REVISIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA DE LA RENTABILIDAD ...semcc.com/master/...f=Marcadores+inmunosenescencia+... · 1. Clasificar y caracterizar los marcadores biológicos in vitro

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REVISIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA DE LA RENTABILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES BIOLÓGICOS IN VIVO DE INMUNOSENESCENCIA María Del Carmen Martínez Poyato1 y Virtudes Ruiz Sanchez2

Consultas de Medicina Estética de Cartagena1 y Lorca2

RESUMEN Introducción: La capacidad funcional del sistema inmune declina gradualmente con el envejecimiento, en un proceso denominado inmunosenescencia. El avance de dicho proceso favorece una mayor incidencia de enfermedades infecciosas, autoinmunes y oncológicas, traduciéndose en una disminución progresiva de la calidad de vida. Objetivos: Revisar la evidencia científica de la rentabilidad clínica de los marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia. Material y métodos: Los marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia evaluados han sido: la prueba de la Tuberculina (intradermorreacción de Mantoux), la intradermorreacción a antígenos microbianos (v.g.: Staphylococcus, Streptococcus, toxoide tetánico, Proteus mirabilis, candidina, tricofitina, etc…) y el Multitest. La búsqueda bibliográfica se ha realizado con los buscadores: Google, MurciaSalud, Terra y EresMas y las bases de datos: Medline, PubMed, Current Contents, HealthStar y The Cochrane Library. La información identificada se ha clasificado y analizado mediante una modificación de la escala científica de evaluación de la evidencia científica de la AATM. Resultados: Si definimos la rentabilidad clínica (RC) como el cociente entre la eficacia clínico – diagnóstica de una prueba diagnóstica y el coste–dificultad técnica de su utilización–interpretación y la aplicamos a los biomarcadores in vivo de inmunosenescencia evaluados, basándonos en los resultados obtenidos en la revisión de la evidencia científica que al respecto en este trabajo hemos hecho, y la comparamos con la rentabilidad clínica de otros productos ofertados en las consultas de medicina estética podemos afirmar que su rentabilidad clínica es indeterminada. Conclusiones: Los estudios evaluados sobre biomarcadores de inmunosenescencia in vivo evidencian una indeterminada rentabilidad clínica en medicina estética. Aunque se basan en una hipótesis atractiva y prometedora, faltan estudios que demuestren su efectividad diagnóstico-clínica.

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Palabras clave: Envejecimiento, marcadores biológicos, biomarcadores, senescencia, inmunosenescencia, medicina estética. ABSTRACT

REVISION OF THE SCIENTIFIC EVIDENCE OF THE CLINICAL PROFITABILITY OF IN VIVO BIOLOGICAL MARKERS OF THE IMMUNOSENESCENCE . Introduction: Immune function declines with age in a process called immunosenescence.The advance of this process favors a bigger incidence of infectious, autoimmune and oncological diseases which results in a gradual diminution of the quality life. Objectives: Revising scientific evidence of the clinical profitability of in vivo biological markers of immunosenescence. Material and methods: Evaluated in vivo biological markers of immuno senescence have been:Tuberculina´s test ( Mantoux intradermic reaction) Intradermic reaction to microbian antigens (v.g Staphylococcus, Streptococcus, tetanic toxin, Proteus mirabilis, Candidina, tricofitina...) and the Multitest. Bibliographical searching has been realized with the following searchers: Google, Murciasalud, Terra, Eresmas, and databases: Medline, Pubmed, Current Contents, Healthstar and The Cochrane library. Identified information has been classified and analyse by a modification of the scientific scale of scientific evidence evaluation of AATM. Results: If clinical profitability (CR) is defined as division (between or amongst) clinical diagnostic efficiency of a diagnostic test, average cost and technical difficulty of its use, interpretation and its applications to evaluated immunosenescence in vivo biomarkers, being based on the obtained results of the revision of the scientific evidence that has been mentioned in this revision and it is compared with the clinical profitability of others supplied products at aesthetics medicine (consulting rooms or surgeries) it can be stated that this indeterminated. Conclusions: Evaluated studies about immunosenescence in vivo biomarkers has evidenced an indeterminated clinical profitability in aesthetics medicine. Although they are based on a promising and attractive hypothesis, studies to prove its diagnostic clinical efficiency are lacking. Key words: Aging, Biological markers, biomarkers, senescence, immunosenescence and aesthetics medicine.

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1. INTRODUCCIÓN En las antiguas tradiciones japonesas chinas confucianas así como en la Biblia, encontramos frecuentes referencias a la vida como un bien preciado interpretándose como un don divino el hecho de alcanzar edades avanzadas venerables. August Weissmann96 atribuyó, a finales del siglo XIX, el envejecimiento y la muerte al desgaste. Expone que los seres simples, unicelulares, son inmortales al dividirse continuamente de forma infinita, si se reemplaza el medio donde viven eliminando tóxicos y aportando nuevos nutrientes, lo que es imposible en los especializados pluricelulares. La muerte para Weissmann es un proceso inevitable.

A principios del siglo XX, Ramón y Cajal resume en sus escritos y en muchos casos rebate las teorías que, en su tiempo, existían sobre el envejecimiento y sus terapias, y que hoy están enmarcadas como teorías clásicas96.

