Embed Size (px)
Citation preview
Laboratorium/SMF Ilmu Farmasi dan Farmakoterapi ReferatFakultas Kedokteran Universitas MulawarmanRSUD A.W.Sjahranie Samarinda
HORMON GONAD
Oleh:Amaliaturrahmah06.55372.00315.09
Pembimbing:dr. Andi Irawan, Sp. FK
Lab/SMF Ilmu Farmasi/Farmakoterapi
Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman
Samarinda
2010
ESTEROGEN DAN PROGESTIN, AGONIS DAN
ANTAGONISNYA
1. PENDAHULUAN
Estrogen dan progestin merupakan hormon steroid kelamin endogen yang
diproduksi oleh ovarium, korteks adrenal, testis dan plasenta pada masa kehamilan.
Kedua jenis hormon ini dan derivat sintetiknya mempunyai peranan penting pada
wanita dalam perkembangan tubuh, proses ovulasi, fertilisasi, implantasi, dan dapat
mempengaruhi metabolisme lipid, karbohidrat, protein dan mineral; juga berperan
penting pada pertumbuhan tulang, spermatogenesis dan behavior.
2. ESTROGEN
Banyak senyawa steroid dan nonsteroid baik alami maupun sintetik, yang
mempunyai aktivitas estrogenik. Selain struktur intinya juga terdapat perbedaan
dalam hal potensi estrogeniknya dan lama kerjanya; 17- estradiol adalah estrogen
alami paling poten kemudian disusul estron dan estriol paling lemah, sedangkan
etinilestradiol merupakan estrogen sintetik paling poten.
Dietilstilbestrol (DES), estrogen nonsteroid sintetik pertama dengan potensi
estrogenik sama dengan estradiol, dapat diberikan oral dan masa kerja lebih
panjang dari estrogen alami. Senyawa nonsteroid lain yang berefek estrogenik atau
anti estrogenik umumnya berasal dari tumbuhan al. flavonoid, isoflavon (mis.
genistein) dan kumestan, dapat ditemukan di berbagai tanaman. Golongan terakhir ini
dikenal sebagai fitoestrogen. Menurut laporan, genistein bersifat relatif selektif
terhadap reseptor estrogen-(ER(), penelitian mengenai ini masih berlangsung.
Estrogen disintesis dari androstenedion dan testosteron secara langsung,
dengan bantuan enzim aromatase atau CYP19 melalui 3 langkah proses
aromatisasi cincin A. Aktivitas ini dilakukan oleh cytochrome P450 family of
monooxygenases yang berada di retikulum endoplasmik berbagai sel dan
diinduksi oleh gonadotropin. Sel-sel tersebut al. di granulosa ovarium, sel Sertoli
dan Leydig kelenjar testis, sel stroma jaringan adiposa, sinsitiotrofoblas plasenta,
tulang dan beberapa tempat di otak.
Meski estrogen disintesis di berbagai tempat, sumber utama estrogen di
sirkulasi adalah ovarium. Organ ini mengandung 17-hid.roksisteroid dehidrogenase
tipe-I yang memproduksi testosteron dan estradiol dari androstenedion dan estron,
kedua- nya merupakan reaksi timbal-balik.
Di hepar terrdapat enzim dehidrogenase tipe II mengoksidasi estradiol di
sirkulasi menjadi estron dan keduanya akan dikonversi menjadi estriol kemudian
ketiga estrogen ini terkonyugasi dengan glukoronid dan sulfat sebelum diekskresi di
urin. Pada wanita pascamenopause, sumber estrogen utama adalah jaringan adiposa
dan organ selain ovarium, sedangkan estron disintesis dari dehidrodroepiandrosteron
dari korteks adrenal. Pada pria, estrogen diproduksi oleh testis dan di luar gonad dari
aromatisasi C19 steroid di sirkulasi, androstenedion dan dehidroepiandrosteron, yang
merupakan prekursor androgen.
Meski efek estrogenik umumnya berasal dari estrogen yang berada di
sirkulasi, pada keadaan patologis, misal pada tumor mammae, estrogen berasal dari
aromatisasi androgen atau hidrolisis estrogen yang terkonyugasi, karena ternyata pada
tumor mammae banyak ditemukan enzim aromatase dan hidrolitik ini. Di plasenta,
estron berasal dari dehidroepiandrosteron fetus, estriol dan derivat 16-hidroksil-nya;
urin wanita hamil merupakan sumber estrogen alami.
Tabel 1. BEBERAPA SENYAWA YANG MEMPUNYAI AKTIVITAS
ESTROGENIK
Senyawa steroid
alami
steroid
sintetik
nonsteroid
estradiol etinilestradiol Dietilstilbestrol (DES)
estron mestranol bisfenol a
estriol quinestrol genistein
equilin
2.2. FISIOLOGI DAN KHASIAT FARMAKOLOGI
PERTUMBUHAN. Estrogen sangat penting peranannya pada perubahan bentuk dan
fungsi tubuh masa pubertas anak perempuan menjadi bentuk tubuh yang karakteristik
untuk wanita dewasa, al.seks sekunder. Efeknya langsung pada pembentukan kontur
tubuh dan perkembangan vagina, uterus dan tuba fallopi. Bersama hormon lain
merangsang pertumbuhan duktuli, stroma dan akumulasi lemak kelenjar mammae.
Estrogen berperan pada pembentukan kontur tubuh, skelet dan tulang panjang
pada masa pubertas dan diakhiri dengan fusi epifisis, pertumbuhan rambut aksila,
pubis, pigmentasi regio genitalia, dan pigmentasi areola mammae pada masa
kehamilan trimester pertama. Perkembangan seksual wanita terutama dipengaruhi
estrogen, sedangkan androgen perannya lebih kecil. Testosteron dan androstenedion
ditemukan di vena ovarium, berperan pada perubahan masa pubertas anak
perempuan, al. dalam hal percepatan pertumbuhan, pertumbuhan rambut aksila dan
pubis menjadi sempurna, timbulnya akne akibat pertumbuhan dan sekresi kelenjar
sebasea.
Pada anak laki-laki, defisiensi estrogen tidak mempengaruhi usia pubertas,
tetapi kecepatan pertumbuhannya berkurang, maturasi skelet dan penutupan epifisis
lambat, sedangkan pertumbuhan linier terus berlangsung menjadi pria dewasa. Pada
pria, defisiensi estrogen juga menyebabkan hipergonadotropisme, makroorkhidisme
dan peningkatan jumlah testosteron. Beberapa individu mungkin mengalami
gangguan metabolisme lipid, karbohidrat dan fertilitas.
REGULASI NONENDOKRIN SIKLUS MENSTRUASI / HAID. Siklus haid
wanita diatur oleh sistim neuroendokrin hipotalamus-hipofisis-ovarium. Suatu osila-
tor neuronal di hipotalamus secara periodik akan menginduksi pengeluaran
gonadotropin-releasing hormone (GnRH, hormon pemicu gonadotropin) ke
pembuluh portal hipotalamus-hipofisis yang akan merangsang gonadotrop dan
mensekresikan luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating hormone (FSH) dari
hipofisis anterior. Kedua hormon ini menyebabkan pertumbuhan dan pematangan
folikel graaf ovarium, dan juga produksi estrogen dan progesteron. Bila kedua
hormon terakhir ini kadarnya meningkat, akan menghambat sekresi hormon
hipotalamus dan hipofisis (reaksi umpan batik negatif).
Karena sekresi GnRH berlangsung secara intermiten, maka sekresi LH dan
FSH juga bersifat pulsatif, sesuai dengan pulsasi sekresi GnRH yang diatur sistim
neuronal hipotalamus. Sekresi pulsatif ini penting untuk mempertahankan siklus haid
ovulatoar yang normal, karena pemberian infus GnRH terus menerus justru dapat
menyebabkan sekresi LH dan FSH terhenti, produksi estradiol dan progesteron
menurun hingga timbul amenorea. Secara neuroanatomi, penggerak (generator)
neuronal yang mengatur sekresi pulsatif ini berada di nukleus arkuata hipotalamus,
bagian otak yang paling banyak mengandung neuron GnRH. Aktivitas generator ini
tidak dipengaruhi oleh rangsang saraf aferen dari bagian otak lain. Jumlah seL di
hipotalamus yang mengandung GnRH relatif sedikit dan tidak menunjukkan adanya
GnRH net work. Hampir seluruh sel-sel GnRH tidak mempunyai reseptor estrogen
atau progesteron, tetapi dapat menerima rangsang dari sinaps neuron opioid,
katekolamin dan GABA yang kemudian dapat mempengaruhi reseptor steroid di
ovarium. Sebelum pubertas generator GnRH tersebut tidak berfungsi, tidak ada
sekresi gonadotropin sehingga tidak terjadi siklus haid. Belum diketahui bagaimana
mekanisme yang dapat menyebabkan mulai berfungsinya generator pada masa
pubertas.Adanya efek umpanbalik negatif steroid bersama dengan aktivitas intrinsik
generator GnRH di hipotalamus, menyebabkan meningkatnya pulsasi LH secara
relatif dengan amplitudo kecil pada fase folikuler, dar frekuensi pulsasi dengan
amplitudo yang tinggi berkurang pada fase luteal.
Pada wanita masa reproduksi, kadar puncak LH di pertengahan siklus
(midcycle) menyebabkar ruptur folikel dan ovulasi terjadi 1-2 hari kemudian, Folikel
ruptur ini akan menjadi korpus luteum yang di bawah pengaruh LH akan
memproduksi sejumlah besar progesteron dan estrogen pada fase luteal. Bila tidak
ada kehamilan beberapa hari kemudian korpus luteum tidak berfungsi, estrogen dan
progesteron akan sangat menurun, terjadilah perdarahan haid. Jadi fase luteal siklus
haid berlangsung sekitar 14 hari sesuai dengan masa hidup korpus luteum. Bila kadar
steroid sangat menurun, generator bekerja sedemikian rupa hingga gonadotropin
mulai disekresikan lagi dan akan terjadi fase proliferasi sebagai awal siklus yang
baru.
Meningkatnya LH pada fase luteal akan mempengaruhi frekuensi dan
amplitido pulsasi sekresi LH,prrogesteron secara langsung menurunkar frekuensi
pulsasi aktivitas generator di hipotalamus dan frekuensi pulsasi sekresi LH juga
menurun. Hermon ini juga mempunyai efek langsung pada hipofisis untuk melawan
efek inhibisi estrogen dan karenanya jumlah sekresi LH akan meningkat.
