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FARMACOLOGIA GERAL DA TERAPIA ANTIMICROBIANA

BRUNO FERNANDO BORGES DA COSTA E SILVA Dentro de um amplo contexto de fármacos quimioterápicos, os antimicrobianos caracterizam-se por ser um grupo de drogas formado por agentes antibióticos/antibacterianos, antifúngicos, antivirais e antiparasíticos (antiprotozoários e antihelmínticos). A escolha de um agente antimicrobiano deve ser realizada de acordo com fatores do hospedeiro (1- Estados patológicos concomitantes, como AIDS, terapia neutropênica anti-câncer e insuficiência renal ou hepática, ou uso de terapia imunossupressora, 2 – Histórico de efeitos adversos a abt, 3 – Eliminação ou detoxificação defectiva de drogas, por fatores genéticos, insuficiência hepática ou renal, 4 – Idade do paciente, 5 – Gravidez, 6 – Exposição epidemiológica à indivíduos infectados, ocupacional, sexual, etc.), fatores farmacológicos ( 1 - Farmacocinética, como a capacidade da droga chegar ao sítio de infecção e as diferenças das vias de administração oral ou parenteral, 2 - Farmacodinâmica, como a classificação de antibióticos em bacteriostáticos e bactericidas e a maior ou menor capacidade de destruir um agente específico, 3 - Toxicidade e 4 - Interações farmacológicas entre si, entre outras drogas e entre alimentos), a susceptibilidade de um organismo a um agente específico num contexto comunitário ou hospitalar, o que reflete a importância da resistência bacteriana aos antibióticos na implementação de uma terapia antimicrobiana e custo-efetividade de uma droga em relação a outras de eficácia e toxicidade comparável no tratamento de um agente etiológico específico. > Os agentes antibióticos/antibacterianos podem ser divididos (e subdivididos) em:

DROGAS QUE ATUAM NA PAREDE (E NA MEMBRANA) CELULAR

Betalactâmicos: Corresponde a um grande grupo de antimicrobianos formado por

variadas classes de antibióticos cuja fórmula molecular contêm um anel beta lactâmico (Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactâmicos e Carbapenêmicos) e outras drogas que inibem a enzima bacterianas beta-lactamase e amidase (Inibidores da beta-lactamase: Ácido Clavulânico, Sulbactam e Tazobactam). Essas enzimas são capazes de inativar, por degradação, algumas Penicilinas e Cefalosporinas e, por isso, o uso dessas drogas inibidoras é capaz de intensificar a ação ou mesmo ampliar o espectro desses antibióticos. - Penicilinas (PCN ou pen): Derivadas do fungo Penicillum. Benzilpenicilina ou Penicilina G (que pode ser Cristalina, Benzatina/Benzetacil®, ou Procaína) Penicilina V, Nafcilina, Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina, Amoxicilina, Amoxiclina/Clavulanato, Piperacilina, Ticarcilina. MA: (1) Inibição da síntese da parede celular bacteriana através da interação covalente com a enzima PBP (Penicillin Binding Protein), na

