pacientes cuja medicação é iniciada na alta hospitalar.
O presente trabalho identificou também que os princípios ativos hidroclorotiazida, clonazepam,
diazepam, amitriptilina, nortriptilina, risperidona e fluoxetina apresentaram menor prevalência nas
prescrições de alta quando comparados ao uso na pré internação. Tais mudanças, que corroboram
significativamente para a redução do risco de quedas, justificam-se pelo fato de que os idosos
internados foram acompanhados por um serviço de residência multiprossional, onde espera-se que
os especialistas envolvidos possuam um olhar diferenciado em relação ao uso de medicamentos e ao
potencial de ocorrência de quedas. Os profissionais do serviço de Farmácia Clínica vinculados ao
programa de residência multiprofissional realizam intervenções para minimizar o uso desses
medicamentos. Entretanto, também deve-se considerar a possibilidade das diminuição da
prevalência das prescrições dos medicamentos que ocasionem quedas na alta hospitalar terem
ocorrido em razão da garantia ou melhoria das condições clínicas dos pacientes, sem que as
especificidades de segurança na senescência fossem identificadas.
O clonazepam,e o diazepam e o lorazepam, benzodiazepínicos de longa duração, são indicados para
nistagmo, distúrbios do sono, abstinencia alcoólica, transtorno de ansiedade generalizada grave,
dentre outros. Porém, na população idosa, alterações provenientes do envelhecimento acarretam
redução no metabolismo desses medicamentos, resultando em um aumento da biodisponibilidade e
consequente ocorrência de eventos adversos, como aumento do risco de comprometimento
cognitivo, delirium, quedas e fraturas. Ressalta-se ainda, que vive-se um momento em que há
prescrição inadequada e em excesso de benzodiazepínicos, inclusive nos serviços de Atenção
Primária em Saúde (Campanelli, 2012).
Amitriptilina, notriptilina e fluoxetina são medicamentos indicados no tratamento da depressão.
Entretanto, em relação às doiss primeiros, recomenda-se que o uso seja evitado em idosos devido à
ação anticolinérgica, associada à ocorrência de sedação e hipotensão ortostática. Outro agravante
relacionado à prescrição desses medicamentos para idosos é o aumento da possibilidade de
ocorrência de arritimias e prolongamento do intervalo QT (Wagner, 2015; Campanelli, 2012, Beach
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3087 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
et al., 2014). Atualmente os inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) são a primeira escolha
para tratar a depressão. Eles apresentam menor risco de reações adversas quando comparados aos
demais antidepressivos. Entretanto, ressalta-se que os antidepressivos tricíclicos e ISRS podem
ocasionar síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético, hiponatremia e depressão
cardiovascular ao bloquear os receptores Na+ e Ca2+, condições clínicas intimamente relacionadas
ao agravamento ao risco de quedas e fraturas (Hartikainen, Lönnroos & Louhivuori, 2007). Um
estudo caso-controle realizado em 2003, indica que o risco de fratura em pacientes idosos após
iniciado o tratamento antidepressivo com tricíclicos ou ISRS é 300% maior nas duas primeiras
semanas (Hubbard et al.,2003). Pelos motivos apresentados, faz-se necessário avaliar a indicação
de tais medicamentos e ponderar os riscos/benefícios na escolha do antidepressivo a ser introduzido
na farmacoterapia dos idosos (Bruton, Lazo & Parker, 2012).
Já em relação à risperidona, medicamento antipsicótico indicado para pacientes com sintomas
psíquicos e comportamentais, esse pode provocar reações adversas como alteração da marcha,
sintomas extrapiramidais, sonolência e quedas. Ensaios clínicos de curto prazo (8 a 12 semanas)
mostraram que o uso de antipsicóticos atípicos em idosos com demência associa-se a um aumento
aproximado de 1,5 no risco de mortalidade e de duas vezes no risco de eventos cardiovasculares
(Bruton, Lazo & Parker, 2012).
Ressalta-se a necessidade da existência de alertas sobre risco de quedas em bulas, e no Formulário
Terapêutico Nacional, uma vez que esses são fatores associados à morbimortalidade de idosos.
O presente estudo possui a limitação de não comparar a prevalência de prescrições de
medicamentos que potencializam o risco de queda no grupo analisado em comparação aos pacientes
internados em outras instituições hospitalares. Além disso, os dados analisados referem-se aos
idosos atendidos por um serviço de Farmácia Clínica. Uma realidade diferente pode ser encontrada
ao analisar prescrições de idosos hospitalizados na instituição em estudo, mas não atendidos por
esse serviço farmacêutico, não sendo recomendada a extrapolação dos dados. Uma outra limitação é
a não realização de análise estatística que permite a identificação de associação entre a modificação
das prescrições de medicamentos que potencializam medicamentos que ocasionam queda nos
momentos pré-internação e alta hospitalar.
Recomenda-se a realização de estudos mais amplos que permitam a comparação entre mudanças
nas prescrições de medicamentos nos períodos anterior e posterior à internação hospitalar, com o
intuito de melhor compreender o impacto do fenômeno internação hospitalar em relação à
realização de prescrições de medicamentos que potencializam o risco de queda. Também se
considera interessante a realização de estudos mais específicos que visem mensurar as possíveis
contribuições do serviço de Farmácia Clínica para a prevenção de quedas em idosos.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3088 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
Conclusão
Entre os fármacos que potencializam o risco de quedas em idosos, identificou-se que as medicações
anti-hipertensivas figuraram como os principais medicamentos prescritos em momentos prévios à
internação hospitalar de pacientes idosos. Dentre estas medicações, destaque para furosemida,
hidroclorotiazida e carvedilol. Entre os principais fármacos com risco de quedas para idosos que
foram mantidos na prescrição pós-hospitalar, identificou-se a hidralazina, a dozaxozina e
antipsicóticos (quetiapina, levomeprazina e clozapina). Destaca-se que os benzodiazepínicos e
antidepressivos foram os medicamentos com maiores porcentuais de descontinuação de prescrição
no momento da alta hospitalar.
Referências
1. AGS. American Geriatrics Society. American Geriatrics Society 2015 updated Beers Criteria for
Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J. Am. Geriatr. Soc. 63(11):2227-46,
2015.
2. Almeida ST, Gomes I, Carli GA, Soldera CL, Resende TL. Análise de fatores extrínsecos e
intrínsecos que predispõem a quedas em idosos. AMB Rev. Assoc. Med. Bras. 58(4):427-433, 2012.
3. Anderson SL, Marrs JC, Vande Griend JP, Hanratty R. Implementation of a clinical pharmacy
specialist-managed telephonic hospital discharge follow-up program in a patient-centered medical
home. Popul Health Manag. 16(4): 235-241, 2013.
4. Aronow WS, Fleg JL, Pepine CJ, Artinian NT, Bakris G, Brown AS, Ferdinand KC, Forciea MA,
Frishman WH, Jaigobin C, Kostis JB. ACCF/AHA 2011 expert consensus document on
hypertension in the elderly: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force
on Clinical Expert Consensus Documents. J. Am. Coll. Cardiol. 57(20): 2037-114, 2011.
5. Aschkenasy MT & Rothenhaus TC. Trauma and falls in the elderly. Emerg. Med. Clin. North
Am. 24(2): 413-32, 2006.
6. Barros SS, Souza GFM, Uchôa EPBL. Correlação entre inatividade física, polifarmácia e quedas
em idosos. ConScientiae Saúde. 11(1): 37-45, 2012.
7. Beach SR, Kostis WJ, Celano CM, Januzzi JL, Ruskin JN, Noseworthy PA, Huffman JC. Meta-
analysis of selective serotonin reuptake inhibitor-associated QTc prolongation. J. Clin. Psychiatry.
75(5): e441-9, 2014.
8. Brasil. Ministério da Saúde. Institui o Programa Nacional de Segurança do Paciente. Portaria nº
529, de 1º de abril de 2013.
9. Bromfield SG, Ngameni CA, Colantonio LD, Bowling CB, Shimbo D, Reynolds K, Safford MM,
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3089 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
10. Banach M, Toth PP, Muntner P. Blood pressure, antihypertensive polypharmacy, frailty, and
risk for serious fall injuries among older treated adults with hypertension. Hypertension. 70(2): 259-
26, 2017.
11. Bruton LL, Lazo JS & Parker KL. Goodman & Gilman: as bases farmacológicas da terapêutica.
12. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill Interamericana do Brasil, 2012.
12. Butt DA, Mamdani M, Austin PC, Tu K, Gomes T, Glazier RH. The risk of falls on initiation of
antihypertensive drugs in the elderly. Osteoporos Int. 24(10): 2649-57, 2013.
13. Campanelli CM. American Geriatrics Society Updated Beers Criteria for Potentially
Inappropriate Medication Use in Older Adults. J. Am. Geriatr. Soc. 60(4): 616-31, 2012.
14. Closs VE & Schwanke CHA. A evolução do índice de envelhecimento no Brasil, nas suas
regiões e unidades federativas no período de 1970 a 2010. Rev. Bras. Geriatr. Gerontol. 15(3): 443-
58, 2012.
15. Dhalwani NN, Fahami R, Sathanapally H, Seidu S, Davies MJ, Khunti K. Association between
polypharmacy and falls in older adults: a longitudinal study from England. BMJ Open. 7(10):
e016358, 2017.
16. Gorzoni ML, Fabbri RMA, Pires SL. Medicamentos potencialmente inapropriados para idosos.
AMB rev. Assoc. Med. Bras. 58(4): 442-446, 2012.
17. Hartikainen S, Lönnroos E, Louhivuori K. Medication as a risk factor for falls: critical
systematic review. J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. 62(10): 1172-81, 2007.
18. Hubbard R, Farrington P, Smith C, Smeeth L, Tattersfield A. Exposure to tricyclic and selective
serotonin reuptake inhibitor antidepressants and the risk of hip fracture. Am. J. Epidemiol. 158(1):
77-84, 2003.
19. Klopotowska JE, Wierenga PC, de Rooij SE, Stuijt CC, Arisz L, Kuks PF, Dijkgraaf MG, Lie-
A-Huen L, Smorenburg SM. The effect of an active on-ward participation of hospital pharmacists in
internal Medicine teams on preventable Adverse Drug Events in elderly inpatients: protocol of the
WINGS study (Ward-oriented pharmacy In Newly admitted Geriatric Seniors). BMC Health Serv.
Res. 11(1): 124, 2011.
20. Minayo MCS. O envelhecimento da população brasileira e os desafios para o setor saúde. Cad.
Saude Públ. 28(2): 208-9, 2012.
21.Micromedex.Disponívelem:https://wwwmicromedexsolutionscom.ez27.periodicos.capes.gov.br.
Acesso em: 10 de junho de 2015.
22. Nascimento JS &Tavares DMS. Prevalência e fatores associados a quedas em idosos. Texto &
contexto enfermagem. 25(2):1-9, 2016.
23. Neri M L. Velhice bem-sucedida: aspectos afetivos e cognitivos. Psico-USF. 9(1): 109-110,
2004.
24. Perracini MR & Ramos LR. Fatores associados a quedas em uma coorte de idosos residentes na
comunidade. Rev Saúde Pública. 36(6):709-16, 2002.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3090 Rezende, C. P. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3076 – 3090, 2019
25. Rausch C, Laflamme L, de Rooij SE, Bültmann U. Injurious falls and subsequent adverse drug
events among elderly-a Swedish population-based matched case-control study. BMC Geriatr. 17(1):
202, 2017.
26. Rezende CP, Gaede-Carrillo MRG, Sebastião ECO. Queda entre idosos no Brasil e sua relação
com o uso de medicamentos: revisão sistemática. Cad. Saúde Públ. 28(12): 2223-35, 2012.
27. Ribeiro AQ, Rozenfeld S, Klein CH, César CC, Assis FA. Inquérito sobre uso de medicamentos
por idosos aposentados, Belo Horizonte, MG. Rev. Saúde Públ. 42(4): 724-32, 2008.
28. Rozenfeld S, Camacho LA, Veras RP. Medication as a risk factor for falls in older women in
Brazil. Rev. Panam. Salud Publ. 13(6): 369-75, 2013.
29. Samuel MJ. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially
Inappropriate Medication Use in Older Adults. J. Am. Geriatr. Soc. 63(11): 2227-46, 2015.
31. Up to date. Disponível em: Acesso em: 10 de junho de 2015.
31. Wagner GA. Tratamento de depressão no idoso além do cloridrato de fluoxetina. Rev. Saúde
Públ. 49(20): 1-4, 2015.
32. World Health Organization (WHO). Guidelines for ATC classification and DDD assignment
2017. Oslo: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2017.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
Farmácia clínica na terapia sequencial oral de antimicrobianos: uma revisão da
literatura
Clinical pharmacy in antimicrobial intravenous to oral conversion: a review of
the literature
Adriana Belmira Ramos1, Mariana Michel Barbosa1, Caryne Margotto Bertollo1, Pedro Henrique
Guimarães1 & Mariana Martins Gonzaga do Nascimento1*.
1 -Faculdade de Farmácia - Universidade Federal de Minas Gerais
*Autor correspondente: Al. Dos Jacarandás, 481, São Luíz, Belo Horizonte-MG, Brasil CEP 31275-060 – (31)984845513
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3092 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
RESUMO
Por meio de uma revisão da literatura, descrever as atividades do farmacêutico clínico na conversão
de forma farmacêutica intravenosa para terapia sequencial oral (TSO) de antimicrobianos e avaliar
seu impacto. Para tal, foi realizada uma revisão narrativa, na base de dados PubMed. Para a busca
foram utilizados descritores e termos livres relacionados à farmácia clínica e antimicrobianos. Do
total de 1.011 artigos, onze atenderam aos critérios de inclusão e foram analisados. Foi identificado
o impacto da conversão a TSO na redução de gastos, tempo de internação e duração global da terapia
IV. Além disso, a atuação do farmacêutico clínico na equipe multiprofissional aumentou o número
de conversões de TSO e adesão dos prescritores a esta prática clínica. Desta forma, conclui-se que
foi identificada a importância do farmacêutico clínico para a conversão a TSO e seu impacto
financeiro, clínico e nos indicadores administrativos institucionais.
Palavras-chave: Serviço de Farmácia Hospitalar. Assistência Farmacêutica. Gestão de
antimicrobianos; Anti-infecciosos; Farmacoeconomia.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3093 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
ABSTRACT
The purpose of the present study is to review the activities of the clinical pharmacist in the conversion
of intravenous to sequential oral therapy (SOT) of antimicrobial agents and to evaluate their impact.
For this purpose, a narrative review was performed in the PubMed database. For the search,
descriptors and free terms related to clinical pharmacy and antimicrobials were used. Of the total of
1,011 articles, eleven met the inclusion criteria and were analyzed. The impact of the conversion to
SOT on the reduction of expenses, hospitalization time and overall IV therapy duration was identified.
In addition, the performance of the clinical pharmacist in the multiprofessional team increased the
number of SOT conversions and adherence of prescribers to this clinical practice. In conclusion, the
importance of the clinical pharmacist in the SOT conversion and its financial, clinical and institutional
administrative indicators was identified.
Keywords: Pharmacy Service, Hospital. Pharmaceutical Services. Antimicrobial stewardship. Anti-
infective agents. Economics, Pharmaceutical.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3094 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
INTRODUÇÃO
A Farmácia Clínica é a área da farmácia voltada à ciência e prática do uso racional de medicamentos
(ACCP, 2008). As atribuições clínicas do farmacêutico visam à promoção, proteção e recuperação da
saúde, além da prevenção de doenças e de outros problemas de saúde de forma a promover o uso
racional de medicamentos e otimizar a farmacoterapia, com o propósito de alcançar resultados
definidos que melhorem a qualidade de vida do paciente (BRASIL, 2013). Nos hospitais, a atuação
do farmacêutico junto à equipe tem considerável potencial para aumentar a qualidade e segurança no
atendimento ao paciente, por meio da redução da ocorrência de eventos adversos, diminuição do
tempo e custos de internação, bem como a mortalidade (Ferracini et al., 2011).
No campo da farmácia clínica hospitalar, a atenção tem sido voltada aos diferentes passos na
otimização da terapia com antimicrobianos. Estes se encontram entre os medicamentos mais
comumente utilizados - chegam a configurar até 30% dos medicamentos dispensados – sendo que,
em torno de 50% dos casos, sua prescrição é inadequada ou desnecessária (Vanstraelen et al., 2013;
Vettese et al., 2013; Von Gunten et al., 2007;).
Além do risco ao paciente em tratamento, o uso irracional de antimicrobianos tem um impacto global
importante uma vez que potencializa a seleção de microorganismos resistentes. A resistência
microbiana continua a se agravar enquanto a criação e aprovação de novos antimicrobianos mostram-
se estagnadas desde a última década (OMS, 2016). Adequar o uso desse grupo de medicamentos é
uma prioridade fundamental para instituições hospitalares e estudos relatam o impacto positivo da
participação do farmacêutico clínico na implementação e execução de programas de gerenciamento
de antimicrobianos (PGA) (Vettese et al., 2013; Ferracini et al., 2011; Calloway, Akilo & Bierman
K, 2013).
Os PGA configuram um conjunto de iniciativas com o objetivo de promover o uso racional de
antimicrobianos no ambiente institucional. Comumente, faz parte destes programas a implementação
de terapia sequencial oral (TSO), que envolve a conversão de terapia intravenosa (IV) para via oral
(VO) sempre que adequado e possível. Para que a conversão possa ser implementada, o paciente deve
apresentar-se estável e sem comprometimento do trato gastrointestinal que prejudique a absorção do
fármaco. Além disso, o antimicrobiano deve apresentar boa biodisponibilidade oral ou ser convertido
para um agente com essa característica farmacocinética e perfil terapêutico similar ao medicamento
IV do tratamento inicial (Shrayteh, Rahal & Malaeb, 2014).
Essa estratégia apresenta o potencial de redução de custos, do tempo de internação, da duração da
terapia IV, da ocorrência de complicações e inconveniência próprias da administração IV (Shrayteh,
Rahal & Malaeb, 2014; Owens, 2008). Na perspectiva da melhoria contínua, a atuação dos
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3095 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
farmacêuticos clínicos na TSO pode otimizar e intensificar as conversões realizadas (Vanstraelen et
al., 2013; Bartlett & Siola, 2014).
Diante do exposto, o presente trabalho tem como objetivo, por meio de uma revisão da literatura,
descrever as atividades do farmacêutico clínico na conversão a TSO e seu impacto.
METODOLOGIA
O presente trabalho é uma revisão da literatura sobre as atividades do âmbito da Farmácia Clínica na
TSO, realizada durante o mês de dezembro de 2015. A busca foi realizada na fonte secundária de
informação PubMed, da biblioteca Medline (Medical Literature Analysis and Retrieval System on
Line), disponibilizada pela National Library of Medicine e pelo National Institute of Health dos
Estados Unidos da América.
Para a realização das buscas, foi utilizada a seguinte estratégia de combinação de descritores e termos
livres: ("Clinical Pharmacy" OR "Medication Therapy Management" OR "Pharmaceutical Services"
OR "Pharmaceutical Care") AND ("Anti-Infective Agents" OR "Anti-Bacterial Agents" OR
"Antibiotic" OR "Antimicrobials"). Os seguintes limites foram aplicados durante a busca: artigos
publicados e indexados nos idiomas inglês, português ou espanhol, entre 1º de dezembro de 2004 a
31 de dezembro de 2015. Tal limite de tempo foi estabelecido com o objetivo de refletir a última
década de conhecimentos gerados e publicados após a criação, pela Organização Mundial da Saúde,
da Aliança Mundial para Segurança do Paciente (outubro de 2014), que ampliou a percepção da
relevância da redução dos danos associados à assistência à saúde, incluindo a incidência de infecções
neste âmbito.
A seleção dos artigos foi composta por três etapas: inicialmente pelo título da obra; em seguida pela
análise do resumo e, por último, pela leitura do texto na íntegra. Os artigos foram selecionados por
dois pesquisadores independentes e, em caso de desacordo entre estes, a inclusão do artigo para
análise na íntegra foi definida por um terceiro pesquisador.
Critérios de inclusão
Foram incluídos artigos originais que abordassem a descrição direta ou indireta de atividades clínicas
do farmacêutico envolvendo a TSO de antimicrobianos em ambiente hospitalar.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3096 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
Critérios de exclusão
Foram excluídos durante o processo de seleção crítica artigos:
- que não abordavam ou descreviam atividades de farmácia clínica;
- que não abordavam ou descreviam atividades de farmácia clínica que envolviam especificamente o
grupo de antimicrobianos;
- que descreviam atividades clínicas da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar sem abordar
especificamente atividade de farmácia clínica;
- que não abordavam ou descreviam atividades de farmácia clínica voltadas à TSO de
antimicrobianos;
- que descrevessem atividades de farmácia clínica realizadas em ambiente extra-hospitalar;
- indisponíveis no sítio eletrônico de periódicos da CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de
Pessoal de Nível Superior), pelas bibliotecas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) e
não disponibilizados pelos autores correspondentes via correio eletrônico, comunicação em redes
sociais profissionais (Researchgate®) ou envio postal.
Coleta de dados
Cada um dos trabalhos selecionados foi analisado com foco na recuperação das seguintes
informações: país onde foi executado o estudo, antimicrobiano ou classe de antimicrobiano
envolvidos na TSO, número de conversões (trocas de via parenteral para VO) executadas e impacto
das atividades clínicas vinculadas à TSO (quando avaliado).
RESULTADOS
A estratégia de busca retornou um total de 1.011 trabalhos. Na Figura 1 é apresentado o fluxograma
de seleção dos artigos científicos de acordo com as etapas propostas nos métodos e critérios de
exclusão adotados. Ao final, após análise, 11 artigos atenderam ao critério de inclusão.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3097 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
Figura 1 - Fluxograma de pesquisa e seleção de artigos científicos
*ATM = antimicrobiano; **CCIH = Comissão de Controle de Infecção Hospitalar
Os 11 artigos científicos selecionados descreveram atividades de farmacêuticos clínicos em meio
hospitalar envolvendo a TSO. Suas características gerais estão apresentadas na Figura 2.
1.011 artigos recuperados ao aplicar a estratégia de busca
944 artigos excluídos após leitura do título e resumo
67 artigos selecionados
09 artigos excluídos por não descreverem atividades de farmácia clínica
11 artigos selecionados
02 artigos indisponíveis
06 artigos excluídos por não descreverem atividades de farmácia clínica que envolvem
especificamente o grupo de ATM*
14 artigos excluídos por descreverem atividades clínicas da CCIH** sem abordar
especificamente atividade de farmácia clínica
23 artigos excluídos por não descreverem atividades de farmácia clínica envolvendo
terapia sequencial oral
02 artigos excluídos por descreverem atividades de farmácia clínica realizadas em
ambiente extra-hospitalar
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3098 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
Figura 2 – Características gerais dos estudos selecionados
Autores (ano)
país
Principais
temas
abordados no
estudo
Antimicobianos
envolvidos na TSO
Número de
conversões
realizadas
Impacto da
prática
Bessesen,
Goetz &
Graber
(2015)12 EUA
- Implementação
de programas de
gerenciamento
de antimicrobia
nos;
- Adesão do
corpo clínico à
conversão de
TSO.
Cefalosporina de 3a ou 4a
geração, penicilina de
espectro estendido,
carbapenem,
fluoroquinolonas,
vancomicina.
187 conversões
para 290
pacientes com
uso de
antimicrobiano
IV.
Não avaliado.
Shrayteh,
Rahal &
Malaeb
(2014)9 Líbano
- Impacto nos
custos
hospitalares;
- impacto no
tempo de
internação
hospitalar e/ou
duração da
terapia
endovenosa.
ß-lactâmicos,
fluoroquinolonas,
macrolídeos, metronidazol,
aminoglicosídeos e
glicopeptídeos.
82 conversões
para 356
pacientes
elegíveis em
uso de
antimicrobiano.
Menor duração
da terapia de via
IV e redução do
tempo de
internação.
Fu et al.
(2014)13
Canadá
- Implementação
de programas de
gerenciamento
de
antimicrobianos.
Ceftazidima, ceftriaxona,
gentamicina, imipenem,
linezolida, meropenem,
piperacilina-tazobactam,
tobramicina, vancomicina.
7 conversões. Não avaliado.
Bartlett &
Siola (2014)11
EUA
- Implementação
de programas de
gerenciamento
de
antimicrobianos;
- Impacto nos
custos
hospitalares.
Não citado no estudo.
39 conversões
em 2011 e 288
conversões em
2012.
Aumento de
conversões de
via IV para VO e
redução de
custos com
antimicrobianos
com a
implementação
do PGA.
