Reseptor insulin ( IR ) adalah heterotetramer terdiridari dua
subunit dan subunit dua yang dihubungkan olehobligasi disulfida .
Insulin berikatan dengan subunit darireseptor insulin dan
mengaktifkan tirosin kinase dalamsubunit . Setelah kinase tirosin
reseptor insulindiaktifkan , mempromosikan autofosforilasi
darisubunit , dimana fosforilasi tiga residu tirosin( Tyr - 1158,
Tyr - 1162 , dan Tyr - 1163) diperlukanuntuk amplifikasi dari
aktivitas kinase [ 4 ] . Sebagian besarmetabolisme dan efek
antiapoptotic insulin dimediasioleh jalur sinyal yang melibatkan
fosforilasisubstrat reseptor insulin ( IRS ) protein , danaktivasi
phosphatidylinositol ( PI ) 3 - kinase , Akt( juga dikenal sebagai
protein kinase B ) , target molekulrapamycin ( mTOR ) , dan p70 S6
kinase [ 5,6 ] . insulinmemfosforilasi tirosin kinase
reseptorprotein IRS ,dan residu phosphotyrosinepada protein IRS
menjaditarget yang baik untuk subunit regulasi p85 dari PI3 -
kinase .The diaktifkan PI3 - kinase menghasilkan 3' -
Phosphoinositide[ fosfatidil -inositol - 3 ,4 - bifosfat ( PIP2 )
danfosfatidil -inositol - 3 ,4,5 - trisphosphate ( PIP3 ) ] [ 7 ] ,
yangmengikat phosphoinositidedependent kinase 1 ( PDK1 ) .Dikenal
substrat dari PDKs adalah protein kinaseB ( PKB ) dan juga bentuk
atipikal dari protein kinase C( PKC ) [ 8 ] .Hilir dari PI3 -
kinase , serin / treoninkinase Akt ( juga disebut PKB ) , memicu
efek insulin padahati , seperti sintesis glikogen dan
penindasanproduksi glukosa hepatik . Akt memainkan pentingperan
dengan menghubungkan transporter glukosa ( GLUT4 ) ,
insulindependent yangprotein transporter glukosa , insulin
yangjalur sinyal . Ini akan mengaktifkan GLUT4 yang bergerak
kepermukaan sel untuk transportasiglukosa ke dalam sel [ 9-11 ] .
barudata dari model hewan PKB KO menawarkan lebih jelasjawabanuntuk
pertanyaan apakah PKB diperlukanuntuk normalhomeostasis glukosa .
Sementara gangguanPKB/Akt1 isoform pada tikus tidak menyebabkan
signifikangangguandalam metabolisme , tikus dengan knock-out
dariPKB ( Akt2 ) resistensi insulin isoform menunjukkan ,
berakhirdengan fenotipe sangat mirip diabetes tipe 2pada manusia [
12-13 ] . Secara konsisten , studi terbaru tentang
warisaninsulinmutasi pasca - reseptor pada manusia terdeteksi
missense amutasi pada domain kinase dari PKB ( Akt2 ) dalamkeluarga
pasien sangat resisten insulin . mutankinase tidak mampu
memfosforilasi target hilirdan untuk menengahi penghambatan
fosfoenolpiruvat carboxykinase( PEPCK ) , enzim kunci gluconeogenic
[ 14 ] . inimenunjukkan bahwa penurunan aktivitas insulin
terkemukainsulin resistensi terkait dengan cacat insulin signaling
.Jalur sinyal insulin ini ditunjukkan pada Gambar 1 .MUTASI DI IRS
PROTEINPada manusia , mutasi langka IRS - 1 protein yang
terkaitdengan resistensi insulin [ 15 ] . Gangguan dari IRS - 1gen
pada tikus menyebabkan resistensi insulin , terutama ototdan lemak
[ 16 ] . Hasil yang menarik diperoleh dengan mempelajari IRpada
tikus knockout . Tikus KO heterozigot kurangalel tunggal IRS - 1
gen kekurangan setiap fenotipe signifikan ,sedangkan gangguan
homozigot dari IRS - 1 hasil gendalam bentuk ringan dari resistensi