Se establecieron teorías científicas basadas en estudiar el proceso del envejecimiento. Los conocimientos de la teoría celular y el descubrimiento de los principios de fisiología celular permitieron pasar de teorías especulativas a otras basadas en ciertas experiencias de observación celular.

Ya a principios de 1900 se comprendía que la enfermedad era un proceso y envejecer otro.

En 1904 Metchinikoff publica "Études sur la nature humaine. Essai de philosophie optimiste" donde señala que "la senectud surge de la desarmonía de la constitución del organismo, de la imperfecta adaptación de algún órgano a las necesidades de la vida", y señala que quizá se podría retardar la senilidad atenuando las toxinas microbianas intestinales, inventando sueros o modificando la flora intestinal. Proponía para ello la leche agria y el kéfir, siendo los principios activos los bacilos lácticos. El tratamiento antisenil hacía furor a principios del siglo XX en especial entre las clases acomodadas pero decayó mas tarde (quizá por efecto de las guerras).95

A principios del siglo XX solo el 26.7% de los españoles pasaban de los 60 años y solo uno de cada 50 millones llegaba a los cien años.

Según cálculos de Naciones Unidas, en 1950 había en el mundo unos 200 millones de 60 años o más. En 1975, la cifra había ascendido a 350 millones. Las proyecciones demográficas de las Naciones Unidas en el año 2000 preveían que el número ascendería a 590 millones, lo que suponía casi un 300% en 50 años. La tendencia es a un aumento constante en los países en desarrollo. Cabe esperar que la esperanza de vida no supere los 90 años

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en el transcurso del siglo XXI, salvo que se produzcan inesperados avances científicos fundamentales 20,49.

El conjunto de factores personales, sociales, económicos y ambientales que determinan el estado de salud de individuos o poblaciones serán "determinantes de la salud" según diferentes modelos explicativos (M.Lalonde, 1974; G. Dever, 1977; C. Buck, 1985; G. Dehigren y M. Whithehead, 1991; Tarlov, 1992; F. Lamata, 1994.)37 de salud es "el estilo de vida", esto es una forma de vida basada en patrones.

Uno de estos determinante de comportamiento identificables, determinados por la interacción entre características personales individuales, interacciones sociales y condiciones de vida socioeconómicas y ambientales, (Don Nutbeam. Glosario de promoción de la Salud. OMS, 1998)37.

En octubre de 1986 se realizó la I Conferencia Internacional de Promoción de la Salud (Canadá), "Carta de Ottawa para la Promoción de la Salud" donde se propusieron estrategias básicas para la promoción de la salud en base a cinco áreas de acción prioritarias que son81: • "establecer una política pública saludable", • "crear entornos que apoyen la salud", • "fortalecer la acción comunitaria para la salud" • "desarrollar habilidades personales" y • "reorientar los servicios sanitarios".

Se precisa una actitud positiva, determinante de la calidad de vida,

tanto por parte de la sociedad, como de las personas mayores, en relación con su rol, sus posibilidades, su independencia, su autonomía, su autoestima, etc.

El colectivo de personas mayores se caracteriza tradicionalmente por no reunir las condiciones y características que se valoran en la sociedad actual como base para el reconocimiento individual y social: ciertos cánones estéticos, ciertas aptitudes y potencialidades, la condición de no activo, no rendir económicamente, amplias demandas de servicios sanitarios, económicos y sociales33.

Los medios de comunicación social tienen una gran responsabilidad en la definición de las personas mayores y por tanto en la propia percepción que éstas tienen de sí mismas.

En 1982 la Naciones Unidas adoptaron un eslogan "añade vida a los años que añadiste a tu vida" e incluían cinco fundamentos rectores de las políticas sociales: independencia, participación, cuidado, dignidad y desarrollo personal.

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Estos principios constituyen elementos imprescindibles en el proceso del envejecimiento satisfactorio junto con aspectos como una larga vida, salud física, eficacia cognitiva y control personal. Este concepto de envejecimiento óptimo supone un ideal pero es cierto que cada vez mas se impone la idea del surgimiento de una "nueva vejez".

En base a todo este orden de cosas el alargamiento de la vida proporciona una base clínica al aumento del número de personas que sufren de inestetismos, la mayoría de las veces propios del envejecimiento y que acarrean una serie de repercusiones en el individuo que buscará, con frecuencia, preservar una imagen corporal de juventud.

Sin embargo actualmente se están abriendo nuevas e importantes perspectivas. Los avances científicos nos están permitiendo descubrir más nítidamente lo que podríamos describir como rostro molecular del envejecimiento, es decir, la naturaleza de muchos de los mecanismos que subyacen en el conjunto ya citado de alteraciones moleculares, genéticas, celulares, tisulares y orgánicas que caracterizan al envejecimiento, lo que, antes o después, posibilitará las acciones concretas que permitan modificar la velocidad y evolución del proceso.

Más aún los recientes avances en biomarcadores de envejecimiento e inmunosenescencia y el desarrollo de la genómica y la proteómica están haciendo que las técnicas relacionadas con la estética, en lo que a la restauración, mantenimiento o promoción de la belleza se refieren, se hayan ido haciendo, con el transcurso de los años, cada vez mas complicadas, tanto en las bases teóricas como en su aplicación clínica por lo que en el ámbito de aplicación se ha ido consensuando como práctica médica la "Medicina Estética". 2. OBJETIVOS

1. Clasificar y caracterizar los marcadores biológicos in vitro e in vivo de inmunosenescencia actualmente citados en la literatura científica.

