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Reizdarmsyndrom (IBS) - Pathophysiologie und neue
Behandlungs-Ansätze
Andrew Macpherson
Inselspital, Bern
Unklarheiten bezüglich IBS-Aetiologie
In den lezten Jahren nahm das Verständnis der Pathophysiologie des IBS-D stetig zu
Mechanisms of IBS
Verstärkte
Wahrnehmung
Intestinale Reize
Trigger-Faktoren:
1. Veränderte
Neurotransmitter
2. Dysbiose des
intestinalen microbioms
3. Mucosale Immun-
Aktivität
4. Vermehrte
parazelluläre
Permeabilität
5. Dysfunktion von
Transporter-Proteinen
6. Malabsorption für
kurzkettige Fettsäuren
7. Medikamente
ZNS
Hypervigilanz
Rektale
Entleerungsstörungen
Motilitätsstörungen
Folge obiger Reize Natürlich vorhandene
Mikroorganismen: 1014
>
Eukaryonte Zellen: 1013
Psychosoziale Factoren
Genetische Prädisposition
Definition des IBS – Dauer >6 Monate
• Wiederholte Bauchschmerzen während mindestens 3 Tagen pro Monat in den letzen 3 Monaten
Veränderung von Form oder Erscheinung des Stuhls
Besserung durch Stuhlgang
Veränderte Frequenz der Darmmotilität
Mindestens 2 von 3
Characteristickia
• Betroffen sind 5-11% der Einwohner der entwickelten Länder
• 30-90% der Betroffenen gehen nicht zum Arzt
• Prävalenz hat ihre Spitze in der 3. und 4. Dekade
• Frauen sind häufiger betroffen (bei den 20-30 jährigen ist das Verhälltnis Frauen:Männer 2:1)
• Schübe über 2-3 Tagen, gefolgt von asymptomatischen Perioden
Andere häufige Symptome, welche nicht Teil der Rom III-Kriterien sind und
keine Alarmsymptome darstellen • Blähungen
• Pressen beim Stuhlgang
• Imperativer Stuhlgang
• Inkomplette Stuhlentleerung
• Schleimabgang
• Schmerzen, nicht den Bauch betreffend
• Dyspepsie
Alarm-Zeichen
• Alter >50 Jahre
• Männliches Geschlecht
• Gewichtsverlust
• Blut am WC-Papier oder im Stuhl
• Aufwachen durch Schmerz oder Durchfall
• Familienanamnese mit Kolonkarzinom oder Polypen
• Antibiotika-Therapie vor Symptombeginn
Auszuschliessende Diagnosen
AUSGEPRÄGTE ETNZÜNDUNG, MOTILITÄTS-STÖRUNG, SYSTEMKRANKHEITEN
Alarmzeichen aus der Anamnese
Diabetes, Gelenksbeschwerden, Gewichtsverlust, Nahrungsmittel oder Medikamente (insbesondere Antibiotika) als Auslöser
Abklärungen
Elektrolyte, Blutbild, C-reactives Protein, Anti-transglutaminase-AK (Ausschluss Zoeliakie), Stuhl-Calprotectin, C. diff-Toxin, Kolonosopie mit Biopsien.
Differentialdiagnosen beachten
ANHALTENDER SCHMERZ
Kann organisch bedingt sein
Normalerweise sind ‘funktionelle Bauchschmer-zen’ häufig mit zu Grunde liegenden psychologischen Veränderungen assoziiert
Untergruppen des IBS
• IBS-C
Harter Stuhl in mehr als 25%
Flüssiger Stuhl mehr als 25%
• IBS-D
Untergruppen des IBS (Alternatoren)
• IBS-C
Harter Stuhl in mehr als 25% 60% von IBS Patienten
Flüssiger Stuhl mehr als 25% 30% von IBS Patienten
• IBS-D
• ALTERNATOREN
Irritable bowel syndrome – colonic transit
IBS-D IBS-C
Normale Kolon- Transit-Zeit
65% 65%
Schnelle Kolon- Transit-Zeit
28% 0%
Langsame Kolon- Transit-Zeit
7% 34%
Fortlaufende Kontraktionen mit hoher Amplitude
Postprandial erhöht
Postprandial vermindert
Camilleri M, McKinzie S, Busciglio I, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:772-781. Sadik R, Stotzer PO, Simrén M, Abrahamsson H Neurogastroenterol Motil. 2008;20:197-205.