Vettese et al.
(2013)6 EUA
- Implementação
de programas de
gerenciamento
de
antimicrobianos;
- Impacto nos
custos
hospitalares.
Carbapenem, ciprofloxacino,
levofloxacino, vancomicina.
Não
quantificado.
Redução de
custos e tempo
de tratamento
com
antimicrobianos
com a atuação do
PGA.
Vanstraelen
(2013)4
Bélgica
- Adesão do
corpo clínico à
conversão de
TSO.
Clindamicina e
levofloxacina. 18 conversões.
Diminuição do
consumo de
medicamentos
via endovenosa.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3099 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
Coll, Kinnear
& Kinnear
(2012)14
Escócia
- Adesão do
corpo clínico à
conversão de
TSO.
Piperacilina+tazobactam,
amoxicilina, amoxicilina+
clavulanato, metronidazol,
claritromicina, vancomicina,
ciprofloxacina, meropenem,
flucloxacillina,
benzilpenicilina, doxiciclina,
ceftriaxona, cefuroxime,
clindamicina, gentamicina,
linezolida, penicilina V.
28 conversões. Não avaliado.
Hamblin,
Rumbaugh &
Miller (2012)15
EUA
- Impacto nos
custos
hospitalares.
Linezolida, rifampicina,
voriconazol.
129
conversões.
Redução de
custos.
Ijo &
Feyerharm
(2011)16 EUA
- Impacto nos
custos
hospitalares;
- impacto no
tempo de
internação
hospitalar e/ou
duração da
terapia
endovenosa.
Linezolida, fluoroquinolona,
metronidazol, fluconazol. 7 conversões.
Redução nos dias
de permanência
na UTI e nos
custos com
antimicrobianos.
Kjeldsen,
Jensen &
Jensen
(2011)17
Dinamarca
- Impacto nos
custos
hospitalares.
Ciprofloxacino,
metronidazol.
Não
quantificado.
Redução de
custos com
medicamentos na
UTI.
Schwartzberg
(2006)18 Israel
- Impacto nos
custos
hospitalares.
Quinolonas, amoxicilina +
clavulanato, cefuroxime,
clindamicina, metronidazol.
Não
quantificado.
Redução de
custos com
antimicrobiano IV
e de alto custo.
* IV = intravenoso; PGA = Programa de Gerenciamento de Antimicrobianos; TSO = Terapia Sequencial Oral; UTI = Unidade
de Terapia Intensiva; VO = Via oral.
TSO como estratégia para reduzir custos
Bartlett & Siola (2014) demonstraram o impacto econômico com a implementação de um PGA em
um Hospital de pequeno porte numa comunidade nos EUA. A avaliação foi realizada por meio da
comparação dos dados coletados no ano anterior (2011) e posterior à implementação (2012) de tal
programa (Bartlett & Siola, 2014).
Antes da implementação, havia procedimentos em vigor para várias intervenções, incluindo as
atividades de TSO. O programa estabeleceu uma reestruturação das responsabilidades dos
farmacêuticos clínicos com objetivo de expandir suas atividades clínicas bem como o número de
pacientes acompanhados sem, no entanto, alterar as diretrizes estabelecidas para o TSO (Bartlett &
Siola, 2014). Com a implementação do programa, houve um aumento estatisticamente significativo
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3100 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
no número de conversões de TSO realizadas pelos farmacêuticos (aumento de 39 em 2011 para 288
em 2012 - p<0,001) o que contribuiu para a redução de 25,5% dos custos anuais com antimicrobianos
e para a diminuição da dose diária definida por 1000 pacientes/dia em cerca de 18% (Bartlett & Siola,
2014).
Vettese et al. (2013) também avaliaram o impacto da implementação de um PGA na redução de
custos e na duração da terapia antimicrobiana. O programa foi implementado com objetivos de
diminuir a utilização de carbapenêmicos, fluoroquinolonas, vancomicina e adaptar a duração da
terapia antimicrobiana (Vettese et al., 2013).
A atuação dos farmacêuticos três vezes por semana fazia parte do programa e, dentre as atividades
clínicas exercidas, realizava-se a conversão da via de administração de antimicrobianos selecionados
(ciprofloxacino, levofloxacino, metronidazol, fluconazol e azitromicina). Na instituição, o
farmacêutico possuía autonomia para realizar a conversão da via de administração caso o paciente já
se apresentasse afebril durante pelo menos 24 horas, clinicamente estável, capaz de deglutir ou
tolerando nutrição enteral e, além disso, estivesse livre de comorbidades que poderiam comprometer
a absorção gastrointestinal de medicamentos (Vettese et al., 2013).
Os efeitos do programa foram avaliados a partir da análise de prescrições de pacientes que fizeram
uso dos antimicrobianos de forma retrospectiva para os três anos anteriores à implementação do
programa (2007-2009) e de forma prospectiva para os três anos seguintes (2010-2012). A partir da
média do uso dos antimicrobianos, pôde-se calcular os custos por trimestre com esses agentes e a
duração da terapia. Após a implementação do programa, o uso de antimicrobianos global foi reduzido
em 6,4% e o custo médio por trimestre em 37%. A redução na utilização de carbapenêmicos (redução
de 38% para ertapenem e 57% nos carbapenêmicos antipseudomonais – meropenem, doripenem e
imipenem+cilastatina), vancomicina (redução de 26%) e fluoroquinolonas (redução de 36% para
levofloxacino IV) também foi detectada. De forma complementar, foi observado o aumento na
utilização de piperacilina+tazobactam (aumento de 4%), ciprofloxacino IV (5%) e oral (65%)
(Vettese et al., 2013).
Hamblin, Rumbaugh & Miller (2012) também demonstraram a vantagem financeira obtida com a
farmácia clínica em uma unidade de trauma de terapia intensiva através de uma análise retrospectiva
das atividades e intervenções realizadas. Um sistema oficial foi integrado ao processo de trabalho e,
com base no tipo de intervenção registrada o valor de redução de custos foi atribuído (Hamblin,
Rumbaugh & Miller, 2012).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3101 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
Em um ano, 2.574 intervenções farmacêuticas foram documentadas. Os antimicrobianos foram a
fonte mais comum de intervenções da farmácia clínica associados a uma redução de US$108.909,00
nos custos. Destacaram-se entre as intervenções realizadas as conversões de TSO, com 129
recomendações e uma redução de US$715,00 nos custos com antimicrobianos. A conversão da via
de administração era realizada para a linezolida, rifampicina e voriconazol (Hamblin, Rumbaugh &
Miller, 2012).
Já Kjeldsen, Jensen & Jensen (2011) investigaram como a atuação da farmácia clínica poderia
melhorar a qualidade assistencial e reduzir os custos do uso de medicamentos em uma Unidade de
Terapia Intensiva (UTI). Para isso, exploraram quais as atividades frequentes da Farmácia Clínica
realizadas na UTI e, por meio de um questionário, avaliaram a aceitação dos médicos para essas
intervenções. Foi detectada uma elevada taxa de aceitação, sendo que dentre 105 recomendações
sugeridas, 91% foram aceitas pelos médicos. A maioria das recomendações (70%) foram realizadas
para antimicrobianos (Kjeldsen, Jensen & Jensen, 2011).
Ao compararem a prescrição padrão de medicamentos com a existente após as intervenções da
farmácia clínica, os autores também observaram uma redução de 56% nos custos com medicamentos
na UTI. A TSO foi escolhida como área de foco devido ao seu potencial em proporcionar economia,
reduzir os problemas de incompatibilidade entre medicamentos IV e diminuir a dependência dos
profissionais de enfermagem para a administração dos medicamentos. O foco nessa intervenção levou
a uma estimativa de economia anual de US$2.846,00 relativa à utilização de ciprofloxacino e de
US$1.424,00 relativa à utilização de metronidazol (conversão da moeda dinamarquesa para dólar
realizada de acordo com o câmbio de novembro de 2016) (Kjeldsen, Jensen & Jensen, 2011).
As restrições orçamentais levaram Schwartzberg et al. (2006) a implementar e avaliar um modelo de
três níveis hierárquicos para mudança de hábitos na prescrição dos médicos e realização de
intervenções baseadas em evidências para alcançar a redução de custos mantendo a qualidade na
utilização de antimicrobianos. No nível 1, estariam atividades que influenciariam na prescrição em
todo o hospital (ex.: criação de diretrizes clínicas baseadas em evidências, alocação de orçamentos e
controle dos custos). O nível 2 englobaria atividades de reorganização do sistema restrito de
autorização da prescrição de antimicrobianos, através da cooperação da farmácia clínica e de um
especialista em controle de infecção hospitalar. Já o nível 3 foi focado em atividades do farmacêutico
clínico nas enfermarias (Schwartzberg et al., 2006).
Nesse modelo multinível, a TSO foi foco na utilização de antimicrobianos, considerada como uma
atividade capaz de reduzir custos, mantendo ao mesmo tempo, qualidade do tratamento e resultados
clínicos. Os critérios para a conversão da via de administração foram: ausência de problemas na
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3102 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
absorção, uso de outros medicamentos de uso oral sem inconvenientes, terapia IV por pelo menos 24
horas, paciente afebril e ausência de condição clínica que demandasse tratamento IV. Foi decidido
que, para os pacientes que receberam antimicrobiano por via IV com alta biodisponibilidade (ex.:
quinolonas, clindamicina e metronidazol), a mudança para VO aconteceria automaticamente, após 24
horas, se as condições clínicas do paciente fossem adequadas aos critérios estabelecidos
(Schwartzberg et al., 2006).
Com as alterações da via de administração de tratamento, detectou-se aproximadamente 41% de
diminuição na dose diária definida (DDD) de quinolonas IV (p<0,001), acompanhada por um
aumento no consumo de quinolonas VO que não foi estatisticamente significante (23,7%; p=0,35).
Também foi detectada redução no consumo em DDD de cefuroxima oral (91,5%; p<0,001) em favor
da recomendação da amoxicilina+clavulanato (aumento no consumo = 74,5%; p<0,001). Para o
consumo de metronidazol e clindamicina IV, foi detectada uma redução modesta (5,5%) que não foi
estatisticamente significativa. A redução observada nas DDDs de antimicrobianos durante o período
de dois anos ocasionou uma economia de 18% nos custos diretos com antimicrobianos (Schwartzberg
et al., 2006)..
TSO como estratégia para reduzir tempo de internação hospitalar e/ou duração da terapia
endovenosa.
Shrayteh, Rahal & Malaeb (2014) avaliaram a prática da TSO com base em critérios definidos e seu
impacto clínico sobre a duração da terapia antimicrobiana por via IV e o tempo de permanência
hospitalar por meio de um estudo retrospectivo observacional realizado em três hospitais
universitários libaneses.
Do total de 452 tratamentos de antibióticos administrados por via IV, 334 (73,9%) não foram
convertidos para VO e foram administrados via IV por mais de 3 dias. Dos 118 (26,1%) que foram
elegíveis para a conversão, 36 (30,5%) foram descontinuados e 82 (69,5%) foram convertidos para
VO com base nos critérios clínicos pré-definidos. O tempo médio para a mudança foi de 3,81±1,15
dias. A classe dos antimicrobianos mais frequentemente envolvidos na TSO foram as
fluoroquinolonas (87,5%), os macrolídeos (80%) e o metronidazol (100%) (Shrayteh, Rahal &
Malaeb, 2014).
O tempo de permanência hospitalar não foi alterado de forma estatisticamente significativa com a
TSO (6,61 dias antes e 6,69 dias depois; p=0,227). No entanto, a duração da terapia IV foi mais curta
para os pacientes que tiveram a conversão da via da terapia (2,73±3,74 dias para pacientes com
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3103 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
conversão e 5,39±2,63 dias para pacientes sem conversão; p<0,0001) (Shrayteh, Rahal & Malaeb,
2014).
Por sua vez, Ijo & Feyerharm (2011) avaliaram o impacto da TSO no tempo médio de permanência
na UTI e nos custos totais com a aquisição de medicamentos. Para isso, foi realizado uma auditoria
prospectiva sobre a terapia de antimicrobianos em 70 pacientes durante quatro meses na UTI,
documentou-se as intervenções realizadas pela equipe de farmácia clínica e comparou-se com
resultados de um estudo anterior realizado (Ijo & Feyerharm, 2011).
Um dos focos das intervenções foi a TSO, particularmente para a linezolida, fluoroquinolonas,
metronidazol e fluconazol. Para a conversão, critérios clínicos dos pacientes deviam ser considerados:
administração do medicamento durante pelo menos 24 horas, ingestão de líquido na dieta sem náuseas
relatadas, estar afebril por pelo menos 24 horas na ausência de sepse, meningite ou endocardite,
ausência de neutropenia e presença de sinais e sintomas documentados de uma melhora dos
parâmetros clínicos (Ijo & Feyerharm, 2011).
O tempo médio de permanência na UTI foi de 6 dias, sendo menor que os 11-36 dias documentados
em estudos anteriores. Um total de 93 intervenções foram documentadas e a TSO representou 8%
dessas. O custo de aquisição de medicamentos relacionados às intervenções realizadas não resultou
numa economia financeira potencial (Ijo & Feyerharm, 2011).
Adesão do corpo clínico à conversão de TSO com participação da farmácia clínica
No estudo de Bessesen, Goetz & Graber (2015), com o objetivo de encontrar um modelo ideal de
suporte farmacêutico para melhoria na adesão de intervenções a partir do PGA, foram comparados
dois hospitais com estrutura e atendimentos semelhantes, sendo que em um deles foi constituído
grupo com farmacêutico especialista em doenças infecciosas e em outro um grupo com farmacêuticos
que não eram especialistas.
Foi analisada uma amostra aleatória de 290 casos de pacientes internados nos hospitais com uso por
mais de 24 horas de um dos seguintes de antimicrobianos IV: cefalosporina de 3º ou 4º geração,
penicilina de espectro estendido, carbapenem, fluoroquinolonas ou vancomicina. A adesão à TSO foi
melhor com a participação do famacêutico clínico especialista em doenças infecciosa, sendo aceitas
80,8% das conversões potenciais versus 61,2% de aceitação para as intervenções do farmacêutico não
especialista (p=0,0052) (Bessesen, Goetz & Graber, 2015).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3104 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
Vanstraelen et al. (2013) realizaram um estudo prospectivo, observacional com o objetivo avaliar o
impacto do contato telefônico do farmacêutico com o médico e a adesão da solicitação da mudança
de via de administração de clindamicina e levofloxacino IV. Das 51 intervenções farmacêuticas
realizadas, 18 (35,3%) foram aceitas pelos médicos, sendo 11 intervenções referentes à clindamicina
(5 dessas aceitas) e 40 para o levofloxacino (13 aceitas) (Vanstraelen et al., 2013).
Já Coll, Kinnear & Kinnear (2012), por meio de um estudo prospectivo desenvolvido em um hospital
de ensino da Escócia, avaliaram trinta indicadores de qualidade para verificar adesão aos protocolos
clínicos e diretrizes terapêuticas locais no ato da prescrição de antimicrobianos antes e depois da
implementação da revisão da terapia antimicrobiana pelo farmacêutico clínico. Dentro da amostra do
estudo de 67 pacientes, foram analisadas 134 prescrições de antimicrobianos que geraram 1.447
intervenções. Dentre as atividades que melhoraram a adesão às diretrizes institucionais, destacaram-
se as ações do farmacêutico envolvendo a TSO que foram realizadas para 24,6% das prescrições
(n=33) (Coll, Kinnear & Kinnear, 2012).
Implementação de programas de gerenciamento de antimicrobianos em instituições de saúde e
as atividades da TSO
Estudos como os de Bessesen, Goetz & Graber (2015), Bartlett & Siola (2014), e de Vettese et al.
(2013) buscaram seus resultados a partir da implementação ou avaliação de PGAs que possuíam ações
destinadas a racionalizar as prescrições de medicamentos de acordo com as diretrizes institucionais,
variando de avaliações de consumo e padronização de condutas a intervenções farmacêuticas.
Já Fu et al. (2014) determinaram, antes da implementação de um PGA, a frequência de cada tipo de
intervenção farmacêutica referente à administração de antimicrobianos em dois hospitais canadenses.
Para tal, foram analisados 106 tratamentos de antimicrobianos selecionados (ceftazidima, ceftriaxona,
gentamicina, imipenem, linezolida, meropenem, piperacilina-tazobactam, tobramicina e
vancomicina). De um total de 327 intervenções realizadas (média de 3 intervenções por curso de
tratamento), a instituição de conversão para TSO foi a menos frequente (2%) (Fu et al., 2014).
DISCUSSÃO
A terapia VO tornou-se comum para o tratamento de doenças infecciosas por produzir níveis séricos
comparáveis aos obtidos através da forma IV e com resultados clínicos equivalentes para grande parte
das indicações terapêuticas. Sendo assim considera-se a TSO como uma importante intervenção que
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3105 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
possui o potencial de redução de custos, tempo de internação, duração da terapia IV, associada a
menos complicações e inconveniência para o paciente em tratamento antimicrobiano (Shrayteh,
Rahal & Malaeb, 2014).
Nessa perspectiva, o potencial para redução de custos diretos com a aquisição de antimicrobianos foi
confirmado em 5 dos 11 estudos selecionados (Bartlett & Siola, 2014; Vettese et al., 2013; Hamblin,
Rumbaugh & Miller, 2012; Kjeldsen, Jensen & Jensen, 2011; Schwatzberg et al., 2006). No entanto,
não foi detectado padrão comparativo na mensuração de impacto nos custos, sendo utilizadas
diferentes moedas, períodos e parâmetros de análise.
Custo de aquisição é uma parte significante dos custos totais da terapia antimicrobiana, porém muitos
custos adicionais devem ser levados em consideração, como materiais e diluentes utilizados, custo de
mão de obra para preparo e administração de medicamentos, bem como custos associados à estadia
hospitalar e baixa rotatividade de leitos (Kjeldsen, Jensen & Jensen, 2011). Depois da conversão para
TSO, pacientes tendem a apresentar alta hospitalar precoce e as principais razões para a permanência
são a necessidade de mais diagnósticos, o tratamento de comorbidades, razões sociais e estudo de
violações (Barlow & Nathwani, 2000). Dessa forma, estratégias como a TSO, que também
apresentam potencial de minimizar o tempo de internação, podem fornecer uma economia
significante (Ijo & Feyerharm, 2011).
Além disso, a alta precoce e a redução do tempo de administração de antimicrobianos por via IV
apresentam o potencial de minimizar a exposição do paciente à ocorrência de eventos adversos
relacionados à assistência, uma vez que a manutenção da hospitalização sob administração IV de
antimicrobianos pode ocasionar embolia pulmonar, flebite ou bacteremia e até mesmo uma nova
infecção prejudicando os desfechos clínicos do paciente e gerando ainda mais despesas (Hamblin,
Rumbaugh & Miller, 2012; Pablos et al., 2005). Shrayteh, Rahal & Malaeb (2014), detectaram que a
conversão para TSO ocasionou a redução de tempo do uso de antimicrobianos por via IV.
A TSO desempenha um papel importante no uso racional de medicamentos e os prescritores nem
sempre estão cientes da disponibilidade de formulações orais ou do potencial de equivalência
terapêutica entre essas vias (Beique & Zvonar, 2015; Vetesse et al., 2013). No estudo de Bartlett e
Siola (2014) o aumento nas conversões foi atribuível à atuação mais frequente dos farmacêuticos no
manejo de antimicrobianos. Os farmacêuticos clínicos estão envolvidos em diferentes passos na
otimização da terapia e seu contato direto com a equipe médica pode estimular a mudança da via de
administração (Vanstraelen et al., 2013).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3106 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
Para atuar na implementação de conversões de TSO, é importante ter uma compreensão completa dos
principais aspectos do agente antimicrobiano, do paciente e da infecção a ser tratada para determinar
adequadamente quando usar um antimicrobiano por VO e qual antimicrobiano selecionar. Como
principais aspectos do antimicrobiano, destacam-se: sua biodisponibilidade, o perfil de distribuição
no sítio de infecção e o espectro de ação. Em relação ao espectro de atividade, desde que o organismo
isolado seja susceptível, o agente selecionado VO não tem que ser necessariamente o mesmo
medicamento ou mesma classe de medicamentos IV usados anteriormente (Beique & Zvonar, 2015).
Os principais aspectos do paciente incluem o estado imunológico, idade, alergias, comorbidades,
adesão à terapêutica, capacidade de absorver e tolerar medicamentos orais e resposta clínica. Assim,
se houve a mudança para TSO, o clínico deve continuar a monitorar a tolerabilidade oral e a resposta
clínica. A respeito da doença a ser tratada, os fatores a serem considerados incluem o agente
patogênico suspeito ou identificado (se os resultados da cultura não estão disponíveis, o agente oral
selecionado deve proporcionar uma cobertura adequada para os patógenos mais prováveis), padrões
de resistência locais, presença de corpos estranhos e gravidade da doença (Beique & Zvonar, 2015).
O aumento nas conversões da TSO pode ser intensificado se a atividade clínica estiver inserida em
um PGA com farmacêuticos dedicados ao manejo de antimicrobianos. O PGA é definido como um
programa ou conjunto de intervenções para melhorar o uso de antimicrobianos, reduzindo o
surgimento de resistência aos antimicrobianos, melhorando a segurança e reduzindo os custos para o
sistema de saúde. Um efetivo PGA deve minimamente consistir de um médico infectologista,
juntamente com um farmacêutico clínico (Pawluk, Black & El-Awasib, 2015).
No estudo de Bartlett & Siola (2014), antes da implementação do PGA os farmacêuticos se
concentravam em outras atividades e não realizava de forma significativa o acompanhamento dos
pacientes. Após sua implementação efetiva, os farmacêuticos tornaram-se uma parte integrante da
equipe médica multidisciplinar e passaram a ser vistos como os especialistas em medicamentos e
como uma fonte de informação consistente (Hamblin, Rumbaugh & Miller, 2012;.
Dificuldades de vários níveis poderão inibir a implementação e expansão de um programa efetivo de
controle do uso de antimicrobianos em instituições de saúde. Do ponto de vista de recursos humanos,
nota-se uma grande carência na disponibilidade de profissionais de saúde especializados para
racionalizar a prescrição de antimicrobianos, padronizando condutas e medidas intervencionistas.
Outra dificuldade, especialmente em hospitais de pequeno porte, é o custo adicional para implementar
um sistema de cuidados em saúde. Muitas vezes não existe financiamento suficiente para contratação
de profissionais qualificados, modernização de laboratórios, aquisição de computadores e softwares
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3107 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
para o suporte tecnológico das estratégias de controle (Pawluk, Black & El-Awaisib, 2015; Owens,
2008).
Apesar de a TSO apresentar-se como uma estratégia segura e que resulta na melhoria da qualidade e
diminuição de custos dos cuidados em saúde, mostra que vários fatores não são claros para o
prescritor, interferindo na adesão a intervenção (Barlow & Nathwani, 2000). No estudo de Coll,
Kinnear & Kinnear (2012) e de Bessesen, Goetz & Graber (2015), o farmacêutico teve uma
contribuição significativa para melhorar a adesão à indicadores de qualidade relacionados a
prescrição antimicrobiana bem como a intensificação das conversões para TSO12,14. Dentre as
estratégias de um PGA, a existência de formulários de requisição de antimicrobianos pode ser um
método efetivo de facilitar a implementação e adesão aos protocolos clínicos. O uso inapropriado de
antimicrobianos pode ser reduzido a partir de auditorias prospectivas e feedback direto com o
prescritor pelos farmacêuticos clínicos (Bartlett & siola, 2014; Coll, Kinnear & Kinnear, 2012).
No que se refere à compreensão do custo-efetividade da TSO, há uma necessidade de estudos
econômicos mais abrangentes envolvendo, também, a análise dos custos indiretos poupados por essa
estratégia.
CONCLUSÕES
Por meio dos estudos analisados pode-se concluir que a Farmácia clínica desempenha um papel
importante no gerenciamento de antimicrobianos, contribuindo para uma melhor adesão do corpo
clínico a TSO, que beneficia a prescrição com obtenção de resultados positivos para os pacientes, e
ainda apresenta vantagem econômica relacionada à terapia.
A TSO demonstrou ser, através dos estudos analisados, uma intervenção satisfatória na redução de
custos, tempo de permanência hospitalar e no uso de antimicrobianos IV. Além disso, é uma
intervenção que aumenta a qualidade do tratamento para o paciente, podendo leva-lo a menos
complicações e inconveniências.