2. Describir la metodología de los marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia actualmente más utilizados en medicina.

3. Revisar la evidencia científica sobre la aplicabilidad médica como prueba diagnóstica de los marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia.

4. Revisar la aplicabilidad clínico - diagnóstica de los marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia en la práctica clínica de la medicina estética y afines.

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5. Analizar la rentabilidad clínica de incluir en la cartera de productos de una consulta de medicina estética y afines los actuales marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia.

3. METODOLOGÍA 3.1. Fundamentos teóricos 3.1.1. Conceptos básicos.

Esperanza de vida: Es el tiempo, estadísticamente establecido, que una persona de cierta edad vivirá si permanecen las mismas condiciones existentes de mortalidad (v.g.: situación médico – sanitaria, hábitos de vida, etc...). Su aumento o disminución depende de factores externos (v.g.: nivel socio-económico-cultural-sanitario, alimentación, calidad de vida, etc...). 82,83

Longevidad o ciclo vital: Es un parámetro que define la máxima duración posible de la vida para los individuos de la especie considerada. Depende fundamentalmente de factores internos (v.g.: factores genéticos intraespecíficos, etc...). 82,83

Senescencia: Es un mecanismo controlado genéticamente, relacionado directamente con la edad y que pasado un tiempo fijo, determinado, causa un declive corporal. 82,83

Envejecimiento: Es un proceso fisiológico, genéticamente modulado, que tiene lugar continua y progresivamente desde el nacimiento hasta la muerte de cada ser vivo. En el hombre se traduce en un conjunto de alteraciones moleculares, genéticas, celulares, tisulares y orgánicas que afectan a su morfología, fisiología y comportamiento. 82,83

Inmunosenescencia: Se denomina a las modificaciones y deterioro del sistema inmunitario que acontecen al individuo como consecuencia de su envejecimiento. Dicho deterioro favorece una mayor incidencia de infecciones, procesos autoinmunes y cánceres. 82,83

Conviene distinguir entre senescencia y envejecimiento. Ambas son etapas que conducen a la desaparición del ser vivo, pero la primera es un mecanismo controlado genéticamente, relacionado directamente con la edad y que pasado un tiempo fijo, determinado, causa un declive corporal. Sin embargo, el envejecimiento se refiere a los cambios degenerativos que alteran el funcionamiento de órganos vitales y terminan causando la muerte. Característica común de ambos procesos es el control genético al cual están sometidos, y que varían según el individuo. Es así como existen personas que padecen enfermedades de envejecimiento prematuro, mientras que hay ancianos centenarios con características mentales y vitales propias de individuos más jóvenes. Es posible que posean rasgos

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genéticos que, de alguna manera, retardan las limitaciones que suelen acompañar al proceso de envejecimiento y les ponen a cubierto de enfermedades neurodegenerativas frecuentes en edades avanzadas.82,83

3.1.2. Interrelaciones entre los sistemas nervioso, inmunológico y endocrino (sistema neuroinmunoendocrino). El sistema nervioso reconoce las amenazas procedentes del exterior y organiza acciones sobre dianas específicas. El sistema inmunológico reconoce lo propio de lo extraño. Ambos sistemas mantienen comunicaciones a larga distancia y tienen memoria. Ambos utilizan mensajeros químicos. Algunas de estas características las comparten con el sistema endocrino.82,83

3.1.3. Interrelaciones entre el sistema neuroinmunoendocrino, el ejercicio físico y la nutrición. Para algunos autores la nutrición equilibrada y el ejercicio adecuado favorecen el equilibrio oxidativo y calórico que a través del sistema neuroinmunoendocrino logra el mantenimiento homeostático propio de la salud y favorecedor de la longevidad.4,99

3.1.4. Marcadores biológicos de senescencia y/o envejecimiento. Se denominan marcadores biológicos de envejecimiento o biomarcadores de envejecimiento a los parámetros o grupos de parámetros que permiten correlacionar la edad real (biológica, no cronológica) de un individuo con su edad cronológica. La determinación de la edad biológica de un individuo es un proceso multifactorial y requiere no sólo una prueba o biomarcador sino un conjunto de ellas. Así, existen varios tipos de marcadores tales como los antropométricos (v.g.: índice de masa corporal (IMC), que decrece con la edad, etc…), biomarcadores psicológicos (como la capacidad de reaccionar a estímulos sensoriales o de resolver mentalmente operaciones matemáticas), biomarcadores fisiológicos (como la capacidad vital), biomarcadores bioquímicos (v.g.: tasa de HDL- colesterol, glutatión en sangre, etc…), etcétera.4,82,83,99

3.1.5. Marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia. Se denominan marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia o biomarcadores in vivo de inmunosenescencia a los parámetros que evalúan la inmunidad celular in vivo (funcionabilidad de los linfocitos T).4,7,73,82,83,99,,, 3.2. Revisión de la evidencia científica

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El criterio de búsqueda utilizado ha sido: Trabajos o estudios cuya finalidad era la aplicabilidad médica como prueba diagnóstica de los marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia. Para identificar los trabajos o estudios se han utilizado los buscadores: Google, MurciaSalud, Terra y EresMas, y las bases de datos: Medline (1990 – 2004), PubMed (1990 – 2004) Current Contents (2000 2004) HealhSTAR (2000 - 2004) THE Cochrane Library (última edición), además de publicaciones extraídas de las referencias bibliográficas, literatura gris y comunicaciones personales.

