PERU Ministerio • de Salud 'DECENIO DE LA IGUALDAD DE OPORTUNIDADES PARA MUJERES Y HOMBRES'

'Año de la Lucha contra la Corrupción y la Impunidad'

R.D. N° 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

RESOLUCION DIRECTORAL

Lima, 08 MR. 2019

VISTOS, el expediente N° 18-057898-1 e INFORME N°002-2019-DIGEMID-DFAU-UFCENAFyT/MINSA del 29 de enero del 2019, sobre seguridad de las especialidades farmacéuticas que contienen NOREPINEFRINA;

CONSIDERANDO:

Que, la norepinefrina o noradrenalina es una amina simpaticomimética que tiene actividad alfa-adrenérgica, la cual resulta en vasoconstricción periférica y actividad beta-adrenérgica que conduce a la estimulación inotrópica del corazón y vasodilatación de la arteria coronaria. La norepinefrina actúa predominantemente por un efecto directo sobre los receptores a-adrenérgicos. El fármaco también estimula directamente los receptores adrenérgicos 131, pero no los receptores adrenérgicos 132. El principal efecto de las dosis terapéuticas de norepinefrina es un aumento clínicamente importante en la presión arterial media (PAM), con un cambio mínimo en la frecuencia cardíaca o el gasto cardíaco. Al respecto, el Área de Farmacovigilancia del Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia (CENAFyT) identificó una señal potencial que asociaba el uso de norepinefrina y gangrena de las extremidades. Luego de realizar la evaluación respectiva, se clasificó como una señal rechazada. Sin embargo, se determinó que no existía uniformidad en la información contenida en las fichas técnicas de los productos farmacéuticos que contienen norepinefrina en nuestro país, por lo cual se solicitó la actualización de esta información para los productos farmacéuticos mencionados;

Que, la gangrena periférica simétrica (SPG por sus siglas en inglés), también denominada púrpura fulminante, es poco frecuente pero no rara en pacientes en estado crítico. SPG es un síndrome clínico caracterizado por daño isquémico distal bilateral que conduce a gangrena en ausencia de enfermedad oclusiva vascular importante. Los pulsos periféricos son palpables como resultado de la preservación de vasos más grandes. El mecanismo de la oclusión vascular es la coagulación intravascular diseminada. Se han demostrado diversos factores etiológicos infecciosos y no infecciosos con SPG. Se ha descrito en afecciones asociadas con sepsis, estados de flujo bajo, afecciones vasoespásticas, trastornos mieloproliferativos y síndromes de hiperviscosidad. La etiología de la afección es multifactorial pero se ha relacionado con el uso de vasopresores durante el tratamiento del shock séptico. Existe consenso en la literatura de que el reconocimiento temprano de SPG, junto con las condiciones subyacentes, puede cambiar significativamente la forma en que se maneja la condición y el resultado final;

Que, los vasopresores son una clase de fármacos que inducen la vasoconstricción y, por lo tanto, elevan la PAM. Los vasopresores difieren de los inotrópicos, que aumentan la contractilidad cardíaca; sin embargo, muchos fármacos tienen efectos vasopresores e inotrópicos. Aunque se han utilizado muchos vasopresores desde la década de 1940, pocos ensayos clínicos controlados han comparado directamente estos agentes o documentado los resultados. La norepinefrina es el vasopresor de primera elección para el tratamiento del shock séptico. La vasoconstricción excesiva en respuesta a los vasopresores puede producir una perfusión inadecuada de las extremidades, órganos mesentéricos o riñones. La vasoconstricción excesiva con una perfusión inadecuada suele ocurrir en el contexto de un gasto cardíaco inadecuado o una reanimación de volumen inadecuada. Los hallazgos iniciales son cambios oscuros en la piel de las puntas de los dedos y/o dedos de los pies, que pueden progresar a una necrosis con la amputación de