Apesar de a TSO apresentar-se como uma estratégia segura e que resulta na melhoria da qualidade e
redução de custos dos cuidados em saúde, não é frequentemente realizada e ainda gera muitas dúvidas
e insegurança aos prescritores. Cabe ao farmacêutico clínico, que apresenta amplo conhecimento em
farmacologia, orientar o corpo clínico e também elaborar medidas para estimular a realização da
intervenção de maneira segura seguindo protocolos clínicos e diretrizes institucionais.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3108 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
Ressalta-se, no entanto, que são necessários mais estudos sobre o assunto, principalmente estudos
econômicos que evidenciam a relevância da intervenção para redução de custos diretos e indiretos
com medicamentos.
Os autores declaram que não houve financiamento para realização do presente estudo
Referências
American College of Clinical Pharmacy (ACCP). The definition of clinical pharmacy. Pharmacother.
28(6): 816–817, 2008.
Barlow GD & Nathwani D. Sequential antibiotic therapy. Curr. Opin. Infect. Dis. 13(6): 599-607,
2000.
Bartlett JM & Siola PL. Implementation and first-year results of an antimicrobial stewardship
program at a community hospital. Am. J. Health Syst. Pharm. 71(11): 943-949, 2014.
Beique L & Zvonar R. Addressing concerns about changing the route of antimicrobial administration
from intravenous to oral in adult inpatients. Cann. J. Hosp. Pharm. 68(4): 318-326, 2015.
Bessesen MT, Goetz MB, Graber CJ. Antimicrobial stewardship programs: comparison of a program
with infectious diseases pharmacist support to a program with a geographic pharmacist staffing
model. Hosp. Pharm. 50(6): 477-483, 2015.
Brasil. Conselho Federal de Farmácia. Resolução (RE) nº 585, de 29 de agosto de 2013.
Calloway S, Akilo HA, Bierman K. Impact of a clinical decision support system on pharmacy clinical
interventions, documentation efforts, and costs. Hosp. Pharm. 48(9): 744–752, 2013.
Coll A, Kinnear M, Kinnear A. Design of antimicrobial stewardship care bundleson the high
dependency unit. Int. J. Clin. Pharm. 34(6): 845–854, 2012.
Ferracini FT, Almeida SM, Locatelli J, Petriccione S, Haga CS. Implantação e evolução da farmácia
clínica no uso racional de medicamentos em hospital terciário de grande porte. Einstein. 9(4 Pt 1):
456-460, 2011.
Fu P, Brown G, Legal M, Shalansky S. Antibiotic stewardship without an antibiotic stewardship
program? Can. J. Hosp. Pharm. 67(4): 298-303, 2014.
Hamblin S, Rumbaugh K, Miller R. Prevention of adverse drug events and cost savings associated
with PharmD interventions in an academic level I trauma center: an evidence-based approach. J.
Trauma Acute Care Surg. 73(6): 1484-1490, 2012.
Ijo I & Feyerharm J. Pharmacy intervention on antimicrobial management of critically ill patients.
Pharm. Pract. 9(2): 106-109, 2011.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3109 Ramos, A. B. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3109 – 3091, 2019
Kjeldsen LJ, Jensen TB, Jensen JJ. Physicians’ evaluation of clinical pharmacy revealed increased
focus on quality improvement and cost savings. Dan. Med. Bull. 58(5): A4261, 2011.
Owens Jr. RC. Antimicrobial stewardship: concepts and strategies in the 21st century. Diagn.
Microbiol. Infec. Dis. 61(1): 110-128, 2008.
Pablos AI, Escobar I, Albiñana S, Serrano O, Ferrari JM, Tejada AH. Evaluation of an antibiotic
intravenous to oral sequential therapy program. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 14(1): 53-59, 2005.
Pawluk S, Black E, El-Awaisib A. Strategies for improving antibiotic use in Qatar: a survey of
pharmacists’ perceptions and experiences. Int. J. Pharm. Pract. 23(1): 77-79, 2015.
Schwartzberg E, Rubinovich S, Hassin D, Haspel J, Ben-Moshe A, Oren M, Shani S. Developing and
implementing a model for changing physicians’ prescribing habits – the role of clinical pharmacy in
leading the change. J. Clin. Pharm. Ther. 31(2): 179-185, 2006.
Shrayteh Z, Rahal MK, Malaeb DN. Practice of switch from intravenous to oral antibiotics.
Springerplus. 3: 717, 2014.
Vanstraelen K, Verhaegen J, Peetermans WE, Willems L, Spriet I. Stimulation of the i.v. to oral
switch of bioavailable drugs by phone calls in a Belgian tertiary care hospital. Acta Clin. Belg. 68(3):
79-82, 2013.
Vettese N, Hendershot J, Irvine M, Wimer S, Chamberlain D, Massoud N. Outcomes associated with
a thrice-weekly antimicrobial stewardship programme in a 253-bed community hospital. J. Clin.
Pharm. Ther. 38(5): 401–404, 2013.
Von Gunten V, Reymond JF, Beney, J. Clinical and economic outcomes of pharmaceutical services
related to antibiotic use: a literature review. Pharm. World Sci. 29(3): 146-163, 2007.
World Health Organization (WHO). Antibiotic resistance. Dispomível em:
<http://www.who.int/mediacentre/factsheets/antibiotic-resistance/en/>. Acesso em: out. 2017.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
Polifenóis do vinho tinto na saúde cardiovascular: benefícios na hipertensão
Natália Tabosa Machado Calzerra1*, Renata Layne Paixão Vieira2, Priscilla Maria Pereira Maciel3,
Maria do Carmo Alustau Fernandes4 & Thyago Moreira de Queiroz5.
1 Faculdade de Enfermagem Nova Esperança – FACENE, João Pessoa, Paraíba, Brasil. 2 Hospital Universitário Júlio Bandeira, Cajazeiras, Paraíba, Brasil.
3Instituto de Educação Superior da Paraíba, João Pessoa, Paraíba, Brasil. 4Centro de Formação de Professores, Universidade Federal de Campina Grande (CFP/UFCG), Cajazeiras, Brazil.
5 Centro Acadêmico de Vitória, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Pernambuco, Brasil.
* Autor correspondente: Natália Tabosa Machado Calzerra
[email protected] / [email protected]
Avenida Frei Galvão, 12 - Gramame, João Pessoa - PB, 58067-698
+55 83 2106-4777
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3111 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
RESUMO
Hipertensão é uma condição clínica caracterizada pela elevação sustentada da pressão arterial e por
altas taxas de morbimortalidade em todo o mundo. O consumo de vinho tinto está associado à redução
do desenvolvimento de doenças cardiovasculares, como a hipertensão. Assim, o objetivo deste
trabalho foi realizar uma revisão de literatura sobre os benefícios do consumo moderado do vinho
tinto e de seus polifenóis na hipertensão arterial.Para tanto, foi realizada busca por artigos científicos
nas bases de dados PubMed, Scielo, Scirus, Wiley Online Library e Science Direct. A elevação da
pressão arterial está associada ao aumento da resistência vascular periférica, que se desenvolve em
decorrência das disfunções vasculares.O efeito protetor do vinho frente à hipertensão foi atribuído
aos polifenóis, os quais atuam como antioxidantes, apresentando como efeitos benéficos a
vasodilatação e a redução do estresse oxidativo. Contudo, é importante ressaltar que a ação protetora
do vinho só ocorre quando usado com moderação, regularmente e durante refeições, e por pessoas
que não tenham contraindicação ao consumo de bebidas alcoólicas. Diante disso, os estudos mostram
que o consumo moderado de vinho, de uma ou duas taças por dia, induz um efeito protetor frente às
alterações fisiopatológicas da hipertensão.
Palavras-chave: Antioxidante, Doenças cardiovasculares, Estresse oxidativo
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3112 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
ABSTRACT
Hypertension is a clinical condition characterized by sustained increase of blood pressure and high
morbidity and mortality rates worldwide. Wine consumption is associated with reduced development
in cardiovascular diseases, such as hypertension. Thus, the aim of this study was to perform a
literature review around the benefits of moderate consumption of red wine and its polyphenols on
arterial hypertension. To address this, scientific papers from PubMed, Scielo, Scirus, Wiley Online
Library and Science Direct databases were explored. An increase in blood pressure is associated with
arise in peripheral vascular resistance, which is a consequence of vascular dysfunction. The protective
effect of red wine against hypertension was ascribedto polyphenolic compounds that act as
antioxidants, presenting vasodilatation and oxidative stress reduction. However, it is important
highlight that the protective action of wine is reached when it isconsumed with moderation, regularly
and during meals and by people who are not contraindicated to intake alcoholic beverages. In
conclusion, the studies show that moderate consumption of red wine, it means one or two glasses per
day, induces a protective effect against the pathophysiological alterations of hypertension.
Keywords: Antioxidant, Cardiovascular diseases, Oxidative stress
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3113 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
INTRODUÇÃO
Hipertensão arterial (HA) é uma condição clínica multifatorial caracterizada pela elevação sustentada
da pressão arterial (PA), sendo responsável por altas taxas de morbidade e mortalidade em todo o
mundo. Além disso, está associada a distúrbios metabólicos, alterações funcionais e/ou estruturais de
órgãos-alvo (Malachias et al., 2016). No Brasil, pesquisas indicam que a prevalência da hipertensão
em indivíduos acima dos 18 anos de idade atinge taxas de 21,4%, representando 31 milhões de
portadores. Essa prevalência aumenta com a idade, de tal modo que mais da metade da população
idosa é afetada (Tanaka et al., 2017; Malachias et al., 2016; Malta et al., 2016).
Os impactos sociais e econômicos decorrentes da HA são profundos, de forma que essa condição é
responsável por alta frequência de internações, com custos elevados e contribui com cerca de 50%
das mortes por doença cardiovascular (DCV). Isso repercute em uma pior qualidade de vida, perda
da produtividade para o trabalho e da renda familiar, estimada em US$ 4,18 bilhões entre 2006 e 2015
(Malachias et al., 2016).
Segundo a VII Diretriz Brasileira de Hipertensão Arterial, os níveis pressóricos ≥ 140 e/ou 90 mmHg
configuram hipertensão estágio 1. Por outro lado, American Heart Association atualizou suas
diretrizes anteriores e agora define hipertensão arterial estágio 1 como sendo pressão arterial sistólica
≥ 130 mm Hg ou pressão arterial diastólica ≥ 80 mm Hg (Carey & Whelton, 2018; Malachias et al.,
2016).
Os mecanismos propostos para explicar o aparecimento das alterações fisiopatológicas da hipertensão
são complexos, destacando-se: a disfunção endotelial, estresse oxidativo, inflamação e sobrecarga de
cálcio (Briones & Touyz, 2010). Um dos principais focos em pesquisa cardiovascular tem sido
desenvolver abordagens para minimizar essas alterações fisiopatológicas e reduzir a morbidade
relacionada à hipertensão arterial (Kasal & Neves, 2011).
Estudos epidemiológicos demonstraram que a diminuição da incidência das doenças cardiovasculares
(DCV) está associada a mudanças no estilo de vida, incluindo prática regular de atividade física,
controle de peso, combate ao tabagismo e ao alcoolismo e adoção de hábitos alimentares saudáveis
(Fang, Ayala & Loustalot, 2015). Nesse contexto, as pesquisas têm dado enfoque a alimentos
considerados funcionais, como chá verde e vinho tinto, os quais apresentam uma variedade de
substâncias bioativas capazes de atuar na prevenção de DCV (Janega et al., 2014).
O efeito protetor destes alimentos foi atribuído, pelo menos em parte, à presença de compostos
polifenólicos. Estes representam a principal classe de metabólitos secundários presentes nas plantas
e encontram-se amplamente distribuídos no reino vegetal (Ignat, Volf & Popa, 2011). Estudos
descrevem que produtos derivados das uvas, como o vinho tinto, contêm altos níveis de compostos
polifenólicos em sua composição. Vários trabalhos têm demonstrado a relação inversa entre o
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3114 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
consumo de polifenóis do vinho tinto e o risco de desenvolver doenças cardiovasculares, como a
hipertensão (Janega et al., 2014).
O benefício desses compostos frente à hipertensão provém de sua ação antioxidante, antiagregante
plaquetária, vasodilatadora e aumento das concentrações de colesterol HDL. Além disso, a disfunção
endotelial, o remodelamento vascular e inflamação são processos importantes na fisiopatologia da
hipertensão que também são inibidos pelos compostos polifenólicos. (Kane et al., 2015).
Portanto, considerando os impactos negativos da HA na qualidade de vida das sociedades e altos
custos demandados, estratégias de prevenção devem ser priorizadas. Nesse contexto, reconhecendo
aimportância dos efeitos dos compostos polifenólicos na saúde cardiovascular, este trabalho tem
como objetivo ampliar o conhecimento sobre essa temática, com a finalidade de mostrar alternativas
complementares para a prevenção e tratamento da hipertensão arterial. Para tanto, nesta revisão estão
descritas as características fisiopatológicas da hipertensão arterial e citações dos principais benefícios
dos polifenóis do vinho tinto frente aos danos causados pelo aumento da PA.
MÉTODOS
Realizou-se uma revisão bibliográfica sobre a fisiopatologia da hipertensão arterial e sobre os
benefícios do consumo moderado do vinho tinto frente ao sistema cardiovascular, nas áreas de
Medicina e Farmacologia. As informações foram retiradas de artigos científicos publicados nos
bancos de dados PubMed, Scielo, Scirus, Wiley Online Library e Science Direct, sendo a grande
maioria dos últimos 10 anos. (A pesquisa foi realizada em artigos publicados nos últimos 10 anos, mas o trabalho
tem 4 referências clássicas mais antigos.) Os descritores utilizados para a busca dos artigos com o operador
boleano AND foram: hipertensão arterial essencial AND disfunção endotelial AND
hipercontratilidade do músculo liso vascular AND estresse oxidativo AND compostos polifenólicos
AND vinho tinto AND ação antioxidante AND vasodilatação e suas respectivas traduções para o
inglês. Os critérios de inclusão utilizados foram: artigos originais e de revisão que abordavam a
relação da hipertensão arterial e benefícios do consumo do vinho; e que apresentavam disponibilidade
na forma de texto completo. Foram selecionados 51 estudos, pois atendiam os critérios de inclusão
pesquisa. Os critérios de exclusão foram: versões duplicadas de publicações na mesma base de dados
e estudos que não abordassem fatores relacionados à HA ou aos polifenóis frente a esta doença.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3115 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
REVISÃO DA LITERATURA
As doenças cardiovasculares são, atualmente, umas das principais causas de mortalidade em todo
mundo, sendo responsáveis por cerca de 20% de todas as mortes em indivíduos acima de 30 anos no
Brasil (Ribeiro et al., 2016). Entre as enfermidades cardiovasculares, as doenças cerebrovasculares,
as cardiopatias isquêmicas e a hipertensão arterial sistêmica (HAS) são as mais frequentes (Baena et
al., 2012).
Hipertensão é considerada uma condição clínica de caráter multifatorial, caracterizada por níveis
elevados e sustentados de PA (Malachias et al., 2016). A pressão arterial média (PAM) é determinada
pelo produto do débito cardíaco (DC) pela resistência vascular periférica total (RVPT), expressa pela
equação: PAM = DC x RVPT. A manutenção de níveis pressóricos dentro de uma faixa de
normalidade depende de variações do débito cardíaco (DC), da resistência vascular periférica total ou
de ambos (Brozovich et al., 2016).
A regulação da PA é resultante da ação integrada dos sistemas cardiovascular, renal, neural e
endócrino (Brozovichet al., 2016). Disfunções dos mecanismos de controle da PA contribuem para
alterações da pressão, como as encontradas na HAS. Esta é frequentemente associada a alterações
funcionais e/ou estruturais dos órgãos-alvo, como o coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos, e a
alterações metabólicas, com consequente aumento do risco de eventos cardiovasculares fatais e não-
fatais (Malachias et al., 2016).
A HAS pode ser classificada em primária ou essencial e secundária ou adquirida. Em 5-10% dos
casos, a hipertensão apresenta causa identificável, passível ou não de correção, sendo conhecida como
hipertensão adquirida ou secundária. Dentre as causas da hipertensão adquirida destacam-se: excesso
de mineralocorticoides (hiperaldosteronismo), de glicocorticoides (síndrome de Cushing), de
catecolaminas (feocromocitoma) e doença da artéria renal (Mulvany, 2012).
Para os 90-95% dos casos restantes, a doença é denominada como hipertensão essencial ou primária,
a qual caracteriza-se por uma elevação da pressão sanguínea, sem causa aparente, e está associada a
vários fatores de risco como: predisposição genética, sedentarismo, obesidade, consumo elevado de
álcool e sal (Mulvany, 2012).
A hipertensão está associada com um aumento da resistência periférica total e um débito cardíaco
normal ou diminuído. Com agravamento da hipertensão arterial desenvolve-se uma progressiva
hipertrofia cardíaca. O débito cardíaco permanece nos níveis normais com a progressão da
hipertensão até que nos estágios finais a função cardíaca começa a ser comprometida, quando então,
o débito cardíaco começa a reduzir em função de uma insuficiência cardíaca congestiva (Fazan et
al.,2007).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3116 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
O aumento da resistência periférica total na hipertensão tem como causa fundamentaluma diminuição
do diâmetro interno das artérias de resistência, originado por alterações estruturais, mecânicas e
funcionais na parede dos vasos sanguíneos (Pintérová, Kunes & Zicha, 2011). A parede das artérias
é constituída por três diferentes camadas heterogêneas, incluindo a camada íntima, média e
adventícia. Cada camada exibe característica histológica, bioquímica e funcional específica e, como
tal, cada uma contribui de forma única para a manutenção da homeostase vascular (Stenmark et al.,
2011).
Mudanças estruturais na parede arterial, como o aumento da espessura parede arterial juntamente com
a redução lúmen do vaso, processo conhecido como remodelação vascular, desempenham um
importante papel no aumento da resistência vascular e no desenvolvimento da hipertensão (Rizzon &
Agabiti-Rosei, 2012).
Mudanças nas propriedades mecânicas das artérias também podem contribuir para o remodelamento
vascular. As propriedades mecânicas passivas de artérias são atribuídas principalmente por deposição
excessiva de colágeno e mudanças na organização das fibras elásticas (González et al., 2006).
Além das mudanças estruturais e mecânicas, a hipertensão está associada com anormalidade da
função vascular. Estas alterações ocorrem em decorrência a desajustes na função das células
endoteliais, musculares e adventícia, contribuindo para o aumento do tônus vascular e elevação dos
níveis pressóricos característico da hipertensão (Laurent & Boutouyrie, 2015).
Estudos mostram que a hipertensão está associada com o aumento da resposta contrátil das células
musculares lisas vasculares. A hipercontratilidade encontrada no músculo liso de hipertensos pode
ser explicada devido à super-regulação de vias de sinalização contracturantes (Goulopoulou&Webb,
2014).
Além das células musculares lisas vasculares,o endotélio vascular também desempenha um papel
importante no controle da resistência vascular periférica, por estar envolvido na produção de potentes
mediadores vasoativos (Serban, Nilius & Vanhoutte, 2010). Dentre esses mediadores, estão os fatores
vasoconstritores e vasodilatadores, que determinam o balanço preciso entre contração e relaxamento
dos vasos sanguíneo (Kim et al., 2011).
Entre os fatores vasoconstritores liberados pelo endotélio vascular destacam-se: tromboxano A2
(TxA2); espécies reativas de oxigênio (ROS); endotelina-1 (ET-1); e angiotensina II (Ang II) (Félétou,
Köhler & Vanhoutte, 2010; Félétou & Vanhoutte, 2009). Já os três principais fatores relaxantes
derivados do endotélio são: óxido nítrico (NO), prostaciclina (PGI2) e o fator hiperpolarizante
derivado do endotélio (EDHF) (Bruno, Virdis & Taddei, 2018).
A liberação desses fatores é essencial para regulação do tônus vascular e manutenção da pressão
sanguínea normal (Giles et al.,2012). Em certas condições patológicas, incluindo a hipertensão
essencial, ocorre uma mudança na função endotelial normal, com consequente desequilíbrio da
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3117 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
produção dos mediadores vasoativos, conhecido como "disfunção endotelial" (Virdis & Taddei,
2016). A fisiopatologia deste fenômeno complexo e envolve múltiplos mecanismos, como redução
da disponibilidade do NO, alterações de respostas mediadas EDHF e aumento da produção de fatores
contracturantes derivados do endotélio vascular (Félétou, 2009).
Nas últimas duas décadas, várias evidências têm demonstrado que o aumento da produção de fatores
vasoconstritores liberados pelo endotélio vascular (EDCFs), incluindo prostanoides derivados da
COX e ROS, é determinante para a disfunção endotelial na hipertensão (Virdis & Taddei, 2016).
O aumento da produção de ROS está intimamente associado com o desenvolvimento da disfunção
endotelial, pois os O2•- formados reagem com o NO produzindo o peroxinitrito (ONOOˉ), o que reduz
a biodisponibilidade desse gás. O ONOOˉ em concentrações elevadas é citotóxico e pode provocar
dano oxidativo em proteínas, lipídios e DNA, além de acelerar a morte celular por apoptose e
necrose(Bruno, Virdis & Taddei, 2018).
O estresse oxidativo se desenvolve em decorrência do aumento da produção de ROS e espécies
reativas de nitrogênio (RNS) e/ou de diminuição da remoção destas espécies pelo sistema
antioxidante (Loperena & Harrison, 2017). Esse processo é descrito como um mecanismo
fundamental para o desenvolvimento da hipertensão, uma vez que altera a reatividade vascular, por
reduzir os mediadores vasorrelaxantes e aumentar os fatores vasoconstritores derivados do endotélio
(Hernanzet al., 2014).
O estresse oxidativo também está associado ao desenvolvimento da remodelação vascular,
característica da hipertensão. Isto ocorre devido às ROS aumentarem a proliferação, migração e
reestruturação de células vasculares, induzirem apoptose das células musculares lisas e aumentarem
a produção proteínas de matriz extracelular, tais como o colágeno (Briones, Arribas & Salaices,
2010).
Considerando os elementos que contribuem para as lesões de órgão-alvos discutidas acima,
intervenções terapêuticas que modulem o estado redox da vasculatura e das plaquetas, a disfunção
endotelial, bem como a ativação imunológica, podem contribuir para reduzir a morbidade relacionada
à hipertensão arterial (Kasal & Neves, 2011).
É inegável que a principal estratégia para deter a incidência da DCV, bem como evitar seus desfechos
negativos são a prevenção primária e a detecção precoce. Nesse contexto, diversos fatores de risco
modificáveis podem ser o alvo no que diz respeito à prevenção da HA, destacando-se o combate ao
excesso de ingestão de sódio e álcool; tabagismo; inatividade física; obesidade e promoção de uma
alimentação saudável, rica em micronutrientes, fibras e compostos bioativos (Damiani Pereira &
Ferreira, 2017; Fang Ayala & Loustalot, 2015).
Descobertas têm apoiado a ideia de que esses compostos bioativos naturais poderiam ter efeitos
benéficos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, como para HAS. Entre os
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3118 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
produtos alimentares amplamente distribuídos na dieta humana, o vinho tinto tem atraído um interesse
considerável como uma fonte potencial de compostos bioativos, tais como compostos fenólicos e
minerais (Kondrashov et al., 2012).
Os compostos fenólicos são metabólitos secundários de plantas, além de serem determinantes da
qualidade nutricional de frutas, legumes e outras plantas (Ignat, Volf & Popa, 2011). Esses compostos
são classificados de acordo com o número de anéis aromáticos e os grupos químicos ligados aos anéis.
Os fenólicos representam os compostos que possuem um único anel aromático contendo um ou mais
grupos hidroxila, enquanto que os polifenólicos são os que têm vários anéis fenólicos dentro da sua
estrutura (Caruana, Cauchi & Vassallo, 2016).
Os compostos fenólicos são divididos em duas classes, os flavonoides e os não flavonóides (Đorđević
et al.,2018). Os não flavonoides incluem os derivados do ácido fenólico (ácidos hidroxicinâmicos e
ácidos hidrobenzóicos) e estilbenos (principalmente o resveratrol), mas também taninos e lignanas.
Os flavonoides são subclassificados em antocianinas, flavonas, isoflavonas, flavonóis, flavanonas e
flavanóis, geralmente chamados catequinas. Esses flavonoides apresentam em sua estrutura dois anéis
aromáticos ligados por um anel heterocíclico, que difere no grau de oxidação (Amiot, Riva & Vinet,
2016).