Tindakan ovarektomi atau terhentinya fungsi ovarum pada masa
pascamenopause menyebabkan produksi FSH dan LH berlebihan dan diekskresi
melalui urin. Karenanya pengukuran kadar LH diurin atau plasma, secara klinis
berguna untuk manila fungsi hipofisis dan mengetahui efektivitas dosis terapi
estrogen replacement therapy (ERT), dimana umumnya kadar LH akan menurun.
Umumnya begitu ERT mulai diberikan, FSH menurun dan tidak akan kembali ke
kadar normal, akibat adanya produksi inhibin dari ovarium. Karenanya pengukuran
kadar FSH untuk memonitor efektivitas ERT secara klinis tidak berguna.
EFEK STEROID GONAD SECARA SIKLIK PADA SISTEM REPRODUKSI
Selama fase folikuler ovarium atau fase proliferasi endometrium, estrogen
akan mulai membentuk kembali endometrium dengan cara merangsang proliferasi
dan diferensiasi: terjadi berbagai mitosis, ketebalan lapisan endometrium bertambah
dan terjadi perubahan karakteristik. kelenjar dan pembuluh darah endometrium.
Proses ini dan kelanjutan efek estrogen dan progesteron diduga sebagian besar
diperantarai oleh peptide growth factors yang mengatur kerja steroid dan reseptornya
di endometrium. Di endometrium dan jaringan lain, `respons terhadap estrogen yang
penting adalah induksi reseptor progesteron, yang menyebabkan sel-sel dapat
memberikan respons terhadap hormon ini pada separuh fase kedua dari suatu siklus
haid (fase luteal atau fase sekretoris).
Estrogen menstimulasi proliferasi dan diferensiasi tuba, progesteron
menghambat proses ini. Kontraktilitas clot tuba meningkat karena pengaruh estrogen
dan menurun oleh progesteron dan ini akan mempengaruhi waktu transit ovum ke
uterus. Jumlah dan komposisi cairan mukus serviks bertambah karena efek estrogen
dan akan mempermudah penetrasi sperma, sedangkan progesteron efeknya
berlawanan. Estrogen menyebabkan kontraksi miometrium secara ritmik dan
progesteron akan menurunkannya. Semua efek ini penting dalam membahas
mekanisme kerja kontrasepsi hormonal pada bab berikutnya.
EFEK METABOLIK. Pada organ nonendokrin (tulang, endotelium vaskular, hepar,
SSP, jantung) terdapat reseptor estrogen (ER), karenanya banyak efek metaboliknya
terjadi secara langsung pada reseptor yang bersangkutan.
Efek estrogen pada massa tulang menguntungkan, karena mengurangi proses
resorpsi kalsium tulang. Tulang secara terus-menerus mengalami remodeling, karena
adanya osteoklas yang menyebabkan resorpsi dan osteoblas yang membentuk tulang.
Pada usia 18-40 tahunan, perribentukan dan resorpsi tulang berlangsung seimbang
sehingga total bone mass dapat dipertahankan, sesudah usia tersebut proses resorpsi
terjadi lebih cepat.
Osteoklas dan osteoblas mempunyai reseptor estrogen (ERs), androgen (ARs)
dan progesteron (PRs). Hormon ini menginduksi apoptosis osteoklas dan
mengantagonis efek osteoklastogenik dan pro-osteoklastik hormon paratiroid dan
interleukin-6, juga merangsang produksi leptin dari jaringan adiposa. Efek utama
estrogen al. menurunkan jumlah dan aktivitas osteoklas, menyebabkan pertumbuhan
tulang dan penutupan epifisis pada wanita dan pria. Pria dengan defek ER akan
mengalami osteoporosis, epifisis tidak menutup, turnover tulang meningkat; hasil
observasi menunjukkan bahwa osteoporosis idiopatik pria berhubungan dengan
kurangnya ekspresi ER-a pada osteoklas dan osteoblas.
Kecuali menstimulasi sintesis enzim dan faktor pertumbuhan (growth factor)
yang penting untuk pertumbuhan uterus dan kelenjar mammae serta diferensiasinya,
hormon ini juga mempengaruhi produksi dan aktivitas berbagai protein tubuh.
Misalnya, meningkatkan kadar transkortin (CBG),- globulin pengikat tiroksin
(thyroxine-binding globulin, TBG), globulin pengikat hormon kelamin (sex hormone-
binding globulin, SHBG), transferin, substrat renin, dan fibrinogen. Keadaan ini dapat
meningkatkan kadar plasma tiroksin, estrogen, testosteron, Fe, Cu dan substansi
lainnya.
Estrogen meningkatkan trigliserid dan menurunkan kolestrerol total plasma
meski ringan, yang lebih penting adalah meningkatkan HDL dan menurunkan LDL
dan lipoprotein (a) [Lp(a)]. Adanya efek yang menguntungkan dalam rasio HDL/
LDL ini, dimanfaatkan pada estrogen replacement therapy (ERT) untuk wanita
pascamenopause. Diduga efek ini merupakan efek langsung pada hepar karena di
hepar terdapat ER, tetapi mungkin juga ada mekanisme lain. Estrogen menyebabkan
sekresi kolesterol ke empedu bertambah dan sekresi asarn empedu berkurang,
sehingga terjadi peningkatan saturasi kolesterol di empedu. Hal ini memungkinkan
timbulnya batu empedu pada beberapa wanita yang menggunakan estrogen.
Pengaruh estrogen saja terhadap kadar glukosa dan insulin puasa tidak
mempunyai makna klinis. Dahulu akseptor kontrasepsi oral dengan dosis estrogen
dan progestin lebih tinggi dari yang sekarang ada, dapat mengalami gangguan tes
toleransi glukosa, tetapi belum jelas apakah ini akibat komponen estrogen atau
progestinnya.
Estrogen sedikit meningkatkan faktor koaguIasi VII dan A-II, menurunkan
faktor antikoagulasi protein C, protein S dan antitrombin III. Sistim fibrinolitik juga
dipengaruhi. Beberapa studi pada wanita pengguna estrogen saja atau bersama
progestin membuktikan kadar plasminogen meningkat dan daya gumpal trombosit
menurun.
Penggunaan estrogen jangka panjang dihubungkan dengan berkurangnya
renin plasma, angiotensin converting enzyme, endotelium-I dan ekspresi reseptor
angiotensin-I. Pada Binding pembuluh darah dapat meningkatkan produksi NO yang
terjadi dalam beberapa menit, dan induksi inducible nitric oxide synthase (iNos) dan
produksi prostasiklin yang lebih lambat. Semua perubahan ini menyebabkan efek
vasodilatasi Estrogen juga menginduksi pertumbuhan sel endotel dan menghambat
proliferasi sel otot polos vaskular.
2.3. RESEPTOR DAN MEKANISME KERJA
Estrogen mempunyai 2 jenis reseptor, ER dan ERp yang berasal dari gen
berbeda dan berada di inti sel. ER terdapat banyak di saluran reproduksi wanita al.
uterus, vagina, ovarium dan juga di kelenjar mammae, hipotalamus, sel-sel endotel,
dan otot polos vaskular. ERp letaknya menyebar, terbanyak di prostat dan ovarium
dan dalam jumlah lebih sedikit di paru, otak, dan pembuluh darah. Fungsi biologik
reseptor ini nampaknya berlainan, misal: ER dan ER mengikat 17- estradiol
dengan kekuatan yang sama sekitar 0.3 nM, sedangkan fitoestrogen genistein terikat
ER dengan afinitas 5 kali lebih tinggi dari ikatannya pada ER.
Kedua ER merupakan ligand-activated transcription factors yang dapat
meningkatkan atau menurunkan sintesis mRNA dari gen target. Setelah masuk sel
melalui difusi pasif membran plasma, hormon akan terikat ER di inti sel. ER yang
semula merupakan monomer akan mengalami perubahan konformasi, terjadi
dimerisasi sehingga afinitas dan kecepatan pengikatannya Pada DNA meningkat. ER
akan terikat estrogen response elements (EREs) di gen target.
FARMAKOKINETIK
Berbagai jenis estrogen dapat diberikan oral, parenteral, transdermal ataupun
topikal. Karena sifat lipofiliknya absorpsi per oral baik. Ester estradiol dapat
diberikan IM, bervariasi mulai dari beberapa hari sekali sampai satu bulan sekali.
Pemberian transdermal (transdermal patch) yang diganti setiap 1-2 kali seminggu
umumnya berisi estradiol yang absorpsinya terjadi secara kontinu melalui kulit.
Umumnya etinilestradiol, conjugated estrogen, ester estron, dietilstilbestrol,
diberikan oral. Estradiol oral, absorpsi cepat dan lengkap, mengalami metabolisme
lintas-pertama di hepar yang ekstensif, substitusi etinil pada atom C17 dapat
menghambat proses tersebut. Preparat oral lain, conjugated equine estrogen (ester
sulfat dari estron), equilin, senyawa alami lain dihidrolisis oleh enzim di intestin
bagian bawah hingga gugus sulfat terlepas dan estrogen diabsorpsi di intestin. Karena
adanya perbedaan dalam metabolisme menyebabkan perbedaan potensi
estrogeniknya, misalnya, etinilestradiol lebih paten dari conjugated estrogen.
Beberapa jenis bahan makanan dan produk asal tanarnan, misalnya kacang kedelai
yang mengandung flavanoid genistein, dan kumestan diduga mempunyai efek
estrogenik. tetapi hal ini masih membutuhkan pembuktian klinik
Transdermal estradiol patch. Penglepasan hormon berlangsung lambat,
kontinu, didistribusi sistemik, kadar dalam darah lebih konstant daripada per oral.
Cara pemberian ini juga tidak menyebabkan kadar tinggi dalam darah yang dapat
mencapai sirkulasi portal, mungkin inilah yang menyebabkan efeknya pada profil
lipid berbeda.
Absorpsi estradiol valerat atau estradiol sipionat setelah pemberian dosis
tunggal IM, berjalan lambat sampai beberapa minggu, karenanya pemberiannya 1-4
minggu sekali. Di dalam darah umumnya estrogen alami terikat globulin pengikat
hormon kelamin steroid (sex steroid-binding globulin, SSBG) dan sedikit terikat
albumin. Sebaliknya etinilestradiol terikat albumin dan tidak terikat SSBG. Karena
ukuran molekul dan sifat lipofiliknya, estrogen yang bebas akan mudah keluar dari
plasma dan akan didistribusi secara ekstensif ke kompartemen jaringan. Jenis hormon
ini mengalami metabolisms cepat dan ekstensif, mass parch plasma hanya beberapa
menit.
