RESPUESTA INMUNE FRENTE

A BACTERIAS Y VIRUS

DR VICTOR ESPINOZA R5 IP

A lo largo de su vida, un individuo est expuesto a muchos agentes infecciosos;

sin embargo, en la mayora de las

situaciones la enfermedad es la excepcin

ms que la regla.

La mayora de los microorganismos infecciosos no logran ingresar al individuo,

gracias a las barreras fsicas y qumicas

que ste presenta.

PIEL

MUCOSAS

MICROBIOTA

La mayora de los microorganismos que logran evadir estas barreras y producir infeccin, son destruidos en pocas horas por mecanismos no especficos de induccin rpida (inmunidad innata). Si un agente infeccioso es capaz de superar esas primeras lneas de defensa, se activar, en la mayora de los casos, un tipo de respuesta de defensa (inmunidad adaptativa)

El sistema inmune responde

A diferentes microorganismos

A diferentes patrones de invasin

Dispone de 1.Receptores PAMP cuya estimulacin selecciona

activacin de distintas respuestas

2.Diferentes sistemas efectores

3.Sistemas de eleccin de respuesta ptima frente

a un ag. o patgeno determinado

Inmunidad frente a bacterias

Depende de:

1 La estructura de la superficie bacteriana

G+ Fagocitosis, G- complemento

2 De su estilo de vida

extracelular vs. intracelular

3 De los mecanismos por los que inducen

su patogenicidad.

BACTERIAS

EXTRACELULARES

El reconocimiento de los microorganismos por el sistema inmune innato, est determinado por receptores conocidos como "Pattern Recognition Receptors" (PRRs) que reconocen patrones moleculares conservados: "Pathogen Associated Molecular Patterns" (PAMP).

lipopolisacrido (LPS) en bacterias gramnegativas

proteoglicanos de la pared de bacterias grampositivas.

BACTERIAS EXTRACELULARES

Se dividen fuera de las clulas del husped: Vas areas, Tracto genitourinario, Luz Intestinal, Tejido conectivo, Circulacin sangunea.

Estas bacterias crecen rpido y producen toxinas por lo que es necesaria una respuesta muy rpida. Suelen provocar reacciones tisulares purulentas y formacin de abcesos.

Cocos Gram +

Estafilococos

Estreptococos

Cocos Gram -

Meningococos

Gonococos

Bacilos Gram +

(Anaerobios)

Clostridium

Bacilos Gram -

E. coli

Inmunidad frente a bacterias

extracelulares

1. Mecanismos de enfermedad Toxinas e induccin de inflamacin

2. Inmunidad innata frente a bacterias extracelulares

Complemento, fagocitosis, inflamacin

3. Inmunidad especfica Anticuerpos, neutralizacin, opsonizacin

Objetivo de la respuesta inmune contra las bacterias extracelulares

Neutralizar las toxinas

Eliminar las bacterias

Mecanismos

1. Activacin del complemento

2. Fagocitosis

3. Respuesta inflamatoria

Inmunidad innata

Complemento

Los fagocitos se unen a las bacterias

extracelulares utilizando receptores:

PRR

Destruccin por:

Especies reactivas de O2

Oxido ntrico

Enzimas

Secrecin de citoquinas

Procesamiento del antgeno

Presentacin del antgeno

Otras acciones:

Fagocitosis

Fagocitosis

Inflamacin

Inflamacin

La respuesta especfica principal es la humoral,

los anticuerpos especficos contribuyen a la:

Eliminacin de los microorganismos

Neutralizacin de las toxinas

Respuestas especificas

ENDOTOXINAS EXOTOXINAS

Producidas por bacterias

gramnegativas y grampositivas.

Slo se encuentran en bacterias

gramnegativas.

Altamente inmunogenica Debilmente inmunogenica

Suele unirse a receptores

especficos sobre la clula.

No se encuentran receptores

especficos sobre las clulas.

