Regolazione della spesa energeticaSu cosa si può agire per regolare la spesa energetica?

Terapia obesità?

Complications of obesity :

Insulin-resistance and type II diabetesHypertension Coronary heart disease

Treatment of obesity :

Low calorie-diet/physical exerciseSurgerySatiety drugs

Thermogenic drugs

Ruolo della spesa energetica nel controllo del peso corporeo

• Difetti nella spesa energetica causano obesità?

• Come è regolata la spesa energetica e quali sono i meccanismi responsabili della sua regolazione?

• La spesa energetica può essere aumentata da agenti farmacologici per il trattamento dell’obesità?

SPESA ENERGETICA ADATTATIVA

TERMOGENESI ADATTATIVA

•Variabile, regolabile dal SNS•In risposta a temperatura e dieta, Sostanze termogeniche, stress•Siti coinvolti: tessuto adiposo bruno,Muscolo scheletrico, ecc.

SPESA ENERGETICA TOTALE

SPESA ENERGETICA OBBLIGATORIARichiesta per la funzionalitàdi cellule e organi

Attività fisica (variabile)

REGOLAZIONE ENDOCRINADELLA SPESA ENERGETICA

GRELINA

PYY

INSULINA

LEPTINA

ORMONE TIROIDEO

SPESA ENERGETICAORMONE

REGOLAZIONE DELLA SPESA ENERGETICADA PARTE DI ORMONI CHE REGOLANO L’ASSUNZIONE DI ENE RGIA

Quali sono i meccanismi coinvolti nella spesa energetica?

Ruolo dei mitocondri nella spesa energetica

Origine della spesa energetica- approccio termodinamicoConversione energia contenuta in cibo in ATP

COME AUMENTARE LA SPESA ENERGETICA?

UNCOUPLINGCICLI FUTILI:

Lipogenesi de novo-ossidazione lipidica

CONCETTO DI ACCOPPIAMENTODELLE REAZIONI METABOLICHE

COME AUMENTARE LA SPESA ENERGETICA?

UNCOUPLING CICLI FUTILI

TERMOGENESI DA FREDDO:UCP1:

PROTOTIPO DEL DISACCOPPIAMENTOUCP3

Muscolo scheletrico

Esempio shuttle glicerofosfatoLipogenesi de novo-ossidazione lipidica

TERMOGENESI ADATTATIVA E PROTEINA DISACCOPPIANTEUCP1=UNCOUPLING PROTEIN

O TERMOGENINA

Meccanismi fisiologici della termogenesi

In rodents the brown adipose tissue (BAT) and the uncouplingprotein-1 (UCP1) are the main effectors of adaptative

thermogenesis

What is the brown adipocyte ?

Cinti. The Adipose Organ (1999)

Constitutes the BAT of rodents

Multilocular, full of mitochondria

Unique tissue to express mitochondrialuncoupling protein-1 (UCP1)

Dissipates energy as heat

The uncoupling protein-1 (UCP1)

BAT adaptative thermogenesis is under the control of the sympathetic nervous system

NE

ββββ1ββββ

2ββββ3

lipase

FFA

UCP1

BATCIT (COLD INDUCED THERMOGENESIS)and DIT (DIET INDUCED THERMOGENESIS)

POMC

Attivazione POMCDa leptina

Topi MC4R knockout: obesi

Uomo: muscolo scheletrico

Regolazione della spesa energetica: ruolo dell’ipotalamo e del SNS

DIETA E FREDDO

CREB: cAMP regulatory element binding proteinPGC-1: PPARg coactivator –1DII: deiodinaisi 2HSL= hormone sensitive lipasiNRF= nuclear respiratory factor 1PPAR= peroxisome proliferator-activated receptorRXR= retinoic acid receptorTG= triglyceride

GENI TARGET NELLA TERMOGENESI ADATTATIVA MEDIATA DAL SIMPATICO NEL TESSUTO ADIPOSO BRUNO

What about humans?

A classical BAT expressing UCP1 is present in the newbornbabies.It unfortunately disappears in the adult humans

There is therefore no hope of treating human obesity by acting on UCP1 mediated adaptative thermogenesis (?)

TESSUTO ADIPOSO BRUNO NELL’UOMO?

• È presente solo nel neonato e scompare dopo poche settimane

• Permane solo in alcune sedi quali il tessuto adiposo perirenale.