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membrana citoplasmática desses organismos, logo abaixo da parede celular (elas penetram na célula por meio de porinas presentes nessa estrutura). Essa enzima, quando ativada, remove a alanina terminal do ácido N-acetilmurâmico (componente dos polissacarídeos que, juntamente com polipeptídeos e peptídeoglicanas, formam o polímero cruzado complexo que origina a parede celular bacteriana) no processo de formação de ligações cruzadas com o peptídeo vizinho. São justamente essas ligações cruzadas que garantem a rigidez estrutural da parede celular. Esse processo corresponde à inibição de reações de transpeptidação (na fase de ligação cruzada, com já foi dito), uma das últimas etapas na síntese da parede. Assim como os outros BL, geralmente são bactericidas, de time-dependent killing (quanto maior for o tempo que agirem mais bactérias são mortas) através da plasmólise provocada em bactérias replicantes (não atua sobre bactérias que já possuem parede celular, somente sobre em crescimento e produção de parede celular). A presença de beta-lactamases no espaço periplasmático é um importante mecanismo de evasão microbiana em algumas bactérias. (2) Outro possível mecanismo de ação envolvido na alteração da morfogênese da parede celular é a ativação indireta de autolisinas pelas penicilinas (através de uma desestabilização do complexo endógeno inibidor dessa autólise, o ácido lipoteicóico). EC: As penicilinas são, classicamente, pouco tóxicas. Os principais efeitos colaterais que produzem são fruto de hipersensibilidade, sendo que todas elas têm sensibilidade e reatividade cruzada. Na grande maioria dos casos as reações alérgicas ocorrem em pessoas já sensibilizadas, com história prévia de alergia. Em função do risco de anafilaxia nesse grupo, as penicilinas devem ser preferencialmente, substituídas por outra classe compatível ou usadas com muita cautela, acompanhada de desensibilização e aumento progressivo de dosagem, se não for possível fazer substituição. Reações alérgicas: Rash maculopapular (mais comum), reações SST (serum sickness type – raro). Lesões orais, febre, nefrite intersticial e vasculite também podem ocorrer. A conduta diante de uma reação anafilática é a utilização de adrenalina por via intramuscular, seguindo-se do uso de anti-histamínicos e corticóides. Outros efeitos: Convulsões (altas doses em pacientes com insuficiência renal) e desconforto GI (doses elevadas). *Classificação: - Penicilinas Clássicas: Benzilpenicilina ou Penicilina G (que pode ser Cristalina, Benzatina/Benzetacil®, ou Procaína) Penicilina V. Têm maior atividade contra gram-positivos, cocos gram-negativos e anaeróbios não produtores de beta-lactamases (são degradadas por essas enzimas). De espectro estreito. - Penicilinas Antiestafilocócicas: Cloxacilina, Dicloxacilina, Nafcilina, Oxacilina. Resistentes à beta-lactamases estafilocócicas e mais eficiente contra gram negativos, apesar de serem pouco eficientes contra enterococos e cocos gram negativos. De espectro moderado a amplo. - Penicilinas de Espectro Estendido (Ampicilina e Penicilinas Antipseudomonas): Aminopenicilinas (Ampicilina e Amoxicilina. Têm espectros de ação equivalentes, sendo que a Amoxicilina é melhor absorvida por via oral), Carboxipenicilinas (Carbenicilina, Carbenicilina Idanil Sódio e Ticarcilina) e Ureidopenicilinas (Piperacilina, Mezlocilina e Azlocilina). Ampicilina, Amoxicilina, Ticarcilina e Piperacilina podem estar associadas à inibidores da beta-lactamase. Mantêm espectro das outras penicilinas e apresentam atividade aumentada contra gram-negativos. Essas drogas têm uma maior atividade que as outras penicilinas de espectro menor contra bactérias gram-

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negativas, em função da sua maior capacidade de penetrar na membrana externa desse grupo de microorganisnos. Entretanto, elas não são resistentes às beta-lactamases e também são inativadas por elas. - Cefalosporinas: São muito parecidas com penicilinas, mas apresentam maior estabilidade contra beta-lactamases bacterianas, apesar de ainda sofrer degradação por algumas delas, especialmente as BL de espectro estendido, produzidas por E. coli e Kebsiella. MA: Idem Penicilinas. EC: Hipersensibilidade similar a das penicilinas, com rash, anafilaxia, febre, nefrite e, eventualmente, anemia hemolítica e granulocitopenia. O núcleo das cefalosporinas é diferente do das penicilinas, o que faz com que alguns indivíduos sensibilizados não manifestem reação contra essas drogas. Todavia, a alergenicidade cruzada entre os dois grupos existe e gira em torno de 5% a 10%, por isso pacientes com história de alergia a uma delas não deve receber a outra e vice versa. Pode gerar tromboflebite após injeção e doenças de sangramento e hipoprotrombinemia. Evitar uso com álcool ou medicações contendo álcool. * Classificação: - 1ª Geração: Cefazolina, Cefadroxil, Cefalexina, Cefalotina, Cefapirina e Cefradina. Ativas contra cocos gram-positivos. - 2ª Geração: Cefaclor, Cefamandol, Cefonicida, Cefuroxime, Cefprozil, Loracarbef e Ceforanida e as cefamicinas, Cefoxitina, Cefmetazol e Cefotetan (contra anaeróbios). Heterogêneas. Geralmente ativas contra cocos gram-positivos, com cobertura ampliada para organismos gram-negativos. - 3ª Geração: Cefoperazona, Cefotaxime, Ceftazidime, Ceftizoxime, Ceftriaxona, Cefixime, Cefpodoxime Proxetil, Cefdinir, Cefditoren Pivoxil, Ceftibuteno e Moxalactam. Aumento da cobertura contra gram-negativos (em relação às drogas de segunda geração) e alguns são capazes de cruzar a barreira hematoencefálica. - 4ª Geração: Cefepime, Cefozopran, Cefpirome, Cefquinome. Mais resistentes à hidrólise por lactameses cromossomiais. Espectro um pouco maior do que os de terceira geração em relação à gram-negativos. - 5ª geração: O grupo das cefalosporinas de 5ª geração foi recentemente criado e não é aceito em sua totalidade. O principal representante desse grupo é o Ceftobiprole e a sua pró-droga, o Medocaril, estão no fast-track da FDA, já em uso nos EUA. Existe ainda a Ceftarolina e sua pró-droga Fosamil. Essas drogas teriam uma atividade aumentada contra MRSA (Estafilococos Aureus Resistentes à Meticilina). Obs: Apesar de serem outra classe, Cefamicinas geralmente são classificadas como cefalosporinas (2ª geração). - Monobactâmicos: Aztreonam, único nos EUA. MA: Idêntico à Penicilinas e Cefalosporinas, apesar de ser resistente à maioria das beta-lactamases. EC: Sem alergenicidade cruzada com Cefalosporinas e Penicilinas. - Carbapenêmicos: Imipenem-cilastatina, Meropenem, Doripenem, Ertapenem. MA: Idêntico à Penicilinas e Cefalosporinas, apesar de ser resistente à maioria das beta-lactamases (entretanto, ainda é susceptível à metalo-lactamases). EC: Convulsões em casos de paciente com IR e em doses elevadas, desconforto GI, drug fever.