Polipptidos Lipopolisacridos complejos

MECANISMOS DE EVASION

Su estrategia es eludir la fagocitosis y la sntesis de anticuerpos frente a ellos.

stos incluyen: protenas de superficie bacteriana con propiedades de adhesinas,

mecanismos antifagocitarios e inhibicin

del complemento o inactivacin de sus

productos

Por ejemplo, algunos microorganismos como N. meningitidis, H. influenzae y S.

pneumoniae, secretan proteasas de IgA

S. pyogenes y S. agalactiae, presentan proteasas de C5a.

Las cpsulas de muchas bacterias grampositivas y gramnegativas, confieren resistencia a la fagocitosis; adems algunas tienen residuos de cido silico que inhiben la activacin de la va alterna del complemento. Por lo tanto, la produccin de cpsula constituye un mecanismo importante de evasin inmune y las bacterias encapsuladas son ms virulentas que cepas carentes de cpsula.

Muchas bacterias que causan meningitis son capsuladas. Despus de una fase de

bacteriemia en la cual las bacterias

evaden la fagocitosis y resisten la accin

bactericida del complemento, llegan al

espacio subaracnoideo y se multiplican

activamente en un ambiente donde los

mecanismos de defensa son inefectivos

El husped tiene algunos mecanismos para oponerse al efecto antifagoctico de

las cpsulas bacterianas; pero stos slo

son efectivos luego del desarrollo de

anticuerpos anticapsulares especficos

que opsonizan al microorganismo para

mejorar la fagocitosis y activan al

complemento.

Otro mecanismo usado por las bacterias para evadir la respuesta inmune adaptativa, es la

variacin gentica de antgenos de superficie.

Muchas bacterias como Escherichia coli y

Neisseria gonorroheae, presentan pili. La

variacin antignica de la protena pilina resulta

de una alta tasa de conversin, As, es posible

crear ms de 10 a la 6 combinaciones cuyos

productos proteicos son antignicamente

distintos.

BACTERIAS

INTRACELULARES

Algunas bacterias son capaces de sobrevivir y replicarse dentro de clulas del husped. Mycobacterium y Listeria monocytogenes, son capaces de sobrevivir y multiplicarse dentro de los fagocitos. Como estas bacterias estn en un nicho inaccesible a los anticuerpos circulantes, su eliminacin requiere mecanismos inmunes distintos a los de las bacterias extracelulares.

Tienen capacidad para sobrevivir y

multiplicarse en el interior de los fagocitos

1. Son poco toxicas las clulas infectadas

sobreviven

2. Vas de entrada: Aire, sangre, alimentos.

3. Incubacin larga y enfermedad persistente.

4. Son inaccesibles a los anticuerpos y buscan la fagcitosis

Bacterias intracelulares

Sistema inmune puede abortar infeccin antes de que produzca enfermedad o eliminarla completamente, pero lo mas frecuente con estas bacterias es que se produzcan infecciones crnicas por un equilibrio entre la proliferacin del patgeno y su eliminacin.

La enfermedad la causa la interaccin Sistema Inmune - patgeno

Facultativas

M. Tuberculosis

M. Bovis

M. Leprae

S. Enterica serovar typhi

Brucella

L. Phenumophila

L. Monocytogenes

Francisella tularensis

Obligadas

Rickettsiae

Chlamydiae

C. trachomatis

C. Pneumoniae

Tipos de Bacterias Intracelulares

inmunidad innata

fagocitosis

clulas natural killer (NK).

las bacterias intracelulares son resistentes a la degradacin dentro de los fagocitos. Dicha resistencia contribuye a que algunos patgenos intracelulares como M. tuberculosis sean capaces de permanecer por largos perodos en el husped, recidivar luego de curas aparentes y establecer infecciones crnicas de difcil erradicacin.

las bacterias intracelulares inducen la activacin de clulas NK, ya sea

directamente o mediante la produccin de

citoquinas (IL-12) derivadas de

macrfagos. Las clulas NK activadas

secretan interfern (IFN-), que es a su vez un potente activador de los

macrfagos, mejorando su capacidad

fagoctica y microbicida.

las clulas NK son las clulas claves para la contencin de las bacterias

intracelulares mientras se desarrolla la

inmunidad adaptativa.