La información identificada se ha clasificado mediante una modificación personal, basada en los criterios de calidad normalmente utilizados para evaluar pruebas diagnósticas (validez y seguridad)74,75, de la escalas científicas de evaluación de la evidencia científica de la AATM54,55

(ver tablas 1 y 2). TABLA 1. Recomendaciones en la escala de evaluación de la evidencia.

CALIDAD DE LA EVIDENCIA

RECOMENDACIÓN

Buena

Existe adecuada evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología.

Regular

Existe cierta evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología.

Baja y/o moderadamente baja

Existe insuficiente evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología.

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TABLA 2. Escala de evaluación de la evidencia científica. Niveles de evidencia (de mayor -I- a menor-IX-

Calidad de evidencia Tipo de diseño del estudio

Condiciones de rigor científico**

Criterios de calidad diagnóstica de los biomarcadores de inmunosenescencia***

I**

II**

III**

IV**

V** VI**

VII**

VIII**

IX**

X**

Buena

Buena

Buena a regular

Regular

Regular

Regular

Regular

Moderadamente baja

Baja

Baja

Metaanálisis de ensayos

controlados y aleatorizados

Ensayos controlados y aleatorizados de

muestra grande

Ensayos controlados y aleatorizados de muestra pequeña

Ensayos prospectivos controlados no aleatorizados

Ensayos prospectivos controlados no aleatorizados

Estudios de cohortes

Estudios de casos y controles

Series clínicas moderadamente

controladas

Series clínicas no controladas: estudios

descriptivos: seguimiento de la

enfermedad, vigilancia

epidemiológica, registros, bases de

datos

Comités de expertos, conferencias de

consenso Anécdotas o casos

Análisis de datos de pacientes

individuales Metarregresión

Diferentes técnicas de análisis

Ausencia de heterogeneidad Calidad de los

estudios

Evaluación del poder estadístico

Multicéntrico Calidad del estudio

Evaluación del poder

estadístico Multicéntrico

Calidad del estudio

Evaluación del poder estadístico

Multicéntrico Calidad del estudio

Controles históricos

Calidad del estudio multicéntrico

Apareamiento Multicéntrico

Calidad del estudio

Tratamiento estadístico

Validez y seguridad (calculados y definidos)






Validez y seguridad

(calculados y definidos)

Validez y seguridad escasamente definidos

y/o calculados

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*Adaptada por Jovell AJ, Navarro-Rubio MD54 **Calidad del estudio evaluado mediante protocolos específicos y condiciones de rigor científico ***Criterios adaptados de los índices de evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Sanidad y Consumo 74,75

La revisión de la evidencia científica se ha realizado sobre aquellos

trabajos o estudios clasificados con niveles de evidencia I, II, III, IV, V, VI, VII Y VIII.

Para evaluar la rentabilidad clínica de incluir en la cartera de productos de una consulta de medicina estética los actuales marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia hemos adaptado al presente estudio los criterios de los informes de evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica del Instituto de Salud Carlos III del Ministerio de Sanidad y Consumo. 4. RESULTADOS 4.1. Clasificación y caracterización de los marcadores biológicos in vitro e in vivo de inmunosenescencia actualmente citados en la literatura científica. 4.1.1. Referencias bibliográficas. Ministerio de Sanidad y Consumo. Catálogo de técnicas y procedimientos

del sistema de información. Cartera de servicios (SICAR). Instituto Nacional de la Salud 2002; 313 – 96.73

Ministerio de Sanidad y Consumo. Manual de toma de muestras para el laboratorio clínico – volumen II – Inmunología. Instituto Nacional de la Salud 1996.76

Guías Farmacoterapeúticas de la Red Hospitalaria Española (v.g. Santa María del Rosell, etc...).36

4.1.2. Descripción de las pruebas más significativas 4.1.2.1. Pruebas numéricas: Consisten en contar las unidades o porcentajes de las diferentes células blancas en sangre periférica (v.g.: neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos (NK, T, B, etc…). En la tabla 3 del anexo se detalla la relación de pruebas – técnicas actualmente más introducidas en la medicina asistencial.

