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Regulación de la Expresión Genética y Ciclo celular
La proliferación y la progresión del ciclo celular están funcionalmente ligadas a los genes asociados con el control del crecimiento.
La integración de señales positivas y negativas que regulan el crecimiento se puede observar en varios casos:
• Ciclos de mitosis y meiosis para la generación de gametos
• Estimulación de células quiescentes para que proliferen en sitios de cicatrización
• Salida del ciclo celular para que una célula prolifere o vaya a diferenciación.
SOBREVIVIR
DIVIDIRSE
DIFERENCIAR
MORIR
El destino de una célula está determinado por su programa genético y por las condiciones ambientales
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Molécula de señalización extracelular
Proteína receptora
Membrana plasmática de
la célula blanco
Proteínas de señalización celular
Proteínas efectorasEnzima
metabólicaProteína
regulatoriaProteína
citoesqueleto
Expresión génica
Inducción de la Proliferación
Percepción de una molécula señalizadora y transducción
Ras es una proteína asociada a receptores membranales de factores de crecimiento.
Transduce señales desde la membrana plasmática para iniciar la proliferación.
Ras
Punto de control o “checkpoint” para asegurar que se completen los eventos antes de que progrese el ciclo celular
En la transición G1-S verifica la capacidad de la célula para completar la replicación.
Tamaño de la célula
Estátus nutricional
Daño celular y al DNA
Fact. crecimiento
En la transición G2-M
Completado la replicación.
Daño al DNA
Status de la replicación
Daño al DNA
Formación del huso
Alineamiento de cromátidas
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Cdk1-CycBCdk1-CycA
Cdk2-CycA
Cdk2-CycE
Cdk4-CycDCdk6-CycD
Punto de restricción
A nivel molecular, el ciclo celular está controlado por la actividad fluctuante espacial y temporal de complejos proteícos formados por una
ciclina y una cinasa dependiente de ciclina
Las ciclinas son proteínas cuya presencia varía durante el ciclo celular
La presencia de la ciclina está regulada por ubiquitinación y procesamiento en el proteasoma
La función de las ciclinas es la ACTIVACIÓN de las CDKs (cinasasdependientes de ciclinas)
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La ciclina se une en uno de los lados de la hendidura del sitio
catalítico de la CDK e induce un cambio conformacional en la
estructura terciaria. Estos cambios activan a la cinasa al realinear el
sitio activo y prevenir el bloqueo estérico que se presentaba.
Mecanismo de acción de las ciclinas
Fosforilación de Proteínas por Cinasas
CINASA DE PROTEINA
SUSTRATO (Proteína)
P P PPP
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Fosforilación de Proteínas por Cinasas
P P P
SUSTRATO (Proteína Fosforilada)
La adición del grupo fosfato cambia el “status” de la proteína.
La puede activar o inactivar.
La actividad del complejo CDK-ciclina se regula a su vez por la fosforilación de la ciclina
Fosforilación de proteínas involucradas en la transición G1-S
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Punto de control o “checkpoint” para asegurar que se completen los eventos antes de que progrese el ciclo celular
En la transición G1-S verifica la capacidad de la célula para completar la replicación.
Tamaño de la célula
Estátus nutricional
Daño celular y al DNA
Fact. crecimiento
En la transición G2-M
Completado la replicación.
Daño al DNA
Status de la replicación
Daño al DNA
Formación del huso
Alineamiento de cromátidas
Función de los complejos CDK-Cyc en regular la transición de la fase G1 a S
La vía de retinoblastoma
En respuesta a un estímulo mitogénico en células quiescentes, el complejo ciclina D-CDK4 o ciclina D-CDK6, son los que comienzan el ciclo celular.
Los genes requeridos para la fase S no son
transcritosEl complejo Cdk4-CycDfosforila a la proteína de retinoblastoma (Rb)
La proteína Rbfosforilada se disocia de E2F
Ocurre transcripción
Traducción
Enzimas y proteínas requeridas para la fase S
Factor de crecimiento
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Dominio de Unión al DNA
Dominio de Dimerización
Dominio de Transactivación
El factor de transcripción E2F
Hay 8 isoformas de este factor transcripcional
Tiene todos los dominios característicos de un factor transc.