insulin [ 17 ] . IRS - 1 homozigotnull mice ( IRS - 1 - / - ) tidak
menunjukkan fenotip diabetes yang jelasekspresi , mungkin karena
pankreaskompensasi sel . IRS - 2 - / - tikus , di sisi lain
,diabetes berkembang sebagai akibat dari resistensi insulin yang
parahdipasangkan dengan kegagalan sel [ 18,19 ] .KENAIKAN SERINE
phosporylationIRS OF PROTEINPenelitian terbaru telah membuat jelas
bahwa fosforilasi serinprotein IRS dapat mengurangi
kemampuanProtein IRS untuk menarik PI3 - kinase , sehingga
meminimalkanaktivasi [ 20-25 ] , dan juga dapat menyebabkan
dipercepatdegradasi IRS - 1 protein [ 26 ] . Fosforilasi serin
inipada gilirannya menurunkan IRS - 1 fosforilasi tirosin
,mempengaruhi efektor hilir [ 27 ] . serine fosforilasiIRS protein
dapat terjadi sebagai respons terhadapjumlah kinase serin
intraseluler [ 28 ] . Penyebabserine fosforilasi IRS - 1 protein
ditunjukkan padaTabel 1 .Penelitian terbaru telah menunjukkan hiper
- fosforilasi serindari IRS - 1 pada Ser302 , Ser307 , Ser612 , dan
Ser632 dibeberapa hewan pengerat model insulin - tahan [ 23,29-31 ]
sertaramping keturunan resisten insulin muda tipe 2 diabetesorang
tua [ 32 ] . Bukti lebih lanjut untuk hipotesis ini berasaldari
studi terbaru di triple serin - otot khusus untuktikus mutan
alanine ( IRS - 1 Ser Ala302 , Ser Ala307 ,dan Ser Ala612 ) , yang
telah terbukti untuk dilindungidari tinggi lemak diet -induced
resistensi insulin in vivo [ 33 ] .Berdasarkan penelitian in vitro
, serin fosforilasi dapat menyebabkanuntuk pemisahan antara
receptor/IRS-1 insulin dan / atauIRS-1/PI3-kinase , mencegah
aktivasi PI3 - kinase [ 34,35 ]atau peningkatan degradasi IRS - 1 [
36 ] . Selain itu, adaadalah data yang menghubungkan disfungsi IRS
di otot rangka untukbiologi adiposit dan lipotoxicity . Misalnya,
beredarasam lemak bebas ( FFA ) dan tumor necrosis adipokineFaktor
( TNF ) dapat meningkatkan fosforilasi serineProtein IRS , sehingga
menyebabkan gangguan sinyal insulin transduksi.
Gambar 1 Insulin jalur sinyal yang menunjukkan pengikatan
insulin dengan reseptor insulin menyebabkan aktivasi transporter
glukosa 4 yang imporglukosa ke dalam sel . Pengikatan insulin ke IR
mengaktifkan PI3 - k yang menghasilkan PI4 , 5P2 dan PI3 , 4 , 5P3
. Ini berfungsi sebagai situs docking untuk PDK1 yang kemudian
menengahiaktivasi PKB . Activated PKB dapat mengatur transkripsi
gen target - PEPCK dan G6Pase via - FOXO 1 . Peningkatan asam lemak
bebas dapat menyebabkan fosforilasi serinIRS protein , yang pada
gilirannya menurunkan IRS - fosforilasi tirosin , merusak efektor
hilir . py : terfosforilasi tirosin ; IR : reseptor insulin ; IRS :
insulinprotein reseptor ; PI3 - k : phosphatidylinositol 3 - kinase
, PDK1 : phosphoinositidedependent kinase 1 , PKB : protein kinase
B; FOXO - 1 : forkhead protein kotak O ; PEPCK :fosfoenolpiruvat
carboxykinase ; G6Pase : glukosa - 6 - fosfatase , FFA : asam lemak
bebas , PIP2 : fosfatidil -inositol - 3 ,4 - bifosfat , PIP3 :
fosfatidil -inositol -3,4,5 - tris - phosp - membenci; GLUT4 :
transporter glukosa 4 .Insulin jalur sinyal yang menunjukkan
pengikatan insulin dengan reseptor insulin menyebabkan aktivasi
transporter glukosa 4 yang mengimpor glukosa ke dalam sel.