Auslösende Faktoren für Motilitätsstörungen des Kolons
• IBS-C
• IBS-D
• ALTERNATOREN
Defäkations-Störungen
Entzündungen des GI-Traktes
Medikamente, Zoeliakie, bakterielle Überwucherung, CHO- and Gallensäure-Malabsorption
Differentialdiagnosen beachten #2
Defäkations-Störungen
Spastisch - Puborectal-
Syndrome (Levator spasmus)
- Anismus (Fehler-hafte Sphinkter-Relaxation)
Schlaff
- Descensus des Beckenbodens
Alarmsymptome
- Frauen (Speziell nach vaginalen Geburten)
- Gefühl der unvollständigen Darmentleerung
- Blähungen
- Linksseitige Bauchschmerzen, bessernd nach Defäkation
Abklärungen
- Kolontransitzeit-Messung Sitz-Marker-Studie
- Anorektale Manometrie
- Ballon Expulsions-Test
Anorektale Entleerungsstörungen
Descensus des Beckenbodens
Beckenboden-Descensus Normal <4cm Abnormal >4cm (78% der Patienten)
Pathologischer anorektaler Winkel Normal Δ>15o
Abnormal Δ<15o (57% der Patienten)
Anamnese: Frauen 96%, Hysterektomie oder Zysto-zelen-Repair 74%, Pressen beim Stuhlgang 97%, Inkomplette Darmentleerung 92%
Digital Ausräumung 38% Inkontinenz 15%
Drücke Normal
• IBS-C
• IBS-D
• ALTERNATOREN
Entleerungs-störungen
Entzündungen des GI-Traktes
Medikamente, Zoeliakie,k bakterielle Überwucherung, CHO- und Gallensäure-Malabsorption
Auslöser für Motilitätsstörungen des Kolons
Kohlenhydrate als als Auslöser für
Motilitätsstörungen CHO
Durch Enzyme verdaut und absorbiert
Metabolisiert durch Bacterien – führt zu Reizstoffen wie ‘short chain fatty acids’ (SCFAs), biogene Amine, Stickoxid (NO), etc.
Dünndarm
Kolon
Weshalb plagen unterschiedliche
Nahrungsmittel unterschiedliche Patienten
Wong J M W , and Jenkins D J A J. Nutr.
2007;137:2539S-2546S
Eine Gluten-freie Diät enthällt wenig Ballast-
stoff-haltige Nahrungsmittel – Daher fühlen
sich viele Patienten besser unter dieser Diät
Kohlenhydrate die das Kolon erreichen pro 80g
Kohlenhydrt-Anteil im Nahrungsmittel
Bacterial overgrowth –
higher % available CHO
CHO
Enzymatically digested and absorbed
Metabolised by bacteria including irritant products such as short chain fatty acids SCFAs, biogenic amines, nitric oxide, etc.
Small intestine
Colon
Rifaximin zeigte eine Wirkung in IBS-D-Patienten (30% vs. 20% placebo) N=1260, NEJM 2012;364:22-32
Gestörtes Gallensäure-Gleichgewicht ist bei vien IBS-D-Patienten vorhanden
Meta-analysis Wedlake et al., Alimentary Pharmacol. Therapeut. 2009;30:707-717.