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- Inibidores da Beta-Lactamase: Ácido Clavulânico, Sulbactam, Tazobactam. MA: Inibem as beta-lactamases e impedem a inativação de algumas penicilinas (aquelas degradadas por beta-lactamases) e outros beta-lactâmicos (entretanto, seus usos clínicos mais importantes são em combinação com penicilinas). Não têm ação abt significativa.

Antibióticos Glicopeptídeos: (Vancomicina, Teicoplanina, Dalbavancina,

Telavancina, sendo os dois últimos apenas investigacionais e a Teicoplanina ainda não aprovada pela FDA, mas já em uso na Europa). MA: Inibe a síntese da parede celular bacteriana ao se ligar à porção terminal da D-ala-D-ala do peptídeoglicano nascente formador da parede celular e impedir a sua elongação e cross-linking (através do bloqueio da trasglicosilase). Geralmente são bactericidas, de time-dependent killing. EC: Red-man syndrome (fruto liberação exacerbada de histamina), ototoxicidade e, raramente, nefrotoxicidade.

Antibióticos Lipopeptídeos (Daptomicina): MA: Se ligam à membrana celular

causando despolarização e morte celular rápida, sendo então bactericidas. EC: Miopatia, monitorização de CK (creatinina cinase) é recomendada.

Outros agentes ativos de membrana ou parede celular: Fosfomicina (inibe

estágio inicial da síntese da parede celular – bloqueia enolpiruvatotransferase citoplasmática, que atua na primeira etapa da parede celular), Bacitracina (Inibe a síntese da parede celular ao interferir na transferência das subunidades peptideoglicanas do citoplasma para a parede celular) e Cicloserina (Bloqueia a incorporação de D-ala no pentapeptídeo peptídeoglicano ao inibir alanina racemase, que converte L-ala em D-ala). Como foi dito, eles atuam sobre etapas variadas da síntese da parede celular (diferentes da traspeptidação). São drogas atuais, como a Daptomicina.

DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DE PROTEINAS BACTERIANAS

Tetraciclinas: São de Largo Espectro ou Broad-Spectrum (Tetraciclina, Doxiciclina,

Minociclina, Demeclociclina, Tigeciclina). MA: Entram dentro das células dos microorganismos em parte por difusão passiva e em parte por transporte ativo e se ligam de forma reversível à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, bloqueando a ligação do aminoacil t-RNA à essa organela, impedindo, dessa forma, a incorporação de aminoácidos na fita protéica e a síntese de polipeptídios bacterianos. Geralmente são bacteriostáticos, contra as bactérias susceptíveis. EC: Desconforto GI, fototoxicidade/sensibilidade, hepatotoxicidade (em grávidas, sendo contra-indicado para esse grupo) e deposição em ossos e dentes (sendo evitado em crianças, por poder levar a diminuição do crescimento ósseo).