Pengikatan insulin ke IR mengaktifkan PI3-k yang menghasilkan PI4,
5P2 dan PI3, 4, 5P3. melayani ini sebagai situs docking untuk PDK1
yang kemudian memediasi aktivasi PKB. Activated PKB dapat mengatur
transkripsi gen target-PEPCK dan G6Pase via-FOXO 1. Peningkatan
asam lemak bebas dapat menyebabkan serin fosforilasi protein IRS,
yang pada gilirannya menurunkan IRS-tirosin fosforilasi, merusak
efektor hilir.(wjd)Pasokan makanan overabundant dikombinasikan
dengan semakingaya hidup , terutama di negara-negara maju ,
memilikimenyebabkan peningkatan dramatis dalam kejadian tipe
2diabetes mellitus ( DMT2 ) . DMT2 telah dikaitkan denganresistensi
insulin - sensitivitas penurunan glukosa con -centration perubahan
konsentrasi insulin . Insulin re -sistance telah dihipotesiskan
untuk dihubungkan ke nomorcacat pada jalur sinyal insulin .Salah
satu fungsi insulin adalah kontrol seluler glu -serapan cose dalam
otot dan jaringan adiposa . kontrol inidilakukan melalui kaskade
sinyal berikut( Sesti [ 2006 ] ) . Pertama , insulin mengikat
reseptor insulin , yangmenyebabkan autofosforilasi reseptor dan
aktivasi . ac -reseptor insulin bermotif kemudian memfosforilasi re
- insulinceptor substrat - 1 ( IRS1 ) , yang kemudian
membentukkompleks dengan phosphatidylinositol - 3 - kinase ( PI3K )
. ituIRS1 - PI3K kompleks mengkatalisis produksi phos
-phatidylinositol trifosfat ( PIP3 ) yang kemudian
berinteraksiallosterically dengan tergantung phosphosinositide
kinase 1( PDK1 ) . The PIP3 - PDK1 kompleks memfosforilasi
proteinkinase Akt dan protein kinase C ( PKC ? ) . Activated Aktdan
PKC ? , melalui mekanisme yang tidak diketahui , memicu glu -cose
transporter ( GLUT4 ) translokasi dari internalkompartemen ke
membran sel . Dengan GLUT4 padamembran sel , sel dapat maka
penyerapan glukosa dari perusahaanlingkungan .Jalur ini diatur oleh
aksi sejumlahprotein lain . Misalnya, tirosin protein fosfatase1B (
PTP1B ) dephosphorylates reseptor insulin diaktifkandan IRS1 .
Selain itu, SHIP2 dan PTEN ( lipid fosfatase ) menonaktifkan PIP3
ke PI (3,4 ) P2 dan PI (4,5 ) P2 ,masing-masing.Khususnya , dua
loop umpan balik memodulasi efek darijalur sinyal insulin . Akt
dapat memfosforilasi PTP1B ,merusak fungsi PTP1B sebagai sinyal
negatifelemen , sehingga umpan balik positif bersih . PKC ?
bisaserin phosphorylate IRS1 yang mengganggu pembentukanIRS1/PI3K
kompleks , sehingga umpan balik negatif bersih( Sedaghat et al . [
2002 ] ) .Dengan informasi ini , kita menggunakan alat-alat biologi
sistem ,analisis khusus sensitivitas dan simulasi stokastik ,untuk
model dan menganalisis jalur sinyal insulin . kamikemudian dapat
menggunakan analisis kami model untuk memberikan reko -rekomendasI
untuk pekerjaan eksperimental , yang , pada gilirannya ,
panduanModel perbaikan . Dengan iterasi yang cukup modelperbaikan
dan percobaan , mungkin kemudian mungkinuntuk menjelaskan mengapa
gangguan jaringan tertentu dapat menyebabkanresistensi insulin dan
untuk mengidentifikasi gangguan yang mungkinberguna untuk
pengobatan ( Kitano et al . [2004] ) .reseptor insulinInsulin
memiliki peran besar untuk bermain dalam mengatur berbagaiproses
seluler , dengan penekanan khusus pada peraturanserapan energi dan
penyimpanan . Tindakan insulindilakukan oleh reseptor insulin ,
yang merupakan disulphidelinkedhomodimer yang dimiliki oleh
keluarga besar dari reseptoryang memiliki domain tirosin kinase (
Modul 1 : Gambartirosin kinase reseptor -linked ) . Salah satu
komponen pentingdari mekanisme transduksi sinyal yang digunakan
olehreseptor insulin adalah substrat reseptor insulin ( IRS ) ,
yang merupakan protein perancah klasik ( Modul 6 : GambarIRS
struktur domain ) .Fungsi dari reseptor insulin tergantung
padaaktivasi PtdIns 3 - kinase jalur sinyal yangterjadi melalui
urutan peristiwa yang ditampilkan dalam Modul2 : Gambar reseptor
insulin :1 . Insulin berikatan dengan domain ekstraseluler untuk
menginduksiperubahan konformasi pada reseptor mengakibatkanaktivasi