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R.D. N° 2:425C 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

los dedos. El compromiso del lecho vascular renal puede producir insuficiencia renal y oliguria, mientras que los pacientes con enfermedad arterial periférica subyacente pueden desarrollar isquemia aguda de las extremidades. La perfusión mesentérica inadecuada aumenta el riesgo de gastritis, shock hepático, isquemia intestinal o translocación de la flora intestinal con bacteremia resultante. Algunas evidencias sugieren que el uso temprano de vasopresores en pacientes con shock hemorrágico puede ser perjudicial; sin embargo, se necesitan estudios adicionales para confirmar este hallazgo. El fabricante declara que la norepinefrina se debe usar solo como medida de emergencia para mantener la perfusión de la arteria coronaria y cerebral hasta que se pueda completar la terapia de reemplazo del volumen sanguíneo en pacientes con hipotensión por déficit de volumen sanguíneo. La norepinefrina se ha utilizado para tratar la hipotensión durante la anestesia espinal, pero los vasopresores con una duración de acción más prolongada, como la fenilefrina, son los más utilizados. La norepinefrina puede causar necrosis tisular en el sitio de la inyección como resultado de la vasoconstricción local. La gangrena de las extremidades se ha notificado raramente y se ha producido en una extremidad inferior cuando se administró norepinefrina en una vena del tobillo. De acuerdo a la literatura, entre los efectos adversos asociados al uso de norepinefrina se mencionan:

Cardiovascular: Bradiarritmia, hipertensión, paro cardíaco y arritmia cardíaca. Dermatológico: Lesión por extravasación y necrosis. Gastrointestinal: Náuseas y vómitos. Neurológico: Confusión, dolor de cabeza y temblor. Psiquiatría: Ansiedad. Renal: Retención urinaria;

Que, la agencia reguladora de Australia (Therapeutic Goods Administration - TGA) presenta la información de la ficha técnica del producto "Hospira Noradrenaline 1:1000 (Noradrenaline (norepinephrine) (as acid tartrate monohydrate) Concentrate for IV Injection)", actualizada a setiembre del 2017, en donde se pueden observar las siguientes secciones:

Reacciones Adversas La administración prolongada de cualquier vasopresor potente puede resultar en un agotamiento del volumen plasmático que debe corregirse continuamente mediante una terapia apropiada de reemplazo de líquidos y electrolitos. Si los volúmenes de plasma no se corrigen, la hipotensión puede recurrir cuando se suspende Hospiran' Noradrenaline 1: 1000, o la presión arterial puede mantenerse en riesgo de una severa vasoconstricción periférica y visceral (por ejemplo, disminución de la perfusión renal) con disminución en el flujo sanguíneo y la perfusión tisular con posterior hipoxia tisular y acidosis láctica, así como una posible lesión isquémica. La gangrena de las extremidades ha sido raramente reportada. A veces se produce bradicardia, probablemente como resultado reflejo de un aumento de la presión arterial. La sobredosis o las dosis convencionales en personas hipersensibles (por ejemplo, pacientes con hipertiroidismo) causan hipertensión severa con dolor de cabeza violento, fotofobia, dolor punzante retroesternal, palidez, sudoración intensa y vómitos. Precauciones

Lugar de infusión Hospirant Noradrenaline 1:1000 debe administrarse en una vena grande, particularmente en una vena antecubital, ya que cuando se administra en esta vena, el riesgo de necrosis de la piel que lo recubre por vasoconstricción prolongada es aparentemente muy bajo. La vena femoral es también una vía de administración aceptable. Se debe evitar una técnica de conexión con catéter, si es posible, ya que la obstrucción del flujo sanguíneo alrededor del tubo puede causar estasis y un aumento de la concentración local del medicamento. Como es más probable que ocurran enfermedades vasculares oclusivas en la extremidad inferior

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en lugar de la extremidad superior, deben evitarse las venas de las piernas en pacientes ancianos o en aquellos que padecen tales trastornos. Se ha reportado gangrena en una extremidad inferior cuando se administraron infusiones de Hospiran, Noradrenaline 1:1000 en una vena de tobillo;

Que, la agencia reguladora de los Estados Unidos (Food and Drug Administration - FDA) presenta la información de la ficha técnica del producto LEVOPHEDID Norepinephrine Bitartrate lnjection, actualizada a setiembre del 2007, en donde se pueden observar las siguientes secciones:

Reacciones Adversas La administración prolongada de cualquier vasopresor potente puede resultar en un agotamiento del volumen plasmático que debe corregirse continuamente mediante una apropiada terapia de reemplazo de líquidos y electrolitos. Si los volúmenes plasmáticos no se corrigen, la hipotensión puede reaparecer cuando se interrumpe el tratamiento con LEVOPHEDGD, o se puede mantener la presión arterial en riesgo de grave vasoconstricción periférica y visceral (p. Ej., Disminución de la perfusión renal) con disminución del flujo sanguíneo y perfusión tisular con hipoxia tisular subsiguiente, y con acidosis láctica y una posible lesión isquémica. La gangrena de las extremidades ha sido raramente reportada. Precauciones