Macrolídeos: Quimicamente, são compostos com anéis lactônicos macrocíclicos

(anel macrolídeo) ligados à açúcares desoxidados. Eritromicina, Clariritromicina, Azitromicina, Telitromicina (cetolídeo, derivado de Macrolídeos) – Eritromicina é o protótipo, isolado do Streptomyces erythreus e Claritromicina e Azitromicina são seus

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derivados semisintéticos. MA: ligam-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano, inibibindo a translocação do peptidil-tRNA do sítio aceptor para o sítio doador e formação de complexos de iniciação na síntese protéica (menos característico). Geralmente é bacteriostático, mas, de acordo com a dose e pH (mais alcalino), pode ser bactericida. A resistência bacteriana é codificada por plasmídeo e ocorre, principalmente, por meio de efluxo ativo (diminuição da permeabilidade da MP bacteriana) e alteração do sitio de ação ribossomal por metilases ativadas por Macrolídeos (pode ocorrer por mutaçao também). EC: Distúrbios GI (anorexia, vômitos, náuseas e darréia, eventualmente), ototoxicidade (geralmente reversível e à doses elevadas), hepatotoxicidade (colestase hepática aguda, com febre, icterícia e função hepática diminuida, fruto de hipersensibilidade) e reações alérgicas como febre, rash e eosinofilia. Inibem o cit P450 e interagem com drogas que são metalibolizadas por esse grupo de enzimas.

* As diferenças entre Eritromicina, Claritromicina e Azitromicina são, primordialmente, farmacocinéticas ou relacionadas à pequenas diferenças de espetro de ação, toxicidade e interação farmacológica. A Claritromicina (C) e a Azitromicina (A) são derivadas da Eritromicina (E) por adição de um grupamento metil e de um nitrogênio metilado no anel macrolídeo, respectivamente. Em termos farmacocinéticos, a E tem meia vida de 1.5h e não precisa de redução de dose caso o paciente tenha insuficiência renal (5% eliminada na urina), a C, 6h (podendo ser administrada 2X ao dia) e precisa ter sua dose reduzida caso o paciente tenha IR (Clearance de Creatinina menor que 30ml/min) e A, tem MV de até 3 dias (podendo ser administrada 1 X ao dia e ser usada por menos tempo, permitindo um curso terapêutico de 5 dias no tramento da PAC, por exemplo), pois é acumulada pelos tecidos.Também deve ter dose ajustada em caso de IR (ClCr menor que 10ml/min). Em relação ao espectro de ação, E, C e A são eficientes contra bactérias gram-positivas (corynebacteria, estaphilococcos, estreptococcos e pneumococcos), além de algumas gram-negativas. C e a A também são eficientes contra Micoplasmas (avium e leprae) e T. gondii, sendo que A é um pouco mais ativa contra H. influenzae, e muito ativa contra Clamídia, sendo menos eficiente contra estafilo e estrepto. Sobre os EC, a C tem menos efeitos GI e a A não inibe o citrocromo P450, não interagindo, portanto, com drogas como Ciclosporinas, por exemplo. Essas drogas atuam da mesma forma, em termos farmacodinâmicos, e, geralmente, a resistência à uma delas implica na resistência bacteriana à todas as outras. Isso não é válido para os cetolídeos (Telitromicina, já aprovada pela FDA e modificada a partir da Eritromicina por substituição de grupos químicos ceto por açúcar), que tendem a ser mais eficientes contra organismos resistentes aos Macrolídeos, por se ligarem mais fortemente ao sítio ribossomal e transporem o efluxo ativo. Entretanto, apresentam EC atípicos, como hepatite e insuficiência hepática ou mesmo leve prolongamento do segmento QT no ECG.

Lincosamidas: Clindamicina. MA: Similar ao dos macrolídeos, com ligação na mesma

subunidade 50S ribossomal. EC: Rash, desconforto GI, com diarréia e náuseas, podendo ocorrer entrerocolite. Raramente deteriora função hepática ou produz neutropenia.

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Cloramfenicol: MA: Bacteriostático de Amplo-Espectro ou Broad-Spectrum. Se liga

de forma reversível à subunidade 50S do ribossomo bacteriano e inibe a atividade da peptidiltransferase na síntese protéica, impedindo, dessa forma, a formação da ligação peptídica entre os aminoácidos. EC: Distúrbios GI, distúrbios na medula óssea (anemias), Gray Baby Syndrome (Síndrome do Bebê Cinzento) em neonatos ou Gray Syndrome (Síndrome Cinzenta) em pacientes não neonatos, especialmente hepatopatas.