2.5. INDIKASI
Sebagai kontrasepsi, Sebagai HRT (hormone replacement therapy) pada
wanita pascamenopause.. Tidak semua wanita pascamenopause membutuhkan
ERT/HRT. Berkurangnya sekresi estrogen dari ovarium berlangsung lambat dan
bergradasi yang berlangsung kontinu sampai beberapa tahun setelah haid berhenti.
Umumnya hal ini terjadi pada menopause primer (akibat usia lanjut), tetapi bila
menopause terjadi akibat oovorektomi (menopause sekunder) make menurunnya
estrogen terjadi tiba-tiba. Menopause menyebabkan gejala seperti rasa panas dimuka
(gejala vasomotor, hot flushes), insomnia bahkan mungkin gelisah. Bila gejala hebat
hingga mengganggu aktivitas sehari-hari, dapat diberi ERT. Penggunaan ERT dari
awal menopause memang dapat mencegah gejala yang lebih series a.l gangguan
kalsifikasi tulang, osteoporosis yang berisiko terjadinya fraktur meski hanya dengan
trauma ringan. Tetapi penggunaan estrogen jangka lama (> 5 tahun) berisiko
timbulnya proliferasi endometrium beriebihan dan mungkin kanker endometrium.
Karenanya diberikan bersama progesteron atau progestin untuk mencegah proliferasi
berlebihan pada mereka yang masih mempunyai uterus. Perlu diingat penggunaan
ERT + progestin jangka waktu lebih dari 4-5 tahun dapat berisiko timbulnya kanker
mammae.
Defisiensi estrogen akibat defisiensi fungsi hipofisis, hipotalamus, dan gonad,
yang bukan disebabkan menopause, seperti pada sindroma Turner, akibat disgenesia
ovarium dan dwarfism, akan menyebabkan gangguan pertumbuhan genital, kelenjar
mammae, rambut pubis, dan aksila.
2.6. SEDIAAN DAN DOSIS
Estriol, tablet 1 dan 2 mg, masa kerja singkat karena ikatannya pada sel target
singkat, afinitas terhadap protein plasma rendah, cepat dieliminasi dari tubuh, dosis 2-
4 tablet sehari; Estradiol valerat tab 2 mg, dosis 1 tab sehari; 17- estradiol patch 100
µg/hari; Etinilestradiol tab 50 µg, mesa kerja lebih panjang, dosis 1/2 -1 tablet ,sehari,
Estropipat (Na-estron sulfat) 0,625 mg, dosis 1 a 2 tab sehari. Semua ini digunakan
pada defisiensi estrogen, osteoporosis pascamenopause.
2.7. EFEK SAMPING
Reaksi yangs timbul, a.l. gangguan siklus haid, meal atau bahkan muntah, rasa
kembung, edema, beret badan bertambah. Yang lebih sering pusing, migren, kloasma
terutama pada kulit muka, peningkatan tekanan darah, trombosis, proliferasi
endometrium atau varises. Estrogen dapat meningkatkan kadar globulin pengikat
tiroid (thyroid binding globulin). Pasien dengan fungsi tiroid normal dapat
mengkompensasi keadaan ini dengan membentuk lebih banyak hormon tiroid hingga
kadar T3 dan T4 serum normal. Tetapi pasien dengan thyroid hormone replacement
therapy bila menggunakan estrogen akan membutuhkan dosis tiroid lebih tinggi.
Kadar tiroid bebas pada pasien ini harus dimonitor agar kadarnya berada dalam
kisaran yang normal.
Penggunaan estrogen atau estrogen + progestin pernah dihubungkan dengan
meningkatnya risiko kejadian infark miokard dan stroke, trombosis vena dan emboli
pare. Bila timbul gejala atau ada suspek penvakit tersebut penggunaanya harus segera
dihentikan.Pada pasien yang pemah hipertrigliseridemia sehingga pankreatitis.
2.8. KONTRAINDIKASI
Wanita hamil atau menyusui, gangguan fungsi hepar, riwayat trombosis atau
emboli, hipertensi, penyakit jantung, perdarahan vagina yang belum jelas
penyebabnya, adenoma mamma atau adanya tumor pads alai reproduksi.
2.9. INTERAKSI
Estradiol sebagian dimetabolisme oleh isozim CYP3A4. Penggunaan bersama
obat yang dapat merangsang isozim tersebut, misal fenobarbital, karbamazepin,
rifampisin dapat mempercepat metabolisme sehingga dapat menurunkan efek
tarapinya atau mempengaruhi profil siklus haid yang normal. Inhibitor isozim 3A4,
seperti eritromisin, klaritromisin, ketokonazol, itrakonazol dan jus anggur (grapefruit
juice) dapat meningkatkan kadar estrogen darah dan menyebabkan timbulnya efek
samping.
3. ANTIESTROGEN DAN SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR
MODULATOR (SERM)
ANTI ESTROGEN
3.1. KLOMIFEN
Klomifen, suatu trifeniletilen derivat 7-alkilamide estradiol, bersifat
antagonis murni estrogen pada semua jaringan. Pada jaringan klomifen terikat pada
ligand-binding pocket dari ER dan ER ,akan menghambat aktivitas P-glikoprotein,
gene expression of aromatase, lGF-1 dan insulin receptor substrate-1. Pada ER
klomifen meningkatkan degradasi proteolitik intraseluler sedangkan pads ERR
berefek protektif terhadap degradasi.
Dari beberapa penelitian telah terbukti bahwa klomifen dapat meningkatkan
amplitudo sekresi LH dan FSH tanpa mempengaruhi frekuensi sekresinya yang
umumnya bersifat pulsatif. Ini menandakan bahwa klomifen bekerja di hipofisis
anterior untuk menghambat umpan-balik negatif estrogen terhadap sekresi
gonadotropin dan menambah pulsasi sekresi GnRH dari hipotalamus sehingga dapat
merangsang ovulasi. Karenanya preparat ini diindikasikan untuk infertilitas wanita
akibat siklus haid anovulatoar, tetapi dengan syarat tidak mempunyai kelainan
organik pada sumbu hipotalamus hipofisis-ovariumnya. Pada pria pernah digunakan
juga untuk merangsang gonadotropin dan menambah spermatogenesis, Jadi klomifen
mempunyai efek endokrinologik positif tetapi bukti bahwa obat ini dapat
meningkatkan fertlitas pria oligoastenospermia idiopatik masih kurang.
Pemberian klomifen sitrat oral akan segera diabsorpsi di saluran cerna,
metabolismenya di hepar. Eliminasi terutama melalui feces dan sedikit melalui urin.
Masa paruhnya panjang, sekitar 5-7 hari karena ikatannya dengan protein plasma,
adanya siklus enterohepatik dan akumulasinya di jaringan lemak.
Dosis untuk infertilitas wanita adalah 1-2 x 50 mg, dimulai pada hari ke-5
perdarahan haid selama 5-7 hari.
Efek samping yang sering timbul pads penggunaan jangka panjang al.
vasomotor-flushes, kista ovarium, rasa kembung, mual, muntah, gangguan
penglihatan. Sakit kepala juga pernah dilaporkan. Semua efek samping akan
menghilang bila obat dihentikan. Pada pria pernah dilaporkan, gangguan tubuli
semiferus, mual, sakit kepala, gangguan penglihatan; timbulnya piospermia dan
perubahan rasio E2/T (estradiol/testosteron) juga pernah dilaporkan.Klomifen
dikontraindikasikan pada wanita hamil.
SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATOR (SERM)
Dengan kemajuan di bidang teknologi genetik telah memungkinkan
pengembangan obat yang kerjanya unik, di satu organ sebagai agonis dan di organ
lain antagonis estrogen (bersifat tissue-selective). Golongan ini dikenal sebagai
selective estrogen receptor modulator (SERM). Sintesis senyawa ini bertujuan untuk
mendapatkan efek estrogenik yang menguntungkan (misal padatulang, otak, hepar
selama penggunaannya sebagai terapi sulih hormon pada wanita pascamenopause)
tanpa efek yang merugikan di jaringan lain seperti kelenjar mammae, endometrium
atau efek proliferasi seinya minimal. Ada 2 generasi SERM yang penggunaannya
telah disetujui FDA, yakni generasi-1: tamoksifen, toremifen; dan generasi-2:
raloksifen.
3.2. TAMOKSIFEN
Preparat ini merupakan golongan trifeniletilen yang berasal dari inti stilben
seperti dietilstilbestrol. Tamoksifen berefek anti-estrogenik di kelenjar mammae dan
agonis estrogen di tulang dan endometrium. Pada wanita premenopause yang sehat
dapat menurunkan kadar prolaktin mungkin karena meniadakan efek hambatan
estrogen terhadap prolaktin di hipofisis, dibandingkan plasebo, preparat ini dapat
mengurangi bone turover dan bone loss, Pada wanita dengan siklus anovulatoar,
dapat meningkatkan LH plasma. Di klinik digunakan sebagai terapi ajuvan kanker
mammae stadium awal atau lanjut. Response rates sekitar 50% pada kasus dengan
ER positif dan 70% pada kasus dengan ER dan PR positif.
Efek samping: hot-flushes, mual, trombosis pernah dilaporkan; karena berefek
agonis estrogen di endometrium penggunaan jangka panjang tamoksifen dapat
meningkatkan risiko kanker endometrium.
3.3. RALOKSIFEN
Raloksifen merupakan hormon nonsteroid, bekerja pada ER- dan ER-,
sebagai agonist & antagonis. Variasi efek ini diduga karena adanya variasi reseptor
estrogen dan jumlahnya berbeda di jaringan yang berbeda, misal ER- lebih banyak
dari pada ER- di tulang, prostat, hipokampus. Bersifat agonist estrogen di tulang,
lipid darah, endotel vaskular, diduga karena mempunyai inti benzotiofen. Bersifat
antagonis estrogen di jaringan uterus dan kelenjar mammae karena adanya rantai
samping.
penggunaan raloksifen dianjurkan sebagai prevensi osteoporosis pada wanita
pascamenopause dengan dosis 60 mg sehari. Efek samping yang pernah dilaporkan
al. gangguan saluran cerna, gangguan sistem muskuloskeletal, reaksi kulit, gangguan
kardiovaskular, susunan saraf dan trombosis. Preparat ini tidak boleh diberikan pada
kehamilan, trombosis, emboli pare, hipersensitivitas, trombosis vena retina.