Lugar de la infusión Siempre que sea posible, las infusiones de LEVOPHEIYID deben administrarse en una vena grande, particularmente en una vena antecubital, ya que, cuando se administra en esta vena, el riesgo de necrosis de la piel subyacente por vasoconstricción prolongada es aparentemente muy bajo. Algunos autores han indicado que la vena femoral es también una vía de administración aceptable. Se debe evitar una técnica de conexión con catéter, si es posible, ya que la obstrucción del flujo sanguíneo alrededor del tubo puede causar estasis y un aumento de la concentración local del medicamento. Las enfermedades vasculares oclusivas (por ejemplo, aterosclerosis, arteriosclerosis, endarteritis diabética, enfermedad de Buerger) tienen más probabilidades de ocurrir en la extremidad inferior que en la extremidad superior. Por lo tanto, uno debe evitar las venas de la pierna en pacientes de edad avanzada o en aquellos que sufren de tales trastornos. Se ha reportado gangrena en una extremidad inferior cuando se administraron infusiones de LEVOPHED® en una vena de tobillo;

Que, en nuestro país, de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos SI-DIGEMID, a la fecha se observan 10 registros sanitarios (R.S.) de productos farmacéuticos que contienen norepinefrina. Cabe señalar que de las fichas técnicas de los productos farmacéuticos observados, no todas incluyen información referida a la aparición de gangrena a nivel de las extremidades. El Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia (CENAFyT) ha recibido un total de 14 reportes de notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas al uso de productos farmacéuticos que contienen norepinefrina entre los cuales se observan:

Trastornos cardiacos: Cianosis, taquicardia y bradicardia. Trastornos vasculares: Colapso circulatorio, hipertensión y mala circulación periférica. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Necrosis. Trastornos generales y del lugar de administración: Necrosis por extravasación, flebitis en el lugar de infusión y reacción en el sitio de infusión. Trastornos del metabolismo y nutrición: Hipokalemia.

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R.D. N° 2.429' 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

Entre los reportes de sospechas de reacciones adversas, se observaron los siguientes casos asociados a necrosis:

Caso N°1: Paciente de sexo masculino de 32 años de edad diagnosticado con pancreatitis aguda que se encontraba recibiendo meropenem, omeprazol, vancomicina, gluconato de calcio e hidrocortisona, se le incluyó norepinefrina 4mg/día por vía endovenosa en el tratamiento. El paciente presentó cianosis en los dedos de los pies al cuarto día de tratamiento, por lo que se suspende norepinefrina. Al sexto día de tratamiento, se diagnostica necrosis en los dedos de los pies. No se evidencia la posibilidad de una interacción entre los medicamentos administrados que hubiera potenciado la aparición de cianosis y/o necrosis de los dedos de los pies en el paciente. El paciente recibió tratamiento observándose una recuperación posterior. La evaluación de causalidad fue determinada como probable. Caso N°2: Paciente de sexo masculino de 41 años de edad con diagnóstico de sepsis severa recibió dobutamina 250mg/día y norepinefrina 4mg/día por vía endovenosa debido a una PAM 565mmHg. La historia clínica del paciente indicaba condiciones médicas preexistentes como: Disfunción hepática, disfunción hematológica, disfunción renal y disfunción respiratoria. Al tercer día de tratamiento, el paciente presentó necrosis en los pies, lo que provocó la amputación bilateral infracondílea de esas extremidades. De acuerdo al análisis realizado, no se evidencia la posibilidad de una interacción entre los medicamentos administrados que hubiera potenciado la aparición necrosis en los pies del paciente. La evaluación de causalidad fue determinada como condicional. Caso N°3: Paciente de sexo masculino de 81 años de edad con diagnóstico de shock séptico abdominal recibió norepinefrina 8mg/día, midazolam 5mg/día y fentanilo 5mg/día por vía endovenosa. La historia clínica del paciente señala la presencia de enfermedad renal crónica, la cual se reagudiza durante el shock séptico. Al tercer día de tratamiento, el paciente presenta signos de hipoperfusión en miembros inferiores y necrosis en la punta de la nariz cursando con episodios de epistaxis durante el tratamiento, por lo que se suspende la administración de norepinefrina. Entre las posibles interacciones identificadas, se observa que el uso simultáneo de fentanilo y depresores del sistema nervioso central (SNC) puede aumentar el riesgo de depresión del SNC. La evaluación de causalidad fue determinada como probable. Caso N° 4: Paciente de sexo masculino de 83 años de edad internado en la unidad de cuidados intensivos (UCI) presentó una complicación post-operatoria por una colecistectomía convencional. El paciente recibió norepinefrina 4mg/día por vía endovenosa para shock séptico abdominal, el mismo día de la administración se reportó necrosis bilateral en los dedos de los pies del paciente. La historia clínica del paciente incluyó fibrosis pulmonar, desnutrición crónica proteica, presión arterial: 85/58; hemoglobina: 9,2 mg/dL, proteína C reactiva: 41.86mg/dL, plaquetas: 71000 por mcL, leucocitos: 5080 por mcL, INR: 1.04. El paciente se recupera con secuela. La evaluación de causalidad fue determinada como probable;