Estes compostos polifenólicos são um dos parâmetros de qualidade mais importantes dos vinhos, pois
contribuem para suas propriedades organolépticas, como cor, adstringência, aroma e sabor. Além
disso, a maioria destes constituintes do vinho também apresentam propriedades biológicas benéficas
à saúde. Os polifenóis, como os flavonóides, as antocianinas, os hidroxibenzoatos, os
hidroxicinamatos e os estilbenos, os principais compostos de vinho, são bem conhecidos pelo seu
papel na redução do risco de doenças relacionadas ao estresse oxidativo, como cardiovascular,
neurodegenerativo e câncer (Đorđević et al.,2018; Giovinazzo & Grieco, 2015).
Estudo prévio demonstrou que indivíduos do sexo masculino e feminino que consumiram grandes
quantidades de polifenóis apresentaram o menor risco de mortalidade por DCV de 18% em
comparação com aqueles cuja ingestão foi menor (Manna &Maiti, 2017).
Outros trabalhos mostram que os efeitos benéficos dos polifenóis estão associados à restauração da
função endotelial, seja pela diminuição de ROS dos vasos; pelo aumento na produção de NO do
endotélio e da resposta mediada por EDHF; ou até mesmo por prevenirem a redução da
biodisponibilidade NO pelo estresse oxidativo (Auger & Schini-Kerth, 2013).
De fato, os polifenóis do vinho tinto reduzem fortemente o estresse oxidativo na parede arterial de
pacientes com hipertensão. Além disso, podem aumentar a expressão de enzimas antioxidantes como
a catalase e/ou atuar como antioxidantes diretos, ao reagirem diretamente com ROS (Curin &
Andriantsitohaina, 2005).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3119 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
Os antioxidantes são substâncias que reduzem significativamente os efeitos adversos de ROS e
também de RNS ou ambos sobre as funções fisiológicas normais dos humanos. Já que, estes
compostos atuam retardando ou prevenindo, significativamente, o início ou a propagação da cadeia
de reações de oxidação, mesmo quando são utilizados em concentrações relativamente pequenas
quando comparadas com o substrato oxidável (Valko et al., 2007)
Estudos indicam que além de suas propriedades antioxidantes e vasodilatadoras, os produtos ricos em
fenólicos apresentam a capacidade inibir a expressão de fatores que contribuem para o
remodelamento vascular e cardíaco. Ademais, compostos polifenóis presentes no vinho apresentam
ações antibacteriana, anti-inflamatória e antiagregante plaquetária (Giovinazzo & Grieco, 2015).
Devido a todas essas características, pesquisas desenvolvidas, no mundo inteiro, comprovam que o
vinho, tomado em quantidade moderada, contribui para a saúde do organismo humano, aumentando
a qualidade e o tempo de vida. Estudos epidemiológicos demonstram a relação inversa entre o
consumo de vinho e risco cardiovascular. Essa propriedade do vinho foi evidenciada na França, onde
o alto consumo de vinho foi associada com uma menor taxa de mortalidade por doença cardiovascular
em comparação com outros países com similar consumo de gorduras saturadas, o chamado "Paradoxo
Francês"(Artero et al., 2015).
Comparando-se com países vizinhos, o consumo de vinho no Brasil ainda é considerado baixo,
ficando o consumo médio percapita em torno de 2 litros. Entretanto, apesar disso, o seu comércio
tem se expandido e o produto vem se popularizando, devido às alegações de propriedades benéficas
à saúde (Debastiani et al., 2016).
A composição nutricional das principais marcas de vinho é 86% de água; 12% de etanol; 1% de
glicerol e polissacarídeos ou outros oligoelementos; 0,5% de diferentes tipos de ácidos e 0,5% de
compostos voláteis (Markoski et al., 2016). (Nesse sentido, o vinho é considerado um alimento
funcional, pois além do seu valor nutricional, destina a ser consumido como parte da dieta normal e
contêm componentes biologicamente ativos que oferecem o potencial de melhorar a saúde ou reduzir
o risco de doença (Yoo, Saliba & Prenzler, 2010).
Diversos estudos epidemiológicos e de intervenção sugerem que a ingestão diária recomendada de
vinho tinto é de 200 a 300 mL para homens (correspondente a 20 – 30 g de etanol) e 100 mL a 200
mL para mulheres (correspondente a 10 – 20 g de etanol). Estes valores estão associados à menor
risco de doenças cardiovasculares e mortalidade por todas as causas (Đorđević et al., 2018; Boban et
al., 2016). Essas quantidades estão de acordo com o que preconizam a VII Diretriz Brasileira de
Hipertensão, que é uma dose de álcool para as mulheres e pessoas com baixo peso e duas doses nos
homens, sendo uma dose equivalente a 150 ml de vinho (Malachias et al., 2016).
De fato, estudos de intervenção em humanos demonstraram que o consumo de alimentos ricos em
polifenóis do vinho e da uva reduziram a PA (Greyling et al., 2016). Draijer et al. (2015), ao estudar
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3120 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
indivíduos com hipertensão arterial não tratados e suplementados, durante 4 semanas, com vinho tinto
e suco de uva, encontrou redução na pressão arterial sistólica e diastólica (de 24 horas) em
comparação com o grupo placebo. Além de diminuir em 10% as concentrações plasmáticas do
vasoconstrictor ET-1.
Além disso, o vinho quando ingerido com moderação também pode ser um ótimo estimulante do
apetite, pois o álcool aumenta a produção do suco gástrico, o que dá maior sensação de fome.Os
estudos revelam que o álcool quando consumido moderadamente apresenta efeitos como a
diminuição de fibrinogênio plasmático e atividade antitrombótica (Morais & Locatelli, 2015).
Por outro lado, apesar do vinho ser considerado um alimento funcional, o consumo exagerado pode
resultar em danos à saúde, seja em curto ou em longo prazo. (Yoo, Saliba & Prenzler, 2010). Estes
efeitos estão associados ao risco de acidentes, comportamentos agressivos e violentos. Além disso,
em longo prazo, aumentam os riscos de cirrose hepática, acidente vascular cerebral, pancreatite e
certos tipos de câncer. Assim como os menores devem manter distância do álcool por questões legais
e porque não há comprovação de efeitos positivos com o consumo precoce, também se aconselha
abstinência a gestantes, indivíduos com tendência ao alcoolismo ou portadores de diabetes
descompensado e problemas hepáticos, são casos em que o risco é maior do que qualquer benefício
(Boban et al., 2016).
O álcool quando ingerido em doses elevadas causa letargia, em vários órgãos e sistemas, já que o
consumo em doses maiores que a preconizada pode gerar dependência, vício, além de causar outros
problemas sérios de saúde, como deficiências nutricionais, cirrose hepática, pancreatites,
insuficiência respiratória, doenças no sistema cardiovascular e neurológicas; podendo induzir o coma
e à morte em casos mais extremos (Boban et al., 2016). Nesse contexto, para que o vinho produza
efeitos benéficos à saúde cardiovascular é necessário que o seu consumo seja morado, dentro dos
limites recomendados.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Diante do exposto, evidenciou-se que o consumo moderado do vinho reduz o risco de
desenvolvimento de doenças cardiovasculares, como a hipertensão. Esta ação benéfica está associada
à presença dos compostos polifenólicos na composição dos vinhos tintos. Os compostos polifenólicos
atuam inibindo vários mecanismos envolvidos na fisiopatologia da hipertensão, como a disfunção
vascular e o estresse oxidativo. No entanto, é importante ressaltar que as ações benéficas são
dependentes do consumo moderado do vinho e também do uso contínuo do mesmo.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3121 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
REFERÊNCIAS
Amiot MJ, Riva C, Vinet A. Effects of dietary polyphenols on metabolic syndrome features in
humans: a systematic review. Obes. Rev. 17(7): 573-586, 2016.
Artero A, Artero A, Tarín JJ, Cano A. The impact of moderate wine consumption on health.
Maturitas. 80(1): 3-13, 2015.
Auger C & Schini-Kerth VB. Wine polyphenols and vascular protective effects. In: Ramawat K &
Mérillon JM. (Eds). Natural products. Berlin: Springer, 2013. 2361-2380p.
Baena CP, Olandoski M, Luhm KR, Costantini CO, Guarita-Souza LC, Faria-Neto JR. Tendência de
mortalidade por infarto agudo do miocárdio em Curitiba (PR) no período de 1998 a 2009. Arq. Bras.
Cardiol.98(3): 211-7, 2012.
Boban M, Stockley C, Teissedre PL, Restani P, Fradera U, Stein-Hammer C, Ruf JC. Drinking pattern
of wine and effects on human health: why should we drink moderately and with meals? Food Funct.
7(7): 2937-2942, 2016.
Briones AM, Arribas SM, Salaices M. Role of extracellular matrix in vascular remodeling of
hypertension. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 19(2): 187-194, 2010.
Briones AM, Touyz RM. Oxidative stress and hypertension: current concepts. Curr. Hypertens. Rep.
12(2): 135-142, 2010.
Brozovich FV, Nicholson, CJ, Degen CV, Gao YZ, Aggarwal M, Morgan, KG. Mechanisms of
vascular smooth muscle contraction and the basis for pharmacologic treatment of smooth muscle
disorders. Pharmacol. Rev. 68(2): 476-532, 2016.
Bruno RM, Virdis A, Taddei S. Endothelial Function. In: Berbari AE &Mancia G. (Eds). Disorders
of blood pressure regulation. Cham: Springer, 2018. 127-134p.
Carey RM & Whelton PK. Prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure
in adults: Synopsis of the 2017 American College of Cardiology/American Heart Association
Hypertension Guideline. Ann. Intern. Med.168(5): 351-358, 2018.
Caruana M, Cauchi R, Vassallo N. Putative role of red wine polyphenols against brain pathology in
Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Front. Nutr. 3(31): 1-16, 2016.
Curin Y & Andriantsitohaina R. Polyphenols as potential therapeutical agents against cardiovascular
diseases. Pharmacol. Rep. 57: 97-107, 2005.
Damiani TF, Pereira LP, Ferreira MG. Consumo de frutas, legumes e verduras na Região Centro-
Oeste do Brasil: prevalência e fatores associados. Ci. Col. 22(2): 369-382, 2017.
Debastiani, G, Leite AC, Weiber Junior CA, Boelhouwer DI. Cultura da uva, produção e
comercialização de vinhos no Brasil: origem, realidades e desafios. Rer. Cesumar: Ci. Hum. e Soc.
Aplic. 20(2):471-485, 2016.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3122 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
Đorđević N, Novaković M, Pejin B, Živković M, Savić A, Mutić J, Teševic, V. An insight into
chemical composition and biological activity of Montenegrin Vranac red wine. Sci. Hortic. 230(7):
142-148, 2018.
Draijer R, Graaf Y, Slettenaar M, de Groot E, Wright CI. Consumption of a polyphenol-rich grape-
wine extract lowers ambulatory blood pressure in mildly hypertensive subjects. Nutrients. 7(5): 3138-
3153, 2015.
Fang J, Ayala C, Loustalot F. Primary care providers' recommendations for hypertension prevention,
DocStyles Survey, 2012. J. Prim. Care Community Health. 6(3): 170-176, 2015.
Fazan, VP, Kalil AL, Alcântara AC, Genari AB, Tavares MR, Rodrigues AR, Salgado HC. Ratos
espontaneamente hipertensos e neuropatias periféricas. X Simpósio Brasileiro de Fisiologia
Cardiovascular Medicina. Ribeirao Preto, Brasil, 2007. p. 39-50.
Félétou M, Köhler R, Vanhoutte PM. Endothelium-derived vasoactive factors and hypertension:
possible roles in pathogenesis and as treatment targets. Curr. Hypertens. Rep. 12(4): 267-275, 2010.
Félétou M & Vanhoutte PM. EDHF: an update. Clin. Sci. 117(4): 139-155, 2009.
Félétou M. Calcium‐activated potassium channels and endothelial dysfunction: therapeutic options?.
Br. J. Pharmacol. 156(4): 545-562, 2009.
Giles TD, Sander GE, Nossaman BD, Kadowitz PJ. Impaired vasodilation in the pathogenesis of
hypertension: focus on nitric oxide, endothelial‐derived hyperpolarizing factors, and prostaglandins.
J. Clin. Hypertens. 14(4): 198-205, 2012.
Giovinazzo G & Grieco F. Functional properties of grape and wine polyphenols. Plant Foods Hum.
Nutr. 70(4): 454-462, 2015.
González JM, Briones AM, Somoza B, Daly CJ, Vila E, Starcher B, Mcgrath JC, González MC,
Arribas SM. Postnatal alterations in elastic fiber organization precede resistance artery narrowing in
SHR. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 291(2): 804-812, 2006.
Goulopoulou S &Webb RC. Symphony of vascular contraction: how smooth muscle cells lose
harmony to signal increased vascular resistance in hypertension. Hypertens. 63(3): 33-39, 2014.
Greyling A, Bruno RM, Draijer R, Mulder T, Thijssena DHJ, Taddei S, Virdis A, Ghiadonic L.
Effects of wine and grape polyphenols on blood pressure, endothelial function and sympathetic
nervous system activity in treated hypertensive subjects. J. Funct. Foods.. 27(C): 448-460, 2016.
Hernanz R, Briones AM, Salaices M, Alonso, MJ. New roles for old pathways? A circuitous
relationship between reactive oxygen species and cyclo-oxygenase in hypertension. Clin. Sci. 126(2):
111-121, 2014.
Ignat I, Volf I, Popa VI. A critical review of methods for characterisation of polyphenolic compounds
in fruits and vegetables. Food Chem. 126(4): 1821-1835, 2011.
Janega P, Klimentová J, Barta A, Kovácsová M, Vranková S, Cebová M, Pechánová O. Red wine
extract decreases pro-inflammatory markers, nuclear factor-κB and inducible NOS, in experimental
metabolic syndrome. Food Funct. 5(9): 2202-2207, 2014.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3123 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
Kane MO, Sene M, Anselm E, Dal S, Schini-Kerth VB, Augier C. Role of AMP-activated Protein
Kinase in NO-and EDHF-mediated Endothelium-dependent Relaxations to Red Wine Polyphenols.
Indian J. Physiol. Pharmacol . 59(4) : 369–379, 2015.
Kasal D & Neves M. Inflamação como mecanismo patogênico na hipertensão arterial. Rev. HUPE.
10(3), 2011.
Kim HY, Oh H, Li X, Cho KW, Kang DG, Lee HS. Ethanol extract of seeds of Oenothera odorata
induces vasorelaxation via endothelium-dependent NO-cGMP signaling through activation of Akt-
eNOS-sGC pathway. J. Ethnopharmacol. 133(2): 315-323, 2011.
Kondrashov A, Vranková S, Dovinová I, Ševcík R, Parohová J, Barta A, Pecháňová O, Kovacsová
M. The effects of new Alibernet red wine extract on nitric oxide and reactive oxygen species
production in spontaneously hypertensive rats. Oxid. Med. Cell.Longev. 2012: 1-8, 2012.
Laurent S & Boutouyrie P. The structural factor of hypertension large and small artery alterations.
Circ. Res. 116( 6): 1007-1021, 2015.
Loperena R &Harrison DG. Oxidative stress and hypertensive diseases. Clinic. Medical. 101(1): 169-
193, 2017.
Malta DC, Santos NBD, Perillo RD, Szwarcwald CL. Prevalence of high blood pressure measured in
the Brazilian population, National Health Survey. São Paulo Med. J. 134(2): 163-170, 2016.
Manna E & Maiti S. Polyphenol family in cardiovascular disease (CVD): versatile therapeutic
outcome. Int. J. Biomed. Sci. 13(4):154-157, 2017.
Marinho MG, Cesse EÂP, Bezerra AFB, Carvalho IM, Sousa AF, Carvalho EF. Análise de custos da
assistência à saúde aos portadores de diabetes melito e hipertensão arterial em uma unidade de saúde
pública de referência em Recife–Brasil. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 55(6): 406, 2011.
Markoski MM., Garavaglia J, Oliveira A, Olivaes J, Marcadenti A. Molecular properties of red wine
compounds and cardiometabolic benefits. Nutr. Metab. Insights. 9: 51–57, 2016.
Morais V & Locatelli C. Vinho: uma revisão sobre a composição química e benefícios à saúde.
Evidência: Ci. e Biotec. 10(1-2): 57-68, 2012.
Mulvany MJ. Small artery remodelling in hypertension. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 110(1): 49-
55, 2012.
Pintérová M, Kunes J, Zicha J. Altered neural and vascular mechanisms in hypertension. J. Mod.
Physiol. Res. 60(3): 381, 2011.
Ribeiro TP, Oliveira AC, Mendes-Junior LG, França KC., Nakao LS, Schini-Kerth VB, Medeiros IA.
Cardiovascular effects induced by northeastern brazilian red wine: role of nitric oxide and redox
sensitive pathways. J. Funct. Foods. 22: 82-92, 2016.
Rizzon D &Agabiti-Rosei E. Structural abnormalities of small resistance arteries in essential
hypertension. Intern. Emerg. Med. 7(3): 205-212, 2012.
Serban DN, Nilius B, Vanhoutte PM. The endothelial saga: the past, the present, the future. Pflugers
Arch. 459(6): 787-792, 2010.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3124 Calzerra, N. T. M. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3110 – 3124, 2019
Stenmark KR, Yeager ME, El Kasmi KC, Nozik-Grayck E, Gerasimovskaya EV, Li M, Riddle SR,
Frid MG. The adventitia: essential regulator of vascular wall structure and function. Annu. Rev.
Physiol. 75: 23-47, 2013.
Tanaka OY, Costa Rosa TE, Gontijo TL, Louvison MCP, Drumond JM. Hipertensão arterial como
condição traçadora para avaliação do acesso na atenção à saúde. Cien. Saúde Colet. Disponível em:
<http://www.cienciaesaudecoletiva.com.br/ artigos/hipertensao-arterial-como-condicao-tracadora-
para-avaliacao-do-acesso-na-atencao-a-saude/16203?id=16203>. Acessado em: 13 maio 2018.
Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J. Free radicals and antioxidants in
normal physiological functions and human disease. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 39(1): 44-84, 2007.
Malachias MVB, Souza WKSB, Plavnik FL, Rodrigues CIS, Brandão AA, Neves MFT,
Bortolotto LA, Franco RJS, Poli-de-Figueiredo CE, Jardim PCBV, Amodeo C, Barbosa ECD, Koch
V, Gomes MAM, Paula RB, Póvoa RMS, Colombo FC, Ferreira Filho S, Miranda RD, Machado CA,
Nobre F, Nogueira AR, Mion Júnior D, Kaiser S, Forjaz CLM, Almeida FA, Martim JFV, Sass N,
Drager LF, Muxfeldt E, Bodanese LC, Feitosa AD, Malta D, Fuchs S, Magalhães ME, Oigman W,
Moreira Filho O, Pierin AMG, Feitosa GS, Bortolotto MRFL, Magalhães LBNC, Silva ACS, Ribeiro
JM, Borelli FAO, Gus M, Passarelli Júnior O, Toledo JY, Salles GF, Martins LC, Jardim TSV,
Guimarães ICB, Antonello IC, Lima Júnior E, Matsudo V, Silva GV, Costa LS, Alessi A, Scala LCN,
Coelho EB, Souza D, Lopes HF, Gowdak MMG, Cordeiro Júnior AC, Torloni MR, Klein MRST,
Nogueira PK, Lotaif LAD, Rosito GBA, Moreno Júnior H. Sociedade Brasileira de Cardiologia. 7ª
Diretriz brasileira de hipertensão arterial.
Arq. Bras. Cardiol. 107(3 supl. 3): 1-83, 2016.
Virdis A & Taddei S. Endothelial dysfunction in resistance arteries of hypertensive humans: old and
new conspirators. J. Cardiovasc. Pharmacol. 67(6): 451-457, 2016.
Yoo YJ, Saliba AJ, Prenzler PD. Should red wine be considered a functional food? Compr. Rev. Food
Sci. Food Saf. 9(5): 530-551, 2010.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
Tratamento Farmacológico da Artrite Reumatoide: Estratégias Terapêuticas e
Importância Clínica
Iasmin Ramos da Silva1*, Rosane Gouveia Vilela Machado2 & Michelle Rocha Parise2
1Pós-Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde (PPGCAS), Universidade Federal de Goiás – Regional Jataí, Jataí, GO,
Brasil. 2Curso de medicina, Universidade Federal de Goiás – Regional Jataí, Jataí, GO, Brasil.
E-mail: [email protected]
Endereço: Rua Pedro Ludovico, Número 172, Bairro São Pedro, CEP: 75807-380.
Telefone: (64) 9 9918-8635.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3126 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
RESUMO
A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune crônica, sistêmica, de etiologia desconhecida,
caracterizada por sinovite periférica e manifestações extra-articulares. Acomete aproximadamente
1% da população mundial, em qualquer idade e grupo étnico, principalmente mulheres. É uma
doença incapacitante, devido à destruição articular que causa. O diagnóstico e tratamento precoces
são fundamentais para evitar a progressão clínica da doença. O objetivo deste trabalho foi realizar
uma revisão bibliográfica sistemática integrativa sobre as alternativas de tratamento farmacológico
e esquemas terapêuticos disponíveis para a AR. Este estudo nos forneceu uma visão dos grandes
avanços na compreensão fisiopatológica da doença e o surgimento de novas drogas. O
desenvolvimento mais interessante no tratamento foi o advento dos agentes biológicos. Destacamos
os inibidores de fator de necrose tumoral, moduladores coestimuladores de linfócito T, depletor de
linfócito B, inibidor de interleucina-6 e interleucina-1 e inibidor da atividade de enzimas Jannus
quinases. Com o uso destes, aliados a outras classes existentes, tornou-se possível um melhor
controle da doença. O tratamento e o acompanhamento dos pacientes devem seguir práticas
embasadas em evidências, baseando-se em protocolos disponíveis para o manejo medicamentoso,
buscando sempre a remissão da doença mediante uma abordagem precoce, culminando na
prevenção de danos e incapacidade dos pacientes.
Palavras-chave: Artrite reumatoide, Tratamento farmacológico, Metotrexato, Imunomoduladores.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3127 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
ABSTRACT
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, systemic and autoimmune disease, with unknown etiology,
characterized by peripheral synovitis and extra-articular manifestations. Affects about 1% of the
world’s population, at any age or ethnic group, mainly women. Is an incapacitating disease due to
joint destruction it causes. Thus, early diagnosis and treatment are fundamental to avoid a clinical
progression of the disease. The goal of this study was to perform a systematic integrative literature
review about pharmacological alternatives and therapeutic schemes available for RA. This study
provided the perception of the great advances in the comprehension of pathophysiological
mechanisms of RA and the appearance of new drugs. One of the most interesting developments in
RA treatment was the emergence of biological agents. It was highlighted the tumor necrosis factor
inhibitors, T-lymphocyte costimulatory modulators, B-lymphocyte depletor, interleukin-6 and
interleukin-1 inhibitor and Jannus kinases enzyme activity inhibitor. The use of these, accompanied
by another pharmacological classes already employed in RA treatment, makes it possible to better
control the disease. The treatment and monitoring of patients with RA need to follow evidence-
based practices, based on protocols available for medical management, always looking for disease
remission through an earlier approach, culminating in the patient damage and incapacity prevention.
Keywords: Rheumatoid Arthritis, Pharmacological Treatment, Methotrexate, Immunomodulators.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3128 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
INTRODUÇÃO
A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória sistêmica, crônica, de caráter
autoimune e etiologia desconhecida. Destaca-se como uma doença incapacitante, caracterizada por
sinovite periférica e manifestações extra-articulares, podendo levar à destruição articular e óssea,
além de complicações sistêmicas graves. Geralmente manifesta-se de forma simétrica, acometendo
pequenas e grandes articulações, preferencialmente articulações de mãos, pés e coluna cervical,
podendo afetar outros sistemas ou órgãos. Acomete cerca de 1% da população mundial adulta, de
qualquer grupo étnico, principalmente mulheres, em uma proporção de 2:3. Sua incidência anual no
mundo tem sido referida como sendo de 30 casos para cada 100.000 indivíduos. A incidência de AR
aumenta com o avanço da idade e geralmente se inicia entre os 20 e 60 anos, com pico de incidência
aos 45 anos, no entanto, há relatos da doença em todas as faixas etárias (Brasil, 2017; Firestein &
McInnes, 2017; Almeida, Almeida & Bertolo, 2014; Mota et al., 2012; Mota et al., 2011).
Acredita-se que fatores genéticos sejam os maiores responsáveis pelo aparecimento da
doença nos indivíduos, no entanto, fatores hormonais, ambientais, infecções periodontais, além de
tabagismo, podem estar relacionados com a perda da tolerância característica da AR. Do ponto de
vista imunológico, há um desequilíbrio entre citocinas pró e anti-inflamatórias, e o recrutamento de
macrófagos, células T e B, dentre outras, com produção de citocinas, além de prostaglandinas e
metaloproteinases. Tais substâncias podem ativar outras citocinas e células criando uma rede de
citocinas pró-inflamatórias, levando a ativação de fibroblastos, condrócitos e osteoclastos
determinando a degradação da cartilagem articular e erosão óssea (Pinto, Carvalho & Bertolo, 2014;
Firestein & McInnes, 2017).