4. PROGESTERON
Progesteron merupakan hormon steroid kelamin alamiah yang diproduksi di
tempat yang sarna dengan. estrogen. Derivat sintetiknya, golongan progestin,
merupakan hasil modifikasi struktur testosterone tanpa atom C19 atau derivat 19-
nortestosteron. Gambar 29-4 memperlihatkan struktur kimia Derbagai preparat
progesteron dan derivatnya, yang banyak digunakan dan dibedakan sbb: golongan
pregnan, terdiri atas progesteron, megestrol asetat dan medroksiprogesteron asetat
(MPA); golongan. estran, terdiri atas 19-nortestosteron, noretindron, etinodiol
diasetat; golongan gonan, terdiri atas norgestrel, desogestrel, norgestimat.
4.1. SINTESIS DAN SEKRESI
Progesteron disekresi oleh ovarium terutama dari korpus luteum selama fase
pertengahan kedua siklus menstruasi. Sebenarnya sekresi dimulai tepat sebelum
ovulasi,. Kecuali di ovarium, hormon ini juga disintesis di testis, korteks adrenal dan
plasenta. Kecepatan sekresinya mulai dari beberapa mg sehari selama fase folikuler
dan meningkat sampai 10-20 mg pada fase luteal, mencapai beberapa ratus mg pada
masa akhir kehamilan. Pada pria, kecepatan sekresinya sekitar 1-5 mg sehari, sesuai
dengan fase folikuler siklus wanita.
Bila ada fertilisasi ovum, sekitar 7 hari kemudian terjadi implantasi diikuti
pembentukan trofoblast yang akan mensekresi human chorionic gonadotropin (hCG)
ke sirkulasi maternal untuk mempertahankan kehidupan korpus luteum. Kadar hCG
di urin, beberapa hari sebelum haid berikutnya akan terus meningkat secara progresif
sampai sekitar 5 minggu berikutnya kemudian menurun selama kehamilan. Pada
bulan ke 2-3 kehamilan, placenta yang terus berkembang, mulai mensekresikan
estrogen dan progesteron bersamaan dengan yang berasal dari adrenal fetus, mulai
saat tersebut korpus luteum tidak diperlukan lagi. Estrogen dan progesteron akan
terus disekresikan sampai kehamilan aterm.
4.2. FISIOLOGI DAN KHASIAT FARMAKOLOGI
SALURAN REPRODUKSL Progesteron pada fase luteal akan mengendalikan efek
proliferasi estrogen pads endometrium dan terjadi fase Sekretorik Terjadinya
penurunan hormon ini secara tiba-tiba pada akhir siklus haid, merupakan penyebab
utama keluamya perdarahan haid. Pada keadaan normal efek estrogen akan
mendahului dan menyertai progesteron dalam hal efeknya pada endometrium dan hal
ini penting untuk timbulnya siklus haid yang normal.
Hormon ini menyebabkan sekret kelenjar endoserviks lebih kental dan lebih
sedikit, hal ini dapat mempersulit penetrasi sperma. Kecuali itu pematangan epitel
vagina akan berubah menjadi, seperti pada kehamilan, dan keadaan ini dapat di-
ketahui dengan pemeriksaan sitologi hapus vagina. Progesteron berperan penting
untuk mempertahankan kehamilan, akan menekan terjadinya perdarahan haid dan
kontraksi uterus. Karenanya preparat progestin digunakan untuk threatened abortion,
meski sebenarnya kegunaan terapi ini masih diragukan karena pada abortus spontan
jarang ditemukan kadar progesteron yang rendah.
KELENJAR MAMMAE. Selama masa kehamilan dan fase luteal siklus haid,
progesteron dan estrogen menyebabkan proliferasi asini kelenjar mammae. Pada
akhir masa kehamilan asini kelenjar terisi sekret dan vaskularisasi bertambah,
sesudah partus dimana estrogen dan progesteron sangat menurun, baru akan terjadi
laktasi.
SUSUNAN SARAF PUSAT. Suhu tubuh wanita selama suatu siklus haid akan
meningkat 1°F( 0.560C) pads pertengahan siklus (midcycle), hal ini dihubungkan
dengan waktu di mana terjadi ovulasi. Kenaikan suhu ini disebabkan oleh efek
progesteron dan berlangsung sampai terjadi perdarahan haid. Mekanisme timbulnya
perubahan suhu ini beium diketahui jelas tetapi mungkin terjadi perubahan pada pusat
pengatur suhu di hipotalamus. Progesteron dapat menimbulkan rasa kantuk, mungkin
akibat efek depresan dan hipnosis pada SSP. Karenanya dapat dianjurkan
penggunaannya pada malam hari sebelum tidur yang pada beberapa wanita dapat
membantu mudah tertidur.
EFEK METABOLIK. Progesteron dapat meningkatkan insulin basal atau setelah
makan karbohidrat, tetapi tidak menyebabkan perubahan toleransi glukosa, kecuali
penggunaan jangka panjang progestin yang poten (norgestrel). Hormon ini dapat
merangsang aktivitas enzim lipoprotein lipase dan nampaknya menambah deposit
lemak. Progesteron dan analognya (MPA) dapat menyebabkan .peningkatan LDL dan
penurunan HDL (sedang) atau tidak ada perubahan. Progesteron juga mungkin dapat
mengurangi efek aldosteron pada reabsorpsi Na ditubuli renalis dan menyebabkan
peningkatan sekresi mineralokortikoid korteks adrenal.
4.3. MEKANISME KERJA
Di dalam gen progesteron hanya mempunyai reseptor tunggal (PR) yang
memproduksi dua isoform, PR-A dan PR-B. Kedua isoform PR ini mempunyai
ligand-binding domain yang identik, tidak berbeda seperti yang dimiliki isoform ER.
Pada keadaan tanpa ligand, PR berada di inti dalam bentuk monomerik terikat inaktif
dengan heat-shock proteins (HSP-90, HSP-70 dan p59), apabila telah terikat
progesteron HSP terlepas (berdisosiasi) dan reseptor mengalami fosforilase dan
kemudian membentuk dimer (homo- dan heterodimer) yang terikat dengan
selektivitas tinggi pada progesterone response elements (PREs) pada gen target.
Proses transkripsi oleh PR teriadi melalui recruitment beberapa ko-aktivator.
Kompleks reseptorkoaktivator ini selanjutnya berinteraksi dengan beberapa protein
spesifik yang mempunyai aktivitas asetilasi histon. Asetilase histon menyebabkan
remodeling kromatin dan menambah protein transkripsi al. RNA polimerase II ke
promotor target. Antagonis progesteron juga akan menyebabkan dimensasi reseptor
dan pengikatan dengan DNA, tetapi konformasi antagonist-bound PR lain dengan
agonist-bound PR.
4.4. FARMAKOKINETIK
Progesteron oral akan cepat mengalami metabolisme lintas pertama di hepar,
bioavailabilitas oralnya rendah dan lebih banyak digunakan IM (dalam larutan
minyak) atau suppositoria vaginal atau diberikan bersama alat kontrasepsi dalam
rahim atau intrauterine devices (AKDR / WD). Kecuali itu dibuat analog 17-
hidroksi progesteron seperti misal medroksi progesteron asetat (MPA) dan 19-
norsteroid untuk digunakan oral. Progesteron micronized mengandung partikel kecil
(<10 µm) dalam larutan minyak dikemas dalam kapsul gelatin. Meski bioavailabilitas
absolut preparat ini rendah, kadar plasma yang efektif dapat dicapai.
Derivat progestin, MPA dan megestrol asetat dapat diberikan oral, karena
metabolisme hepar lebih sedikit dari progesteron alami, masa kerja lebih panjang, 7-
24 jam karenanya cukup diberikan 1 x sehari. Hidroksiprogesteron kaproat dan MPA
diberikan IM. Ekskresi semua sediaan melalui urin.
4.5. INDIKASI
Kontrasepsi, wanita pascamenopause, kombinasi dengan estrogen, abortus
iminens/ancaman abortus; ancaman lahir prematur; abortus habitualis; kanker
endometrium; perdarahan fungsional endometrium.
Derivat progestin telah digunakan untuk terapi paliatif karsinoma
endometrium yang telah bermetastasis, megestrol asetat sebagai terapi lini kedua
untuk karsinoma mammae.
4.6. PREPARAT
Untuk kontrasepsi hormonal tablet noretisteron 5 mg. MPA 5 mg, allilestrenol
5 mg.
5. ANTIPROGESTIN
Antiprogestin baru dikenal sekitar tahun 1981- an, yang sebelumnya dikenal
sebagai antagonis glukokortikold/RU486. Preparat ini beredar di beberapa negara
dengan indikasi terminasi kehamilan dan pada tahun 2000 FDA menyetujui
penggunaanya di USA.
MIFEPRISTON. merupakan antagonis kompetitif progestin pada PR-A dan PR-B.
Pada pernberian oral cukup aktif dan bioavailabilitasnya tinggi dengan masa paruh
20-40 jam. Metabolisme terutama di hepar, ekskresi terutama melalui feses. Indikasi.
FDA telah menyetujui penggunaan mifepriston bersama misoprostol untuk terminasi
kehamilan dini (< 49 hari dihitung dari awal haid yang terakhir) pada hamil ektopik,
abortus inkomplit atau perdarahan yang hebat, atau tindakan abortus dengan alasan
medis. Hanya dianjurkar digunakan oleh dokter ahli kebidanan. Efek samping yang
berbahaya, meski jarang, perdarahan vaginal dapat berlangsung sampai. 8-17 hari
terkadang membutuhkan transfusi darah. Yang lebih sering: rasa sakit diabdomen,
kramp uterus, mual, muntah dan diare.
6. KONTRASEPSI HORMONAL
Kontrasepsi adalah tindakan untuk mencegah konsepsi atau mencegah
kehamilan. Dikenal berbagai cara yang dapat mencegah konsepsi, al. penggunaan
kondom pada pria atau alat kontrasepsi dalarn rahim (AKDR. IUD= intra uterine
devices); tindakan operasi sterilisasi (tubektomi wanita atau vasektomi pria), atau
penggunaan kontrasepsi hormonal. Cara terakhir inilah yang akan dibahas di bawah
ini.
6.1. JENIS KONTRASEPS1 HORMONAL
Sampai sekarang baru dikenal kontrasepsi hormonal (KH) wanita. Untuk pria
belum ada yang dapat diterima oleh pria. Dalam hal KH, kecuali harus efektif dan
relatif aman, juga harus mudah digunakan don diterlma balk oleh pria maupun
wanita.