Inmunidad adaptativa

La principal respuesta inmune protectora contra las bacterias intracelulares es la

inmunidad mediada por clulas. Muchos

antgenos proteicos de estas bacterias

estimulan las respuestas de clulas T

CD4+ y CD8+ y ambos tipos celulares

contribuyen al desarrollo de inmunidad

protectora contra las bacterias

intracelulares.

Una funcin efectora central para eliminar estos microorganismos es mediada por macrfagos activados por citoquinas (IFN-), derivadas de clulas Th1 activadas.

Por otro lado, las clulas T CD8+ activadas actan como linfocitos citotxicos sobre clulas infectadas, que presentan antgenos bacterianos en el contexto de MHC clase I.

la persistencia de la bacteria intracelular genera una estimulacin antignica crnica, que puede

conducir a la formacin de granulomas que

rodean los microorganismos impidiendo su

diseminacin.

La inflamacin granulomatosa es una caracterstica histolgica propia de muchas

infecciones producidas por micobacterias

MECANISMOS DE EVACION

La mayora de las bacterias se inactivan cuando son fagocitadas. muchos

microorganismos han desarrollado

estrategias para sobrevivir y replicarse en

estas clulas.

Los principales factores de virulencia bacterianos que permiten resistir la

fagocitosis y facilitan la sobrevida

intracelular incluyen las cpsulas y la

produccin de enzimas que destruyen la

membrana vacuolar, que degradan

protenas lisosmicas, o que neutralizan

los radicales txicos del oxgeno.

Algunos usan los mecanismos fagocticos para su internalizacin, como

Mycobacterium sp. y Legionella

pneumophila, se unen a fragmentos C3b

del complemento lo que favorecen su

captacin por las clulas Fagocticas.

L. monocytogenes produce una hemolisina (listeriolisina O) que forma poros en la membrana del fagosoma.

Mycobacterium y Legionella, son capaces de inhibir la actividad bactericida de los fagocitos impidiendo la fusin del fagolisosoma (impiden la acidificacin del fagosoma)

Coxiella burnetti, sobreviven a los agentes bactericidas liberados en el fagolisosoma (incluso requieren de factores all presentes como seales que disparan su multiplicacin intracelular).

V I R U S

Los virus son microorganismos intracelulares obligados, que generalmente ingresan a las clulas susceptibles usando como receptores las molculas normales de superficie celular.

VIH se absorbe a la clula por medio de una glicoprotena de la envoltura viral (Gp 120) que se une al receptor CD4 de superficie,

Rinovirus se unen a molculas de adhesin intercelular (ICAM-1) expresadas en las clulas de muchos tejidos como las del epitelio respiratorio.

Cuando el virus est dentro de la clula husped, causa lesin celular por diferentes

mecanismos.

La replicacin viral puede interferir con la sntesis proteica celular y provocar la muerte de

la clula por lisis (virus citolticos).

Otros virus pueden causar infecciones latentes sin conducir a la muerte inmediata de la clula

husped.

La inmunidad contra los virus debe ser capaz de actuar en las distintas

poblaciones de clulas infectadas.

previo a la invasin celular, en la etapa inicial de la infeccin

despus de la invasin cuando los virus son inaccesibles a los anticuerpos y

fagocitos.

En primer lugar, la infeccin viral estimula la produccin, por parte de las clulas

infectadas, de IFN tipo 1 (que comprende

dos grupos serolgicamente distintos, el y el ).

El IFN tipo 1 tiene muchas acciones biolgicas. En principio inhibe la

replicacin viral estimulando la sntesis de

enzimas celulares que interfieren con la

replicacin del ARN o ADN. Su accin

antiviral tambin es ejercida sobre las

clulas vecinas no infectadas, que quedan

as protegidas de la infeccin.