Para o diagnóstico da AR, deve-se levar em conta achados clínicos e exames
complementares. Exames laboratoriais, histopatológicos ou de imagem, devem ser utilizados
sempre em conjunto, para confirmação do diagnóstico. O colégio Americano de Reumatologia e a
Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) estabeleceram em 2010, critérios de classificação da
AR que podem ser usados como auxiliares no diagnóstico da AR, com foco na sua fase inicial,
somando-se pontos atribuídos ao acometimento articular, sorologia para fator reumatoide (FR) e
anticorpos antiproteína/peptídeo citrulinado (anti-CCP), duração dos sintomas e provas de atividade
inflamatória - velocidade de hemossedimentação (VHS) e proteína C reativa (PCR). No caso de
pontuação ≥6, esse paciente é então classificado com AR, no caso de ser ≥4, é suspeita de AR. O
diagnóstico precoce da AR, em especial nos 3 primeiros meses do aparecimento das manifestações
clínicas (AR precoce), representa uma “janela de oportunidade terapêutica”, onde o tratamento
adequado torna-se importante (Mota et al., 2013; Mota et al., 2011; Neogi et al., 2010).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3129 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
Fatores de mau prognóstico como sexo feminino, tabagismo, início da doença em idade mais
precoce, títulos elevados de anti-CCP e FR, provas de atividade inflamatória (VHS e PCR)
elevadas, articulações edemaciadas em grande número, manifestações extra-articulares, baixo nível
socioeconômico, atividade inflamatória elevada, erosões precoces durante a evolução da doença e
presença do epítopo compartilhado, este último não comumente utilizado na rotina, estão
relacionados à progressão mais rápida da doença, levando à destruição articular precoce, e devem
ser identificados durante o diagnóstico inicial (Venables & Maini, 2018).
Dessa forma, o objetivo principal do tratamento precoce, com terapia medicamentosa
intensiva, consiste em controlar os sintomas, prevenir a progressão do dano articular (erosões), e
normalizar a capacidade funcional e social do paciente, buscando sempre o estado persistente de
remissão clínica ou, quando não for possível, a baixa atividade da doença (Brasil, 2017; Smolen et
al., 2016).
Assim, o objetivo do presente trabalho foi realizar uma revisão bibliográfica sistemática do
tipo integrativa sobre as alternativas de tratamentos farmacológicos e esquemas terapêuticos
disponíveis para a AR, uma doença autoimune incapacitante que acomete milhares de indivíduos
em todo o mundo. A opção pela revisão sobre as alternativas de tratamento disponíveis para a AR,
deve-se à fundamental importância do tratamento farmacológico na melhora da qualidade de vida e
aumento da sobrevida dos portadores dessa doença. Ainda, informações oferecidas pela revisão,
podem contribuir para um melhor entendimento e capacitação dos profissionais da saúde
diretamente ligados aos pacientes portadores da AR, contribuindo para programas de assistência e
aconselhamento dos portadores, bem como informar aos profissionais sobre a importância do
diagnóstico e tratamento precoce da AR, para que os mesmos possam direcionar esses pacientes
para o tratamento adequado.
MÉTODOS
A revisão foi executada segundo Botelho, Cunha & Macedo (2011), seguindo os passos: 1-
definição do tema; 2- formulação da questão da pesquisa e objetivo; 3- estabelecimento de critérios
de inclusão e exclusão; 4- identificação e análise dos estudos selecionados; 5- interpretação dos
resultados; e 6- apresentação da revisão/síntese do conhecimento. Foram utilizadas as bases de
dados: PubMed; Scielo; Periódicos CAPES; Medline. Foram inclusos: artigos científicos de estudos
primários, qualitativos ou quantitativos; publicados em revistas nacionais ou internacionais; e
exclusos: artigos indisponíveis na íntegra e que não abrangeram a temática em questão. Para a busca
dos artigos foram utilizados os seguintes descritores e suas combinações: Artrite reumatoide;
Tratamento farmacológico; Esquema terapêutico; Biossimilares; Medicamentos modificadores do
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3130 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
curso da doença; Drogas anti-TNF; Corticosteroides; Anti-inflamatórios não esteroidais;
Metotrexato; Sulfassalazina; Leflunomida; Antimaláricos.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A terapia medicamentosa da AR envolve o uso de medicamentos anti-inflamatórios não
esteroidais (AINE), corticosteroides, medicamentos modificadores do curso doença (MMCD)
sintéticos e/ou biológicos e drogas imunossupressoras, objetivando sua remissão, o impedimento da
progressão dos danos articulares, e/ou a baixa da atividade (Mota et al., 2013). Para o uso seguro
desses medicamentos, é de extrema importância o conhecimento de suas contraindicações absolutas
antes do início do tratamento (Brasil, 2017).
Visto que a ação dos MMCD não é imediata, no início do tratamento medicamentos
corticosteroides e AINE podem ser prescritos como adjuvantes. Os corticosteroides podem ser
indicados no tratamento sintomático, bem como associados aos MMCD, podendo retardar o
aparecimento de erosões ósseas e trazer benefícios clínicos e radiológicos. Corticoide intra-articular
pode ser utilizado por até 4 vezes ao ano, em pacientes que mantêm a doença ativa em poucas
articulações. A relação risco/benefício da terapia com corticoides é favorável desde que a dose de
administração seja baixa e a duração da terapia seja curta. Em geral, devem ser administrados em
menor dose, pelo menor tempo possível, assim como os AINE (Smolen, 2017; Singh et al., 2015;
Mota et al., 2013).
Os MMCD destacam-se no tratamento da AR pela prevenção de danos e preservação
articular. Os MMCD utilizados no Brasil incluem i) Medicamentos modificadores do curso da
doença sintéticos convencionais (MMCDsc): metotrexato (MTX), sulfassalazina (SLZ),
leflunomida (LEF), antimaláricos (sulfato de hidroxicloroquina e difosfato de cloroquina);
Medicamentos modificadores no curso da doença sintéticos alvo-específicos (MMCDsae): Inibidor
da Janus quinase (JAK) 1 e 3 – (tofacitinibe (TFC)); ii) Medicamentos modificadores do curso da
doença biológicos (MMCDb): Bloqueadores de fator de necrose tumoral (anti-TNF) (adalimumabe
(ADA), certolizumabe pegol, infliximabe), modulador da coestimulação (abatacepte), depletor de
linfócitos B (rituximabe (RTX)), bloqueador do receptor de IL-6 (tocilizumabe (TOCI)), inibidor de
interleucina-1(anakinra); além de drogas imunossupressoras como a azatioprina, ciclofosfamida e
ciclosporina (Smolen, 2017; Singh et al., 2015).
A partir do início do tratamento, são necessárias avaliações clínicas frequentes dos
pacientes, em períodos de 30 a 90 dias. Mediante tais avaliações, é possível realizar ajustes no
tratamento, quando necessário, avaliando os Índices Compostos de Atividade da Doença (ICAD). O
objetivo do tratamento é manter a atividade leve ou garantir a remissão da doença, baseado nesses
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3131 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
índices, caso tais níveis de melhora não ocorram, o tratamento em uso é considerado falho (Brasil,
2017; Mota et al., 2012).
Os MMCD devem ser prescritos a partir do diagnóstico, sendo os MMCD sintéticos
recomendados como primeira linha de tratamento. O MTX é o fármaco padrão utilizado no
tratamento e pode ser prescrito em monoterapia ou combinado com outros MMCD sintéticos,
quando os pacientes apresentam alta atividade da doença ou falha de resposta a doses plenas de
MTX em monoterapia. Se houver contraindicação ao MTX, LEF e SLZ podem ser prescritas como
primeira opção. Em casos onde os pacientes não apresentam fatores de mau prognóstico, os
antimaláricos, como o sulfato de hidroxicloroquina e difosfato de cloroquina podem ser a primeira
opção (Machado et al., 2016; Mota et al., 2012). Se ocorrer falha à monoterapia inicial, com
persistência da atividade da doença após 3 meses com uso de doses plenas, recomenda-se a
substituição do MMCD sintético por outro em monoterapia, ou associado ao sintético em uso. As
associações geralmente recomendadas são: MTX e um antimalárico, MTX e SLZ, MTX e LEF ou
MTX e SLZ com um antimalárico (Brasil, 2017; Gaujoux-Viala et al., 2010).
Estudos trazem que o MTX é um fármaco seguro e eficaz na redução de sintomas e de
danos estruturais, prevenindo a incapacidade funcional dos pacientes, levando à melhora clínica e
radiográfica dos pacientes, sendo semelhante à LEF e superior à outros MMDC sintéticos (Lopez-
Olivo et al., 2014; Gaujoux-Viala et al., 2010; Smolen et al., 2004; Osiri et al., 2003).
Os pacientes devem receber por no mínimo 3 meses os MMCD sintéticos, antes de iniciar
o tratamento com os MMCDb, sendo uma segunda linha de tratamento nos casos onde persistem
dano articular e dor, ou que apresentem efeitos adversos intoleráveis com o uso dos MMCD
sintéticos após 6 meses de tratamento. O protocolo de tratamento da Sociedade Brasileira de
Reumatologia (SBR) de 2017 não aprova o uso de MMCDb na primeira etapa de tratamento
medicamentoso. No entanto, evidências sugerem que um tratamento mais agressivo logo no início,
com uso de um agente biológico pode melhorar os resultados na remissão da doença e limitação dos
danos articulares, diminuindo déficits funcionais (Brasil, 2017; Mota et al., 2012).
As falhas terapêuticas relacionada ao uso de MMCDb podem ser classificadas em falha
primária e falha secundária. É considerada falha primária quando, durante o período ideal de
observação (3 a 6 meses), o medicamento em uso não é capaz de levar ao objetivo terapêutico em
nenhum momento do tratamento. Já a falha secundária consiste na ocorrência de uma resposta
inicial satisfatória ao medicamento, no entanto, um tempo após ocorre piora da atividade e recidiva
da doença. A ocorrência de falhas com uso de MMCDb é devido ao fato de estes possuírem maior
imunogenicidade do que os MMCD sintéticos (Emery, 2012; Rubbert-Roth & Finckl, 2009).
Os MMCDb são eficazes no tratamento da inflamação articular, dano estrutural e
incapacidade funcional, melhorando a fadiga nos pacientes. No caso de falha à primeira linha de
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3132 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
tratamento com pelo menos dois esquemas de MMCD sintéticos, recomenda-se a associação com
um MMCDb ou alternativamente, um MMCDsae como o TFC. É recomendado manter o sintético
em uso (preferencialmente MTX, mas também pode ser SLZ e LEF) e associar um agente
biológico. Somente se houver contra indicação absoluta do uso de agentes sintéticos, recomenda-se
a monoterapia com MMCDb ou TFC. Segundo a EULAR, não há preferência na escolha do
biológico a ser utilizado no tratamento (com exceção do RTX), porém, foram observados melhores
resultados utilizando-se inicialmente os anti-TNF. No entanto, há evidencias de superioridade do
RTX e TOCI em pacientes que já receberam terapia com um anti-TNF. A terapia combinada com
MMCD sintético e um MMCDb possui eficácia superior do que quando administrado apenas um
agente biológico em monoterapia. Deve-se evitar associações entre os MMCDb, devido efeitos
adversos graves, como risco aumentado para infecções. O TFC pode ser prescrito em monoterapia,
ou associado a um agente sintético em caso de falha à MMCD sintético ou agente anti-TNF, no
entanto, ainda existem dúvidas em relação ao uso do TFC a longo prazo, relacionados à menor
experiência com o uso deste (Smolen et al., 2017; Singh et al., 2015).
A terceira linha de tratamento é indicada em caso de falha após 6 meses com terapia
combinada ou monoterapia com MMCDb (exceto CTZ pegol, por 3 meses) ou TFC, com
persistência moderada a alta da atividade da doença. Nesse caso, pode-se realizar a substituição do
agente biológico por outro, ou TFC caso ainda não tenha sido utilizado, em associação com MMCD
sintético (Singh et al., 2015). Recomenda-se que o manejo seja realizado da seguinte forma: se a
atividade da doença estiver de moderada a alta mesmo com o uso de um agente anti-TNF, deve-se
utilizar um agente não anti-TNF ou um segundo anti-TNF. Em caso de falha terapêutica com o não
anti-TNF, utilizar outro não anti-TNF ou o TFC, e se houver falha terapêutica com o anti-TNF,
utilizar um não anti-TNF ou TFC; Ou se a atividade da doença permanecer de alta a moderada
mesmo utilizando um agente não anti-TNF, utilizar outro não anti-TNF. Em caso de falha com o
não anti-TNF utilizar um anti-TNF ou TFC (Singh, Beg & Lopez-Olivo, 2011).
Fármacos como anakinra, sais de ouro e tacrolimo podem ser utilizados, porém o uso
destes deve ser restrito, devido a relação risco-benefício desfavorável apresentada durante o
tratamento (Brasil, 2017). O baracitinibe, ainda não disponível no Brasil, é um inibidor seletivo da
JAK 1 e 2, estudado no tratamento da patogênese da AR, e está associado a melhora clínica e
inibição do dano articular, comparado ao ADA e placebo em pacientes com resposta inadequada ao
MTX (Taylor et al., 2018).
Os imunossupressores também trazem benefício clínico na AR, porém seu uso é bastante
limitado devido aos efeitos adversos a longo prazo, e à superioridade terapêutica dos MMCD. São
recomendados no tratamento de manifestações extra articulares graves (Brasil, 2017; Mota et al.,
2012).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3133 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
A Tabela 1 resume as classes de medicamentos, os medicamentos, bem como
apresentação, forma de administração e doses recomendadas, para uso em pacientes com AR,
segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide de 26 de dezembro de
2017.
Tabela 1. Classes de medicamentos, apresentação, forma de administração e doses recomendadas para uso
em pacientes com AR, segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide de 26 de
dezembro de 2017.
Anti-inflamatórios não esteroidais (AINE)
Ibuprofeno Comprimidos revestidos de 200,
300 e 600 mg; solução oral de
50 mg/ml.
600 a 2.700 mg/dia, via oral, dividido em 3
administrações.
*Utilizar menor dose e menor tempo possível.
*Considerar uso de inibidor da bomba de prótons.
Naproxeno Comprimidos de 250 ou 500 mg. 500 a 1.000 mg/dia, via oral, divididos em 2
administrações.
*Utilizar menor dose e menor tempo possível.
Corticosteroides
Metilprednisolona
(acetato) intra-articular
Frasco de 40 mg/2mL. 40 ou 80 mg, intra ou periarticular, a cada 3 meses.
Metilprednisolona
(succinato) intravenoso
Frascos de 40, 125, 500 ou
1.000 mg.
1.000 mg/dia, via intravenosa, administrado por pelo
menos 2 horas, por 3 dias consecutivos.
Prednisona Comprimidos de 5 ou 20 mg. *0,3 mg/kg/dia, via oral, divididas em 2 ou 3
administrações e reduzir conforme a melhora
sintomática.
*1 mg/kg/dia, utilizado em casos de manifestações
graves.
Utilizar menor dose e menor tempo possível.
Prednisolona Solução oral de 1 e 3 mg/mL. *0,3 mg/kg/dia, via oral, divididas em 2 ou 3
administrações e reduzir conforme a melhora
sintomática.
*1 mg/kg/dia, utilizado em casos de manifestações
graves.
Utilizar menor dose e menor tempo possível.
Medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) sintéticos
Metotrexato Comprimidos de 2,5 mg; frascos
de 50 mg/2mL.
Iniciar com 10 a 15 mg/semana, via oral, por via
subcutânea ou intramuscular, e aumentar 5 a 7,5
mg/mês até 25 mg/semana em 3 meses de uso.
*Associar a ácido fólico, via oral, 5 a 10 mg/semana.
Sulfassalazina Comprimidos de 500 mg. Iniciar com 500 mg/dia, via oral, divididas em 3
administrações, e após uma semana aumentar a dose
até 2.000 a 3.000 mg/dia.
Leflunomida Comprimidos de 20 mg. 20 mg/dia, ou dias alternados, via oral.
Hidroxicloroquina Comprimidos de 400 mg. Iniciar e manter 6 mg/kg/dia, via oral, até no máximo
400 mg/dia.
Cloroquina Comprimidos ou cápsulas de
150 mg.
Iniciar e manter 4 mg/kg/dia, via oral, até no máximo
250 mg/dia.
Tofacitinibe Comprimidos de 5 mg. 5 mg, administradas 2 x ao dia, via oral.
*Dose deve ser reduzida a 5 mg/dia em pacientes com
comprometimento renal, hepático, e em uso de
potentes inibidores do citocromo P450.
Medicamentos modificadores do curso da doença (MMCD) biológicos
Adalimumabe Seringas preenchidas de 40 mg. Iniciar e manter 40 mg, via subcutânea, 2 vezes/mês.
Certulizumabe pegol Seringas preenchidas de 200 mg. Iniciar em 400 mg, via subcutânea, nas semanas 0, 2 e
4; após, manter com 200 mg duas vezes/mês ou 400
mg a cada mês.
Etarnecepte Frascos-ampola de 25 a 50 mg;
seringas preenchidas de 50 mg.
Iniciar e manter 50 mg, via subcutânea, a cada
semana.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3134 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
Infliximabe Frascos-ampola de100 mg/10
mL.
3 mg/kg/dose, via intravenosa, nas semanas 0, 2 e 6,
após, manter a mesma dose a cada dois meses.
Golimumabe Seringas preenchidas de 50 mg. Iniciar e manter a dose 50 mg, via subcutânea, 1
vez/mês.
Abatacepte Frascos-ampola de 250 mg ou
seringa preenchida de 125 mg.
*500 mg, via intravenosa, pacientes com menos de 60
kg; *750 mg em pacientes com 60-100 kg; ou 1.000
mg em pacientes com mais de 100 kg, nas semanas 0,
2 e 4, e após, manter a mesma dose a cada mês.
*125 mg, via subcutânea, a cada semana (4
vezes/mês).
Rituximabe Frascos-ampola de 500 mg. Iniciar com 1.000 mg/dia, via intravenosa, nos dias 0 e
14, e após, a cada 6 ou mais meses, conforme
avaliação da atividade da doença.
Tocilizumabe Frascos-ampola de 80 mg. Iniciar e manter 8 mg/kg/dose (dose máxima de 800
mg), via intravenosa, a cada mês.
Imunossupressores
Ciclosporina Cápsulas de 10, 25, 50 e 100
mg; solução oral de 100 mg/mL
em frascos de 50 mL.
Iniciar com 2,5 mg/kg/dia, via oral, em duas
administrações e aumentar 0,5 a 0,75 mg/kg/dia a
cada dois ou três meses, caso não haja resposta até o
máximo 4 mg/kg/dia.
Ciclofosfamida Frascos-ampola de 200 ou 1.000
mg.
Iniciar e manter 600 mg/m2, via intravenosa, em
pulsoterapia mensal por 3 a 6 meses.
Azatioprina Comprimidos de 50 mg. Iniciar com 1 mg/kg/dia, via oral, uma ou duas vezes
ao dia e em caso de não resposta aumentar 0,5
mg/kg/dia a cada mês até 2,5 mg/kg/dia (dose
máxima).
O advento da tecnologia do DNA recombinante possibilitou a produção de medicamentos
biológicos ou biofármacos, uma linhagem nova de drogas produzidas a partir de microrganismos.
Os biossimilares são cópias autorizadas (desenvolvidas após a expiração das patentes) dos
medicamentos biológicos, que são produzidos a partir de células vivas. Podemos citar como
exemplos de biofármacos: anticorpos monoclonais e proteínas de fusão que podem ser utilizados no
tratamento de doenças autoimunes, como a AR. As vantagens dos biossimilares estão na baixa
imunogenicidade e no seu baixo custo (redução de 30%) em relação à biofármacos. No entanto,
vale ressaltar que a opção pela escolha na prescrição de um fármaco biossimilar deve ser discutida
pelo médico, visto que a estrutura de um biossimilar não será idêntica à estrutura do biológico
original e, portanto, o perfil de segurança e eficácia dessas drogas não serão os mesmos (Cecin &
Ximenes, 2015; Fox, 2010).
O primeiro biossimilar aprovado pela ANVISA para uso no Brasil em 2015, foi o
Remsima®, biossimilar do infliximabe. Este possui baixo custo, e apresenta similaridade quanto à
segurança e eficácia, quando comparados ao biofármaco original (Brasil, 2015). Um novo
biossimilar aprovado no Brasil, é o Brenzys™ biossimilar do etarnecepte de 50 mg (Brasil, 2018).
Apesar das diversas estratégias de tratamento disponíveis na atualidade, a escolha do
medicamento deve ser baseada em uma série de evidências encontradas, levando em conta perfil de
segurança, custo, comodidade posológica, tratamento prévio e/ou concomitante. A decisão
compartilhada entre o reumatologista e o paciente é importante e envolve aspectos como:
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3135 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
informação da doença e seus riscos, decisão sobre o alvo terapêutico, os meios potenciais para se
atingir a meta terapêutica, além da discussão sobre os riscos e benefícios da terapia escolhida. O
tratamento bem elaborado da doença, visa assim, a reversão da limitação funcional, melhora da
qualidade de vida, além de aumento da sobrevida dos pacientes, a partir do controle da atividade da
doença, da prevenção de complicações agudas e crônicas, e da inibição da progressão dos danos
articulares, causados pela AR (Brasil, 2017; Singh et al., 2015).
Devemos também dar ênfase na importância da monitorização dos pacientes em relação ao
tratamento medicamentoso, através da avaliação da eficácia e segurança, observando sempre se o
objetivo foi alcançado, no caso, remissão em pacientes com AR de início recente, e a atividade leve
da doença para pacientes com AR de anos de evolução (Brasil, 2017).
CONCLUSÕES
O caráter agressivo da AR ressalta a importância do seu diagnóstico e tratamento precoce, o
que aumenta significativamente as perspectivas de melhora clínica e remissão da doença. Os
medicamentos/esquemas terapêuticos disponíveis na atualidade são diversos, estes apresentam
diferentes mecanismos de ação, e são capazes de modificar o curso da doença. O tratamento e o
acompanhamento dos pacientes com AR devem seguir práticas embasadas em evidências,
baseando-se em protocolos disponíveis para o manejo medicamentoso. Este estudo nos forneceu
uma visão dos grandes avanços na compreensão fisiopatológica da doença e o surgimento de novas
drogas. O desenvolvimento mais interessante no tratamento foi o advento dos agentes biológicos:
inibidores de fator de necrose tumoral, moduladores coestimuladores de linfócito T, depletor de
linfócito B, inibidor de interleucina-6 e interleucina-1; e o inibidor da atividade de enzimas Jannus
quinases, da classe dos MMCDsae. Com o uso destes, aliados a outras classes existentes, como os
MMCDsc, tofacitinibe, além dos adjuvantes AINE, corticosteroides e imunossupressores, tornou-se
possível um melhor controle da doença. É importante ressaltar a importância da monitorização dos
pacientes em relação ao tratamento medicamentoso, para que se possa seguir um tratamento
adequado, buscando a remissão e controle da atividade da doença, minimização da ocorrência de
efeitos adversos e piora do quadro clínico, além de evitar complicações agudas e crônicas,
culminando na prevenção de danos, preservação da capacidade funcional, e melhora da qualidade
de vida destes pacientes.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3136 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Almeida MSTM, Almeida JVM, Bertolo MB. Características demográficas e clínicas de pacientes
com artrite reumatoide no Piauí, Brasil – avaliação de 98 pacientes. Rev. Bras. Reumatol. 54 (5):
360 – 365, 2014.
Botelho LLR, Cunha CCA, Macedo M. O método da revisão integrativa nos estudos
organizacionais. Gestão Soc. 5(11): 121 – 136, 2011.
Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA. Registrados
medicamentos para câncer e doença autoimune. Disponível em: <http://portal.anvisa.gov.br/rss/-
/asset_publisher/Zk4q6UQCj9Pn/content/id/3846872> Acesso em: 04 ago. 2018.
Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA. Resolução de
Diretoria Colegiada (RDC) n° 1.281, de 24 de abril de 2015.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Portaria Conjunta n°15 de 11 de
dezembro de 2017. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide. 26
de dezembro de 2017.
Cecin HA & Ximenes AC. Tratado brasileiro de Reumatologia. São Paulo: Atheneu, 2015. 1154 p.