Dikenal 3 cara pemberian KH wanita :
a. Oral. Preparat kombinasi, berisi derivat estrogen dan progestin; yang hanya berisi
progestin (linestrenol 0,5 mg), minipil. Tabel 29-2 menunjukkan pil KH oral yang
ada di Indonesia.
b. Suntikan. DIVIPA (Depo-medroksiprogesteron asetat) berisi MPA 150 mg
diberikan 12 minggu sekali; Cyclofem (MPA 50 mg & estradid sipionat 10 mg)
disuntikan setiap 30 hari
c. Implant subkutan. Satu implant nonbiodegradable yang berisi 68 mg etonogestrel
(3-ketodesogestrei), untuk selama 3 tahun (Implanon); dan 6 implant yang total
berisi 6 x 36 mg levonorgestrel, digunakan selama 5 tahun (Norplant).
Tabel BEBERAPA KONTRASEPSI ORAL YANG ADA DI INDONESIA
Derivat estrogen progestin
tipe kombinasi 0.04 mg EE* 0.025 mg desogestrel
0.03 mg EE 0.150 mg desogestrel
0.02 mg EE 0.150 mg desogestrel
0.03 mg EE 0.075 mg gestoden
0.05 mg EE 2.5 mg linestrenol
0.03 mg EE 0.150 mg levonongestrel
0.05 mg EE 1.0 mg linestrenol
minipill 0.5mg linestrenol
*EE = etinilestradiol
6.2. MEKANISME KERJA
Ada beberapa mekanisme kontrasepsi preparat hormonal ini, a.l. dengan
penggunaan estrogen dan progestin terns menerus terjadi penghambatan sekresi
GnRH dan gonadotropin sedemikian rupa hingga tidak terjadi perkembangan folikel
dan tidak terjadi ovulasi; progestin akan menyebabkan bertambah kentalnya mukus
serviks sehingga penetrasi sperms terhambat; terjadi gangguan keseimbangan
hormonal dan hambatan progestreron, menyebabkan hambatan nidasi; gangguan per-
gerakan tuba.
CARA PENGGUNAAN. KH oral, balk kombinasi maupun minipill, harus diminum
setiap hari pada waktu yang sama, mulai haid pertama perdarahan haid sampai habis
satu blister, yang terdiri dari 28 tablet, 22 tablet aktif (berisi hormon) dan 6 tablet
placebo. Setelah habis 1 blister segera mulai dengan blister bare. KH suntikan
diberikan hari ke 5 perdarahan haid. KH implantasi, diimplantasikan pads had ke 5
perdarahan haid; bila sebelumnya menggunakan pil oral, langsung dipasang sesudah
pil oral dihentikan.
6.3. EFEK SAMPING
Efek samping komponen KH paling sering adalah gangguan haid, mual mungkin
timbul pads awal penggunaan, peningkatan tekanan darah, rasa sakit di kelenjar
mammae gangguan toleransi glukosa padadiabetes, tromboemboli. Komponen
progestin dapat menyebabkan sakit kepala. Gangguan kardiovaskular umumnya lebih
sering terjadi pada wanita usia lebih dari 35 tahun, perokok atau mempunyai faktor
risiko, misal obesitas, diabetes yang terapinya kurang baik atau hipertensi.
6.4. KONTRAINDIKASI
Kehamilan, wanita usia > 40 tahun, trombosis atau emboli, penyakit
kardiovaskular dan serebrovaskular, hipertensi, gangguan fungsi hepar, ikterus
kolestatik, hiperplasia endometrium, porfiria, hiperlipoproteinemia, suspek/sudah
ada tumor estrogen-dependent, perdarahan vagina yang tidak diketahui sebabnya,
varises, sering menderita migren.
6.5. INTERAKSI OBAT
Bila KH digunakan bersama antikonvulsan, barbiturat, rifampisin, tetrasiklin,
activated charcoal, dapat terjadi perdarahan atau kegagalan kontrasepsi. Pada
diabetes mellitus, KH oral dapat menurunkan test toleransi glukosa, dan
meningkatkan kebutuhan insulin atau antidiabetik oral.
ANDROGEN, ANTIANDROGEN DAN ANABOLIK STEROID
1 . A N D R O G E N
1.1. KIMIA DAN BIOSINTESIS
Androgen ialah hormon steroid yang rumus kimianya berciri 19 atom C
dengan inti steroid. Androgen dan proandrogen disintesis oleh testis, ovarium dan
korteks adrenal laki-laki dan perempuan. Testosteron merupakan androgen utama yang
disekresi oleh testis pada pria testosteron juga androgen utama pada wanita. Pada
androgen androstenedion dan dehidroepiandrosteron bersifat androgen lemah yang
diubah di perifer menjadi testosteron.
Bahan dasar biosintesis testosteron ialah kolesterol. Bila terjadi gangguan
produksi testosterone dalam testis, maka testosteron yang dihasilkan dari konversi
proandrogen korteks adrenal tidak cukup untuk mempertahankan fungsi reproduksi
laki-laki. Kadar testosteron dalam plasma relatif tinggi pada 3 masa kehidupan laki-
laki, yaitu pada embrio ketika sedang terjadi diferensiasi fenotip, pada neonatus dan
pada dewasa. Mulai usia 6 bulan sampai sebelum pubertas kadamya < 50 ng/dL.
Pada saat pubertas, oleh sebab yang belum diketahui, gonadotropin diproduksi oleh
hipofisis dalam jumlah yang cukup besar sehingga merangsang produksi testosteron
dalam testis. Sekresi gonadotropin terjadi secara pulsatif,produksi testosterone pada
laki-laki dewasa normal ialah 2,5-10 mg sehari dan kadar plasma normal 500-
700 µg/dL. Kadar plasma testosteron memperlihatkan irama harian dengan kadar
tertinggi di pagi hari, maupun irama bulanan. Kadar testosteron dalam testis ± 100
kali kadar testosteron dalam sirkulasi sistemik. Kadar yang tinggi dalam testis ini
secara fisiologis diperlukan untuk spermatogenesis.
1.2. FAAL DAN FARMAKODINAMIK
Fungsi androgen tergantung dari periode kehidupan laki-laki. Pada masa
embrional (12-18 minggu) fungsinya ialah pembentukan fenotip lakil laki; pada masa
neonates (2 bulan) diduga fungsinya ialah organisasi dan penandaan susunan saraf
pusat dalam hat tingkah laku (behavior) dan fungsi seksual laki-laki; pada pubertas
fungsinya ialah mengubah anak laki-laki menjadi dewasa, baik dalam
pertumbuhan dan perkembangan tulang rangka dan otot maupun karakter seksnya.
Pada masa prapubertas, androgen dalam jumlah kecil yang disekresi oleh
testis dan korteks adrenal cukup untuk mencegah sekresi gonadotropin melalui
mekanisme umpan balik. Pada saat pubertas terjadi penurunan sensitivitas terhadap
mekanisme umpan balik sehingga gonadotropin disekresi dalam jumlah yang cukup
dan terjadi pembesaran testis. Segera setelah itu penis dan skrotum tumbuh, begitu pula
rambut pubis sebagai ciri seks sekunder laki-laki. Bersamaan dengan itu fungsi
anabolik androgen merangsang pertumbuhan badan dengan penambahan tinggi badan,
perkembangan; otot rangka, dan tulang disertai pertambahan berat badan yang pesat.
Kulit bertambah tebal disertai profilerasi glandula sebasea. Pada individu tertentu hal
ini menimbulkan akne. Lemak subkutan berkurang, dan mulai tumbuh rambut di
ketiak, tubuh dan ekstremitas. Pertumbuhan laring dan pita menimbulkan suara
bernada rendah. Terjadi peningkatan eritropoitis sehingga hematokrit dan
hemoglobin pada laki-laki dewasa lebih tinggi daripada anak dan wanita.
Semua ini menghasilkan gambaran khas laki-laki. Pada akhirnya pertumbuhan
longitudinal tubuh berakhir dengan penutupan epifisis tulang panjang.
,Pada laki-laki, androgen diperlukan untuk mempertahankan fungsi testis,
vesikula seminalis, prostat, epididimis dan mempertahankan ciri kelamin sekunder
serta kemampuan seksual. Androgen juga dibutuhkan untuk spermatogenesis serta
pematangan sperma dalam epididimis. Proses ini sangat kompleks clan bagaimana peran
testosteron masih belum jelas.
Pada laki-laki dewasa sampai usia 50 tahun terjadi perubahan bertahap, yang
jelas adalah terjadinya penipisan rambut di pelipis dan puncak kepala. Dapat terjadi
pembesaran bertahap prostat jinak pada tiap pria yang disebabkan oleh konversi
testosteron menjadi DHT oleh enzim 5-reduktase II dalam sel prostat. Hal lain
yang dapat terjadi adalah tumbuhnya kanker prostat, Oleh karena itu terapi kanker
prostat yang bermetastasis adalah menurunkan kadar testosteron atau menghambat
kerjanya. Pada penuaan terjadi penurunan kadar plasma testosteron secara bertahap
dan lambat dan kadar SHBG meningkat sehingga kadar testosterone bebas
makin rendah. Sekresi FSH dan LH meningkat tetapi respons terhadap
gonadotropin tersebut menurun. Pada usia 80 tahun total konsentrasi
testosteron 80%, tetapi yang bebas hanya 20% dari kadar seat usia 20 tahun. Hal ini
dihubungkan dengan penurunan libido, energi, masse otot dan kekuatan, dan
kepadatan tulang. Perubahan yang sama terjadi pada penurunan mendadak kadar
testosteron plasma pads umur muda misalnya karena orkiektomi atau trauma. Dapat
pula timbul vasomotor, flushing, dapat diatasi dengan pemberian terapi
testosteron.
Pada perempuan, androgen berfungsi merangsang pertumbuhan rambut pubis
dan mungkin menimbulkan libido. Pada masa menopause androgen merupakan
sumber estrogen terbesar. Androgen juga merupakan faktor eritropoetik lewat pe-
rangsangan pembentukan eritropoetin di dalam ginjal. Androgen dalam kombinasi
dengan estrogen kadang-kadang diberikan untuk terapi sulih hormon pada wanita
pascamenopause untuk mengurangi kejadian perdarahan bila hanya menggunakan
estrogen saja. Di samping itu, androgen ini juga akan memperbaiki libido. Untuk
osteoporosis, androgen tidak lagi dianjurkan kecuali bila disebabkan oleh
hipogonadisme. Saat ini obat yang digunakan untuk osteoporosis adalah bifosfonat.
Efek farmakodinamik androgen mirip efek fisiologisnya. Terhadap testis
androgen berefek langsung. Pemberian androgen mengakibatkan respons yang
bifasik. Dosis rendah mengakibatkan atrofi testis dan penurunan fungsi testis karena
menghambat sekresi gonadotropin, sehingga tidak diproduksi testosteron endogen.