Estando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Área de Eficacia, Seguridad y Calidad, Área de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto Supremo N° 016-2011-SA y sus modificatorias, Decreto Supremo N° 008-2017-SA y modificatorias, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de Salud y modificatoria, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y

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R.D. N° 2 2S 2019-DIGEMID/DPF/MINSA

modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto Supremo N° 004-2019-JUS;

SE RESUELVE:

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan NOREPINEFRINA, deben modificar en la ficha técnica los siguientes apartados:

REACCIONES ADVERSAS

La administración prolongada de cualquier vasopresor potente puede resultar en un agotamiento del volumen plasmático que debe corregirse continuamente mediante una apropiada terapia de reemplazo de líquidos y electrolitos. Si los volúmenes plasmáticos no se corrigen, la hipotensión puede reaparecer cuando se interrumpe el tratamiento con norepinefrina, o la presión arterial puede ser mantenida con el riesgo de vasoconstricción periférica y visceral severa (por ejemplo: Disminución de la perfusión renal) con disminución del flujo sanguíneo y de la perfusión tisular con subsecuente hipoxia tisular, acidosis láctica y una posible lesión isquémica. La gangrena de las extremidades ha sido raramente reportada.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Lugar de la infusión Siempre que sea posible, las infusiones de norepinefrina deben administrarse en una vena grande, particularmente en una vena antecubital, ya que cuando se administra en esta vena, el riesgo de necrosis de la piel subyacente por vasoconstricción prolongada es aparentemente muy bajo. Algunos autores han indicado que la vena femoral es también una via de administración aceptable. Se debe evitar una técnica de conexión con catéter, si es posible, ya que la obstrucción del flujo sanguíneo alrededor del tubo puede causar estasis y un aumento de la concentración local del medicamento. Las enfermedades vasculares oclusivas (por ejemplo, aterosclerosis, endarteritis diabética, enfermedad de Buerger) tienen más probabilidades de ocurrir en la extremidad inferior que en la extremidad superior. Por lo tanto, se debe evitar la administración en las venas de la pierna en pacientes de edad avanzada o en aquellos que sufren de tales trastornos. Se ha reportado gangrena en una extremidad inferior cuando se administraron infusiones de norepinefrina en una vena de tobillo.

Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los Registros Sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan NOREPINEFRINA, deben modificar en el inserto la siguiente información:

REACCIONES ADVERSAS

Si tiene más de 65 años de edad, es posible que tenga una mayor probabilidad de tener efectos secundarios con el uso de norepinefrina. Informar a su médico si no se siente bien o si experimenta alguno de los siguientes síntomas, mientras se le está administrando norepinefrina:

Enfriamiento o decoloración de las extremidades. - Hormigueo o entumecimiento en los pies.

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Artículo 3° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente Resolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGEMID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1° y 2° , según corresponda. El inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 4°.- La actualización de los insertos y/o ficha técnica en los apartados señalados en los artículos Vy 2° de las especialidades farmacéuticas que contengan NOREPINEFRINA, estarán de acuerdo a las Fichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria.

Artículo 5°.- Disponer que los procedimientos de inscripción de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas que contengan NOREPINEFRINA, deben cumplir con todo lo dispuesto en la presente Resolución Directoral.

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