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4.1.2.2. Pruebas funcionales: La inmunidad celular (funcionabilidad del linfocito T), además de participar en importantes aspectos de la inmunorregulación, es indispensable para la resolución de infecciones intracelulares y para la vigilancia inmunológica de las neoplasias malignas. Su evaluación en la medicina asistencial es de importancia en diversas situaciones, como prueba diagnóstica – epidemiológica en enfermos sospechosos de una infección, en enfermedades inmunes como las inmunodeficiencias, como prueba de valoración nutricional sobre todo en situaciones de preoperatorios – ingresados, marcador de inmunosenescencia (v.g.: anergia, etc…).73,76 -In vitro: Fundamentalmente dirigidas a valorar la función de los linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales, a antígenos, citocinas, ionóforos, lectinas y vacunas. En la tabla 4 del anexo se detalla la relación de pruebas técnicas actualmente más introducidas en la práctica asistencial. -In vivo: La inmunidad celular in vivo se evalúa a través de la respuesta de hipersensibilidad celular retardada, siendo la prueba de la Tuberculina (intradermorreacción de Mantoux), intradermorreacción a antígenos microbianos (v.g.: Staphylococcus, Streptococcus, toxoide tetánico, Proteus mirabilis, candidina, tricofitina, etc…) y el Multitest las herramientas diagnósticas más conocidas. 4.2. Describir la metodología de los marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia actualmente más utilizados en medicina. 4.2.1. Referencias bibliográficas. Prueba de la tuberculina Cabarcos Ortiz de Barrón y col.17

Intradermorreacción a antígenos microbianos (v.g.: Staphylococcus, Streptococcus, toxoide tetánico, Proteus mirabilis, candidina, tricofitina, etc…) Méndez Castillo A y col.72

Multitest García Sabrido JL.32

4.2.2. Metodología. 4.2.2.1. Prueba de la tuberculina:

-Descripción del material : 2U de PPD RT 23 ó 5 U de PPD CT-68. Aguja de 27G.

-Intradermorreacción : inyección de 0.1ml de tuberculina intradérmica (no subcutánea), en la cara externa del antebrazo causando una elevación de la piel con un habón de 6 a 10 mm de diámetro.

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-Lectura de los resultados : a las 48-72h de la inyección. Se lee el diámetro mayor transversal registrando la lectura en milímetros.

-Interpretación : depende del tamaño de la induración. -Limitaciones de la prueba : la sensibilidad a la tuberculina puede

decrecer o desaparecer temporalmente si se aplica a pacientes durante o inmediatamente después de padecer infecciones virales en personas que han recibido corticosteroides u otros agentes inmunosupresores, o que hayan sido vacunados recientemente con vacunas de virus vivos ( sarampión, rubéola, poliomielitis, parotiditis, etc...). Efectos similares ocurren en casos de malnutrición. 4.2.2.2. Intradermorreacción a antígenos microbianos:

-Descripción del material : Aguja hipodérmica de nº 27G desechable o lanceta. Agentes antigénicos para aplicación de 0.050 a 0.10 ml. Los agentes más apropiados son PPD, antígenos de Streptococcus y Staphylococcus, paperas, toxoide diftérico y tetánico, histoplasmina, blastomicina, tricofitina y candidina.

-Intradermorreacción : inyección intradérmica de 0.05 a 0.10 ml de solución antigénica aplicando el bisel de la aguja hacia arriba en un ángulo de 15º a 20º con relación a la piel, en la superficie ventral del antebrazo. Luego se gira la aguja sobre su eje 180º inyectando el antígeno con la producción de un habón de 5 a 10 mm de diámetro. -Lectura de los resultados : se realiza a las 48-72 horas. -Interpretación : Se valora la pápula de induración en la zona y no el eritema. Puede considerarse positiva a partir de 5 mm de induración si se ha realizado una prueba con un solo antígeno. -Limitaciones de la prueba : depresión transitoria de IMC (sarampión, mononucleosis, embarazo....) depresión prolongada (sarcoidosis, cáncer, SIDA, uremia e infecciones crónicas, liquen plano oral...). 4.2.2.3. Multitest:

-Descripción del material : dispositivo de precarga estéril, acrílico unitario con ocho cabezas impregnadas con 0.03. ml de siete antígenos diferentes (tuberculina, candidina, tricofitina y productos de Streptococcus spp, Clostridium tetani, Corynebacterium diphterieae y Proteus mirabilis) y un testigo (glicerina).

-Intradermorreacción : se realiza una multipunción en cara ventral del antebrazo durante unos segundos.

-Lectura de los resultados : se realiza a las 48 horas de la aplicación valorándose solo los diámetros de la pápula cutánea, no del eritema, obteniendo la media aritmética de los dos diámetros mayores.

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-Interpretación : la reacción se considera positiva cuando el diámetro medio es igual o mayor a dos milímetros. La suma de diámetros medios de los siete antígenos proporciona el "score" o puntuación media del individuo. Se considera anergia a la falta de respuesta a todos los antígenos, hipoergia con score de 2 a 5 mm y respuesta normal si es superior a 5 mm.

-Limitaciones de la prueba : la reactividad a los antígenos puede disminuir o desaparecer temporalmente como resultado de enfermedad febril, sarampión y otras enfermedades virales así como vacunaciones de virus vivos (sarampión, paperas y poliomielitis). También puede disminuir la reactividad en pacientes tratados con drogas inmunosupresoras 4.3. Revisión de la evidencia científica sobre la aplicabilidad médica como prueba diagnóstica de los marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia. 4.3.1. Clasificación de los trabajos o estudios seleccionados. En la tabla 5 del se citan los trabajos o estudios identificados, clasificados según su nivel de evidencia. TABLA 5. Clasificación de los estudios identificados. Nivel de evidencia

científica

Relación de estudios sobre biomarcadores de inmunosenescencia

Nivel I --------------------------------------------------------------------------

Nivel II --------------------------------------------------------------------------

Nivel III --------------------------------------------------------------------------

Nivel IV ---------------------------------------------------------------------------

Nivel V ---------------------------------------------------------------------------

Nivel VI ---------------------------------------------------------------------------

Nivel VII ---------------------------------------------------------------------------

Nivel VIII

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4.3.2. Trabajos o estudios revisados. 4.3.2.1. Características. En las tablas 6 y 7 se detallan las principales características y limitaciones de los estudios revisados. TABLA 6. Principales características de la relación de estudios revisados.

