Referat Christian Rothermundt - Oncology Conferences · 60 Tabletten CHF 4082.15 (CHF 3810 in 4 Wochen) Everolimus 10mg 30 Tabletten CHF 6002 (CHF 5602 in 4 Wochen) Axitinib 5mg 1

Update Nierenzellkarzinom

Nierenzellkarzinom

Christian Rothermundt


Ziele der Arbeitsgruppe Grundkenntnisse der Biologie des Nierenzellkarzinoms Prognose-Einschätzung Rolle der Chirurgie Nephrektomie beim metastasierten RCC Metastasektomie

Erstlinientherapie bei ccRCC Zweitlinientherapie bei ccRCC Management von Nebenwirkungen Prognostische und prädiktive Marker Therapie von non-ccRCC Immuntherapie Ausblick

Februar 2014


Linehan WM, et al. Clin Cancer Res. 2007

Clear Cell Papillary Type 1 Papillary Type 2 Chromophobe Oncocytoma

75% 5% 10% 5% 5%

↓ ↓ ↓ ↓ ↓

VHL cMETFH

cMYCBHD BHD

BHD, Birt-Hogg-Dubé; VHL, von Hippel-Lindau.

Nierenzellkarzinom – histologische Subtypen

Februar 2014


Cohen et al. N Engl J Med. 2005Februar 2014


VHL Verlust Mehrzahl der ccRCC weist funktionellen Verlust von VHL

Protein auf

VHL Gen Mutationen, Deletionen oder epigentischesSilencing durch Promoter Hyper-methylierung

VHL Inaktivierung ist ein häufiges Ereignis 90% von 78 untersuchten Patienten3

91% von 205 untersuchten Patienten4

Gossage L, Rev Clin Oncol 2010; Gnarra JR, Nat Genet 1994Hutson ET et al. JCO 2008; Nickerson ML et al. Clin Cancer Res 2008


Februar 2014

Rini BI et al. Lancet Oncol. 2009


adaptive Resistenz: VEGF-gerichteteSubstanzen führennicht zu langanhaltendemklinischenAnsprechen

intrinsischeResistenz: hierfür gibtes bislang keineprädiktiven Biomarker

Resistenz Mechanismen

Bergers G, Hanahn D, Nat Rev Cancer 2008


VEGFR-TKI Therapie - alternative proangiogenetische Pathways

Early Phase: Response toVEGF-targeted therapy

Late Phase: Angiogenic escape of VEGF blockade

Reactivation of Angiogenesis

No Angiogenesis

Hypoxia

VEGFVEGF

Endothelial cells

FGF, IL-8, others

Endothelial cells

Cancer cells Cancer cells

Inhibition of VEGF signaling transiently stops tumour growth and decreases vascularity

Activation of other pro-angiogenic factors leads to tumourprogression

Casanovas O et al. Cancer Cell 2005


Prognose


MSKCC Kriterien

Februar 2014

Motzer et al. J Clin Oncol. 2009


Prognostische Faktoren MSKCC

Februar 2014

Motzer et al. J Clin Oncol. 2009


Hudes Kriterien

LDH > 1.5 ULN Hb < LLN Ca korr > 2.5 mmol/l Diagnose – Therapie < 1 Jahr Karnofsky 60 oder 70 Metastasen in mehreren Organen

Februar 2014

Hudes et al. J Clin Onocl. 2009


Heng Kriterien

Februar 2014

Heng et al. J Clin Oncol. 2009


Februar 2014

Heng et al. J Clin Oncol. 2009

0 risk factors1 – 2 risk factors3 – 6 risk factors


Palliative Nephrektomie


Palliative Nephrektomie

Flanigan et al. N Engl J Med. 2001Februar 2014


Februar 2014

Conti et al. Int J Cancer 2013

Proportion of patients with metastatic RCC receiving CN by year of diagnosis


Schätzungen zum Gesamtüberleben

Februar 2014

Conti et al. Int J Cancer 2013


Nephrektomie bei non-ccRCC

SEER Program 2000 – 2009 4914 Patienten 591 non-ccRCC 64% erhielten Nephrektomie Nephrektomie und reduzierte RCC-spezifische Mortalität (HR

0.62, 95% CI 0.48-0.80, p<.001) Nephrektomie und Gesamtmortalität (HR 0.45, 95% CI 0.37-0.55,

p<.001) 2006-2009 (Ära der "Targeted Therapy") HR 0.50, 95% CI 0.34-0.72, p<.001 HR 0.43, 95% CI 0.31-0.59, p<.001

Februar 2014

Aizer et al. BJU Int. 2013


Keine Nephrektomie

Februar 2014

Richey et al. Ann Oncol. 2011

Median OS for all patients 10.4 months [95% confidence interval (CI) 8.1–12.5]