Estreptograminas: Quinupristina-Dalfopristina. MA: Rápida atividade bactericida

contra a maioria das bactérias susceptíveis. Liga-se à subunidade 50S e, como as tetraciclinas, inibe a incorporação de aminoácidos, mas de uma forma mais letal. EC: Mialgias relacionadas à infusão severa e atralgias.

Oxazolidinonas: Linezolid. MA: Inibe a síntese protéica bacteriana ao se ligar ao

rRNA S23 da subunidade 50S, impedindo a formação com complexo de iniciação. É bacteriostático contra as bactérias susceptíveis. EC: Supressão da medula óssea duração dependente, neuropatia, neurite óptica e síndrome da serotonina quando administrado com drogas serotonérgicas.

Aminoglicosídeos e Espectinomicinas: Gentamicina, Tobramicina, Amicacina,

Estreptomicina, Neomicina, Espectinomicina. MA: Inibe a síntese bacteriana ao se ligar à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, interferindo com a síntese do códon e formação do complexo de iniciação, provocando leitura incorreta do mRNA e quebra de polissomos em monossomos não funcionais. É bactericida contra bactérias susceptíveis. EC: Nefrotoxicidade, ototoxicidade (reversíveis) e bloqueio neuromuscular.

DROGAS QUE INIBEM A SÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO (DROGAS ANTIFOLATO) E DE ÁCIDO NUCLÉICO (INIBIDORES DA DNA GIRASE)

Sulfonamidas: Sulfacitina, Sulfisoxazol, Sulfametizol, Sulfadiazina, Sulfametoxazol

(SMX/SMZ), Sulfadoxina e Sulfapiridina. MA: O grupo de bactérias susceptíveis (gram positivas, negativas, Nocardia, Clamidia e bactérias entéricas como E. Coli, Klebsiella e Shigella) é incapaz de captar ácido fólico (importante na síntese de purinas e DNA) do meio externo e necessita produzi-lo a partir do PABA (Ácido Para-aminobenzóico), e da Pteridina, através da ação de dihidropteroato sintetase sobre essas substâncias, produzindo ácido hidrofólico. As sulfas são estruturalmente similares ao PABA e inibem a DHPS por meio de antagonismo competitivo. A diminuição na produção de ácido fólico diminui a síntese de DNA, o que leva inibição do crescimento bacteriano (ação bacteriostática antimetabólica). A resistência bacteriana é muito grande e se baseia, principalmente, na mutação de DHPS e disseminação das variantes mutantes através de plasmídeos, produzindo cepas bacterianas de baixa afinidade com as sulfas. Em função desse processo, atualmente, essas drogas são utilizadas em associação com outros abx, sendo a combinação fixa Trimetoprim- Sulfametoxazol uma das mais utilizadas. EC: Febre, rash cutâneo, dermatite exfoliativa, fotosensibilidade, urticária, distúrbios GI e urinários são os efeitos mais comuns. Um dos efeitos mais temidos,

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apesar de raro, é a síndrome de Stevens-Johnson. Podem ocorrer ainda outros efeitos importantes e característicos de antifolatos, como distúrbios hematopoiéticos (anemias, granulocitopenia, trombocitopenia, reações leucemóides), artrite, conjuntivite e disúrbios do trato urinário. CI: Pacientes com rickettisia, uma vez que as sulfas podem estimular o crescimento das mesmas. Pacientes com alergia também devem evitar.