Emery P. Optimizing outcomes in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to
anti-TNF treatment. Rheumatology (Oxford). 51(Suppl 5): v22 – v30, 2012.
Firestein GS & McInnes IB. Imumunopathogenesis of rheumatoid arthritis. Immunity. 46(2): 183 –
196, 2017.
Fox A. Biosimilar medicines-new challenges for a new class of medicine. J. Biopharm. Stat. 20(1):
3 – 9, 2010.
Gaujoux-Viala C, Smolen JS, Landewe R, Dougados M, Kvien TK, Mola EM, Scholte-Voshaar M,
Van Riel P, Gossec L. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic
disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR
recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 69(6): 1004 –
1009, 2010.
Lopez-Olivo MA, Siddhanamatha HR, Shea B, Wells G, Tugwell P, Suarez-Almazor ME.
Methotrexate for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst. Rev. (6): CD000957, 2014.
Stoffer MA, Smolen JS, Woolf A, Ambrozic A, Bosworth A, Carmona L, Fialka-Moser V, Loza E,
Olejnik P, Petersson IF, Uhlig T, Stamm TA. Development of patient-centred standards of care for
rheumatoid arthritis in Europe: the eumusc.net project. Ann. Rheum. Dis. 73(5): 902 – 905, 2014.
Machado DA, Guzman R, Xavier RM, Simon JA, Mele L, Shen Q, Pedersen R, Kotak S, Vlahos B.
Two-year safety and efficacy experience in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid
arthritis treated with etanercept and conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs in the
Latin American region. Open Rheumatol. J. 10: 13 – 25, 2016.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3137 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
Mota LMH, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LSR, Bertolo MB, Freitas MVC, Silva NA,
Louzada-Junior P, Giorgi RDN, Lima RAC, Pinheiro GRC. Consenso da Sociedade Brasileira de
Reumatologia 2011 para o diagnóstico e avaliação inicial da artrite reumatoide. Rev. Bras.
Reumatol. 51(3): 199 – 219, 2011.
Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LSR, Bertolo MB, Freitas MVC, Silva NA,
Louzada-Junior P, Giorgi RDN, Lima RAC, Pinheiro GRC. Consenso 2012 da Sociedade Brasileira
de Reumatologia para o tratamento da artrite reumatoide. Rev. Bras. Reumatol. 52(2): 135 – 174,
2012.
Mota LM, Cruz BA, Brenol CV, Pereira IA, Fronza LSR, Bertolo MB, Freitas MVC, Silva NA,
Louzada-Junior P, Giorgi RDN, Lima RAC, Bernardo WM, Pinheiro GRC. Diretrizes para o
tratamento da artrite reumatoide. Rev. Bras. Reumatol. 53(2): 158 – 183, 2013.
Neogi T, Alehata D, Silman AJ, Naden RL, Felson DT, Aggarwal R, Bingham CO, Birnbaum NS,
Bermester GR, Bykerk VP, Cohen MD, Combe B, Costenbader KH, Dougados M, Emery P,
Ferraccioli G, Hazes JM, Hobbs K, Huizinga TW, Kavanaugh A, Kay J, Khanna D, Kvien TK,
Laing T, Liao K, Mease P, Ménard HA, Moreland LW, Nair R, Pincus T, Ringold S, Smolen JS,
Stanislawska-Biernat E, Symmons D, Takk PP, Upchurch KS, Vencovský J, Wolfe F, Hawker G.
The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification
criteria for rheumatoid arthritis: phase 2 methodological report. Arthritis Rheum. 62(9): 2582 –
2591, 2010.
Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez-Almazor M, Strand V, Tugwell P, Wells G. Leflunomide for
the treating of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analyses. J. Rheumatol. 30(6):
1182 – 1190, 2003.
Pinto MRC, Carvalho MAP, Bertolo MB. Artrite reumatoide In: Reumatologia diagnóstico e
tratamento. 4. ed. São Paulo: AC Farmacêutica, 2014. cap. 5, p. 304-328.
Rubbert-Roth A & Finckh A. Treatment options in patients with rheumatoid arthritis failing initial
TNF inhibitor therapy: a critical review. Arthritis Res. Ther. 11(Suppl 1): S1, 2009.
Singh JA, Beg S, Lopez-Olivo MA. Tocilizumab for rheumatoid arthritis: Cochrane Systematic
Review. J. Rheumatol. 38(1): 10 – 20, 2011.
Singh JA, Saag KG, Bridges-Junior L, Akl EA, Bannuru RR, Sullivan MC, Vaysbrot E,
Mcnaughton C, Osani M, Shmerling RH, Curtis JR, Furst DE, Parks D, Kavanaugh A, O’Dell J,
King C, Leong A, Matteson EL, Schousboe JT, Drevlow B, Ginsberg S, Grober J, Clair EW,
Tindall E, Miller AS, Mcalindon T. 2015 American College of Rheumatology guideline for the
treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 68(1): 1 – 25, 2015.
Smolen JS, Emery P, Kalden JR, Van Riel PLCM, Dougados M, Strand CV, Breedveld FC. The
efficacy of leflunomide monotherapy in rheumatoid arthritis: towards the goals of disease
modifying antirheumatic drug therapy. J. Rheumatol. 71(7): 13 – 20, 2004.
Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, Bykerk V, Dougados M, Emery P, Kvien TK, Navarro-
Compán V, Oliver S, Schoels M, Scholte-Voshaar M, Stamm T, Stoffer M, Takeuchi T, Alehata D,
Andreu JL, Aringer M, Bergman M, Betteridge N, Bijlsma H, Burkhardt H, Cardiel M, Combe B,
Durez P, Fonseca JE, Gibofsky A, Gomez-Reino JJ, Graninger W, Hannonen P, Haraoui B,
Kouloumas M, Landewe R, Martin-Mola E, Nash P, Ostergaard M, Östor A, Richards P, Sokka-
Isler T, Thorne C, Tziolfas AG, Vollenhoven RV, Wit M, Heijde SV. Treating rheumatoid arthritis
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3138 Silva, I. R.; Machado, R. G. V.; Parise, M. R. Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3125 – 3138, 2019
to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann. Rheum. Dis.
75(1): 3 – 15, 2016.
Smolen JS, Landewe R, Bijlsma H, Burmester GR, Chatzidionysiou K, Dougados M, Nam J,
Ramiro S, Voshaar M, Vollenhoven R, Alehata D, Aringer M, Boers M, Buckley CD, Buttgereit F,
Bykerk V, Cardiel M, Combe B, Cutolo M, Eijk-Hustings Y, Emery P, Finckh A, Gabay C,
Gomez-Reino J, Gossec L, Gottenberg JE, Hazes JMW, Huizinga T, Jani M, Karateev D,
kouloumas M, Kvien T, Li Z, Mariette X, McInnes I, Mysler E, Nash P, Pavelka K, Poór G, Richez
C, Riel P, Rubbert-Roth A, Saag K, Silva J, Stamm T, Takeuchi T, Westhovens R, Wit M, Heijde
VD. EULAR Recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and
biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann. Rheum. Dis. 76(6): 960 – 977,
2017.
Taylor PC, Edward C, Keystone MD, Heijde D, Weinblatt ME, Morales LDC, Gonzaga JR,
Yakushin S, Ishii T, Emoto K, Beattie S, Arora V, Gaich C, Pharm D. Baricitinib versus placebo or
Adalimumab in rheumatoid arthritis. N. Engl. J. Med. 376(7): 652 – 662, 2017.
Venables PJW & Maini RN. Diagnosis and differential diagnosis of rheumatoid arthritis.
UpToDate. 2018. Disponível em: <https://www.uptodate.com/online>. Acesso em: 01 ago. 2018.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
Efeitos adversos e perfil de segurança da agomelatina –
literatura científica versus bula do medicamento
Nara Ingrid Lima Souto1, Emerson José Morais2, Tatiana Paschoalette Rodrigues Bachur3
& Gislei Frota Aragão*4.
1Acadêmica do Curso de Enfermagem, Universidade Estadual do Ceará 2Acadêmico do Curso de Enfermagem, Universidade Estadual do Ceará.
3Docente do Curso de Medicina, Universidade Estadual do Ceará. 4Docente do Curso de Medicina, Universidade Estadual do Ceará.
*Universidade Estadual do Ceará – Campus do Itaperi, Centro de Ciências da Saúde, Coordenação do Curso de Medicina.
Av. Dr. Silas Munguba, 1700 – Itaperi, Fortaleza, Ceará. CEP 60.714-903. Fone: 3101-9793. E-mail: [email protected]
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3140 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
RESUMO
A agomelatina é um novo antidepressivo que age como agonista dos receptores
melatonérgicos MT1 e MT2 e como antagonista dos receptores serotonérgicos 5-HT2c. Com o objetivo
de verificar o perfil de segurança da agomeltaina, foi realizada uma revisão bibliográfica sobre os
efeitos adversos deste fármaco através da busca de artigos científicos publicados entre 2009 e 2017
nas bases de dados Medline e Lilacs e na biblioteca eletrônica ScienceDirect, através do uso dos
descritores agomelatine, adverse effects e toxicity. Foram considerados como critérios de inclusão:
estudos clínicos e epidemiológicos versando sobre os efeitos adversos, efeitos colaterais e toxicidade
da agomelatina, publicados dentro do período estabelecido e escritos no idioma inglês, sendo
selecionados 20 artigos. Os achados dos estudos foram confrontados com os dados disponíveis na
bula do medicamento de referência. Os estudos demonstram que a agomelatina pode causar reações
adversas graves como hepatoxicidade e elevação das enzimas hepáticas, relatados em 10 artigos,
assim como outros eventos adversos moderados e leves como dor de cabeça (11), tontura (8), náuseas
(8), sonolência (7), fadiga (6), ansiedade (5), nasofaringite (4), diarreia (3), dor nas costas (2) e boca
seca (1). Concluímos que, embora apresente comprovado efeito terapêutico, a agomelatina somente
deve ser utilizada em pacientes sob estrito monitoramento profissional devido aos seus potenciais
efeitos adversos, incluindo aqueles não previstos em bula.
Palavras-chave: Agomelatina, Efeitos Adversos, Toxicidade.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3141 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
ABSTRACT
Agomelatine is an antidepressant which acts throughout a new action mechanism, functioning as a
melatonergic agonist receptors MT1 and MT2 and as a serotonergic antagonist receptors 5-HT2C. A
bibliographic review was performed about the agomelatine’s side effects with the purpose to ratificate
its safety profile. A research in scientific articles published between 2009 and 2017 on Medline and
Lilacs databases, and on Science Direct electronic library was conducted, using the descriptors
agomelatine, adverse effects, and toxicity. The inclusion criteria were clinical trials and
epidemiological studies that versate about the adverse effects, agomelatine’s side effects and toxicity
written in English language. The search resulted on the selection and analysis of 20 articles. The study
findings were compared with the data available on the package insert. The findings showed that
agomelatine may cause severe adverse reactions as hepatotoxicity and can increase serum levels of
liver enzymes, related on 10 articles, as well as another moderated and minor adverse events, as
headache (11), dizziness (8), nausea (8), drowsiness (7), fatigue (6), anxiety (5), nasopharyngitis (4),
diarrhea (3), backache (2) and dry mouth (1). Thus, although the agomelatine presents comproved
therapeutic effects, we conclude that it can be only used on patients under strictly professional
monitoring due to its potential adverse effects, including those not provided for in the package insert.
Keywords: Agomelatine, Adverse Effects, Toxicity.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3142 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
INTRODUÇÃO
A depressão é uma doença que afeta mais de 300 milhões de pessoas no mundo, segundo
dados da Organização Mundial de Saúde (WHO) em 2017. Trata-se de um distúrbio afetivo
importante e acredita-se que sua etiologia seja multifatorial, incluindo a hipótese monoaminérgica,
que procura explicara ocorrência de depressão como consequência da deficiência de monoaminas
(noradrenalina, dopamina e serotonina) (Bahls, 1999).
O aumento global do uso de antidepressivos é consequência do elevado número de pessoas
acometidas por esta doença. Com isso, a procura por medicamentos mais eficazes e que possuem
menos efeitos adversos, principalmente a longo prazo, tem crescido, pois o tratamento do transtorno
depressivo é complexo e importante do ponto de vista pessoal e populacional, necessitando de uma
boa adesão do paciente (Howland, 2009).
A agomelatina é um composto naftalênico quimicamente designado como N-[2-(7-metoxi-1-
naftil)-etil]acetamida, sendo um análogo estrutural da melatonina (Figura 1). Caracteriza-se por ser
um fármaco antidepressivo que age como agonista dos receptores da melatonina (MT1 e MT2,
presentes na membrana celular) e antagonista dos receptores da serotonina (5-HT2C), podendo atuar
na ressincronização dos ritmos circadianos. É descrita como tendo um perfil de segurança com menos
efeitos colaterais que outros antidepressivos mais comumente utilizados na prática clínica, o que
resulta em uma boa adesão ao tratamento. A agomelatina melhora os sintomas agudos da depressão
quando utilizada no início do tratamento, incluindo os da depressão grave. Apresenta eficácia
antidepressiva em longo prazo e também melhora os sintomas de ansiedade, anedonia e parâmetros
do sono (Sansone & Sansone, 2011).
Figura 1 – Agomelatina: composto naftalênico quimicamente designado como N-[2-(7-metoxi-1-naftil)-
etil]acetamida.
Disponível em:
https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/a1362?lang=pt®ion=BR&gclid=EAIaIQobChMIwOXV85_A
3AIVRIGRCh21gg7TEAAYASAAEgKRnPD_BwE
Embora tenha boa aceitação entre os pacientes e apresente eficácia no tratamento da
depressão, a agomelatina apresenta efeitos adversos descritos na literatura que podem comprometer
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3143 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
seu perfil de segurança, deste modo, o objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão de literatura
atualizada sobre os principais efeitos adversos da agomelatina no sentido de tentar demonstrar a
segurança deste fármaco, confrontando os achados da literatura com aqueles disponíveis na bula do
medicamento.
METODOLOGIA
Foi realizada uma revisão bibliográfica sobre efeitos adversos da agomelatina através da busca
de artigos científicos publicados entre os anos de 2009 e 2017 nas bases de dados Medline e Lilacs,
bem como na biblioteca eletrônica ScienceDirect. Os descritores usados para a busca, de forma
individual e combinada, foram: agomelatine, adverse effects e toxicity. Foram incluídos artigos que
versavam sobre os efeitos adversos, efeitos colaterais e toxicidade da agomelatina, publicados dentro
do período estabelecido, escritos na língua inglesa. Foram excluídos artigos em duplicata, aqueles
publicados em outros idiomas que não o inglês, bem como aqueles que não atendiam o objetivo do
presente estudo. Deste modo, foram encontrados 58 artigos dos quais foram selecionados e analisados
20 trabalhos.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A agomelatina, um derivado da melatonina, apresenta-se como nova opção no tratamento da
depressão (Sansone & Sansone, 2011). Porém, são observados efeitos adversos que podem
inviabilizar a utilização deste fármaco em alguns pacientes, tais como a sonolência, náuseas e
hiperidrose, que podem levar a não adesão ao tratamento. A hepatotoxicidade, que pode ocorrer de
forma mais intensa em alguns indivíduos que utilizam a agomelatina em doses altas por um longo
período de tempo, é a manifestação mais grave de efeitos adversos relativos ao uso deste
medicamento.
A seguir, serão apresentados os resultados sobre efeitos adversos (EA) relatados nos artigos
analisados, agregando-os por sistema orgânico afetado. Pelo fato da bula de um medicamento
constituir-se na principal fonte de informação para prescritores e leigos a respeito de determinado
fármaco, os achados serão confrontandos com os EA descritos na bula do medicamento de referência
disponibilizada pena Agência Nacional de Vigilância Sanitária do Brasil (ANVISA) (Rigotto et al.,
2016).
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3144 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
Sistema Digestório
Um dos principais efeitos adversos apresentados com o uso da agomelatina foi observado no
trato gastrointestinal (TGI): náuseas, citado em oito artigos. Outros efeitos adversos observados no
trato digestório foram diarreia e dor abdominal, ambos observados em três estudos, além de
constipação, vômitos, dispepsia, eructações gasosas e sangramento estomacal.
Elevação das enzimas hepáticas pode estar relacionada ao uso de doses maiores de
agomelatina, pois foi observado que pacientes em uso de 50 mg/dia tiveram uma elevação três vezes
maior do que aqueles que tomavam 25 mg/dia. Hussaini e Farrington (2007), descreveram aumento
de alanina aminotransferase (ALT) e fosfatase alcalina. A hepatotoxicidade foi dos efeitos adversos
mais citados e com maior relevância para os autores, mas os fatores de risco para o desenvolvimento
da hepatotoxicidade pelo uso de antidepressivos ainda não estão totalmente esclarecidos. Gahr e
colaboradores (2013) postulam que os danos hepáticos parecem ser idiossincrásicos. Acredita-se
também que a inibição ou a indução da enzima CYP450 pelo uso de alguns antidepressivos pode
aumentar o risco de hepatotoxicidade. Por isso, uma das recomendações é atentar-se para o uso
combinado com outros antidepressivos. A hepatotoxicidade costuma ser assintomática, sendo
descoberta apenas com a realização de testes de função hepática (Voican, 2014).
A bula do medicamento de referência disponibilizada pela Agência Nacional de Vigilância
Sanitária – ANVISA (2016) informa que, nos estudos pré-clínicos, não foi observado nenhum efeito
hepatotóxico em roedores e em primatas nos estudos de toxicidade de dose repetida. No entanto, no
item “Contraindicações”, coloca pacientes com insuficiência hepática ou com transaminases com
valores a partir de três vezes o limite superior ao intervalo normal como sendo contraindicados ao
uso da agomelatina.
Ainda na bula do medicamento, o item “Advertências e precauções” informa que deve ser
realizada monitorização da função hepática, visto que casos de lesão hepática, incluindo insuficiência
hepática, com casos de desfecho fatal ou transplante de fígado em pacientes com, aumento das
enzimas hepáticas excedendo 10 vezes o limite superior normal, hepatites e icterícia, foram relatados
após a comercialização, tendo ocorrido principalmente durante os primeiros meses de tratamento.
Segundo a bula, “o padrão do dano hepático é predominantemente hepatocelular com transaminases
séricas que normalmente voltam aos valores normais na interrupção da agomelatina”.
A bula alerta ainda para o cuidado necessário antes de começar o tratamento e uma vigilância
intensiva “durante todo período do tratamento em todos os pacientes, principalmente os que
apresentam fatores de risco para lesão hepática ou em uso de medicamentos concomitantes associados
ao risco para lesão hepática”. Há indicação de um monitoramento periódico da função hepática que
deve ser iniciado antes do início do tratamento e realizado em períodos após três, seis, doze e vinte e
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3145 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
quatro semanas após o início do tratamento, devendo este monitoramento ser igualmente realizado a
cada vez que for aumentada a dose.
A Quadro 1 resume os efeitos adversos relacionados ao sistema digestório que foram descritos
nos artigos analisados.
Quadro 1 – Síntese dos efeitos adversos da agomelatina no sistema digestório descritos nos artigos analisados.
Autores Ano Efeitos Adversos Dose
Thase et al. 2017 Náuseas e elevação das enzimas hepáticas 25 e 50mg
Laux et al. 2017 Náuseas e hepatotoxicidade 25 e 50mg
Li et al. 2017 Elevação das enzimas hepáticas 25mg
Yatham et al. 2016 Elevação das enzimas hepáticas 25 e 50mg
Akpinar et al 2016 Elevação das enzimas hepáticas 25mg
Yang et al. 2016 Hepatotoxicidade 40 e 140mg
Carvalho et al. 2016 Sangramento gastrointestinal*,
Não relatou náuseas, dispepsia e hepatotoxicidade
Emet et al. 2016 Dor abdominal, náuseas
Não relatou vômitos, pirose* e eructação*
Pleniscar 2014 Elevação das enzimas hepáticas
25 e 50mg e hepatotoxicidade
Voican et al. 2014 Hepatotoxicidade 25 e 50mg
Corruble et al. 2013 Hepatotoxicidade 25 e 50mg
Sansone & Sansone 2011 Náuseas, constipação e diarreia 25 e 50mg
Hopkins 2010 Náuseas Não relatou
Eser, Baghai & Möller 2009 Dor abdominal, náuseas e diarreia 25 e 50mg
Howland 2009 Dor abdominal, náuseas e diarreia 25 e 50mg
*Efeito adverso não descrito na bula do medicamento de referência.
Sistema Nervoso Central
No sistema nervoso central (SNC) os principais efeitos adversos encontrados foram: dor de
cabeça, relatada em 11 estudos; tontura que foi citada em oito artigos e a sonolência verificada por
sete autores. Esses efeitos podem ser decorrentes do próprio mecanismo de ação da agomelatina como
antagonista dos receptores serotonérgicos5-HT2c em que, ao bloquear estes receptores, pode acarretar
no aumento dos níveis extracelulares de noradrenalina (Levitan, Papelbaum & Nardi, 2015). Dor de
cabeça foi um dos mais importantes efeitos adversos associado ao uso de antidepressivos em um
grande estudo retrospectivo de coorte com adultos e adolescentes (Anderson et al., 2012)
Também foram citados como efeitos adversos relacionados ao SNC: insônia, fadiga e
ansiedade, além de pesadelos, atividade hipnótica, sensação de peso na cabeça, depressão e
sonambulismo (Emet et al., 2016; Urade, Mahakalkar & Tiple, 2016). Hipotensão ortostática,
acatisia, reações distônicas, movimentos parkinsonianos, discinesia tardia, efeitos colaterais
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3146 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
cognitivos, distúrbios do sono e abstinência (chamada de síndrome da descontinuação) foram
relatados por Carvalho e colaboradores (2016).
Apesar de dois autores relatarem a insônia como evento adverso, a maioria dos estudos
mostram, na verdade, que a sonolência era mais comum com o uso da agomelatina, isto deve-se ao
fato desta molécula ser um análogo da melatonina, portanto com algumas ações fisiológicas
semelhantes. Isto se torna particularmente útil no tratamento da depressão, visto que distúrbios do
sono configuram-se entre as principais manifestações clínicas dos pacientes (Lauer et al., 1995).
Os dados de segurança pré-clínica descritos na bula do medicamento de referência (2016)
relatam que “foram observados efeitos sedativos em camundongos, ratos e macacos após
administração única ou repetida de doses elevadas”. Dentre as reações adversas observadas após a
comercialização do medicamento, estão citadas cefaleia, tontura e sonolência como “comuns”,
ocorrendo na frequência ≥1/100, <1/10, corroborando os achados dos autores estudados nesta revisão.
Enxaqueca, evento citado na bula como “comum”, não foi descrita pelos autores do presente estudo,
bem como parestesia e síndrome das pernas inquietas, considerados como reações adversas
“incomuns” (frequência ≥1/1.000, <1/100) associadas ao uso do medicamento.
A Quadro 2 resume os efeitos adversos relacionados ao sistema nervoso central que foram
descritos nos artigos analisados.
Quadro 2 – Síntese dos efeitos adversos da agomelatina no sistema nervoso central descritos nos artigos
analisados.
Autores Ano Efeitos Adversos Dose
Thase et al. 2017 Dor de cabeça, tonturas
25 e 50mg sonolência, fadiga e ansiedade
Stein et al. 2017 Dor de cabeça e tontura 10 e 25mg
Yatham et al. 2016 Dor de cabeça e sonolência 25 e 50mg
Akpinar et al. 2016 Sedação, tonturas, dor de cabeça e fadiga 25mg
Emet et al. 2016
Dor de cabeça, sonolência, tontura, pesadelo, atividade hipnótica,
sensação de peso na cabeça*, problemas de sono, depressão e
sonambulismo*
Não relatada
Carvalho et al. 2016
Hipotensão ortostática, acatisia, reações distônicas, movimentos
parkinsonianos, discinesia tardia, distúrbios do sono e
abstinência
Não relatada
Levitan, Papelbaum &
Nardi 2015 Sedação, tonturas, dor de cabeça e fadiga 25 e 50mg
Urade, Mahakalkar &
Tiple 2015
Dor de cabeça, sonolência, ansiedade
e insônia 25mg
Sansone & Sansone 2011
Tonturas, insônia, sonolência, ansiedade, dores de cabeça e
fadiga 25 e 50mg
Hopkins 2010 Dor de cabeça e fadiga Não relatada
Eser, Baghai & Möller 2009 Dor de cabeça, sonolência, ansiedade e tontura 25 e 50mg
Howland 2009
Dor de cabeça, tonturas, boca seca, sonolência, fadiga e
ansiedade 25 e 50mg
*Efeito adverso não descrito na bula do medicamento de referência.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3147 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
Sistema Nervoso Periférico
Efeitos adversos relacionados ao sistema nervoso periférico (SNP) foram observados, tais
como boca seca, hiperidrose e sudorese, conforme previsto na bula do medicamento, além de
dificuldade em deglutir e respirar, sendo estes últimos achados não relatados na bula. Os efeitos sobre
o SNP e os autores que os relataram encontram-se listados na Quadro 3.