Tambin aumenta el potencial ltico de las clulas NK cuya funcin principal es matar las

clulas infectadas por virus.

modula la expresin de molculas MHC, aumentando la expresin de las molculas MHC

clase I e inhibiendo las de clase II. As mejora la

eficiencia de los linfocitos T citotoxicos que

reconocen antgenos extraos asociados a

molculas MHC de clase I.

las clulas NK lisan muchas clulas infectadas por virus, constituyendo uno de

los mecanismos efectores principales en

los estados iniciales de la infeccin viral.

Adems del IFN tipo 1, el IFN-, el TNF y la IL-2, aumentan el potencial ltico de

estas clulas.

INMUNIDAD ADAPTATIVA

La inmunidad especfica contra virus est mediada tanto por mecanismos celulares como

humorales.

En las etapas iniciales de la infeccin, los anticuerpos especficos dirigidos contra las protenas de envoltura o de las cpsides virales que participan en la adsorcin, impiden la unin con el receptor celular y por lo tanto el ingreso a la clula susceptible; stos son llamados anticuerpos neutralizantes.

La IgA de las mucosas es importante en la neutralizacin de virus que ingresan al

organismo por va respiratoria o digestiva;

de hecho la induccin de inmunidad

secretoria es una de las bases para el

desarrollo de vacunas orales o nasales.

La activacin del complemento tambin puede participar de la inmunidad mediada

por anticuerpos, principalmente lisando

virus envueltos y promoviendo la

fagocitosis.

Un mecanismo fundamental de la inmunidad especfica contra las

infecciones virales establecidas est

constituido por los linfocitos T citotxicos,

fundamentalmente los linfocitos T CD8+

que reconocen antgenos virales

asociados a molculas MHC clase I,

sintetizados en el interior de las clulas

infectadas.

Los linfocitos T citotxicos diferenciados, ejercen su efecto antiviral por tres mecanismos:

a) lisis de las clulas infectadas por liberacin de grnulos que contienen, entre otras macromolculas, una protena formadora de poros (perforina)

b) estimulacin de enzimas intracelulares que degradan los genomas virales;

c) secrecin de citoquinas, ms especficamente IFN- y linfotoxina (LT), en menor grado IL-2.

Mecanismos vricos parea evitar la

respuesta inmunitaria

Respuesta humoral : variacin antignica ejemplo VIH , Gripe

Interfern : virus hepatitis B (inhibicion de IFN)

Funcin celular inmunolgica : Destruccion de linfocitos T CD4 VIH

Disminucin de la presentacin del anfgeno: Bloquea las moleculas MCHI , CMV , Herpes simple

Inhibicin de la inflamacin: inhibicion de IL 1 y TNF Adenovirus Poxvirus

En muchos virus se ha identificado un gran nmero de tipos serolgicamente

diferentes.

La capacidad viral de variar antignicamente es uno de los

mecanismos de evasin ms difundido.

VIH, se observa una importante variabilidad gentica, en los genes env,

por errores cometidos por la enzima

transcriptasa reversa que pueden conducir

a cambios de

hasta un 30% en

regiones hipervariables

de la Gp 120.

virus Influenza

menor o deriva antignica, resultado de mutaciones

puntuales en genes que

codifican para HA y NA

mayor o cambio antignico, que obedecen a sustituciones

o reordenamientos de

segmentos enteros de ARN

Supresin de la respuesta inmune

virus capaces de infectar clulas del sistema inmune, linfocitos o macrfagos,

alterando su funcin e inhibiendo la

inmunidad adaptativa.

Este fenmeno de supresin inmune es visto en infecciones causadas por VIH,

virus Epstein Barr, citomegalovirus y virus

del sarampin, entre otros.

Otros mecanismos:

la expresin limitada de antgenos en las membranas celulares (arenavirus,

rabdovirus)

persistencia viral en sitios poco accesibles a la respuesta inmune (papilomavirus)

inhibicin de expresin de molculas MHC clase I (adenovirus)