Pirimidinas: Trimetoprim (TMP), Pirimetamina. MA: Essa droga inibe seletivamente

a Dihidrofolato Redutase bacteriana, que converte ácido dihidrofólico em ácido tetrahidrofólico, que deve ser convertido, por outra enzima, em purinas e originar DNA. É bacteriostático antimetabólico. Atuam num âmbito similar ao das sulfas, podendo, dessa maneira, atuar de forma sinérgica com as mesmas, se tornando bactericida. EC: Produz efeitos esperados de um antifolato (já citados para sulfas), especialmente distúrbios hematopoiéticos (anemia, trombocitopenia, etc) e enterocolites. * Trimetoprim- Sulfametoxazol (TMP-SMZ/SMX): É um dos mais importantes agentes de uso combinado sinérgico antifolato, que aproveita a ação das sulfas e das pirimidinas na inibição da síntese de ácido fólico e bloqueio da produção de DNA, como já foi descrito anteriormente, em bactérias susceptíveis. Adquire capacidade bactericida, ao invés da bacteriostática característica dos outros antifolatos, em função do sinergismo. Seu uso é importante no tratmento de ITUs, infecções por Shigella, P. jiroveci, etc. Seus efeitos colaterais são os mesmos dos antifolatos, podendo ocorrer hipercalemia e distúrbios dos SNC, sendo que pacientes com algumas patologias (AIDS, pneumonia pneumocística) específicas apresentam os efeitos, com maior freqüência, especialmente rash, febre, leucopenia, diarréia, elevações de aminotrasferases, hipercalemia e hiponatremia.

Fluoroquinolonas (Quinolonas): Ciprofloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina,

Moxifloxacina, Gemifloxacina (as oxacinas). MA: As quinolonas são análogos sintéticos fluorinados do ácido nalidíxico, um abx que foi ineficaz no tratamento das ITUs, mas após fluorinação, foi capaz de apresentar eficácia. São bactericidas e inibem replicação do DNA através da ligação e bloqueio das topoisomerases II (DNA girase, que promove o relaxamento das fitas de DNA durante transcrição e replicação do material genético) e IV (responsável pela separação do DNA replicado durante a divisão celular). São drogas ainda fortes, mas a resistência bacteriana a elas vem aumentando recentemente. Usada principalmente no tratamento de ITU, DST/ Doenças Inflamatórias Pélvicas, infecções de pele, osso e cartilagem, diarréia por Shigella, Salmonella, E. coli, Clampylobacter e infecção por Pneumococcos resitentes (Quinolonas Respiratórias). FC: As quinolonas são eliminadas pelo rim e devem ter sua dose ajustada em pacientes com IR (ClCr menor de 50 ml/min), com exceção da Moxifloxacina (pouco eliminada pelo rim, por ser metabolizada primordialmente no figado). Quinolonas não eliminadas pelo rim são contra-indicadas em pacientes com IR e devem ser evitadas no tratamento de ITU (são pouco eficientes). EC e CI: São muito bem toleradas quando comparadas com outros antibiótiocos. Os principais efeitos são: Distúrbios GI (náusea, vômitos e diarréia), neurotoxicidade (insônia, tonturas, cefaléia), fototoxicidade (lomefloxacina e pefloxacina), anormalidade nos testes de perfil

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hepático (aumento nas transaminases), rash, prologamento do intervalo QT (Quinolonas respiratórias, somente. Essas drogas devem ser usadas com cautela em pacientes com conhecido prolongamento do intervalo QT, com hipocalemia não corrigida, que utilizam antiarrítmicos classe IA ou III ou drogas que podem alterar o QT, como antidepressivos tetracíclicos). A Gatifloxacina (QR) foi associada à hiperglicemia em diabéticos e hipoglicemia em diabéicos em uso de hipoglicemiantes orais, além de outros problemas, letais inclusive, tendo sido retirada do mercado americano em 2006. Têm uso restrito em individuos menores de 18 anos e são contra-indicadas em grávidas, por inibir a condrogênese e lesar a cartilagem em desenvolvimento, o que pode vir a provocar distúrbios de crescimento (acropatia), atropatias ou malformações. Entretanto, descobriu-se que a acropatia é reversível, o que levou a um consenso atual de que as quinolonas podem ser utilizadas em crianças em alguns casos específicos, como tratamento de pseudomonas em pacientes com fibrose cística. Pode provocar tendinite (com risco de ruptura tendínea), em pacientes idosos, em uso de corticóide ou com insuficiência renal. * As Quinolonas Respiratórias são um grupo de quinolonas que apresentam atividade aumentada contra organismos gram-positivos (particularmente o S. pneumoniae e alguns estafilococos) e agentes etiológicos atípicos da PAC (Clamídia, Micoplasma, Legionella), sendo bastante úteis nos esquemas atuais de tratamento de pneumonia e no tratamento de outras ITRs. Elas são: Levofloxacina (isômero L da oflofacina), Gemifloxacina, Moxifloxacina e Gatifloxacina (retirada do mercado Americano em 2006, mas ainda está disponível em alguns países). Essas drogas têm uma meia-vida longa quando comparadas às outras quinolonas e podem seu utilizadas uma vez ao dia.