Sunitinib vor Nephrektomie

Februar 2014

Powles et al. Ann Oncol. 2011


Studien zur palliativen Nephrektomie

Carmena Studie (NCT00930033) Nephrektomie + Sunitinib vs. Sunitinib Endpunkt: Overall survival

EORTC Studie (NCT01099423) Nephrektomie → Sunitinib vs. Sunitinib → Nephrektomie Enpunkt: Overall progression-free survival

Februar 2014


Metastasenchirurgie


Pulmonale Metastasektomie 5-Jahre Überlebensrate 36.9%

Komplette Resektion 41.5% Inkomplette Resektion 22.1%

5-Jahre Überlebensrate und pulmonale oder mediastinale LK-Metastasen Komplette Resektion 24.4% Ohne LK-Metastasen 42.1%

5-Jahres Überlebensrate und Metastasenanzahl < 7 Metastasen 46.8% ≥ 7 Metastasen 14.5%

5-Jahre Überlebensrate und DFS nach kompletter Resektion 0 - 23 Monate 24.7% > 23 Monate 47%

Multivariate Analyse zu Prädiktoren: Anzahl Lungenmetastasen; LK-Befall; DFS

Februar 2014

Pfannenschmidt et al. Ann Thoracic Surgery 2002


Metastasektomie Holländische retrospektive Analyse 101 Patienten, 152 Resektionen Medianes Überleben nach primärer Metastasektomie 28 Monate Prädiktoren für Überleben Lungenmetastasen R0 Resektion Interval Nephrektomie – Metastasen > 2 Jahre

MSKCC Analyse 141 Patienten Günstige Faktoren für Überleben DFI > 12 Monate Solitäre Metastase (54% vs. 29% 5-Jahres OS; p < .001) Alter < 60 Jahre (49% v 35% 5-Jahres OS; p < .05).

Februar 2014

van der Poel et al. Eur Urol. 1999; Kavolius et al. J Clin Oncol. 1998


Februar 2014

Alt et al. Cancer 2011

Lung only

Non-lung only


Februar 2014

Rothschild SI, Stenner F Schweiz Med Forum 2013


Systemtherapie

Wann?


Behandeln oder nicht behandeln Argumente gegen Therapie Indolente Erkrankung Toxizität der Therapie Keine Heilung durch Systemtherapie

Argumente für Therapie Überlebensvorteil Patientenwunsch Es ist einfacher zu behandeln als nicht zu behandeln Symptomlinderung

"It is safe to delay treatment" RECORD-1: Ansprechrate nach Placebo = bei primärer Therapie

Februar 2014


Überlebensvorteil durch Einführung von TKI

Februar 2014

Wahlgren et al. Br J Cancer 2013


Systemtherapie

Womit?


Februar 2014

Sorafenib2. Linie

Sunitinib / Temsirolimus 1. Linie

IFN + Bev1. Linie

Everolimus2. Linie

Pazopanib1. und 2. Linie

Axitinib2. Linie

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011


Studien im Vergleich

Studie ORR [%] Medianes PFS [Monate] Medianes OS [Monate]

Sunitinib vs IFN-α 47 vs. 12 11 vs. 5 26.4 vs. 21.8

Bev/IFN-α vs. IFN-α 31 vs. 13 10.2 vs. 5.4 23.3 vs. 21.3

Bev/IFN-α vs. IFN-α 25.5 vs. 13.1 8.5 vs. 5.2 18.3 vs. 17.4

Pazopanib vs. Placebo 32 vs. 4 9.2 vs. 4.2 22.9 vs. 20.5

Pazopanib vs. Sunitinib 32 vs. 25 8.4 vs. 9.5 28.4 vs. 29.3

Bev + Tem vs. Bev/IFN-α 28 vs. 28 9.1 vs. 9.3 25.8 vs. 25.5

Bev + Eve vs. Bev/IFN-α 27 vs. 28 9.2 vs. 10 NA vs. 26

Februar 2014


Sunitinib

n = 750, hellzellig, Nephrektomie 90 % gutes/intermediäres Risiko 93 %

Motzer et al. N Engl J Med. 2007Februar 2014


Bevacizumab + Interferon (AVOREN)

n = 649, Nephrektomie, gutes/intermediäres Risiko hellzelliger Anteil > 50 %

Escudier et al. Lancet 2007Februar 2014


Temsirolimus (ARCC)

Februar 2014

n = 626, hellzelliges und nicht-hellzelliges RCC 1:1:1 Temsirolimus vs. IFN vs. Temsirolimus + IFN