Autor / autores

Biron G et al. (1981)6

Diseño del estudio Estudio observacional en población 830 adultos franceses de la respuesta celular al multitest.

Objetivo primario Evaluación global de la respuesta celular in vivo.

Objetivo secundario

-

21

Blackburn E et al. (2000)7

Caínzos M et al. (1993)11

García JL et al. (1983)32

Jurlow E et al. (1996)56

Kniker WT et al. (1984)60

Lesourd B et al. (1980)62

Estudio observacional en población adulta chilena (> 60 años) de la respuesta celular al multitest. Estudio observacional en población joven y adulta de varias poblaciones españolas (rangos de edad < 20 , 20 – 70 y > 70 años) utilzando como prueba diagnóstica el multitest. Estudio observacional en población joven y adulta de Madrid (rango de edad = 16 – 82 años) de la inmunidad celular utilizando como prueba diagnóstica el multitest. Estudio observacional en 50 jóvenes chilenos (rango de edad = 18 – 25 años) de la inmunidad celular utilizando como prueba diagnóstica el multitest. Estudio observacional en 402 adultos sanos de la inmunidad celular utilizando como prueba diagnóstica el multitest. Estudio observacional en 254 pacientes hospitalizados de la respuesta celular a varios antígenos

Evaluación global de la respuesta celular in vivo. Evaluación global, por población y por rango de edad de la respuesta celular in vivo. Evaluación de la respuesta inmune celular por rango de edad frente al multitest. Evaluación de la respuesta inmune celular frente al multitest. Evaluación de la respuesta inmune celular por rango de edad frente al multitest. Evaluación global de la respuesta inmune celular a 6 antígenos de origen microbiano.

-

Evaluación de la eficacia diferencial de la prueba en los diferentes rangos de edad y análisis de las posibles limitaciones etarias y poblacionales. Evaluación de la eficacia de la prueba en los diferentes rangos de edad. Evaluar el valor predictivo de morbilidad de la prueba in vivo de la inmunidad celular

-

22

Méndez A et al. (2001)71

Wayne SJ et al. (1990)100

microbianos (v.g.: candidina, tricofitina, etc…). Estudio observacional en población adulta de la Habana (> 60 años) de la respuesta celular a varios antígenos microbianos (v.g.: candidina, tricofitina, etc…). Estudio observacional en población adulta (sobre 60 años) de la inmunidad celular mediante pruebas in vivo e in vitro

Evaluación global de la respuesta inmune celular a 6 antígenos de origen microbiano. Evaluar el valor predictivo de morbilidad y de mortalidad de dos pruebas in vitro y una prueba in vivo de la inmunidad celular

-

-

23

TABLA 7. Principales limitaciones de los estudios revisados Autor / autores Biron et al. Blackburn et al Caínzos M et al García JL et al. Jurlow E et al. Kniker WT et al. Lesourd B et al. Méndez A et al Waine SJ et al.

Estandarización de los antígenos

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

Sí

No

No

Sí

Sensibilidad-especificidad: Cálculo / Variabilidad

Parcialmente calculado /

Alta


Alta


Alta


Alta

Parcialmente calculado

/ Alta

Parcialmente calculado

/ Alta


Alta


Alta


Alta

Valor predictivo de inmunosenescencia

No calculado

No calculado

No calculado

No calculado

No calculado

No calculado

No calculado

No calculado

No calculado

Impacto clínico - terapéutico

No reflejado en el trabajo

No reflejado en el

trabajo


No reflejado en el

trabajo


Parcialmente reflejado en el

trabajo



Parcialmente reflejado en el

trabajo

24

4.3.2.1. Discusión. La importancia de una prueba diagnóstica, desde el punto de vista de su aplicabilidad médica, se basa en varios factores: Que sea de buena calidad (es decir que sea capaz de clasificar correctamente, en base a dicha prueba, a los miembros de la población a la que se aplica), y que el resultado tenga influencia sobre el manejo del enfermo y/o sobre su estado de salud (es decir acciones diagnóstico - terapéuticas, ya sean asistenciales - preventivas o conservadoras – mejoradoras del estado de salud)74,75.

En nuestro caso al revisar la literatura científica identificada sobre la aplicabilidad diagnóstico - clínica de los tres marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia evaluados, solamente hemos encontrado nueve estudios (ver tablas 6 y 7) que al menos fueran series clínicas controladas o moderadamente controladas, que tuviesen un mínimo tratamiento estadístico y cuya calidad diagnóstica estuviese mínimamente definida – calculada (es decir, nivel de evidencia VIII).

Del análisis detallado de los nueve trabajos seleccionados se desprende que: • Existe una moderada estandarización de los antígenos utilizados (7

sobre 9 trabajos). • No se define claramente el patrón de oro o los criterios de referencia

para poder calcular la validez (sensibilidad y especificidad) y la seguridad (valor predictivo positivo y negativo) de la prueba (0 sobre 9 trabajos).

