RESVERATROL “La paradoja francesa”

RESVERATROL“La paradoja francesa”

Vino Tinto Impacto cardio -

metabólico

2011 – Lucas SosaMédico Endocrinólogo – UBA

Especializado en Diabetes – SADDocente Universitario – Medicina – UNS

Miembro Titular de la SADMiembro del Comité de Farmacología de la SAD

VI CursoSAD - ATLANSAD

Diabetes y Metabolismo

“La paradoja francesa”Las tasas de mortalidad cardiovascular son mucho más bajas en Francia que en otros países industrializados como USA y Gran Bretaña a pesar de que los consumos de grasa saturadas son similares (15% Diario) incluso mayores

(168 Vs 165 g/día/sujeto – Francia Vs. USA).

Renaud S. Wine, alcohol, platelets, and the Frenchparadox for coronary heart disease. Lancet 339: 1523–1526, 1992.Food and Agriculture Organization (FAO) of the United Nations

“La paradoja francesa”

• La dieta tipo mediterránea (grasa vegetal, moca, mantequilla, pan, verduras, frutas, quesos y vino) podría dar alguna explicación.

• El vino en esta población marcó una diferencia significativa en relación con este fenómeno.

- St Leger AS,. Factors associated with cardiac mortality in developed countries with particular reference to the consumption of wine. Lancet 1979; i: 1017-1020.-Wollin SD. Alcohol, red wine and cardiovascular disease. J Nutr 131: 1401–1404, 2001.

MULTIPLES TRABAJOS SUGIEREN QUE LOS POLIFENOLES Y EL

ETANOL DEL VINO TINTO SON LOS IMPLICADOS EN LOS EFECTOS BENEFICIOSOS

POLIFENOLES• FLAVONOIDES

– Antocianinas• Responsables del color del vino

– Taninos Catequinos (flavon 3-oles)• Sintetizados durante el crecimiento de la baya• Los principales son la catequina, epicatequina,

malvidinas, gallocatequina, epigallocatequina• NO FLAVONOIDES

– Ácidos Fenoles (Ac. Caféico, Ferúlico y p-Cumárico)– Estibenos Fitoalexinas: RESVERATROLRESVERATROL

Resveratrol• Trans 3,5,4 trihidroxistilbene• Producida por algunas

plantas en defensa a algunos hongos que predominan en climas fríos y adversos

• Presente en el Eucalipto, Moras, Azucenas, Cacahuate

• Pero la fuente más importante es la vid, particularmente en la piel de la uva.

• Efectos Cardiovasculares y Efectos Cardiovasculares y MetabólicosMetabólicos

• Efectos “Fitoestrogénicos”Efectos “Fitoestrogénicos”

• Efectos Anti-cáncerEfectos Anti-cáncer

Resveratrol

• 380.077 profesionales de la salud, libres de enfermedad, seguimiento 12 años, después de considerar factores (ejercicio, TBQ, uso de AAS, BMI, HTA, DBT, historia familiar) el consumo de alcohol 3-4 días por semana disminuyó el riesgo de IAM en un 32% (RR 0.68, IC: 0.55-0.84)

Camargo CA “Health Professionals Follow-up Study suggest”. Ann Intern Med 126:372–375, 1997.

• El riesgo de enfermedad coronaria disminuyó un 20% (RR 0.80, IC 078-083) cuando se consumía 1-2 vasos de vino por día Corrao G Alcohol and coronary heart disease: a meta-analysis. Addiction 95: 1505–1523, 2000.

Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos

• En el “Copenhagen Heart Study” (n 13.285) se demostró que el moderado consumo de vino reduce el risego de eventos cardiovasculares en un 33% (RR 0.66, IC 0.55-0.77), beneficios no observados con otras bebidas alcoholicas

Gronbaek M,. Type of alcohol consumed and mortality from all causes, coronary heart disease, and cancer. Ann Intern Med 133: 411–419, 2000.


No BebedoresBebedoresBebedores <30 % era VinoBebedores >30% era Vino

Ann Intern Med 133: 411–419, 2000.

• El consumo moderado de alcohol reduce el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva

Yamakoshi J, Framingham cohort. Atherosclerosis 142: 139–149, 1999

• Meta-análisis (35 estudios observacionales) el consumo de un vaso por día se asocia con un RR 0.83 (IC 0.75-0.91) para el desarrollo de ACV isquémico

Reynolds K, Alcohol consumption and risk of stroke. A meta- analysis. JAMA 289:579–588, 2003.


• En el estudio de los profesionales de la salud el RR de claudicación intermitente en los bebedores moderados era de 0.68 (IC 0.52-0.89; 32% riesgo) Camargo CA Jr. Circulation 95:577–580, 1997

• En el “The Framingham Heart Study” la claudicación intermitente era menos frecuente en los consumidores de 1 a 2 vasos por día de alcohol Djousse L, “The Framingham Heart Study”. Circulation 102: 3092 - 3097. 2000


• El consumo moderado de alcohol se asoció con un riesgo más bajo de Diabetes tipo 2-En mujeres jóvenes Wannamethee SG. Alcohol drinking patterns and risk of type 2 diabetes mellitus among younger women. Arch Intern Med 163: 1329–1336, 2003.