Hudes et al. N Engl J Med. 2007


PISCES Studie - Patientenpräferenz

Februar 2014


Fragebogen - Evaluationen

Februar 2014

Escudier B, Abstract 4502, ASCO 2012


Februar 2014



Februar 2014



Pazopanib 800 mg qd continuous

dosingDose reductions to 600 mg or 400 mg

Sunitinib 50 mg qd

4 wk on/2 wk offDose reductions to 37.5 mg or 25 mg

Randomized1:1

•Advanced/metastatic RCC• Clear-cell histology• No prior systemic therapy• Measurable disease (RECIST 1.0)• KPS ≥ 70• Adequate organ function

Key Eligibility Criteria

Stratification Factors• KPS 70/80 vs 90/100• Prior nephrectomy• Baseline LDH >1.5 vs ≤1.5×ULN

COMPARZ Studie

Februar 2014

Motzer et al. N Engl J Med. 2013


Februar 2014



Februar 2014



RECORD III Studie

Everolimus PFS 7.85 Monate Sunitinib PFS 10.4 Monate

Eve → Sun PFS 21.12 Monate; OS 22.4 Monate Sun → Eve PFS 25.79 Monate; OS 32 Monate

Erstlinientherapie mit TKI ist Standardtherapie bei ccRCC

Sunitinib besser bei poor risk und non-ccRCC

Februar 2014

Motzer et al. ASCO 2013


Februar 2014

Erstlinientherapie

hellzellig

good/intermediate risk

SunitinibBevacizumab/IFNPazopanib

SorafenibInterleukin-2

poor risk

Temsirolimus

SunitinibPazopanibBest Supportive Care

nicht-hellzellig

Studie

TemsirolimusSorafenibSunitinib/Pazopanib

ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol. 2012


Therapie Stopp bei kompletter Remission?


Februar 2014

At a median follow-up of 8.5 months (range: 4–25) from TKI discontinuation, 7 of 12 patients remained without recurrence and 5 had recurrent disease, with new metastases in 3 cases. Median time to progression was 6 months (range: 3–8). Readministration of TKI was effective in all cases.

Johannsen et al. Eur Urol. 2009


Zweitlinientherapie


n = 906, nach Versagen einer Zytokin-Therapie 94 % Nephrektomie, gutes/intermediäres Risiko

Sorafenib Phase III Studie (TARGET)

Februar 2014

Escudier et al. N Engl J Med. 2007


Everolimus

n = 416, 2:1 RAD001 + BSC vs. Placebo + BSC hellzellige Komponente

PFS 4.9 (95% CI 4.0 - 5.5) vs. 1.9 (1.8 - 1.9) Monate

Februar 2014

Motzer et al. Lancet 2008; Cancer 2010


Response und Gesamtüberleben

Februar 2014

Motzer RJ et al. Cancer 2010


Axitinib vs. Sorafenib

Februar 2014

OS 20.1 months

Rini et al. Lancet 2011


AXIS – Gesamtüberleben

Februar 2014

Motzer RJ et al. Lancet Oncol. 2013


Februar 2014

Hutson et al. J Clin Oncol. 2013


Februar 2014

Hutson et al. J Clin Oncol. 2013


Februar 2014

Zweitlinientherapie

vorherige Therapie mit VEGF(R)-Signalweg Inhibitor

AxitinibEverolimus

StudieTKI-Wechsel

vorherige Therapie mit Zytokin

SorafenibSunitinibPazopanibAxitinib

ESMO Clinical Practice Guidelines, Ann Oncol. 2012


Nebenwirkungen


Nebenwirkungen

Februar 2014


Nebenwirkungen kardiovaskulär Hypertonie QTc-Verlängerung Herzinsuffizienz

kutan Hand-Fuss Syndrom, Rash, Haar- und Haut-Verfärbungen

konstitutionell Fatigue, Asthenie

endokrin Hypothyreose, Hyperthyreose Rini et al. JNCI, 2007

gastrointestinal Mukositis, Diarrhoe Nausea, Erbrechen

Chu et al. Lancet 2007

Februar 2014


Interaktionen

CYP3A4 Induktoren und Inhibitoren http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm

Cave Grapefruit Saft Johanniskraut Produkte Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin) Antiarrhythmika Virostatika Fungistatika

QTc-Zeit Verlängerung bedenken

Februar 2014


Haar-Verfärbung

Februar 2014


Hand-Fuss Syndrom

Februar 2014


Nebenwirkungen von Everolimus

Hypercholesterinämie/-triglyziderinämie Mucositits Fatigue/Asthenie Pneumonitis

Februar 2014

Rothermundt C und Gillessen J Clin Oncol. 2013


www.oraletumortherapie.ch

Februar 2014

www.cancerdrugs.ch


Februar 2014


Kosten der Behandlung

Sunitinib 50mg über 4 Wochen, dann 2 Wochen Pause 28 Tabletten CHF 7983.95 (CHF 5322 in 4 Wochen)

Pazopanib 400mg 1 – 0 – 1 kontinuierlich 60 Tabletten CHF 4082.15 (CHF 3810 in 4 Wochen)