• Existe una gran variabilidad de resultados para poblaciones etarias analógas pero geográficamente distantes (análisis interseries de los 9 trabajos).

• Los resultados tienen poca influencia sobre el manejo del enfermo y/o sobre su estado de salud (solamente 2 trabajos, tratan de correlacionar, aunque con escasa consitencia estadística y de diseño de estudio, los resultados del biomarcador con el manejo del enfermo y/o con el estado de salud del sujeto).

Lo anteriormente expuesto justifica el poder afirmar que existe insuficiente evidencia científica sobre la aplicabilidad diagnóstica de los tres biomarcadores in vivo de inmunosenenescencia revisados. 4.4. Revisar la aplicabilidad clínico – diagnóstica de los marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia en la práctica clínica de la medicina estética y afines.

25

No hemos encontrado ninguna referencia en la que se discuta la inclusión o el posible interés de incluir biomarcadores in vivo de inmunosenescencia en la práctica clínica de las consultas/centros de medicina estética y afines (v.g.: anti / envejecimiento, etc…). En la información suministrada por dichas clínicas/consultas tampoco hemos encontrado ninguna referencia en la que se discuta tal posibilidad. En dichos centros los biomarcadores más utilizados son: musculatura o masa corporal, fuerza, gasto energético de metabolismo en reposo, porcentaje de grasa del cuerpo, capacidad respiratoria, presión arterial, dureza/fragilidad de los huesos, temperatura corporal, marcadores bioquímicos (v.g.: glucosa en sangre, colesterol, glutatión, radicales libres, stréss oxidativo, etc…) 4.5. Analizar la rentabilidad clínica de incluir en la cartera de productos de una consulta de medicina estética los actuales marcadores biológicos in vivo de inmunosenescencia Si definimos la rentabilidad clínica (RC) como el cociente entre la eficacia clínico–diagnóstica (ECD) de una prueba diagnóstica y el coste–dificultad técnica (CDT) de su utilización – interpretación (RC = EDC / CDT) y la aplicamos a los biomarcadores in vivo de inmunosenescencia actuales, basándonos en los resultados obtenidos en la revisión de la evidencia científica que al respecto en este trabajo hemos hecho (ver epígrafes 4.3. Y 4.4.) y la comparamos con la rentabilidad clínica de otros productos ofertados en las consultas de medicina estética (v.g.:toxina botulínica, peelings químicos, implantes para relleno de arrugas, etc...) podemos afirmar que su rentabilidad clínica es indeterminada. 5. CONCLUSIONES Los estudios evaluados sobre biomarcadores de inmunosenescencia in vivo evidencian una indeterminada rentabilidad clínica en medicina estética. Aunque se basan en una hipótesis atractiva y prometedora, faltan estudios que demuestren su efectividad diagnóstico-clínica. 6. RECOMENDACIONES

No obstante, a pesar de lo anteriormente expuesto, pensamos que los teóricos efectos beneficiosos sobre la salud humana de los biomarcadores de inmunosenescencia in vivo actuales (marcadores biológicos indicadores para prevenir enfermedades: v.g. anergia, etc... / marcadores biológicos indicadores para promover la salud: v.g.: modificar hábitos alimentarios,

26

etc...) y futuros (v.g.: marcadores biológicos indicadores del proceso de inmunosesescencia–envejecimiento / marcadores biológicos indicadores para aumentar la calidad de vida: v.g. modificar hábitos de vida, etc...), justifica su conocimiento riguroso y actualizado por parte de los profesionales dedicados a la medicina estética, así como su colaboración en cualquier trabajo de investigación que aporte más evidencias científicas al respecto. 7. AGRADECIMIENTOS Al Dr. Francisco Rodríguez García, por su labor de dirección y apoyo constante.

8. ANEXOS TABLA 3. Pruebas numéricas de la inmunidad celular. A) 3.1.1.1 Pruebas diagnósticas básicas

3.1.1.1.1 Hemograma

3.1.1.1.1.1 Hemograma básico

3.1.1.1.1.2 Recuento diferencial

Recuento leucocitario automatizado

B) Pruebas diagnósticas complejas

1. Fenotipo de linfocitos totales en sangre: CD45, CD18, HLA clase I.

2. Fenotipo de linfocitos T en sangre: CD2, CD43, CD7, CD3, CD5, TCR alpha-beta, TCR gamma-delta.

3. Fenotipo de subpoblaciones principales de linfocitos T en sangre: CD4 vírgenes, CD4 memoria, CD8 total, CD8 vírgenes y CD8 memoria.

4. Fenotipo de otras subpoblaciones de linfocitos T en sangre :CD28, CD8 citotóxicos, CD8 supresores.

5. Fenotipo de linfocitos T activados en sangre:CD3/CD25, CD3/CD38, CD3/HLA-DR.

6. Fenotipo de linfocitos B en sangre: HLA-DR, CD19, Igs+.

7. Fenotipo de subpoblaciones de linfocitos B en sangre: CD 19/CD21, CD19/CD38, CD19/CD5.

8. Fenotipo de linfocitos NK en sangre: CD16, CD56, Cd57.

9. Fenotipo de subpoblaciones de linfocitos NK en sangre: CD2, CD8, CD1, CD6, CD11c, CD20, CD22, CD23, FMC7.

10. Fenotipo de monocitos (CD14, HLA-DR, CD4, CD18, CD11a, CD11b, CD43)

27

TABLA 4. Pruebas funcionales in vitro de la inmunidad celular.