Quadro 3 – Síntese dos efeitos adversos da agomelatina no sistema nervoso periférico descritos nos artigos
analisados.
Autores Ano Efeitos Adversos Dose
Emet et al. 2016 Dificuldade em deglutir e respirar*; sudorese Não relatou
Sansone & Sansone 2011 Hiperidrose 25 e 50 mg
Howland 2009 Boca seca* 25 e 50 mg
*Efeito adverso não descrito na bula do medicamento de referência.
Sistema Cardiovascular
Nos artigos analisados, foram descritos efeitos adversos relacionados ao sistema
cardiovascular, incluindo palpitações, taquicardia, hiponatremia, risco aumentado de hipertensão
pulmonar persistente no final da gravidez e hemorragia (Emet et al., 2016; Carvalho et al., 2016)
(Quadro 4). A bula do medicamento de referência não cita efeitos adversos relacionados ao sistema
cardiovascular.
Trato Geniturinário e Disfunção Sexual
A ocorrência de efeitos adversos relativos ao comprometimento do trato geniturinário, tais
como a retenção urinária e a disfunção sexual, foram descritas por Carvalho e colaboradores (2016).
Angst (1998) sugere que a agomelatina parece produzir menor disfunção sexual que os demais
antidepressivos, como o inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) (Quadro 4).Os efeitos
adversos relacionados ao trato geniturinário e à disfunção sexual verificados pelos autores não
encontram-se descritos na bula do medicamento de referência.
Metabolismo
Carvalho e colaboradores (2016) correlacionaram disfunções do metabolismo ao uso da
agomelatina, tendo descrito a redução da densidade mineral óssea e a galactorreia
normoprolactinêmica como EAs do uso deste fármaco (Quadro 4). Estes achados não se encontram
descritos na bula do medicamento.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3148 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
Ganho de peso pode ocorrer normalmente com o uso de outros tipos de antidepressivos, porém
nenhum estudo selecionado nesta revisão apontou ganho ou perda de peso com o uso de agomelatina.
A bula da agomelatina relata a perda ou o ganho de peso como eventos adversos de rara ocorrência
com o uso do fármaco.
Outros Efeitos
O aumento do risco para infecções como nasofaringite e influenza foi demonstrado por vários
autores; no entanto, a bula do fármaco não traz informações a este respeito (Stein et al., 2017; Emet
et al., 2016; Yatham et al., 2016; Gahr, 2014; Eser, Baghai & Möller, 2009). A ocorrência de dor nas
costas (lombalgia) e artralgia, além de edema nos braços e pernas também foram descritos sendo
efeitos previstos em bula (Emet et al., 2016). Thase e colaboradores (2017) relataram a ocorrência de
reações alérgicas relacionadas ao uso da agomelatina, como prurido generalizado e exantema,
também citando a irritabilidade como efeito adverso, citados O estudo feito por Carvalho e
colaboradores (2016) relatou que houve aumento do risco para diferentes tipos de câncer (Quadro 4).
Quadro 4 – Síntese dos efeitos adversos da agomelatina em diferentes sistemas descritos nos artigos analisados.
Sistema cardiovascular
Autores Ano Efeitos Adversos Dose
Emet et al. 2016 Palpitações* e taquicardia* Não relatou
Carvalho et al. 2016
Hiponatremia*, risco aumentado de hipertensão pulmonar persistente no
final da gravidez* e hemorragia* Não relatou
Trato geniturinário
Autores Ano Efeitos Adversos Dose
Carvalho 2016 Retenção urinária* e disfunção sexual* Não relatou
Metabolismo
Autores Ano Efeitos Adversos Dose
Carvalho et al. 2016 Redução da densidade mineral óssea* e galactorreia
normoprolactinêmica* Não relatou
Outros sistemas
Autores Ano Efeitos Adversos Dose
Stein et al. 2017 Nasofaringite* e dor nas costas 10 e 25 mg
Thase et al. 2017 Prurido generalizado, exantema e irritabilidade 25 e 50 mg
Carvalho et al. 2016 Risco aumentado para diferentes tipos de câncer* Não relatou
Emet et al. 2016
Nasofaringite*, artralgia*, edema nos braços
e nas pernas e exantema Não relatou
Yatham et al. 2016 Nasofaringite* 25 e 50 mg
Gahr 2014 Influenza* 25 e 50 mg
Sansone &
Sansone 2011 Dor nas costas 25 e 50 mg
Eser, Baghai &
Möller 2009 Nasofaringite* 25 e 50 mg
**Efeito adverso não descrito na bula do medicamento de referência.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3149 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
A bula de um medicamento constitui-se na principal fonte de informação para prescritores e
leigos a respeito de um fármaco (Rigotto et al., 2016). No entanto, a literatura analisada nesta revisão
revelou 20 efeitos adversos não citados na bula da agomelatina, demonstrando a necessidade de uma
vigilância e monitorização permanente dos pacientes sob uso deste medicamento. Profissionais de
saúde, em especial prescritores, devem estar atentos à ocorrência de efeitos adversos não previstos.
CONCLUSÕES
É comum muitas vezes a crença de que um medicamento de nova geração também possa ter
menos efeitos colaterais, porém mesmo com efeito terapêutico e eficácia comprovados, o uso da
agomelatina requer monitoramento profissional rigoroso devido a possibilidade de ocorrência de uma
série de efeitos adversos que podem comprometer a adesão ao tratamento, além da potencial
gravidade de alguns deles, tal como a hepatotoxicidade. A observação da ocorrência de efeitos
adversos não previstos na bula do medicamento demonstra a importância da vigilância e
monitoramento ao paciente em uso de agomelatina. Portanto, faz-se necessário ponderar o risco-
benefício do uso da agomelatina para um uso mais seguro deste fármaco na prática clínica.
REFERÊNCIAS
Akpinar E, Cerit C, Talas A, Tural U. Agomelatine versus sertraline: an observational, open-labeled
and 12 weeks follow-up study on efficacy and tolerability. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 14(4):
351 – 356, 2016.
Anderson HD, Pace WD, Libby AM, West DR, Valuck RJ. Rates of 5 common antidepressant side
effects among new adult and adolescent cases of depression: a retrospective US claims study. Clin.
Ther. 34(1): 113 – 123, 2012.
Angst J. Sexual problems in healthy and depressed persons. Int. Clin. Psychopharmacol. 13(6): S1 –
S4, 1998.
Bahls SC. Depressão: uma breve revisão dos fundamentos biológicos e cognitivos. Inter. Psicologia.
3: 49 – 60, 1999.
Carvalho AF, Sharma MS, Brunoni AR, Vieta E, Fava GA. The safety, tolerability and risks
associated with the use of newer generation antidepressant drugs: a critical review of the literature.
Psychother. Psychosom. 85(5): 270 – 288, 2016.
Corruble E, Bodinat C, Belaïdi C, Goodwin GM. Efficacy of agomelatine and escitalopram on
depression, subjective sleep and emotional experiences in patients with major depressive disorder: a
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3150 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
24-wk randomized, controlled, double-blind trial. Int. J. Neuropsychopharmacol. 16(10): 2219 –
2234, 2013.
Emet M, Ozcan H, Ozel L, Yayla M, Halici Z, Hacimuftuoglu A. A review of melatonin, its receptors
and drugs. Eurasian.J. Med. 48(2): 135 – 141, 2016.
Eser D, Baghai TC, Möller HJ. Agomelatine: the evidence for its place in the treatment of depression.
Core Evid. 4: 171 – 179, 2009.
Gahr M, Freudenmann RW, Connenmann BJ, Hiemke C, Schönfeldt-Lecuona C. Agomelatine and
hepatotoxicity: implications of cumulated data derived from spontaneous reports of adverse drug
reactions. Pharmacopsychiatry. 46(6): 214 – 220, 2013.
Gahr M. Agomelatine in the treatment of major depressive disorder: an assessment of benefits and
risks. Curr. Neuropharmacol. 12(5): 387 – 398, 2014.
Hopkins CR. ACS Chemical neuroscience molecule spotlight on Valdoxen. ACS Chem. Neurosci.
1(12): 772 –773, 2010.
Howland RH. Critical appraisal and update on the clinical utility of agomelatine, a melatonergic
agonist, for the treatment of major depressive disease in adults. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 5: 563 –
576, 2009.
Hussaini SH & Farrington EA. Idiosyncratic drug-induced liver injury: an overview. Expert. Opin.
Drug Saf. 6(6): 673 – 684, 2007.
Lauer CJ, Schreiber W, Holsboer F, Krieg JC. In quest of identifying vulnerability markers for
psychiatric disorders by all-night polysomnography. Arc. Gen. Psychiatry. 52(2): 145 – 153, 1995.
Laux G, Barthel B, Hajak G, Lemke M, Volz HP. Pooled analysis of four non-interventional studies:
effectiveness and tolerability of the antidepressant agomelatine in daily practice. Adv. Ther. 34(4):
895 – 914, 2017.
Levitan MN, Papelbaum M, Nardi AE. Profile of agomelatine and its potential in the treatment of
generalized anxiety disorder. Neuropsychiat. Dis. Treat. 11: 1149 – 1155, 2015.
Li C, Xu J, Zheng Y, Chen G, Wang J, Ma L, Qiao Y, Niu J, Wu M, Zhang H, Li X, Chen H, Zhu X,
Liu C, Ging Y. Bioequivalence and pharmacokinetic profiles of agomelatine 25-mg tablets in healthy
chinese subjects: a four-way replicate crossover study demonstrating high intra- and inter-individual
variations. Chem. Pharm. Bull. 65(6): 524 – 529, 2017.
Plesnicar BK. Efficacy and tolerability of agomelatine in the treatment of depression. Patient Prefer.
Adherence. 8: 603 – 612, 2014.
Rigotto, GC, Lima, RRO, Geron, VLM, Souza, JM, Terra Júnior AT. A bula de medicamentos: a
importância da leitura das bulas. Rev. Cient. Fac. Educ. Meio Amb.7(1): 16 – 26, 2016.
Sansone RA & Sansone LA. Agomelatine: a novel antidepressant. Innov. Clin. Neurosci. 8(11): 10
– 14, 2011.
ARTIGO DE REVISÃO / REVIEW
3151 Souto, N. I. L. et al Rev. Bras. Farm. 100 (1): 3139 – 3151, 2019
Stein DJ, Ahokas A, Jarema M, Avedisona A, Vavrusova L, Chaban O, Gruget C, Valérie O, Blanchot
FP, Bodinat C. Efficacy and safety of agomelatine (10 or 25 mg/day) in non-depressed out-patients
with generalized anxiety disorder: a 12-week, double-blind, placebo-controlled study. Eur.
Neuropsychopharmacol. 27(5): 526 – 537, 2017.
Thase ME, Danchenko N, Brignone M, Florea I, Diamand F, Jacobsen P, Vieta E. Comparative
evaluation of vortioxetine as a switch therapy in patients with major depressive disorder. Eur.
Neuropsychopharmacol. 27(8): 773 – 781, 2017.
Urade CS, Mahakalkar SM, Tiple PG. A comparative study of the clinical efficacy and safety of
agomelatine with escitalopram in major depressive disorder patients: a randomized, parallel-group,
phase IV study. J. Pharmacol. Pharmacother. 6(4): 198 – 203, 2015.
Valdoxan®: agomelatina [bula de medicamento na Internet]. Responsável técnico: Patrícia Kasesky
de Avellar. Laboratórios Servier do Brasil Ltda; 2016. Disponível em:
<http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=11784722016
&pIdAnexo=3052165>. Acesso em: 15 nov. 2018
Voican CS, Corruble E, Naveau S, Perlemuter G. Antidepressant-induced liver injury: a review for
clinicians. Am. J. Psychiatry. 171(4):404 – 415, 2014.
WHO. Depression. Disponível em: <http://www.who.int/en/news-room/fact-
sheets/detail/depression>. Acesso em: 29 jan. 2018.
Yang Y, Ang W, Long H, Chang Y, Li Z, Zhou L, Yang T, Deng Y, Lou Y. Scaffold hopping toward
agomelatine: novel 3, 4-dihydroisoquinoline compounds as potential antidepressant agents. Scientific
Reports. 6: 34711, 2016.
Yatham LN, Vieta E, Goodwin G, Bourin M, Bodinat C, Laredo J, Calabrese J. Agomelatine or
placebo as adjunctive therapy to a mood stabiliser in bipolar I depression: randomised double-blind
placebo-controlled trial. Br. J. Psychiatry. 208(1): 78 – 86, 2016.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
Conhecimento dos farmacêuticos sobre a prescrição farmacêutica no
município de Videira, SC
Knowledge of pharmacists on pharmaceutical prescriptions in the city of Videira, state of
Santa Catarina
Lucas André Arcari1 & Bibiana Paula Dambrós2*
1Acadêmico do Curso de Farmácia da Universidade do Oeste de Santa Catarina (UNOESC) 2Docente. Curso de Farmácia. Universidade do Oeste de Santa Catarina (UNOESC)
* Rua Paese, 198 - Bairro Universitário, Videira - SC/Brasil CEP: 89560-000 Tel.: (49) 3533-4400. E-mail:
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3153 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
RESUMO
A atuação do Farmacêutico tem influências positivas na racionalização do uso de medicamentos.
Com o intuito de fortalecer essa atuação, o Conselho Federal de Farmácia publicou duas resoluções
para regulamentar as atribuições clínicas do farmacêutico e a prescrição farmacêutica. O objetivo
desta pesquisa foi avaliar o conhecimento dos farmacêuticos de Videira, SC, sobre a resolução nº
586/2013, que regula a prescrição farmacêutica, através da aplicação de um instrumento de pesquisa,
em outubro de 2016. Os resultados mostraram que 97,5% declararam ter ouvido sobre a resolução;
destes, 92,3% sabiam realmente do que se tratava e quais medicamentos esta resolução permite a
prescrição; mas somente 10% dos respondentes afirmaram realizar documentalmente; e 7,5%
afirmaram possuir especialização em prescrição farmacêutica. As dificuldades na implementação
desse serviço, segundo os farmacêuticos, são a expectativa do baixo retorno financeiro pelo serviço
e a procura pelo menor preço de medicamentos. A falta de curso de especialização no município foi
apontada como motivo determinante pela ausência de especialização. Um dos grandes desafios é a
aceitação dos próprios farmacêuticos das mudanças necessárias para a implementação das atribuições
clínicas do farmacêutico, abandonando a prática da indicação informal, voltando-se para a realização
de serviços no âmbito da farmácia clínica.
Palavras-chave: Assistência Farmacêutica. Farmacêuticos. Medicamentos sem prescrição.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3154 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
ABSTRACT
The performance of pharmacists has a positive influence on the rationalization of medication use, and
with the aim of strengthening this work, the Federal Council of Pharmacy published two resolutions
that regulate the clinical attributions of pharmacists and the pharmaceutical prescription. The
objective of this study was to evaluate the knowledge of pharmacists from the city of Videira, state
of Santa Catarina, on resolution no. 586/2013, which regulates the pharmaceutical prescription, by
means of a research instrument that was applied in October 2016. The results showed that 97.5% of
the participants stated having heard of the resolution, of these, 92.3% really knew what it is about and
which medications this resolution allows to be prescribed, but 10% of the participants stated doing it
in a documentary way, and 7.5% stated having a specialization in pharmaceutical prescription. The
difficulties found in the implementation of this service, according to the pharmacists, are the
expectation of low payback for the service and the search for cheaper medications. The lack of a
specialization course in the city was pointed out as the determining reason for them not having this
degree. One of the major challenges is the acceptance, by these professionals, of the changes needed
to implement the clinical attributions of pharmacists, quitting informal indications and focusing on
the services of the clinical pharmacy scope.
Keywords: Pharmaceutical Care. Pharmacists. Nonprescription Drugs
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3155 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
INTRODUÇÃO
A reconfiguração do papel do profissional farmacêutico nas farmácias revela a necessidade
de um preparo adequado para a atuação clínica em termos de conhecimento e habilidades no âmbito
das relações interpessoais (Reis et al., 2015).
O farmacêutico encontra-se em local estratégico para combater a prática da automedicação e
promover o uso racional de medicamentos, uma vez que as farmácias e drogarias são
estabelecimentos de amplo alcance à população (Oliveira et al., 2017), o que impõe a este profissional
assumir um papel bem definido no restabelecimento da saúde e prevenção de doenças (Fonseca et al.,
2017).
A Organização Mundial da Saúde (OMS) estabelece princípios para o uso racional de
medicamentos. Em primeiro lugar, se há necessidade do uso do medicamento, que se receite o
medicamento apropriado, fazendo a melhor escolha, de acordo com eficácia e segurança. Além disso,
que seja prescrito na forma farmacêutica, doses e período de tratamentos adequados. Estabelece
também, que esse medicamento esteja disponível de modo adequado, a um preço acessível e que
responda aos critérios de qualidade exigidos, que seja dispensado em condições adequadas, com a
necessária orientação e responsabilidade como igualmente, cumpra-se o tratamento prescrito (WHO,
2002).
Nesse contexto, a atuação do farmacêutico tem influências positivas na adesão ao tratamento,
racionalização do uso de medicamentos e minimização de erros quanto à administração. Além disso,
a Atenção Farmacêutica proporciona o benefício direto ao paciente, garantindo a ele um tratamento
farmacológico apropriado, personalizado, efetivo, seguro e cômodo, reduzindo custos com a saúde e
melhorando a qualidade de vida (Santos et al., 2017).
Com intuito de fortalecer a atuação do farmacêutico, o Conselho Federal de Farmácia (CFF)
publicou duas resoluções, a de nº 585 e a de nº 586, em 29 de agosto de 2013, que regulamentam,
respectivamente, as atribuições clínicas do farmacêutico e a prescrição farmacêutica (Brasil, 2013a;
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3156 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
Brasil, 2013b), ambas reforçadas pela lei nº 13.021, de 8 de agosto de 2014, que dispõe sobre o
exercício e a fiscalização das atividades farmacêuticas (Brasil, 2014).
Na mesma direção, em 2017, as Diretrizes Curriculares Nacionais dos cursos de graduação
em Farmácia foram atualizadas, incentivando uma formação que esteja na interface com a saúde
pública e integrada ao Sistema Único de Saúde (Brasil, 2017).
Nesse contexto, valorizar e qualificar a prática farmacêutica para o atendimento dos clientes
tem sido importante, dado o potencial educativo desses profissionais nas farmácias e drogarias
(Brandão, 2017).
Para os propósitos da resolução nº 586, define-se a prescrição farmacêutica como ato pelo
qual o farmacêutico seleciona e documenta terapias farmacológicas e não farmacológicas, e outras
intervenções relativas ao cuidado da saúde do paciente, visando à promoção, proteção e recuperação
da saúde, e à prevenção de doenças e de outros problemas de saúde (Brasil, 2013b).
No artigo 5° desta resolução está descrito que o farmacêutico poderá realizar a prescrição de
medicamentos e outros produtos com finalidade terapêutica, cuja dispensação não exija prescrição
médica, incluindo medicamentos industrializados e preparações magistrais - alopáticos ou
dinamizados -, plantas medicinais, drogas vegetais e outras categorias ou relações de medicamentos
que venham a ser aprovadas pelo órgão sanitário federal para prescrição do farmacêutico. No artigo
6°, está delineado que é permitido ao farmacêutico prescrever medicamentos cuja dispensação exija
prescrição médica, desde que condicionado à existência de diagnóstico prévio e, apenas quando
estiver previsto em programas, protocolos, diretrizes ou normas técnicas, aprovados para uso no
âmbito de instituições de saúde ou quando da formalização de acordos de colaboração com outros
prescritores ou instituições de saúde (Brasil, 2013b).
Além disso, esta resolução define que o processo de prescrição farmacêutica seja constituído
por sete etapas, descritas como identificação das necessidades do paciente relacionadas à saúde,
definição do objetivo terapêutico, seleção da terapia ou intervenções relativas ao cuidado à saúde,
redação da prescrição, orientação ao paciente, avaliação dos resultados e documentação do processo
de prescrição (Brasil, 2013b).
Sendo assim, o presente estudo teve como objetivo principal avaliar o conhecimento dos
profissionais farmacêuticos atuantes no município de Videira, SC, sobre a Resolução CFF nº
586/2013, que regulamenta a Prescrição Farmacêutica.
MÉTODOS
Foi realizada uma pesquisa descritiva, exploratória de natureza quantitativa, no município de
Videira, localizado no meio-Oeste de Santa Catarina, que tem território de 384,521km² e população
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3157 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
estimada de 52,066 habitantes (IBGE, 2017). Este município, no período de outubro de 2016, possuía
22 farmácias de natureza privada em funcionamento.
O instrumento de pesquisa foi composto por onze questões objetivas e fechadas (Tabela 1),
desenvolvido pelos autores, que tinham como objetivo avaliar o conhecimento do profissional
farmacêutico sobre a Resolução do CFF nº 586/2013 (Brasil, 2013b).
Tabela 1. Instrumento de pesquisa utilizado nas entrevistas.
1- Há quanto tempo realizou sua graduação em Farmácia?
1. Antes de 2000
2. De 2000 à 2005
3. De 2006 à 2010
4. A partir de 2011
2- Você já ouviu falar sobre a resolução nº 586 de 29 de agosto
de 2013 do Conselho Federal de Farmácia?
1. Sim
2. Não
3- Sobre o que se trata esta resolução?
1. Sobre a assistência farmacêutica.
2. Sobre a atenção farmacêutica.
3. Sobre as atribuições clínicas do farmacêutico.
4. Sobre a prescrição farmacêutica.
4- Quais medicamentos podem ser prescritos segundo esta
resolução?
1. Medicamentos com tarja vermelha
2. Medicamentos com tarja preta
3. MIP´s
4. Qualquer medicamento
5- Você realiza prescrição farmacêutica? 1. Sim
2. Não
6- De que forma?
1. formal, apenas redigindo.
2. formal, redigindo e documentando.
3. Informal, sem qualquer documentação.
7- Você possui especialização em Prescrição Farmacêutica? 1. Sim
2. Não
8- Se não, você faria? 1. Sim
2. Não
9- Em sua opinião, qual a maior dificuldade na implementação
do serviço de prescrição farmacêutica em seu ambiente de
trabalho? (Múltipla escolha)
1. Falta de espaço físico apropriado
2. Falta de investimento
3. Baixo retorno financeiro pelo serviço
4. Seguir ordens superiores
10- Qual a dificuldade na aceitação do serviço pelos pacientes?
(Múltipla escolha)
1. Falta de confiança no farmacêutico
2. Falta de interesse pelo serviço
3. Falta de tempo para receber o serviço
4. A busca pelo preço se engrandece, deixando de lado a
procura por um bom atendimento e serviços de qualidade.
11- Escolha (o) ou (os) motivo (s) que você acredita ser mais
determinante para a prescrição farmacêutica ainda não ter a
repercussão esperada no lançamento da resolução? (Múltipla
escolha)
1. Falta de conhecimento do profissional.
2. Falta de interesse em fazer um curso de aperfeiçoamento.
3. Falta de tempo, devido aos horários e escalas de trabalho.
4. Falta de curso de especialização na cidade.
12- Com o avanço do comércio de medicamentos e a
concorrência se tornando cada vez mais acirrada, o que pode se
tornar um diferencial para ganho dessa “disputa” por clientes?
1. Propaganda.
2. Experiência.
3. Prática de serviços diferenciados.
4. Preço dos medicamentos.
Fonte: Os autores (2018)
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3158 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade do Oeste de Santa
Catarina (UNOESC) CAEE 59631016.5.0000.5367 e parecer de aprovação número 1.758.167.
Foram convidados a participar todos os farmacêuticos em atividade nas farmácias da rede
privada do município. Como critérios de inclusão dos sujeitos na pesquisa baseou-se na inscrição
ativa no Conselho Regional de Farmácia de Santa Catarina e profissionais em atividade nas farmácias
da rede privada do município, e os critérios de exclusão foram os profissionais não empregados em
farmácias de natureza privada, os farmacêuticos que se encontravam em férias ou em licença
maternidade.