Everolimus 10mg 30 Tabletten CHF 6002 (CHF 5602 in 4 Wochen)

Axitinib 5mg 1 – 0 – 1 kontinuierlich 56 Tabletten CHF 5618.35 (CHF 5618.35 in 4 Wochen)

Sorafenib 200mg 2 – 0 – 2 kontinuierlich 112 Tabletten CHF 5032.60 (CHF 5032.60 in 4 Wochen)

Februar 2014


Prognostische und prädiktive Parameter


Hypertonie als Biomarker

Februar 2014

Rini et al. J Natl Cancer Inst 2011


Februar 2014

Donskov F et al. ESMO 2012


Prädiktoren

Februar 2014

Tran HAT et al. Lancet Oncol. 2012


IL-8 und Sunitinib Resistenz in RCC

Time After Tumor Inoculation (d)

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0

0.5

33 36 67

SensitiveResistant

(n = 15)

(n = 3)**

786-O Xenograft

40 43 46 48 50 53 55 57 60 62 64

IL-8 Level in Plasma From786-O Xenograft Mice (Day 68)

Control Sensitive Resisitant

*0.8

0.6

0.4

0.2

0

Tum

or G

row

th R

atio

IL-8

(pg/

mL/

mm

3tu

mor

)

Huang et al. Cancer Res 2010


IL-8 Expression bei intrinsischer ResistenzIL-8 scoring

Negative Weakly positive Strongly positive

Sunitinib refractory Sunitinib sensitive

Progression on sunitinibPYes (n = 9) No (n = 11)

IL-8 composite score 112 ± 34 44 ± 32 .0002

Huang et al. Cancer Res 2010


non-ccRCC


Februar 2014

Bellmunt et al. Ann Oncol. 2013


mTOR Inhibitor bei sarkomatoiden RCC

Februar 2014

Voss et al. Ann Oncol. 2014

TherapieTemsirolimus (n = 59) Everolimus (n = 26)

Histologiesarkomatoid (n = 23)papillär (n = 14)chromophob (n = 9)Collecting Duct (n = 4)Translokations assoziiert (n = 3)unklassifiziert (n = 32)


mTOR Inhibitor bei non-ccRCC

Februar 2014

Voss et al. Ann Oncol. 2014


Stellenwert der Immuntherapie


Februar 2014

335 patients (167 interferon-alpha, 168 MPA)

Medical Research Council Renal Cancer Collaborators, Lancet 1999


Februar 2014

Cytokines are active in a few patients with metastatic renal-cell carcinoma. The higher response rate and longer event-free survival obtained with a combination of cytokines must be balanced against the toxicity of such treatment

Negrier et al. N Engl J Med. 1998


Februar 2014

Negrier et al. Cancer 2007


Subcutaneous interleukin-2 and/or interferon-alfa provide no survival benefit in metastatic renal cancers of intermediate prognosis

They induce a significant risk of toxicity

Newly available angiogenesis inhibitors should be preferred forthese patients

Februar 2014

Negrier et al. Cancer 2007


McDermott et al. J Clin Oncol. 2005Februar 2014


Februar 2014

Shablak A et al. J Immunother 2011


Februar 2014

Shablak A et al. J Immunother 2011


Ausblick


BAP1 und PBRM1 Mutationen

n = 145 Patienten (University of Texas Southwestern Medical Center)

n = 327 Patienten Validierungskohorte (The Cancer Genome Atlas)

Identifikation mutations-definierter RCC Subtypen BAP1-Muatation – Hochrisiko 4.6/1.9 Jahre PRMB1-Mutatiaon – günstiges Risiko 10.6/5.4 Jahre

Februar 2014

Kapur et al. Lancet Oncol. 2013


Februar 2014

Kapur et al. Lancet Oncol. 2013

Venn diagrams with number of genes that characterise BAP1-mutant and PBRM1-mutant tumours, as well as top ten deregulated pathways in each group.


CTLA-4 und PD-1 Blockade

Weber et al. Semin Oncol 2010


Anti-PD-1 Antikörper MDX-1106

Februar 2014

Brahmer et al. J Clin Onocl. 2010


Anti-PD-1 Antikörper MDX-1106

57-jähriger Patient mit RCC Vorbehandlung Sunitinib Temsirolimus Sorafenib Pazopanib

Anti–PD-1 Antikörper Dosis 1.0 mg/kg

Februar 2014

Topalian et al. N Engl J Med. 2012


Februar 2014

Topalian et al. N Engl J Med. 2012

Documents

Referat Christian Rothermundt - Oncology Conferences · 60 Tabletten CHF 4082.15 (CHF 3810 in 4 Wochen) Everolimus 10mg 30 Tabletten CHF 6002 (CHF 5602 in 4 Wochen) Axitinib 5mg 1