DROGAS ANTIMICOBACTERIANAS Micobactérias são intrinsecamente resistentes às outras classes de antibióticos, pois suas cepas crescem lentamente quando comparadas às de outras bactérias. Por isso, antibióticos que impedem o crescimento bacteriano raramente são eficazes contra elas. O fato da parede celular lipídica dessas bactérias ser impermeável a vários agentes e muitas delas serem patógenos intracelulares dificulta ainda mais a ação dos antibióticos. Para tentar driblar essas dificuldades e evitar a resistência bacteriana, a terapia antimicrobiana apresenta algumas peculiaridades: Deve ser utilizada, muitas vezes, em politerapia sinérgica (de acordo com vários regimes estabelecidos clinicamente) e os agentes microbianos devem ser administrados durante meses e até anos. Essas drogas tratam tuberculose, infecções micobacterianas atípicas e hanseníase. - DROGAS USADAS PARA TRATAR TUBERCULOSE: 1ª LINHA: Politerapia Isoniazida+Rifamicina (Rifanpicina ou Rifampin) é capaz de curar a grande maioria das infecções comuns por Mycobacterium tuberculosis. A Prirazinamida pode ser adicionada ao esquema para reduzir o tempo de duração da terapia, sem reduzir eficácia, mas na prática a terapia é iniciada com pelo menos 4 drogas (as 3 já citadas mais Etambutol ou Estreptomicina) até a susceptibilidade ser

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determinada (durante terapia empírica), trocando-se para os outros regimes possíveis se for necessário. Entretanto é importante citar que a resistência bacteriana contra Isoniazida e Rifampicina vem aumentando ultimamente e que os regimes variam de acordo com as padronizações locais.

Isoniazida (INH ou H): MA: É a droga de maior atividade contra as cepas

susceptíveis de M. Tuberculosis. INH é uma pró-droga ativada pelo KatG, a catalase-peroxidase micobacteriana. Inibe a síntese de ácido micólico, um componente celular essencial da parede celular micobacteriana, através da formação complexo covalente com AcpM (Acyl Carrier Protein) e KasA (sintetase da proteína beta ceto-acetil), matando o bacilo. É bactericida contra cepas susceptíveis de M. tuberculosis, sendo pouco eficaz contra outras micobactérias. EC: Hepatotoxicidade (Hepatite idade dependente), neurite periférica, anemia sideroblástica, hemólise (na deficiência de G6PD), Lúpus ou Lupus Like em acetiladores lentos (raro).

Rifamicinas: Rifampicina ou Rifampin (R, o protótipo, único de primeira linha do

grupo) Rifabutina, Rifapentina (As duas últimas são similares à R, mas têm menos interações e menor indução do cit P450 ou no caso da Rifapentina pode ser dada uma vez na semana na segunda fase do tratamento. São de segunda linha). MA: Todas são derivadas da Rifamicina, um antibiótico produzido por Streptomyces mediterranei. Liga-se à beta-subunidade da RNA polimerase DNA dependente micobacteriana, inibindo essa enzima. Por fim, acaba bloqueando a síntese de ácidos nucléicos bacterianos e matando os bacilos. É bactericida contra micobactéria susceptível, apesar de também erradicar colônias estafilocócicas, meningocócicas e estreptocócicas. Por ser de fácil penetração em tecidos e células fagocíticas é capaz de matar organismos de difícil acesso, como intracelulares e aqueles cultivados em abcessos pulmonares. EC: Rash, nefrite, trombocitopenia, colestase, síndrome flu-like com dose intermitente. Pode produzir hepatite e induzir P450 com formação de metabolitos vermelho-laranja também.

Pirazinamida (Z): MA: É uma nicotinamida. Seu MA é pouco conhecido, com alvo

farmacológico desconhecido. Sabe-se que é convertida à ácido pirazinóico (forma ativa) sob ação lisossômica (pirazinamidase micobacteriana). Bacteriostático, eventualmente bactericidas (bactérias em divisão) contra micobactérias suscetíveis. EC: Hepatotoxicidade, hiperuricemia, poliatralgia, mialgia, rash, fototoxicidade.

Etambutol (E): MA: Inibe síntese de arabinogalactan/arabinoglican, um componente

essencial da parede celular dos bacilos, ao bloquear a arabinosil transferase micobacteriana. Bacteriostático. EC: Neurite retrobulbar dose dependente.