Gallensäuren werden durch den Patienten UND seine kommensalen Bacterien metabolisiert
Synthesis in liver
Abhängig vom bakteriellen Metabolismus
Irritant Irritant
Gallensäuren – Probleme sogar bei normaler Anatomie
Rolle der erhöhten Gallensäure-Synthese in IBS-D-Patienten
Walters, J et al., Clinical Gastroent. Hepatol. 7, 1189-1194
IBS-D Untergruppe MIT Gallensäure-Malabsorption im 57SeHCAT-Test
IBS-D Untergruppe OHNE Gallensäure-Malabsorption im 57SeHCAT-Test
Ver
meh
rte
hep
atis
che
Sy
nth
ese
vo
n G
alle
nsä
ure
n
Serumspiegel der Gallensäureninhibitoren
Postinfektiöses IBS entspricht einer ‘low grade’ Enteropathie
• Immunaktivierung im Blut
• Mastzell-Aktivierung in der Mukosa
• T-Zell subset bias und Infiltration in die Mukosa
• Genetische Analysen zeigten eine Immun- Prädisposition (TLR9 und die Gene, welche für Cadherin 1 (CDH1) and Interleukin 6 codieren –McMaster Walkerton-Studie)
Ohman L Simren M Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:163-73 Villani et al., Gastroenterology 2010; 138, 1502-1513
5-Hydroxytryptamin als Pro-Motilitäts- Transmitter im Darm
Gershon & Tack, Gastroenterol. 132, 397-414
+++ 5-HT1P
Epithelzellen
ACh CGRP
5-HT 5-HT1P
5-HT4
5-HT 5-HT
Neuronen des Plexus myentericus
ACh
Submuköse afferente Neuronen
Enteroendokrine Zells
+++ Motilität (+++ Schmerz)
Allgemeine Auswirkungen von 5-Hydroxy-tryptamin auf Motilität und Sekretion
Gershon & Tack, Gastroenterol. 132, 397-414
+++ 5-HT1P
Reize: Medikamente SCFAs Gallensäuren
ACh CGRP
5-HT 5-HT1P
5-HT4
5-HT 5-HT
ACh
Epithelzellen Neuronen des Plexus myentericus
Submuköse afferente Neuronen
Enteroendokrine Zells
+++ Motilität
5-Hydroxytryptamin Abnormalitäten in IBS-Patienten nach Mahlzeiten
Management – konventionelle Behandlungen
• Psychosoziale Abklärung und Unterstützung
• Diäts-Anpassungen (wenig Evidenz für Ausschluss-Diäten – Ballaststoffe machen die Symptome oftmals schlimmer)
• Spasmolytika (Mebeverin [Duspatalin®], Hyoscin/Butylscopolamine [Buscopan®])
• Antidepressiva (Tricyclika, SSRIs)
• Antidiarrhoeika (Loperamide [Imodium®])
• Stuhlregulation (Macrogole [Transipeg®] besser als Lactulose [Duphalac®])
Management – post-infektiöse Enteropathie
• Spricht normalerweise auf lokale anti-inflammatorische Therapien an (z.B Budesonid [Budenofalk®])
• ACHTUNG – möglicherweise liegt eine nun demaskierte chronisch entzündliche Darmkrankheit vor
Neue IBS-C drugs
PKG
GTP
cGMP
Cl-
Cl- Cl-
HCO3-
Prucaloprid (Resolor®) = 5HT4 agonist
Lubprostone (Amitiza®) = CIC2 activation
Linaclotide (Constella®) = CTFR-Aktivierung (wie bakterielles ST-Toxin)
Sekr
etio
n
+ W
asse
r
New drugs for IBS-C Medikamenten-Klasse
Selective 5HT4 Agonisten
Sekretionsfördernde Mittel
Prucalopride Lubiprostone Linaclotide
Resultate bei IBS-C
Untersucht bei schwerer Obstipation 30% vs. 12% in Placebo (12 weeks, n=620)
32-35% Ansprechen über 6 Monate (open label study)
35% bzw. 33% Ansprechen vs. 14% bzw 21% Placebo (n=805 or 803)
Arrhythmogene Aktivität (Nebeneffekt)
Minimal (QT interval vor-sorglich messen)
No No
Andere Neben-wirkungen
Diarrhoe, Kopfschmerzen
Diarrhoe, Übelkeit
Diarrhoe
Referenzen NEJM 2008, 358, 2344-2354
Aliment. Pharm. Ther. 2012, 35, 587-599
Am. J. Gastro 2012 107, 1702-1712 and 1714-1724