El elemento de reconocimiento a E2F en los promotores tiene la secuencia consenso: TTTGGCCC con algunas variantes
El factor E2F regula la expresión de muchos genes:
Enzimas / Proteínas involucradas en la síntesis de DNA
• Dihidrofolato reductasa• Orc1• DNA polimerasa alpha• Timidilato sintasa
Reguladores del ciclo celular• Cdk2• Ciclina A• Ciclina E• E2F
Otros factores de transcripción• c-myb• c-myc
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• Durante la fase G2, se sintetizan factores regulatorios de la mitosis y ocurren modificaciones en la estructura de la cromatina para que ésta se pueda condensar.• La mitosis involucra remodelado de la arquitectura del genoma de tal manera que se tiene cromatina relajada en la profase y luego muy compacta y durante la metafase.
Profase Metafase
Remodelado de la cromatina eucarionte.
Las proteínas asociadas al remodelado de la cromatina son:
• Histonas acetilasas
• Histonas desacetilasas
La acetilación de histonasrelaja a la cromatina, mientras que la desacetilación, la hace más compacta. Esto también se asocia a regulación transcripcional
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Punto de control o “checkpoint” para asegurar que se completen los eventos antes de que progrese el ciclo celular
En la transición G1-S verifica la capacidad de la célula para completar la replicación.
Tamaño de la célula
Estátus nutricional
Daño celular y al DNA
Fact. crecimiento
En la transición G2-M
Completado la replicación.
Daño al DNA
Status de la replicación
Daño al DNA
Formación del huso
Alineamiento de cromátidas
DNA dañadoActivación
Transcripción
Inhibición del complejo Cdk-Cyc
La proteína RbNO es fosforilada
Detención del ciclo celular
Apoptosis
Función de la proteína p53 en la regulación del ciclo celular.
En la transición G1-S o en la transición G2-M se verifica el status del DNA.
Si hay DNA dañado, se activa la proteína ATM que entonces activa a la proteína p53.
1) Si el daño no es muy extenso, p53 activa la transcripción de p21 que inhibe al complejo Cdk-Cyc.
2) Si el daño es muy extenso, p53 activa la vía que conduce a apoptosis (muerte celular programada)
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Regulación de la transición Metafase-Anafase en la mitosis
Complejo promotor de la anafase (APC)Cromátidas hermanas
Cohesina
Separina
Segurina
Segurinadegradada
APC
Ciclinamitótica
degradadaComplejo
Cdk-ciclinamitótico
Separina
Tasa de proliferación
Patologías asociadas a acumulación de células
Homeostasis celular
Ciclo celular y Cáncer
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Los tumores de las células somáticas se deben a una serie de mutaciones específicas que se acumulan.
A causa de las mutaciones, las células pueden:
• Aumentar la capacidad proliferativa.
• Disminuir la susceptibilidad de una célula a apoptosis.
• Producir un incremento en la tasa general de mutación.
Proto-oncogen OncogenMutación
Los proto-oncogénes codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo celular o bloquean la apoptosis.
Pueden convertirse en oncogenes cuando sufren una mutación. Este alelo mutante corresponde a una ganancia de función.
Cuando los supresores tumorales, que regulan negativamente el ciclo celular o regulan positivamente la apoptosis, sufren mutaciones, puede ocurrir pérdida de función y se promueve la formación del tumor.
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Ciclo Celular y Cáncer
Los oncogenes son formas mutadas de genes que controlan la señalización inducida por factores de crecimiento. Están activos aún en ausencia de estos factores de crecimiento e inducen proliferación celular.
Son mutaciones autosómicasdominantes.
Ej. ras, myc
Vía de señalización de Ras
Ras es una proteína asociada a receptores membranales de factores de crecimiento.
Transduce señales desde la membrana plasmática para iniciar la proliferación.
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Molécula de señalización extracelular
Proteína receptora
Membrana plasmática de
la célula blanco
Proteínas de señalización celular
Proteínas efectorasEnzima
metabólicaProteína
regulatoriaProteína
citoesqueleto
Expresión génica
Inducción de la Proliferación
Ras es una proteína asociada a receptores membranales de factores de crecimiento.
Transduce señales desde la membrana plasmática para iniciar la proliferación.
Ras
Vía de señalización de Ras
Tipo de función de la proteína silvestre
Resultado de la mutación
Ejemplo
Activa la progresión del ciclo celular
Oncogen. Ganancia de función.
Proteína Ras
Inhibe la progresión del ciclo celular.
Gen supresor de tumores. Pérdida de función.
Proteína de retinoblastoma.
Induce la apoptosis. Gen supresor de tumores. Pérdida de función.
Proteína p53
Inhibe la apoptosis. Oncogen. Ganancia de función.
Proteína bcl-2
Participa/regula la reparación de DNA
Gen supresor de tumores. Pérdida de función
Proteína ATM
Mutaciones en los genes de las proteínas controlan los procesos de proliferación, regulación del ciclo celular o apoptosis pueden
provocar tumores.