-En mujeres postmenopausicas Davies MJ, Effects of moderate alcohol intake on fasting insulin and glucose concentrations and insulin sensitivity in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA 287: 2559–2562, 2002.

-En hombres de mediana edad Ajani UA. Alcohol consumption and risk of type 2 diabetes mellitus among US male physicians. Arch Intern Med 160: 1025–1030, 2000.


• Más estudios que asocian el consumo de alcohol con la reducción del riesgo de desarrollo de diabetes

– 1. Stampfer MJ, et al. A prospective study of moderate alcohol drinking and risk of diabetes in women. Am J Epidemiol. 1988;128:549-558.

– 2. Rimm EB, et al. Prospective study of cigarette smoking, alcohol use and the risk of diabetes in men. BMJ. 1995;310:555-559.

– 3. Perry IJ, et al. Prospective study of risk factors for development of non-insulin-dependent diabetes in middle-aged British men. BMJ. 1995;310:560-564.

• Estudios no muestran asociación– 1. Ohlsen LO, et al. Risk factors for type 2 (non-insulindependent) diabetes mellitus: thirteen and

one-half years of follow-up of the participants in a study of Swedish men born in 1913. Diabetologia. 1988;31:798-805.

– 2. Hodge AM, et al. Abnormal glucose tolerance and alcohol consumption in three populations at high risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol. 1993;137:178-189.

– 3. Todoroki I, et al. Lifestyle and glucose tolerance: a crosssectional study of Japanese men. Ann Epidemiol. 1994;4:363-368.

• Estudios que asocian al alcohol con mayor riesgo de desarrollo de la enfermedad

– 1. Holbrook TL, et al. A prospective study of alcohol use and non-insulin dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol. 1990;132:902-909.

– 2. Balkau B, et al. A prospective study of alcohol use and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Epidemiol. 1991;134:1469-1470.

• El resveratrol posee efecto hipoglucemiante (25.3%) e hipolipemiante (↓TG 50.2%) en ratas diabéticas estreptozotocina (STZ) inducido Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Jun;290(6):E1339-46.

• Previene los cambios inducidos por STZ en ratas (hiperglucemia, glucosuria, proteinuria, hiperlipemia) J Biochem Mol Biol. 2005 Sep 30;38(5):539-44

• Redujo el riesgo de nefropatía y neuropatía en ratas diabéticas inducidas. Pharmacology. 2006;76(2):69-75. Biochem Biophys Res Commun. 2010; 394(2):360-5.


• El moderado consumo de alcohol (30g día) se asoció con aumento de c-HDL (12%)

Rimm EB. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic

factors. BMJ 319:1523–1528, 1999.

• Alcohol actúa directamente en el hígado aumentando la síntesis de Apo-AI (1) y refuerza la actividad de la lipoproteinlipasa (2) llevando a la formación de c-HDL

(1) Dashti N. Effect of ethanol on the synthesis and secretion of apoA-I- a nd apoB-containing lipoproteins in HepG2 cells. J Lipid Res 37: 810–

824, 1996.(2) Nishiwaki M. Effects of alcohol on lipoprotein lipase, hepatic lipase,

cholesteryl ester transfer protein, and lecithin: cholesterol acyltransferase in high-density lipoprotein cholesterol elevation. Atherosclerosis 111: 99–109, 1994.

Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos Lipidos

• El resveratrol, potente antioxidante, inhibe la formación de LDL pequeñas y densas (1) como la formación de las células espumosas (2)

(1) Frankel EN. Inhibition of oxidation of human low-density lipoprotein by phenolic substances in red wine. Lancet 341: 454–457, 1993.

(2) Aviram M. Polyphenolic flavonoids inhibit macrophage- mediated oxidation of LDL and attenuate atherogenesis. Atherosclerosis137:S45–S50, 1998.

• Reducción de un 50,2% (+/- 3.2%) de triglicéridos en ratas diabéticas (STZ)

Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006 Jun;290(6):E1339-46.

Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos Lipidos

Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos • El resveratrol suprime la acumulación

lipidica (triglicéridos y colesterol) inducida por la glucosa en el hepatocito de ratas diabéticas (STZ inducidas)

Diabetes 55:2180-2191, 2006

• El vino tinto reduce la actividad inflamatoria endotelial, inhibe la expresión de moléculas de adhesión VCAM-1 (1) y de quimiotaxis (MCP-1) (2) (1) Carluccio MA, Arterioscler Thromb Vasc Biol 23: 622–629, 2003.

• Disminuye la proliferación de células musculares lisas endoteliales (2) (2) Jackson VA. Arch Intern Med 163: 1189–1193, 2003.