Estreptomicina (S): MA: Se liga à subunidade ribossomial S12 e impede síntese

protéica bacteriana. Bactericida. EC: Disfunção vestibular, surdez e nefrotoxicidade. – Ver anteriormente. OBS: As ATS/IDSA/CDC não consideram mais essa droga como primeira linha no tratamento de TB, apesar de ainda ser indicada para substituição do Etambutol, em casos específicos.

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2ª LINHA: Usadas em esquemas alternativos, quando as drogas de primeira linha não podem ser utilizadas. Geralmente são menos eficientes e produzem efeitos colaterais com maior facilidade do que HRZE.

Etionamida (Et): MA: A Etionamida está ligada quimicamente à Isoniazida e

também bloqueia a síntese do ácido micólico. Pouco solúvel em água, diponivel na forma oral apenas e metabolizada no fígado. É considerda de segunda linha, pois causa intensa irritação gástrica, sintomas neurológicos e hepatotoxicidade em maior frequência do que as drogas de primeira linha, além de ser menos eficiente que elas.

Outras: Capreomicina (polipeptídeo injetável inibidor da síntese proteica bacterina),

Cicloserina (agente de membrana – ver anteriormente), PAS (Ácido Aminosalicílico, droga antifolato quase que exclusiva para M. tuberculosis), Canamicina e Amicacina (aminoglicosídeos injetáveis, como a estreptomicina – ver anteriormente) Fluoroquinolonas (terceira geração, respiratórias são preferíveis – ver anteriormente), Linezolid (Oxazolidinona – ver anteriormente). - DROGAS PARA TRATAR INFECÇÕES MICOBACTERIANAS ATÍPICAS: Pode-se utilizar algumas das drogas já citadas e outras, a depender do agente etiológico. - DROGAS PARA TRATAR HANSENÍASE: Dapsona (Antifolato, associado com Clofazimina e Rifampin), Rifampina, Clofazimina.

ANTIBIÓTICOS DIVERSOS

Metroinidazol (antiprotozoário com alguma ação bactericida), Mupirocina, Polimixina (B e E, detergentes catiônicos), antisépticos urinários.

Antissépticos Urinários: Nitrofurantoina - MA: Desconhecido, apesar de se saber

que é capaz de inibir alguns sistemas enzimáticos bacterianos. Bacteriostático ou bactericida. EC: Distúrbios GI, neuropatia e hipersensibilidade em pacientes com fibrose pulmonar. Outros: Methenamine Mandelate e Methenamine Hippurate.

PRINCIPIOS GERAIS DE RESISTÊNCIA BACTERIANA

Determinantes cromossômicos: mutações. Extra-cromossômicos: plasmídios. Transferência de genes de resistência no interior da célula:

• Transposons. • Pacotes de genes e integrons.

Transferência de genes de resistência entre bacterias: • Conjugação. • Transdução. • Transformação.

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Mecanismos bioquímicos de resistência: • Inativação dos beta-lactâmicos. • Inativação do cloramfenicol. • Inativação dos aminoglicosídeos.

Alteração do sítio sensível do fármaco. Diminuição do acúmulo de fármaco na bacteria. Desenvolvimento da via que transpõe a via inibida pelo antibiótico.

OUTROS AGENTES ANTIMICROBIANOS

ANTIFÚNGICOS: Macrolídeos Polienes (Amfotericina B), Análogo de pirimidina

(Flucitosina), Azoles (Cetoconazol, Itraconazol), Equinocandinas (Caspofungina, Micafungina), Alilamina (Terbinafina).

ANTIVIRAIS: Aciclovir, Valaciclovir, Famciclovir, Abacavir, Didanosina, Etravirina, etc.

ANTIPARASÍTICOS: Metroinidazol, Mefloquina, Primaquina, etc.

REFERÊNCIAS:

Katzung, Trevor, Masters, Basic and Clinical Pharmacology, 11th Edition. McGraw Hill LANGE, 2009.

Davis et Al, Kaplan Lecture Notes - Pharmacology, 2008-2009 Edition, Kaplan Medical, 2008.

Fauci et Al, Harrison`s Principles of Internal Medicine, 17th Edition. McGraw Hill, 2008.

Johns Hopkins Poc-it Center`s ABX GUIDE, disponível em: http://prod.hopkins-abxguide.org/antibiotics/