intraseluler domain tirosin kinase .2 . Setelah diaktifkan , domain
tirosin kinase menjalaniautofosforilasi dimana mereka phosphorylate
upenam residu tirosin pada rantai berlawanan .3 . The substrat
reseptor insulin ( IRS ) , yang merupakan perancahdomain ( Modul 6
: Gambar IRS struktur domain ) ,menempel juxtamembrane
phosphotyrosineresidu 972 . Setelah ditarik ke sekitarnyareseptor ,
kinase domain tirosin juga memfosforilasiIRS di beberapa residu .4
. Residu phosphotyrosine pada IRS kemudian berfungsi sebagaisitus
docking untuk Kelas IA PtdIns 3 - kinase ( PI 3 - K ) .5 . PI 3 - K
kemudian memfosforilasi PtdIns4 , 5P2 untuk membentuklipid utusan
kedua PtdIns3 , 4,5 P3 .6 . The PtdIns3 , 4,5 P3 kemudian
mengaktifkan PtdIns 3 - kinasejalur sinyal ( Modul 2 : Gambar
PtdIns 3 -kinasesignaling ) yang mengontrol sejumlah proses seluler
: Ini merangsang lipogenesis dalam sel lemak putih ( Modul 7
:Gambar lipolisis dan lipogenesis ) . Ini merangsang penyerapan
glukosa dan sintesis glikogendalam sel otot rangka ( Modul 7 :
Gambar skeletalotot E - C coupling ) . Ini merangsang sintesis
glikogen dalam sel hati ( Modul7 : Gambar hati signaling cell )
.Onset diabetes ( yaitu diabetes tipe 2 ) dimulai ketikasel menjadi
resisten terhadap tindakan insulin dalam energiserapan dan
penyimpanan .Sel Signalling PersiapanringkasanSel menggunakan
sejumlah besar jalur sinyal yang jelas untuk mengatur aktivitas
mereka . Dalam modul ini ,perhatian difokuskan pada mekanisme On
bertanggung jawab untuk transmisi informasi ke dalam sel . inijalur
sinyal jatuh ke dalam dua kelompok utama tergantung pada bagaimana
mereka diaktifkan . Kebanyakan dari mereka adalahdiaktifkan oleh
rangsangan eksternal dan fungsi untuk mentransfer informasi dari
permukaan sel efektor internal yangsistem . Namun, beberapa sistem
sinyal menanggapi informasi yang dihasilkan dari dalamsel ,
biasanya dalam bentuk utusan metabolik . Untuk semua jalur sinyal
ini , informasidisampaikan baik melalui interaksi protein - protein
atau ditularkan oleh unsur-unsur diffusible biasanyadisebut sebagai
utusan kedua. Sel sering menggunakan sejumlah jalur sinyal ,
dancross-talk antara mereka merupakan fitur penting . Pada bagian
ini , perhatian difokuskan pada sifatdari jalur sinyal intraseluler
besar yang beroperasi di sel untuk mengatur aktivitas selular
mereka .Selama proses pembangunan , jenis sel tertentu memilih
keluar sistem-sistem sinyal yangcocok untuk mengontrol fungsi
khusus mereka . Salah satu tujuan dari situs ini adalah untuk
memahami bagaimanasignalsomes - sel tertentu yang unik berfungsi
untuk mengatur jenis sel mamalia yang berbeda .Jalur sinyal
intraselularAda sejumlah besar jalur sinyal intraselularbertanggung
jawab untuk transmisi informasi dalamsel . Mereka terbagi dalam dua
kategori utama. Respon mayoritasterhadap rangsangan eksternal tiba
di permukaan sel , biasanyadalam bentuk sinyal kimia (
neurotransmitter ,hormon atau faktor pertumbuhan ) , yang diterima
oleh reseptordi pinggiran sel yang berfungsi sebagai antena
molekultertanam dalam membran plasma . reseptor inikemudian
mentransfer informasi melintasi membran menggunakanberbagai
transduser dan amplifier yang melibatkan beragamrepertoar jalur
sinyal intraseluler ( Persiapan1 - 16 di Modul 2 : Gambar sel jalur
sinyal ) .Phosphoinositide The sinyal dan Ca2 + sistem sinyal(
Persiapan 2 - 6 ) telah dikelompokkan bersama-sama karenamereka
mengandung sejumlah jalur sinyal terkait yangsering berinteraksi
satu sama lain . Kategori-kategori lainjalur yang diaktifkan oleh
sinyal yang dihasilkan daridalam sel ( jalur 17 dan 18 ) . Ada
sejumlahutusan metabolik yang bertindak dari dalam sel untuk
memulaiberbagai jalur sinyal . Protein GTP -bindingsering memainkan
peran sentral dalam proses transduksi bertanggung jawabuntuk
memulai banyak jalur sinyal .Semua jalur sinyal ini menghasilkan
internalmessenger yang bertanggung jawab untuk menyampaikan
informasi kepadasensor yang kemudian melibatkan efektor yang
mengaktifkan seltanggapan .