• Reduce los niveles de Proteína C reactiva Albert MA. Circulation 107: 443–447, 2003

• Aumenta la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) y los niveles de ON Dose Response. 2010; 8(4): 478–500


Inflamación - Función endotelial

MCP-1 (proteína quimiotáctica del monocito 1)Importante marcador de inflamación endotelial John P. Cullen. J Vasc Res 2007;44:75–84

Resveratrol – Efectos Cardiovasculares y metabólicos • El vino tinto aumenta los niveles de

adiponectina• Red wine ( 29.8%, P 0.05) • Ethanol solution ( 17.4%, P 0.05) • Beer (16.1%, P 0.05)

Diabetes Care 32:1101–1103, 2009

Antiatherogenic potential of red wine: clinician updateAm J Physiol Heart Circ Physiol. 288:2023-2030, 2005.

Antiatherogenic potential of red wine: clinician updateAm J Physiol Heart Circ Physiol 288:2023-2030, 2005.

Mecanismo de acción• Mecanismo de acción poco aclarado• Polifenoles (resveratrol y análogos)

– Aumentan la actividad de AMPK– Aumentan la actividad de Acetil CoA

Carboxilasa – Activa Sirt1– Actuva Krü-ppel 2Diabetes. 55: 2180-2191, 2006Phytother. Res. 25: 67-73, 2011

Resveratrol – Mecanismo de acción




Resveratrol

Resveratrol – Efectos Fitoestrogénicos

• Estructura similar al Dietilestilbestrol

Dietilestilbestrol Resveratrol• Actúa como agonista/antagonista de

receptores α y β estrogénico con una afinidad 7 veces menor Gehm BD. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94:14138-14143.

Jen-Ying Deng et al. Diabetes 57:1814–1823, 2008

Algunos autores proponen que el receptor de membrana a estrógenos son la llave para mediar la captación de glucosa en forma dependiente e independiente a la insulina.Este mecanismo responde al efecto protector del resveratrol en la insulinorresistencia




Resveratrol

• Afecta la iniciación, promoción y progresión tumoral– Induce apoptosis vía modulación de AMPK– Inhibe COX-1 y 2– Inhibe formación de radicales libres– Inhibe la ribonucleótido reductasa– Inhibe p43, ligando fas/fas, IKappaβ K– Inhibe protein K D y CHuang X. Anticancer Agents Med Chem. 2011 Apr 27. Yang YP. J Cell Physiol. 2011 Apr 18. doi: 10.1002/jcp.22806.Ann N Y. Acad Sci. 2007 Jan;1095:441-8. Bader Y. Anticancer Res. 2006 Nov-Dec;26(6B):4403-8. Holmes-McNary M. Cancer Res. 2000; 60:3477-3483.

Resveratrol – Efectos anti-cáncer

Dose Response. 2010; 8(4): 478–500

ResveratrolMúltiples targets

• Diferentes trabajos han demostrado claramente que los polifenoles del vino tinto (Resveratrol) y/o el etanol:– Previenen enfermedades cardiovasculares– Podrían prevenir/mejorar enfermedades

orgánicas– Mejorar síntomas climatéricos.

• Si bien hay evidencia para animar a los pacientes que no beben a que lo hagan como una maniobra terapéutica-preventiva, por ahora, es insuficiente…

Concluyendo…

• En primer porque las investigaciones intervencionistas han sido a corto plazo y han dominado estudios in vitro y en animales.

• Segundo, porque poco se conoce de su absorción, metabolismo y eliminación.

• Finalmente en uno de los trabajos en ratas el Resveratrol presentó un papel potencialmente carcinogénico en mama

Gehm H. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. 94:557-562, 1997

Concluyendo…

Además…No olvidemos que el consumo excesivo de alcohol se asocia con desordenes cardiovasculares como miocardiopatía alcohólica, HTA, arritmias, hipertrigliceridemia, hepatopatías, cáncer (mama), pancreatitis, desordenes neurológicos y adicción.

Concluyendo…

• La Asociación Americana del Corazón recomienda que el uso de alcohol sea un tema a discutir con el paciente

• Para pacientes que son bebedores moderados, no indicar abstinencia, pero tampoco el aumento de consumo de alcohol con propósito cardioprotector

• Tampoco deberá indicarse el consumo en absteneos

Wine and your heart. American Heart Association. Circulation 103: 72-475,2001.

RECOMENDACIONES

OMS

“El consumo diario de alcohol no debe superar

los 30 a 40 gramos”

RECOMENDACIONES

“…es bueno para las arterias,

tomar un vaso de vino tinto con

cada comida…”

Dr. René Favaloro1923-2000

“…importante beber vino, pero diluido en partes

iguales con agua…”

Hipócrates de Kos 460-377a.C

GRACIAS POR SU ATENCIÓN!Lucas Sosa

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