Sementara kadarnya dalam testis tidak cukup untuk mempertahankan fungsi testis
sehingga spermatogenesis dihambat. Dosis besar tidak menyebabkan atrofi maupun
penurunan fungsi testis, karena kadar testosteron eksogen cukup besar untuk
menunjang kebutuhan. Besar kecilnya dosis,yang menghambat spermatogenesis
berbeda menurut species dan sediaan yang digunakan. Misalnya pemberian 25 mg
testosteron propionat setiap hari selama 6 minggu menyebabkan penurunan
spermatogenesis. Anabolik steroid juga dapat menyebabkan penurunan
spermatogenesis.
Efek anabolik pada pemberian androgen terlihat lebih jelas pada
hipogonadisme, pada perempuan dan anak laki-laki sebelum pubertas. Seperti
juga efek lainnya, pemberian androgen yang melebihi kebutuhan fisiologis tidak
akan menambah pertumbuhan otot melebihi pertumbuhan yang disebabkan oleh
kadar normal androgen pada laki-laki. Karena itu pemberian androgen pada
olahragawan laki-laki dengan tujuan memperbesar pertumbuhan otot tidak rasional
karena lebih besar resiko daripada manfaatnya.
Pemberian androgen pada masa anak dan remaja merangsang penutupan
epifise tulang secara prematur sehingga menjadi pendek. Pemberian androgen pada
perempuan yang fungsi hormonalnya normal akan menimbulkan perubahan seperti
yang terlihat pada anak laki-laki masa pubertas. Perubahan ini disebut efek masku-
linisasi (virilisasi).
Karena testosteron dalam sirkulasi dapat diubah menjadi 5-et-
dihidrotestosteron dan estradiol, make efek androgen dapat tampak sebagai efek
testosteron, dihidrotestosteron dan estradiol.
1.3. MEKANISME KERJA
Testosteron bebas dari plasma masuk ke sel target dengan Cara difusi.
Tergantung jaringan dan fungsi sel yang dimasukinya testosteron dapat bekerja
langsung sebagai androgen melalui ikatan dengan reseptor androgen, atau dengan
berubah dahulu menjadi dehidrotestosteron (DHT) yang kemudian akan berikatan
dengan reseptor androgen yang sama tetapi dengan afinitas yang lebih tinggi.
Testosteron juga dapat bekerja sebagai estrogen dijaringan yang mempunyai
enzim aromatase (CYP19, ada di banyak jaringan terutama hepar dan jaringan
lemak) yang akan mengubahnya menjadi estradiol yang kemudian bekerja
melalui reseptor estrogen. Efek ini nyata pada tulang yaitu pada penutupan epifisis
dan peningkatan densitas tulang. Beberapa penelitian menunjukkan perannya pada
libido bila diberikan pada defisiensi CYP19.
Di prostat dan vesikula seminalis, 90% testosteron diubah oleh enzim 5
a-reduktase menjadi dihidrotestosteron (DHT) yang lebih aktif berfungsi sebagai
mediator intrasel hormon tersebut. DHT berikatan dengan reseptor di sitoplasma 10 x
lebih kuat dibandingkan dengan testosteron dan kompleks DHT- reseptor lebih
mudah menjadi bentuk aktif dan berikatan dengan DNA daripada kompleks
testosteron-reseptor. IN menjelaskan kelebihan DHT dibanding testosteron dalam hal
potensi androgeniknya. DHT berperan pada genitalia eksterna saat diferensiasi pada
mass gestasi, maturasi pada pubertas, serta timbulnya penyakit prostat.
Tidak semua jaringan target memerlukan perubahan testosteron menjadi DHT.
Testosteron langsung bekerja pada - perkembangan duktus Wolfii dalam mass
embrional, masse dan kekuatan otot rangka, eritropoesis, dan pada sel Sertoli.
Beberapa penelitian menunjukkan efeknya pada peningkatan kepadatan tulang.
Dalam susunan saraf pusat, sebagian efek testosteron terjadi karena
aromatisasInya menjadi estradiol. pada rangsangan pertumbuhan folikel rambut, DHT
lebih berperan daripada testosteron.
Testosteron atau DHT berikatan dengan reseptor di sitoplasma, kemudian
kompleks steroidreseptor ini mengalami modifikasi dan translokasi ke dalam
nukleus dan berikatan dengan tempat ikatan spesifik (spesific binding sites) pada
kromosom. Hal ini menyebabkan aktivitas RNA polimerase meningkat diikuti
peningkatan sintesis RNA spesifik dan selanjutnya peningkatan sintesis protein.
Modifikasi kompleks steroid-reseptor serta peningkatan sintesis asam nukleat dan
protein spesifik tersebut sangat kompleks. Jenis reseptor seperti ini sama dengan
reseptor hormon steroid lainnya dan hormon tiroid, disebut nuclear receptor super-
family. Keseluruhan mekanisme kerja androgen dengan perbedaan efek dalam
berbagai jaringan barn dapat dijelaskan akhir akhir ini. Pertama, DHT mempunyai
afinitas terhadap reseptor lebih daripada testosteron. Kedua, ada mekanisme lain
yang juga mempengaruhi kerja androgen, yaitu adanya ko-faktor transkripsi berupa
ko-aktivator maupun ko-represor yang bersifat spesifik jaringan target. Sampai saat
ini, peran ko-faktor transkripsi ini pada reseptor androgen masih belum sejelas
perannya pada reseptor nuklear lainnya. Mekanisme kerja androgen pada perempuan
sama dengan laki-laki.
M. FARMAKOKINETIK
Testosteron dalam pelarut minyak yang disuntikkan, diabsorpsi sangat cepat,
segera dimetabolisme di hepar dan cepat diekskresi sehingga efeknya lemah. Testosteron per
oral diabsorpsi dengan cepat, tetapi efektivitasnya lebih lemah lagi sebab hampir
seluruhnya dimetabolisme di hepar sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Testosteron
dalam bentuk ester bersifat kurang polar dibandingkan bentuk bebasnya, sehingga
dalam pelarut minyak suntikan intramuskular akan diabsorpsi lebih lambat dan mesa
kerjanya lebih panjang. Misalnya pemberian testosteron enantat atau sipionat dalam
minyak disuntikkan intramuskular tiap 2 minggu pada pasien hipogonad akan melepas
testosteron dalam jumlah yang cukup untuk mencapai kadar serum normal setelah
beberapa had dan menetap serta sedikit menurun beberapa saat sebelum suntikan berikut.
Bile dosis ditingkatkan dalam upaya menjarangkan suntikan make kadar dalam serum sulit
dikontrol.
Testosteron dalam plasma 98% terikat protein, yaitu testosteDro-estradiol binding
globulin (TEBG) atau sex hormone binding globulin (SHBG) dan albumin. Dengan
demikian, kadar SHBG menentukan kadar testosteron bebas dalam plasma dan waktu
paruhnya. T 1/2 testosteron berkisar antara 10-20 menit. Testosteron menurunkan sintesis
SHBG, sementara estrogen meningkatkannya, sehingga kadar globulin tersebut pada
perempuan due kali lebih tinggi dibanding pada laki-laki.
Testosteron diinaktivasi terutama di hepar menjadi androstenedion., androsteron
dan etiokolanolon Alkilasi testosteron akan memperlambat metabolismenya dii hepar serta,
memungkinkan pemberian per oral,, tetapi sediaan: bentuk alkil ini ternyata toksik terhadap
hepar sedangkan testosterone tidak hepatotoksik.
Ekskresi 90% melalui urin, 6% melalui tinja dalam bentuk asal, metabolik dan
konjugat. Hanya 30% dari 17-ketosteroid yang diekskresi melalui urin, antara lain
androsteron dan etikolanolon, berasal dad metabolisme steroid testis, sebagian besar
berasal dari metabolisme steroid adrenal. Dengan demikian kadar 17-ketosteroid urin
tidak menggambarkan jumlah sekresi androgen oleh testis tetapi terutama oleh korteks
adrenal. Androgen sintetik jugs mengalami metabolisme tetapi lebih lambat sehingga
waktu paruhnya lebih panjang. Ekskresi androgen sintetik dapat berupa bentuk asal
atau metabolitnya.
1.5. SEDIAAN DAN INDIKASI
Sediaan yang digunakan untuk efek anaboliknya dan disebut steroid
anabolik. Pedu diingat bahwa upaya memisahkan efek anabolik dad efek androgen
ternyata tidak berhasil pada manusia. Efek samping androgenik ternyata tetap
menyertai efek anabolik yang dituju.
Testosteron bentuk ester merupakan sediaan pilihan untuk kedua indikasi
tersebut. Penggunaan alkil androgen hanya untuk edema angioneurotik herediter atau
terapi jangka pendek pada penyakit berat karena preparat ini hepatotoksik.
Alkil androgen yang penggunaannya mudah tersebut (per oral) populer digunakan
oleh atlet yang ingin menambah massa otot atau prestasinya, sesuatu yang secara
ilmiah tak terbukti manfaatnya tetapi terbukti efek samping hepatotoksiknya yang
sering fatal setelah waktu tertentu.
TERAPI SUBTITUSI. indikasi utama androgen ialah sebagai terapi pengganti pada
defisiensi androgen yaitu pada hipogonadisme dan hipopituitarisme. Hasil terapi
substitusi yang paling baik didapat dengan pemberian sediaan transdermal atau
suntikan IM.. Dosis yang diperlukan per hari paling sedikit setara dengan 10 mg
testosteron, ini bisa didapat misalnya dengan pemberian testosteron propionat 25 mg
tiga kali seminggu. Bentuk ester kerja panjang sipionat atau enantat dapat diberikan
tiap 2-3 minggu sebesar 200 mg. Terapi jangka panjang dengan dosis di atas
biasanya dapat mencapai efek maskulinisasi penuh bila diberikan cukup dini sesuai
kasusnya. Pasien dengan pubertas terlambat harus diperiksa lebih dulu fungsi
hipofisis dan gonadnya. lnduksi pubertas pads kasus ini dapat dilakukan dengan lama
pengobatan 4-6 bulan, lalu berhenti 4-6 bulan jugs untuk melihat kemungkinan
terjadinya pembesaran testis dan pertumbuhan spontan.