Os encontros para entrevista com os profissionais aconteceram em ambiente propício,
acordado com o participante através de prévio contato telefônico. A participação ocorreu de forma
voluntária e autorizada, por meio da assinatura do termo de Consentimento Livre e Esclarecido
(TCLE), no qual estava delineado o teor da pesquisa. As análises dos dados foram efetuadas através
de estatística descritiva (média e desvio padrão), e frequência utilizando o programa estatístico
SPSS® (versão 21.0 para Windows).
RESULTADOS E DISCUSSÃO
As entrevistas foram previamente agendadas e realizadas no ambiente de trabalho do
profissional farmacêutico, em sala separada e individualmente. O instrumento de pesquisa foi
aplicado pelo pesquisador e a resposta automaticamente transcrita.
Atenderam o critério de inclusão e exclusão do estudo 41 farmacêuticos. Destes, apenas um
se negou a participar da pesquisa. Na entrevista dos 40 farmacêuticos foi possível verificar, conforme
Tabela 2, a predominância de participantes do gênero feminino e farmacêuticos formados a partir de
2011.
Tabela 2. Caracterização dos profissionais farmacêuticos entrevistados em relação a gênero e
ano de graduação em Farmácia.
Gênero N
40
%
100 Masculino 13 32,5
Feminino 27 67,5
Ano de graduação em farmácia N
40
%
100
Antes de 2000 3 7,50
Entre 2000 e 2005 10 25,0
Entre 2006 e 2010 13 32,5
A partir de 2011 14 35,0
Legenda: N: número de farmacêuticos entrevistados. %: percentual dos entrevistados.
Fonte: Os autores (2018)
Em relação ao conhecimento sobre a resolução CFF nº 586/2013 (Brasil, 2013b), 97,5% (39)
dos participantes declararam já ter ouvido falar sobre ela. Percentual muito semelhante foi encontrado
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3159 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
nos estudos realizados por Soares e outros colaboradores (2016), na cidade de Maringá-PR e Silva e
colaboradores (2016), no município de Pindamonhangaba – SP, que apresentaram, respectivamente,
99,4 e 95,24%.
Dos 39 participantes que afirmaram já ter ouvido falar sobre a resolução, 92,3% (36) sabiam
exatamente do que se tratava a Resolução e de quais medicamentos ela permite a prescrição nas
farmácias de dispensação. Resultados parecidos foram encontrados por Silva e outros (2016), no qual
95,24% dos farmacêuticos entrevistados, também possuíam conhecimento sobre a existência da
resolução. No entanto, no estudo realizado por Soares e outros colaboradores (2016), 60,4% relataram
saber completamente o que é a prescrição farmacêutica e, destes, 59% possuíam o conhecimento
sobre a permissão da prescrição de medicamentos isentos de prescrição (MIP).
Ao serem questionados sobre a prática farmacêutica de indicação terapêutica, 92,5% (37) dos
farmacêuticos afirmaram realizar. Já no estudo desenvolvido por Soares e seus colaboradores (2016),
verificou-se que 79,3% realizavam a indicação farmacêutica. Correr e Otuki (2013) afirmam que a
indicação de medicamentos pelo farmacêutico no balcão da farmácia sempre existiu informalmente
e os números dessa prática continuam sendo altos, chegando muito próximos à totalidade dos
entrevistados.
Com relação à execução de prescrição farmacêutica, que segundo a Resolução inova ao
considerar a prescrição como uma atribuição clínica do farmacêutico, define sua natureza, especifica
e amplia o seu escopo para além do produto e descreve seu processo na perspectiva das boas práticas,
estabelecendo seus limites e a necessidade de documentar e avaliar as atividades de prescrição (Brasil,
2013b), observou-se que 10% (4) dos entrevistados afirmaram realizar formalmente, redigindo e
documentando. Valores maiores foram encontrados no estudo realizado por Silva e seus
colaboradores (2016), no qual 33,33% (7) dos farmacêuticos entrevistados afirmaram realizar a
prescrição documentada.
É importante salientar que a publicação dessa resolução teve como objetivo influenciar os
profissionais a desenvolverem e aperfeiçoarem a prática de prescrição seguindo diferentes modelos,
realizada de forma independente ou em colaboração com outros profissionais da equipe de saúde,
acarretando em benefícios e, além disso, salientar que a concepção de prescrição não se limita à ação
de recomendar algo ao paciente, podendo incluir nesse processo, a seleção de opção terapêutica, a
oferta de serviços farmacêuticos, ou o encaminhamento a outros profissionais ou serviços de saúde
(Brasil, 2013b).
Dos 40 participantes, 7,5% (3) afirmaram possuir especialização em prescrição farmacêutica,
e entre os 37 que não possuíam, somente 40,54% (15) mostrou interesse em efetuar especialização na
área. Já no estudo realizado por Silva e demais autores (2016), relata que 71,43% dos farmacêuticos
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3160 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
responderam já terem realizado algum tipo de aperfeiçoamento na área, e desses, 40% realizam a
prescrição farmacêutica.
Os resultados obtidos neste estudo, no qual se observou um número pouco expressivo na
prática dos serviços farmacêuticos e o baixo interesse pela especialização na área de prescrição vão
ao encontro do observado por Reis e seus colaboradores (2015), que chamaram a atenção para a falta
de conhecimento dos profissionais em relação à prática clínica.
A falta de tempo foi indicada, em estudo realizado por Correr, Pantarolo e Ribeiro (2013),
como a principal limitação para a busca por atualizações. Já o estudo de Paiva e Brandão (2014)
observou ser muito comum que os profissionais exerçam diversas funções dentro do estabelecimento
em que trabalham, dividindo o tempo da atenção ao paciente com funções como estoquista, balconista
e gerente, entre outras. Fato esse que foi analisado por Oliveira e demais autores, (2017), estudo no
qual farmacêuticos mencionaram a imposição de muitas farmácias para que desenvolvam,
principalmente, atividades administrativas e de gerência.
Quando perguntados quais seriam as maiores dificuldades na implementação do serviço de
prescrição farmacêutica no ambiente de trabalho, 42,10% (24) dos entrevistados apontaram o baixo
retorno financeiro pelo serviço; 31,58% (18) a falta de espaço físico apropriado; 15,79% (9) a falta
de investimento; e 10,53% (6) afirmaram estar seguindo ordens de superiores para a não realização
do serviço. Segundo estudos, a falta de local apropriado foi a dificuldade mais citada na literatura
pesquisada (Silva et al., 2016; Pereira; Freitas, 2008).
Também foi questionado aos profissionais farmacêuticos quais seriam, na opinião deles, as
maiores dificuldades na aceitação dos serviços clínicos farmacêuticos pelos pacientes. 45,45% (25)
dos entrevistados afirmaram que a busca pelo melhor preço dos medicamentos é a primeira
preocupação do assistido, em detrimento da procura por um atendimento personificado, com serviços
de qualidade.
De acordo com os profissionais consultados por Silva e outros (2016), o interesse apenas pelo
preço do medicamento foi a maior dificuldade apontada com relação ao usuário. Além disso, 27,27%
(15) relataram a falta de interesse pelo serviço; 18,18% (10) a falta de tempo para receber o serviço;
e 9,10% (5) afirmaram ser a falta de confiança do próprio farmacêutico para realizar a prática clínica.
Para Angonesi e Sevalho (2010), a mudança na realidade dos serviços farmacêuticos prestados em
farmácias e drogarias precisa ser acompanhada de uma reorganização dos serviços. Este mesmo autor
afirma que “Não é tarefa fácil ter uma atitude diferente nas atividades direcionadas aos usuários de
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3161 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
medicamentos, principalmente pela aceitação dos próprios pacientes, mas é necessário realizar
mudanças na prática profissional com o objetivo de melhorar o atendimento à saúde”.
O motivo mais determinante para a prescrição farmacêutica não ter, ainda, a repercussão
esperada no lançamento da resolução, segundo os farmacêuticos entrevistados, foram 44,44% (24)
pela falta de curso de especialização na cidade, o que corrobora com a opinião de 52,5% dos
farmacêuticos pesquisados por Soares e demais autores colaboradores do estudo (2016), que a oferta
de curso de especialização pelo Conselho Regional de Farmácia (CRF) seria determinante para
melhorar as capacitações. Outro motivo, apontado por 33,33% (18), foi a falta de tempo, devido aos
horários e escalas de trabalho. Também no estudo de Soares e outros (2016), a falta de tempo foi
outro fator impeditivo para a realização da prescrição farmacêutica por 38,1% dos farmacêuticos
entrevistados.
Além disso, a falta de conhecimento do profissional em relação à prescrição farmacêutica foi
um dos fatores também elencados por 12,97% (7) dos farmacêuticos. De acordo com Fegadolli e
outros autores (2010), para que seja possível implantar a prática da prescrição farmacêutica, é
necessário superar a barreira do despreparo. Dessa forma, é imprescindível que os Conselhos
Regionais e Federal de Farmácia ampliem a divulgação desta prática, tendo em vista que a
regulamentação da prescrição farmacêutica é recente.
Soares e seus colaboradores (2016) evidenciaram em seu estudo que há dificuldade em discutir
os resultados da pesquisa em literatura, considerando a escassez de publicações atuais que abordam
o tema da prescrição farmacêutica e alertam sobre a necessidade de ações conjuntas entre entidades
de classe, com intuito de ampliar as discussões e esclarecimentos na formação e na prática dos
profissionais. Ações como essas ampliariam o conhecimento dos profissionais farmacêuticos sobre a
Resolução 586/2013 (Brasil, 2013b), bem como a sua aplicação.
Fato que chamou atenção dos pesquisadores, foi que 9,26% (5) dos farmacêuticos afirmaram
que o motivo mais determinante por não praticarem a prescrição, é o desinteresse em fazer um curso
de aperfeiçoamento. Este dado pode ser explicado pelas observações feitas no estudo desenvolvido
por Santos, Lima e Vieira (2005), o qual constatou que os profissionais que atuam em farmácias e
drogarias especializam-se muito menos do que os profissionais que trabalham em outras áreas da
profissão farmacêutica. Colaborando com essa concepção, há o relatado por Fonseca e colaboradores
(2017), em seu estudo, no qual constataram que o farmacêutico brasileiro não possui conhecimento
satisfatório para a realização de serviços elementares intrínsecos ao âmbito da Farmácia Clínica.
Além disso, segundo Oliveira e outros autores (2017), o setor de dispensação é visto pelos
farmacêuticos como um local de passagem, até surgir uma proposta melhor. Essa postura diante da
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3162 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
atuação profissional pode estar entre os motivos que leva a Prescrição Farmacêutica não ter a
repercussão e aplicação esperada.
Curiosamente, para 59,62% (31) dos entrevistados, a prática de serviços diferenciados pode
ser um diferencial para o ganho da disputa por clientes entre farmácias. Disputa essa, que com o
avanço do comércio de medicamentos, tem se tornado cada vez mais difícil. Para Pereira e
colaboradores (2008), o fator comercial deve ser substituído pela concepção de serviços avançados
de saúde, e ainda, segundo Oliveira e outros autores (2017), boas estratégias de marketing tendem a
fidelizar o usuário de medicamentos.
Vários caminhos existem, e cada empresa escolhe uma forma de atender seus clientes, mas os
serviços diferenciados, personalizados e realizados de forma correta, podem fidelizar os pacientes
mais exigentes, que buscam por um atendimento de qualidade.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Um dos grandes desafios que impede os farmacêuticos de realizarem a prescrição
farmacêutica é a aceitação dos próprios profissionais farmacêuticos dessa atuação. O grande número
de profissionais que realizam ainda a indicação farmacêutica e a baixa adesão à prática da prescrição
mostram que esse indivíduo não tem segurança e conhecimento adequado para sua efetivação. E mais,
a falta de interesse dos pacientes pelos serviços clínicos do farmacêutico também pode ocorrer porque
essa nova prática atrelada a este profissional é ainda pouco conhecida pela população.
É evidente que as deficiências estruturais resultam em impacto negativo sobre a realização de
tarefas clínicas do farmacêutico em farmácias no Brasil.
Com os resultados obtidos e as análises de outros estudos observados, conclui-se que a
prescrição farmacêutica é conhecida pelos profissionais, entendida, mas pouco praticada.
Mudanças curriculares dos cursos de farmácias e aumento de capacitações pelo Conselho
Profissional são de extrema importância para aumentar a segurança dos farmacêuticos frente à
realização do serviço de prescrição farmacêutica.
Este artigo é original e resultado do Trabalho de Conclusão de Curso, com financiamento próprio. Os
autores declaram que não há conflitos de interesse.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3163 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
REFERÊNCIAS
Angonesi D & Sevalho G. Atenção farmacêutica: fundamentação conceitual e crítica para um modelo
brasileiro. Ci. Saúde Col. 15(1): 3603 – 3614, 2010.
Brandão ER. O atendimento farmacêutico às consumidoras da contracepção de emergência. Saúde
Soc. 26(4): 1122 – 1145, 2017.
Brasil. Lei nº 13.021, de 8 de agosto de 2014. Dispõe sobre o exercício e a fiscalização das atividades
farmacêuticas. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 8 ago. 2014.
Brasil. Conselho Federal de Farmácia. Resolução nº 585, de 29 de agosto de 2013. Regulamenta as
atribuições clínicas do farmacêutico e dá outras providências. Diário Oficial da União, Brasília, DF,
25 set. 2013b. Seção 1, p. 186.
Brasil. Conselho Federal de Farmácia. Resolução nº. 586, de 29 de agosto de 2013. Regulamenta as
atribuições clínicas do farmacêutico e dá outras providências. Diário Oficial da República Federativa
do Brasil, Poder Executivo, Brasília, DF, 2013.
Brasil. Conselho Federal de Farmácia. Resolução nº 308, de 02 de maio de 1997. Dispõe sobre a
Assistência Farmacêutica em farmácias e drogarias. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 1997.
Brasil. Ministério da Educação. Conselho Nacional de Educação. Conselho Nacional de Saúde.
Resolução nº 546 CNE/CES, de 7 de abril de 2017. Institui diretrizes curriculares nacionais do curso
de graduação em Farmácia. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 16 jun. 2017. Seção 1, p. 36.
Correr CJ & Otuki MF. A prática farmacêutica na farmácia comunitária. Porto Alegre: Artmed, 2013.
231 p.
Correr CJ, Pontarolo R & Ribeiro ASC. A farmácia comunitária no Brasil. In: Correr CJ & Otuki
MF. (Org.). A prática farmacêutica na farmácia comunitária. Porto Alegre: Artmed, 2013. cap. 1, p.
3-26.
Fegadolli C, Santos DR, Fonseca DC, Marques TC. A Percepção de Farmacêuticos acerca da
possibilidade de implantação da atenção farmacêutica na prática profissional. Esp. Saúde (Online).
12(1): 48 – 57, 2010.
Fonseca CL, Obreli Neto PR, Baldoni AO, Reis TM, Rodrigues JPV, Pereira LRL, Girotto E, Guidoni
CM. A Farmácia clínica no Brasil: uma revisão integrativa. Rev. Bras. Farm. 98(1): 1826 – 1844,
2017.
Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). População estimada. Disponível em:
<https://cidades.ibge.gov.br/brasil/sc/videira/panorama>. Acesso em: maio 2018.
Oliveira NVBV, Szabo I, Bastos LL, Paiva SP. Atuação profissional dos farmacêuticos no Brasil:
perfil sociodemográfico e dinâmica de trabalho em farmácias e drogarias privadas. Saúde Soc. 26(4):
1105 – 1121, 2017.
ARTIGO ORIGINAL / RESEARCH
3164 Arcari, L. A., Dambrós, B. P. Rev. Bras. Farm 100 (1): 3153 – 3164, 2019
Paiva SP & Brandão ER. Conversas de balcão: notas etnográficas em uma drogaria. In: Fleischer S
& Ferreira J. (Org.). Etnografias nos serviços de saúde. Rio de Janeiro: Garamond; Faperj, 2014. p.
181-208.
Pereira LRL & Freitas O. A evolução da atenção farmacêutica e a perspectiva para o Brasil. Rev.
Bras. Ci. Farm. 44(4): 601 – 612, 2008.
Reis TM, Guidoni CM, Girotto E, Rascado RR, Mastroianni PC, Cruciol JM, Pereira LRL.
Pharmaceutical care in Brazilian community pharmacies: Knowledge and practice. African. J. Pharm.
Pharmacol. 9(9): 287 – 294, 2015.
Santos SLF, Pessoa CV, Alves HHS, Borges RN, Barros KBNT. Papel do farmacêutico no uso
racional de antibióticos. RSC online. 6(1): 79 – 88, 2017.
Santos MS, Lima LT, Vieira MRS. Por que o farmacêutico se afastou das drogarias? Análise do
interesse dos farmacêuticos da cidade de Santos (SP) em trabalhar com dispensação de
medicamentos. Infarma. 17(5): 78 – 82, 2005.
Silva NH, Mariano IV, Brum HCC, Urias GMPC, Chaud LCS. Atuação do Farmacêutico quanto à
prestação de serviços e à Prescrição Farmacêutica em farmácias de Pindamonhangaba – SP. Rev. Ci.
Saúde. 1(3): 16 – 23, 2016.
Soares ALPPP, Costa MA, Teixeira JJV. Nível de entendimento sobre prescrição farmacêutica no
Brasil. Estamos preparados para essa nova realidade? Infarma. 28(3): 149 – 156, 2016.
WHO – World Health Organization. Promoting rational use of medicines: core components. Policy
Perspectives on Medicines, 5. Genebra, Suíça, 2002. 6 p.
REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIA – ISSN 2176 – 0667 (on line)
BRAZILIAN JOURNAL OF PHARMACY
Volume 100 Número 1 Janeiro / Abril - 2019
EXPEDIENTE
Editores Emeritos Nuno Alvares Pereira (in memoriam) Levy Gomes Ferreira Salvador Alves Pereira (in memoriam)
Editora-chefe Dr. Luciene de Oliveira Morais
Conselho Editorial Benedito Carlos Cordeiro (Universidade Federal Fluminense) Carla Valeria Vieira G. Feraz (Universidade Federal Fluminense) Cleverton Kleiton F. de Lima (Universidade Federal do Rio de Janeiro) Debora Omena Futuro (Universidade Federal Fluminense) Elizabeth Valverde (Universidade Federal Fluminense) Gabriela Bittencourt G. Mosegui (Universidade Federal Fluminense) Luiz Augusto S. de Oliveira (Universidade Federal do Rio de Janeiro) Maria Eline Matheus (Universidade Federal do Rio de Janeiro) Maria Rita de Macedo (Escola Nacional de Saúde Publica) Sabrina Calil Elias (Universidade Federal Fluminense) Selma Rodrigues de Castilho (Universidade Federal Fluminense) Vera Lucia Luiza (Escola Nacional de Saúde Publica)
Volume 100 Número 1 Janeiro / Abril - 2019
REVISORES
Dra. Ana Carolina Kogawa - UNESP Dr. André de Oliveira Baldoni – UFSJ Dr. André Rinaldi Fukushima - USJT Dra. Adriana Rolim Campos Barros - UFC Dr. Alexandre dos Santos Pyrrho - UFRJ Dra. Anagela Erna Rossato - UNESC Dra. Ana Paula Barreto Gomes - UFRN Dr. André Rolim Baby - USP Dra. Angelita Cristine de Melo - Universidade Federal de São João Del-Rei Dr. Bruno Lemos Cons- UNIGRANRIO Carla Mariah de Oliveira Fujimaki - UFRJ Dra. Carla Valéria Vieira Guilarducci Ferraz - UFF Dr. Carlos Augusto de Freitas Peregrino - UFF Dra. Claudia Garcia Serpa Osorio de Castro - FIOCRUZ Dr. Cleverton Kleiton Freitas de Lima – UFRJ Dra. Cristina Maria Franzini - UNIARARAS Dra. Cristiani Lopes Capistrano Gonçalves de Oliveira - UFC Dr. Daniel Weingart Barreto – UFRJ Dr. Danilo Ribeiro de Oliveira - UFRJ Dr. Davyson de Lima Moreira - FIOCRUZ Dra. Denise Bueno – UFRS Dra. Dulcinéia Furtado Teixeira - FIOCRUZ Dr. Edilson Martins Rodrigues Neto - Unicatólica
REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIA – ISSN 2176 – 0667 (on line)
BRAZILIAN JOURNAL OF PHARMACY
Dra. Elaine Silva Miranda - UFF Dra. Elisabete Pereira dos Santos - UFRJ Dr. Endler Marcel Borges de Souza - FURB Dra. Etiéli Wendler - Centro Universitário Campos de Andrade Dra. Fernanda Magalhães Ferrão - UFRJ Dr. Gilberto Dias Alves – UFPE Dra. Grazielli Cristina Batista de Oliveira - PMLS- Prefeirura Municipal de Lagoa Santa Dra. Helaine Carneiro Capucho - Presidente da Associação Argentina de Farmácia Hospitalar Dra. Helena Keiko Toma – UFRJ Dr. Helvécio Vinícius Antunes Rocha - Fiocruz Dr. Herbert Leonel de Matos Guedes - UFRJ Dra. Hye Chung Kang – UFF Dr. Igor Rafael dos Santos Magalhães - UFAM Dra. Irene Clemes Külkamp Guerreiro – UFRS Dra. Isabella Fernandes Delgado - FIOCRUZ Dra. Izabela Fulone - Univ. de Sorocaba Dra. Juliana Maria de Mello Andrade Fasolo - UFRGS Dra. Karina Perrelli Randau – UFPE Dra. Liz Girardi Muller - UNOCHAPECÓ Dra. Lúcia de Araújo Costa Beisl Noblat - UFBA Dra. Luciane Cruz Lopes – UNISO Dra. Marcela Maria Baracat - UEL Dr. Marcelo Cossenza Pettezzoni de Almeida - INPI Dr. Márcio Ferrari - UFRN Dra. Maria Aparecida Nicoletti – USP Dra. Maria Inês Bruno Tavares - UFRJ Dra. Maria Isabel Sampaio dos Santos – UFRJ Dra. Mariana Linhares Pereira - UFSJ Dra. Marilis Dallarmi Miguel - UFPR Dra. Marina Scopel - UFRS Dra. Marta Maria de França Fonteles – UFC Dra. Maritse Gerth Silveira – ANVISA Dra. Mirian Parente Monteiro - UFC Dra. Mônica Camelo Pessoa de Azevedo Albuquerque – UFPE Dra. Mônica Freiman de Souza Ramos - UFRJ Dra. Naomi Kato Simas - UFRJ Dra. Nina Claudia Barboza da Silva - UFRJ Dra. Neuza Taeko Okasaki Fukumori – IPEN Dr. Octavio Augusto França Presgrave - FIOCRUZ Dr. Orenzio Soler - UFPA Dra. Patricia de Carvalho Mastroianni - Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho Dra. Patricia Fernandes da Silva Nobre - FIOCRUZ Dr. Ralph Santos-Oliveira - Assoc. Bras. de Radiofarmácia Dra. Rejane Magalhães de Mendonça Pimentel - UFRPE Dra. Renata Aline de Andrade - Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri Dra. Renata Carolina Piffer – Universidade Sudoeste Paulista Dr. Ricardo Radighieri Rascado - UNIFAL Dr. Ricardo Stefani - UFMT Dr. Rodrigo Saar da Costa - INCA Dra. Rúbia Casagrande - UEL Dra. Selma Rodrigues de Castilho - UFF Dra. Tatiana Chama Borges Luz - Instituto René Rachou (IRR/Fiocruz/MG)
REVISTA BRASILEIRA DE FARMÁCIA – ISSN 2176 – 0667 (on line)
BRAZILIAN JOURNAL OF PHARMACY
Volume 100 Número 1 Janeiro / Abril - 2019
Associação Brasileira de Farmacêuticos
Rua dos Andradas, 96I102 andar - Centro Rio de Janeiro - RJ - Brasil - 20.051-000
Telefax (0xx21)2263-0791 - (0xx21)2233-3672 www.abf.org.br - [email protected]
Presidente Dra Adriana Rodrigues da Costa
Vice-Presidente Dr Abílio Manuel da Siqueira 1ª secretário Dra Izabel Tereza Dias da Costa
2ª secretario Dr. Sebastian Rinaldo Neto
Tesoureira Dra Thais Faenzza Fulgêncio Miron
Museu Dr Alex Sandro Rodrigues Baiense
Cursos Dra Talita Barbosa Gomes
Biblioteca Dr. Rogerio Ribeiro Dias Revista Dra.Luciene de Oliveira Morais Eventos e Marketing Dr..Luiz Filgueira de Melo Neto 1º Conselheiro Fiscal Dra. Aline Coppola Napp 2º Conselheiro Fiscal Dr. José Liporage Teixeira
3º Conselheiro Fiscal Dra. Silmeri Gomes Bolognani