• Occasionalmente ricompare in uomini adulti (se malati di feocromocitoma, un tumore che secerne catecolamine, o se lavorano a temperature particolarmente fredde)

Saitto et al. 2007: da European Congress on Obesity, Budapest 22-25 Aprile 2007

The novel UCPs

In 1997 two novel members of the mitochondrial carrier family were cloned, which are expressed both in rodentsand in humans

Based on sequence identities, they were called UCP2 and UCP3

Fleury et al., Nat. Genet., 1997Boss et al., FEBS Lett., 1997

UCP2 is expressed in most tissues

UCP3 is expressed mostly in skeletal muscle

57 % amino acid identity with UCP1

The first question asked in 1997 was:

Is UCP3 really an uncoupling protein playing a role in adaptative thermogenesis?

Two main observations, early after the cloningof UCP3, contradicted this hypothesis

0

100

200

300

400

500

600

rat (TA) hum (VL)

perc

ent

controlfasting

*

**

Fasting increases UCP3 expression in the muscle

UCP3 mRNA; Northern blot

Boss et al. JBC 1998 Millet et al. JBC 1997

UCP3 knockout (KO) mice display a normal energy balance

Three models of UCP3 KO mice were created which display a perfectlynormal energy balance, being neither cold-sensitive nor obese

The physiological role of UCP3 remains therefore speculative

Nevertheless this protein might still be a good candidate as a possible target of thermogenic drugs

Vidal et al., JBC, 2000Gong et al., JBC, 2000

What might be the physiological role of UCP3?

3 hypotheses

UCP3 prevents reactive oxygen species (ROS) accumulation

UCP3 mediates the exit of fatty acids outside the mitochondria

UCP3 is a Ca2+ channel Trenker et al., Nature Cell Biol. 2007

It is well established that a low rate of electron flow in the respiratory chain increases mitochondrial ROS production.

UCP3, by mildly uncoupling oxidative phosphorylation could limit ROS production.

UCP3 prevents ROS accumulation

UCP3 mediates the exit of fatty acids outside the mitochondria The FFA cycle

Schrauwen et al FASEB J 2001

Whatever is its physiological role, UCP3 in theory shoulduncouple oxidative phosphorylation and therefore dissipate

energy

The special case of T3

ORMONI TIROIDEI E TERMOGENESI

T3 plays a major role in the regulation of energy expenditure, possibly by uncoupling oxidative phosphorylation

Growing evidence supports the idea that UCP3 is one of the mediators of the effects of T3 on energy expenditure

Conclusions

• It seems well established that UCP3 is a mild uncoupler

• It also seems that UCP3 is not involved in adaptative thermogenesis, exceptin that induced by T3

• UCP3 might still be a good target for anti obesity drugs (except if it isproven that it is a Ca2+ channel)

«UCP3 does not mediate adaptative thermogenesis, but might be significantlythermogenic under specific pharmacological conditions »

Brand and Esteves, Cell Metab. 2005

COME AUMENTARE LA SPESA ENERGETICA?

UNCOUPLINGCICLI FUTILI:

Lipogenesi de novo-ossidazione lipidica

CONCETTO DI ACCOPPIAMENTODELLE REAZIONI METABOLICHE

TRASPORTO NADH DAL CITOSOL

ALLA MATRICE

SHUTTLE MALATO-ASPARTATO

SHUTTLE GPDH

2 ATP

FADH 2

leptin

Ciclo lipogenesi de novo-ossidazione lipidica

leptin

Ciclo lipogenesi de novo-ossidazione lipidica

TESTI CONSIGLIATI

PER LABORATORIO DI IMPEDENZIOMETRIA:

Begogni Giorgio, Cecchetto Giovanna Manuale ANDID di valutazione dello stato nutrizionaleSocietà Editrice Universo

www.federica.unina.it

Laboratorio impedenziometria: da lezione 1 a lezione 9

Valutazione dello stato nutrizionale: lezione 11 e 12

lilla.lionetti@unina.it

TESTI CONSIGLIATI PER Valutazione dello Stato Nutrizionale:

Begogni Giorgio, Cecchetto Giovanna Manuale ANDID di valutazione dello stato nutrizionaleSocietà Editrice Universo

Nutrizione applicataAutore: Adalberta AlbertiEditore: Idelson-Gnocchi

www.endotext.org/obesity

www.federica.unina.it

Valutazione dello stato nutrizionale: lezione 11 e 12

lilla.lionetti@unina.it