Bila terjadi pertumbuhan spontan pengobatan tidak perlu diulang. Sekresi
gonadotropin diperiksa kembali sesudah pemberian androgen dihentikan. Bila
didapatkan kegagalan total dari testis sehingga pubertas tidak terjadi, dianjurkan
pemberian terapi jangka panjang dengan menggunakan ester testosteron misalnya
sipionat atau enantat IM selama 6 bulan-1 tahun setengah dosis pemeliharaan dan
dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan sekitar 200 mg tiap dua minggu. Biasanya
perkembangan seksual sepenuhnya tercapai dalam 2-3 tahun. ,
Pemberian androgen pads hipogonadisme menjelang masa pubertas,
menimbulkan pubertas normal. Bila disertai defisiensi hormon pertumbuhan (GH),
maka harus disertai pemberian GH. Pada gaga) testis pascapubertas terapi
substitusi yang adekuat mengembalikan aktivitas normal. Efek utama androgen
pads keadaan ini ialah terhadap libido, volume ejakulat, tanda seks sekunder, hemo
globin, retensi nitrogen dan pertumbuhan tulan( Sebaliknya, pemberian testosteron
pads laki-lal dengan kadar plasma testosteron normal tida akan mempengaruhi
libido.
EFEK ANABOLIK. Pada hipogonadisme pemberian testosteron menyebabkan
imbangan nitroge positif, retensi natrium, kalium, klorida dan penambahan berat
badan, menyebabkan pembesaran otot maka timbul anggapan bahwa pemberian
androgen dalam dosis farmakologis pada orang normal akan membesarkan otot dan
berat badan lebih dari normal. Hal ini tidak pernah berhasil dibuktikan. Sampai
sekarang tidak ada sediaan hormon anaboli yang tidak bersifat androgenik, sebab
kedua efek tersebut merupakan kerja hormon melalui reseptor yang sama tetapi di
jaringan yang berbeda. Semua hormon anabolik dapat dipakai untuk terapi sub-
stitusi androgen dan semua dapat menimbulkan maskulinisasi bila dosis dan lama
pengobatan cukup.
Efek anabolik hormon androgen sangat bergantung pada keadaan gizi yang
adekuat dan keadaan umum seseorang. Belum ada bukti manfaat penggunaan
androgen sebagai anabolik pada keadaan berikut: gizi kurang, orang tua luka, pasien
lemah sedang/setelah sakit berat misalnya luka bakar, infeksi, obat sitostatik, operasi.
Testosteron sebagai anabolik bermanfaat hanya pada AIDS untuk mengatasi muscle
wasting karena pasien AIDS juga menderita hipogonadisme. Massa otot dan
kekuatannya akan dapat diperbaiki dengan testosteron serum yang meningkat.
Penggunaan androgen oleh olahragawan dengan tujuan mempertinggi
prestasi ialah suatu penyalahgunaan obat (drug abuse). Kenyataan bahwa androgen
yang disalahgunakan cukup sering didapat dari dokter mencerminkan ketidaktahuan-
nya mengenai bahaya penyalahgunaan androgen yang dapat muncul segera tetapi
juga dapat muncul setelah penggunaan lama.
ANEMIA REFRAKTER. Testosteron merangsang pembentukan eritropoetin, sifat
ini juga dimiliki oleh sediaan androgen lainnya, karena itu androgen dipakai untuk
pengobatan anemia refrakter. Kegunaannya pada anemia dapat dicoba pada
kasus tertentu dalam waktu terbatas. Meskipun hanya kira-kira 1/2 nya yang memberi
respons terhadap androgen, penggunaannya dapat dibenarkan sebab tanpa obat
prognosis anemia refraker sangat buruk. Hasil yang relatif cukup balk kadang-kadang
terlihat pads anemia karena kegagalan sumsum tulang (anemia aplastik). Saat ini
androgen tidak dipakai secara rutin sebab hubungan antara respons dan terapi
belum jelas mengingat anemia aplastik dapat beremisi spontan. Pada anemia
karena gagal ginjal, pemberian androgen sebaiknya dihentikan setelah 3 bulan, ada
atau tidak ada efeknya. Pemberian androgen hanya diulang bile hematokrit turun ke
kadar sebelum terapi. Tetapi sesungguhnya eritropoetin akan lebih terpilih.
Danazol kadang bermanfaat sebagai terapi ajuvan pada anemia hemolitik dan
idiopatik trombositopenik purpura yang resisters pengobatan primer.
EDEMA ANGIONEUROTIK HEREDITER. Steroid 17-a-alkil efektif untuk
pengobatan edema angioneurotik herediter. Efektivitasnya dalam hal ini sama untuk
perempuan dan laki-laki. Steroid 17-a-alkil menyebabkan peningkatan kadar
plasma glikoprotein yang disintesis di hepar, termasuk beberapa faktor
pembekuan clan inhibitor komplemen. Edema angioneurotik herediter disebabkan
oleh aktivasi komplemen karena kurangnya jumlah atau aktivitas inhibitor. Danazol
tidak kalah manfaatnya dibanding androgen kuat.
KARSINOMA PAYUDARA MAMAE. Androgen digunakan untuk terapi paliatif
karsinoma mamae metastasis pada perempuan, kemungkinan kerjanya melalui sifat
antiestrogen. Testosteron paling efektif, makin rendah efek androgenik suatu sediaan
makin rendah efektivitasnya terhadap Ca mamae. Dosis yang diperlukan untuk
mencapai remisi jauh lebih besar daripada dosis yang dipakai pada terapi
substitusi sehingga virilisasi selalu terjadi. sediaan dengan masa kerja singkat
misalnya testosteron clan fluksimesteron propionat, metil testosteron dan
fluksimesteron lebih disukai, sebab bila timbul hiperkalsemia, efeknya tidak
takan bertahan lama. Remisi lebih sering tercapai dengan kemoterapi sehingga
kegunaan androgen untuk karsinoma mamae bukan merupakan obat terpilih. Pada
karsinoma mamae laki laki, bahkan androgen merupakan kontraindikasi.
OSTEOPOROSIS. Androgen hanya bermanfaat untuk osteoporosis yang
disebabkan oleh defisiensiandrogen. Kegunaannya pada osteoporosis jenis lain belum
terbukti. Pada perempuan kegunaannya. dikalahkan oleh estrogen sebab androgen
tidak terbukti lebih bermanfaat daripada estrogen, sedangkan efek samping
maskulinisasi mengganggu
INFERTILITAS. Pada infertilitas akibat hipogonadisme sekunder diperlukan
gonadotropin untuk merangsang dan mempertahankan spermatogenes. Testosteron
digunakan untuk terapi infertilitas yam disebabkan oleh oligosperma idiopatik.
Sediaan depot (testosteron enantat atau sipionat 200 mg) disuntikan IM sekali
seminggu selama 12-20 minggu. Pada penggunaan testosteron dosis tinggi Jangka
panjang, setelah testosteron dihentikan kadang terjadi rebound spermatogenesis.
Keberhasilan bervariasi, terapi tidak melebihi 40%. beberapa kelemahan terapi ini
ialah : (1) masa terapi panjang dan hasilnya barn terlihat 3-4 bulan setelah terapi
dihentikan; (2) perbaikan produksi sperma hanya bertahan selama 2-3 bulan;dan (3) ada
ke mungkinan terjadi depresi spermatogenesis yang menetap.
Karena risiko diatas dan hasil yang tidak pasti cara ini hanya dipakai
Pada kasus oligospermia idiopatik berat yang tidak berhasil diobati dengan, obat
lain. Pasien harus tahu risiko yang dihadapi
KELAINAN GINEKOLOGIS. Androgen dahulu digunakan untuk kelainan
ginekologis misalnya perdarahan uterus, dismenore dan menopause: tetapi saat ini
pilihan jatuh pada estrogen, dan progestin. Androgen tidak dianjurkan untuk
menghentikan perdarahan uterus yang disebabkan oleh pemberian estrogen.
Pemberian androgen pada perempuan untuk mengembalikan libido tidak
menunjukkan efektivitas yang nyata. Di samping itu efek maskulinisasi pada
perempuan yang sensitive.Untuk supresi laktasi bromokriptin disukai daripada
kombinasi androgen estrogen sebab kombinasi ini sering menyebabkan rebound
laktasi dan estrogen meningkatkan risiko emboli, Danazol suatu androgen sintetik
diindikasikan pada endometriosis. Obat ini mengembalikan fertilitas pada
endometriosis berdasarkan pertumbuhan jaringan endometrium.
Penggunaan androgen jangka panjang pada geriatri tidak rasional clan
merupakan pemborosan dana. Penggunaan pada bayi prematur atau baru lahir tidak
dianjurkan sebab tidak ada bukti efektivit dan keamanannya.
1.6. EFEK SAMPING DAN INTERAKSI OBAT
MASKULINISASI. Pada perempuan, semua sediaan androgen berefek
maskulinisasi. Gejala ini ialah pertumbuhan kumis, akne, merendahnya nada suara.
Gangguan menstruasi akan terjadi bila sekresi gonadotropin terhambat. Gejala-gejala
ini dapat hilang bila penggunaan androgen segera dihentikan. Setelah pengobatan
jangka lama, misalnya pada karsinoma payudara, efek samping ini ireversibel. Efek
maskulinisasi lebih kecil dengan sediaan anabolik atau sediaan androgen lemah.
Androgen dikontraindikasikan pada kehamilan berdasarkan kemungkinan efek
maskulinisasi janin perempuan.
FEMINISASI. Efek samping ginekomastia cenderung terjadi pada laki-laki,
terutama yang ada gangguan hepar. Hal ini mungkin berhubungan dengan aromatisasi
androgen menjadi estrogen, sebab pemberian esters testosteron meningkatkan kadar
estrogen plasma pada laki-laki.
PENGHAMBATAN SPERMATOGENESIS. Androgen diperlukan untuk
spermatogenesis, tetapi penggunaan androgen dosis rendah jangka panjang justru
dapat menghambat spermatogenesis. Androgen dosis tersebut cukup untuk
menghambatsekresi LH, FSH clan testosteron endogen sehingga kadar testosteron di
dalam testis tidak cukup untuk berlangsungriya spermatogenesis normal. Hal ini
terjadi karena aromatisasi testosteron menjadi estrogen, penghambat kuat sekresi
gonadotropin.
HIPERPLASIA PROSTAT. Pada laki-laki usia lanjut, androgen dapat
merangsang pembesaran prostat karena hiperplasia; hal ini menyebabkan obstruksi.
Juga kemungkinan munculnya kanker prostat yang mungkin tadinya tidak
terdeteksi. Karena itu perlu perhatian khusus bila digunakan pada laki-laki usia
lanjut.