1. Función basal de linfocitos en sangre: respuesta en linfocitos sin estimular.

2. Función de linfocitos en respuesta a acetato de forbol mirístico en sangre: PMA.

3. Función de linfocitos en respuesta a I1-2 recombinante en sangre: IL-2.

4. Función de linfocitos en respuesta a superantígenos en sangre: Enterotoxina A

5. Función de linfocitos en respuesta a superantígenos en sangre: Enterotoxina C1.

6. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales en sangre:

aCD3. 7. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales e

interleucinas como coestímulo en sangre: aCD3+IL-2. 8. Fenotipo de linfocitos totales en sangre: CD45, CD18, HLA clase 1. 9. Fenotipo de linfocitos T en sangre: CD2, CD43, CD7, CD3, CD5, TCR

alpha-beta, TCR gamma-delta. 10. Fenotipo de subpoblaciones principales de linfocitos T en sangre: CD4

total, CD4 vírgenes, CD4 memoria, CD8 total, CD8 vírgenes, CD8 memoria.

11. Fenotipo de otras subpoblaciones de linfocitos T en sangre: CD28, CD8 citotóxicos, CD8 supresores.

12. Fenotipo de linfocitos T activados en sangre: CD3/CD25, CD3/CD38, CD3/HLA-DR.

13. Fenotipo de linfocitos B en sangre: HLA-DR, CD19, Igs+. 14. Fenotipo de subpoblaciones de linfocitos B en sangre: CD19/CD21,

CD19/CD38, CD19/CD5. 15. Fenotipo de linfocitos NK en sangre: CD16, CD56, CD57. 16. Fenotipo de subpoblaciones linfocitos NK en sangre: CD2, CD8, CD1,

CD6, CD11c, CD20, CD22, CD23, FMC7. 17. Fenotipo de monocitos (CD14, HLA-DR, CD4, CD18, CD11a, CD11b,

CD43) 18. Función basal de linfocitos en sangre: respuesta en linfocitos sin

estimular. 19. Función de linfocitos en respuesta a acetato de forbol mirístico en

sangre: PMA. 20. Función de linfocitos en respuesta a I1-2 recombinante en sangre: IL-

2. 21. Función de linfocitos en respuesta a superantígenos en sangre:

Enterotoxina A 22. Función de linfocitos en respuesta a superantígenos en sangre:

Enterotoxina C1. 23. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales en sangre:

aCD3.

28

24. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales e interleucinas como coestímulo en sangre: aCD3+IL-2.

25. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales y PMA como coestímulo en sangre: aCD3+PMA.

26. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales en sangre: aCD3+CD28.

27. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales en sangre: aCD2.

28. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales e interleucinas como coestímulo en sangre: aCD2+IL-2.


30. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales en sangre: aCD2+CD28.



33. Función de linfocitos en respuesta a anticuerpos monoclonales y PMA

como coestímulo en sangre: aCD69+PMA. 34. Función de linfocitos en respuesta a lectinas en sangre: PHA. 35. Función de linfocitos en respuesta a lectinas e interleucinas como

coestímulo en sangre: PHA+IL-2. 36. Función de linfocitos en respuesta a lectinas y PMA como coestímulo en

sangre: PHA+PMA. 37. Función de linfocitos en respuesta a lectinas en sangre: ConA. 38. Función de linfocitos en respuesta a lectinas e interleucinas como

coestímulo en sangre: ConA+IL2. 39. Función de linfocitos en respuesta a lectinas y PMA como coestímulo en

sangre: ConA+PMA. 40. Función de linfocitos en respuesta a lectinas en sangre: PWM. 41. Función de linfocitos en respuesta a lectinas y PMA como coestímulo en

sangre: PWM+PMA. 42. Función de linfocitos en respuesta a ionóforos de calcio y PMA como

coestímulo en sangre: Ionomicina + PMA. 43. Función de linfocitos en respuesta a proteína de Staphylococcus aureus

en sangre: Pansorbin. 44. Función de linfocitos en respuesta a proteína de Staphylococcus aureus

y PMA como coestímulo en sangre: Pansorbin + PMA. 45. Función de linfocitos en respuesta a antígenos bacterianos: toxoide

tetánico. 46. Función de linfocitos en respuesta a antígenos bacterianos: toxoide

diftérico. 47. Función de linfocitos en respuesta a levaduras: Candida albicans. 48. Función de linfocitos en respuesta a antígenos virales: citomegalovirus. 49. Función de linfocitos en respuesta a antígenos virales: herpes simplex. 50. Función de linfocitos en respuesta a antígenos virales: rubéola. 51. Función de linfocitos en respuesta a antígenos virales: varicela.

29

52. Función de linfocitos en respuesta a antígenos virales: paperas. 53. Función de linfocitos en respuesta a antígenos virales: sarampión. 54. Función de linfocitos en respuesta a antígenos virales: influenza A. 55. Función de linfocitos en respuesta a antígenos virales: influenza B.

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