GANGGUAN PERTUMBUHAN. Hati-hati memberikan androgen pada anak
prapubertas, sebab dapat terjadi pubertas prekoks. Jangan memberikan anabolik
steroid untuk merangsang pertumbuhan anak yang meskipun berbadan kecil tetapi
normal dan sehat. Pemberian untuk gangguan pertumbuhan tertentu harus dilakukan
oleh ahli hormon anak karena biasanya bukan hanya androgen yang diperiukan.
Androgen mempercepat penutupan epifisis sehingga mungkin anak tidak akan
mencapai tinggi badan yang seharusnya. Beratnya efek samping ini tergantung dari
usia tulang, obat yang dipakai, dosis dan lama terapi. Efek samping ini dapat bertahan
± 6 bulan meskipun pemberian androgen telah dihentikan.
EDEMA. Pada dosis terapi untuk hipogonadisme retensi cairan biasanya tidak
sampai menimbulkan edema. Pemberian androgen dosis besar misalnya pada
pengobatan neoplasma menimbulkan edema yang disebabkan oleh retensi air dan
elektrolit. Hal ini harus dipertimbangkan sewaktu memberikan androgen pada
pasien gagal jantung, penyakit ginjal, sirosis hepatis clan hipoprotenemia.
IKTERUS. Metiltestosteron merupakan androgen yang pertama diketahui dapat
menimbulkan hepatitis kolestatik. lkterus jarang terjadi dan reversibel bila
obat dihentikan. Bila timbui ikterik itu disebabkan stasis empedu dalam kapiler biller
tanpa kerusakan sel. Kemudian diketahui bahwa keadaan ini dtimbulkan oleh
17alkil steroid.
Testosteron dan ester testosteron tidak menimbulkan efek samping karna itu ester
testosteron lebih sering digunakan dalam klinik. Efek samping ikterus berhubungan
dengan dosis dan muncul 2-5 bulan setelah mulai terapi. Karena itu steroid 17-a-alkil
dipakai hanya untuk jangka pendek 3-4 minggu, disusul masa istirahat yang sama
lamanya. Pemberian steroid derivat 17-a-alkil memperbesar kemungkinan timbulnya
keganasan hepatoselular dan endotelial terutama pada penggunaan dosis besar
jangka panjang misalnya pada terapi anemia refrakter.
HIPERKALSEMIA. Hiperkalsemia dapat timbul pada perempuan pasien
karsinoma payudara yang diobati dengan androgen. Pada keadaan ini terapi
androgen harus dihentikan dan diberi cairan yang cukup (hidrasi) serta diberi
pengobatan terhadap hiperkalsemia.
1.7. INTERAKSI OBAT
17-a-alkil androgen meningkatkan efek antikoagulan oral (kumarin dan
indandion) sehingga perlu penurunan dosis antikoagulan untuk mencegah
terjadinya perdarahan. Metandrostenolon menurunkan metabolisms oksifenbutason
sehingga efeknya menjadi lebih panjang, lebih kuat dan sulit diduga. Karena itu
dianjurkan untuk tidak memakai kedua obat ini bersamaan. Metandrostenolon juga
meningkatkan efektivitas dan efek toksik kortikosteroid. Anabolik steroid dapat
menurunkan kadar gula darah pasien diabetes melitus, sehingga kebutuhan akan
obat antidiabetik menurun. Lagi pu!a anabolik steroid menghambat metabolisme
antidiabetik oral. Androgen menurunkan tiroksin binding globulin (TBG) plasma,
sedangkan kadar tiroid hormon bebas (T3 & T4) tetap normal.
2. ANTIANDROGEN
Antiandrogen ialah zat yang menghambat sintesis, sekresi atau kerja
androgen. Tujuan penelitian tentang obat yang bersifat antiandrogen pertama-tama
ialah untuk pengobatan karsinoma prostat atau keadaan lain yang berhubungan
dengan kadar testosteron yang berlebihan baik pada laki-laki maupun
perempuan dan anak
Estrogen merupakan antiandrogen alami. Efek estrogen pada jaringan
target berlawanan dengan efek androgen. Selain itu estrogen merupakan
penghambat kuat sekresi gonadotropin sehingga secara sekunder menghambat
sekresi testosteron. Sedangkan Progesteron merupakan antiandrogen lemah.
Flutamid ialah suatu antiandrogen yang bukan steroid sehingga tidak
memperlihatkan aktivitas hormon, Kerjanya mungkin melalui perubahan in vivo
menjadi 2-hidroksiflutamid dan mengakibatkan regresi organ-organ yang dipengaruhi
testosteron misalnya prostat dan vesikula seminalis. Karena mekanisme umpan-balik
testosteron dipengaruhi maka terjadi peningkatan LH dan testosteron plasma.
Kenaikan testosteron plasma ini dapat menjadi pembatas efek flutamid yang
berlebihan. Kegunaan klinik flutamid ialah untuk kanker prostat 3 x sehari, diberikan
bersama GnRH analog. Contoh GnRH analog adalah leiuprolid, buserelin,
leuprorelin, goserelin, dalam bentuk sediaan suntikan depo yang diberikan 3 bulan
sekali. Bicalutamid ternyata lebih aman dan penggunaannya lebih mudah yaitu 1 x
sehari. Sedangkan nilutamid kurang aman bandingkan keduanya. Selain itu flutamid
juga bermanfaat untuk tetapi hirsutisme pada perempuan, tetapi efek samping pada
hepar membatasi kegunaan kosmetik tersebut.
Finasterid ialah sediaan penghambat kompetitif 5-a-reduktase tipe II
yang aktif secara oral. Dutasterid menghambat type I dan II..Kedua obat ini
menurunkan kadar DHT plasma dan prostat tanpa peningkatan LH atau
testosteron dan dindikasikan untuk hiperplasia prostat jinak. Efek sampingnya
impotensi tanpa diketahui mekanismenya. Finasterid juga bermanfaat untuk hirsu-
tisme wanita dan male pattern baldness pada pria.
Beberapa obat misalnya spironolakton dan simetidin memperlihatkan efek
antiandrogen sebagai efek sampingnya, tetapi sekarang telah terbukti bahwa
spironolakton dapat digunakan pada wanita dengan hirsutisme dengan efek samping
haid yang ireguler.
3. KONTRASEPSI LAKI-LAKI
Efek kontrasepsi androgen didasarkan atas hambatan sekresi FSH dan LH
yang diikuti hambatan spermatogenesis dan produksi testosteron endogen. Dosis
androgen untuk maksud ini harus sedemikian rupa sehingga kadar androgen plasma
tetap normal sementara kadar dalam testis relatif rendah dibanding keadaan normal.
Kadar androgen plasma yang lebih rendah dari normal menurunkan libido, sedangkan
kadar androgen terlalu tinggi menyebabkan efek samping. Temyata sangat sulit
menentukan dosis efektif untuk kontrasepsi dengan hanya menggunakan testosteron
saja.
Progesteron atau estrogen, walaupun menghambat spermatogenesis dan
produksi testosteron, selalu menimbulkan penurunan libido, sehingga sebagai obat
tunggal tidak mungkin digunakan untuk kontrasepsi laki-laki. Kombinasi
testosteron dengan progesteron atau kombinasi testosteron dengan estrogen
mungkin dapat diterima dan digunakan sebagai kontrasepsi hormonal laki-laki.
Dalam hat ini progesteron atau estrogen berfungsi sebagai penghambat sekresi FSH
dan LH, sedangkan pada testosteron berfungsi mempertahankan libido dan ciri seks
sekunder serta fungsi organ kelamin lakiiaki. Estrogen merupakan penghambat
gonadotropin yang leebih kuat dibandingkan dengan progesteron ataupun testosteron,
mungkin karena itu efektivitasnya sebagai kontrasepsi lebih konsisten daripada
testosteron atau progesteron.
Di samping hormon steroid tersebut di atas, agonis maupun antagonis
gonadotropin releasing hormon (GnRH) juga sedang diteliti kegunaannya sebagai
kontrasepsi laki-laki, baik sebagai sediaan tunggal maupun dalam kombinasi dengan
testosteron.
Nama sediaan Kimia Cara pemberian
Pemakaian Klinis Dosis
Testosteron IM 10-50 mg/3x seminggu
Testosteron propionat
ester IM karsinoma payudara 10-25 mg/2-3x seminggu
Testosteron sipionat
ester IM -hipogonadisme prepubertal dan hipogonadisme usia dewasa-karsinoma payudara
100-200 mg/tiap 24 minggu
200-400 mg/tiap 2-4 minggu
Testosteron ester IM stimulasi individualisasi
enantat pubertas/pertumbuhan pada kasus spesifik
Metilestosteron 17 alkil oral, bukal -hipogonadisme usia dewasa-anabolik-karsinoma payudara metastase
10-50 mg/hariIndividualisasi200 mg/hari.
Fluoksimesteron 17 alkil oral -hipogonadisme usia dewasa-anabolic-karsinoma payudara metastatk
10-20 mg/hariIndividualisasi10-30 mg/hari
D a n a z o l 17 alkil o r a l - e n d o m e t r i o s i s
-mama fibrosistik-edema angioneurotik herediter
t e r g a n t u n g b e r a t p e n y a k i t d a n respons individual 200-800 mg/hari selama 3-9 bulan100-400 mg/hari400-600 mg/hari lalu turun serendah mungkin yang masih efektif
TABEL SEDIAAN ANDROGEN
TABEL SEDIAAN STEROID ANABOLIK
Nama sediaan Kimia Cara pemberian
Rasio aktivitas androgen: anabolik
Pemakaian klinis selain anabolik
Dosis
Etilestrenol 17 alkil oral 1:4 sampai 1:8
4-8 mg/hari
Metandrostenolon
17 alkil Oral 1 : 3 osteoporosis 2,5-5 mg/hari
Oksandrolon 17 alkil Oral 2,5-20 mg/hari
Oksimetolon 17 alkil Oral 1 : 3 anemia 1-5 mg/kgBB/hari
Stanozolol 17 alkil Oral 1:3 sampai 1:6
6 mg/hari
Nandrolon fenpropionat
17 alkil injeksi 1:3 sampai 1:6
karsinoma payudara
50-100 mg/minggu
Nandrolon dekanoat
17 alkil injeksi 2:5 sampai 1:4
50-100 mg/tiap 3-4 minggu
Metandriol 17 alkil injeksi lar air 10-40 mg/harilar minyak 50-10 mg/ 1-2x seminggu
Fluoksimesteron 17 alkil Oral anemia dewasa 4-10 mg/hari anak 25-10 mg/harianemia 0,4-1 mg/kg/hari
Metilestosteron 17 alkil Oral 10-20 mg/hari
Testolakton Tidak menganung 17 alkil
oral karsinoma payudara
4 x 250 mg/sehari
