BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Amenorrhea secara harafiah didefinisikan sebagai “the absence of mens”.1 Usia gadis

remaja pada waktu pertama kalinya mendapat haid (menarche) bervariasi lebar, yaitu antara 10-

16 tahun, tetapi rata-ratanya 12,5 tahun. Statistik menunjukkan bahwa usia menarche

dipengaruhi faktor keturunan, keadaan gizi, dan kesehatan umum. Bagi kebanyakan perempuan

yang mengalami pubertas,menstruasi adalah akhir dari serangkaian kejadian yang merujuk pada

kematangan seksual.

Pematangan hipotalamus selama beberapa tahun sejak akhir masa kanak-kanak memulai

terjadinya kaskade peristiwa dengan hasil akhir yaitu pembentukan siklus menstruasi yang

normal dan peristiwa menstruasi. Amenorea terjadi bila terjadi kegagalan fungsi dalam salah satu

organ yang terlibat dalam kaskade ini. 2

Amenorrhea dibagi 2 macam, yaitu amenorrhea primer dan amenorrhea sekunder.

amenorrhea primer memiliki angk kejadian kira-kira 2,5% dari populasi,secara klinik. Dahulu,

evaluasi biasanya dilakukan pada usia 16 tahun jika pertumbuhan dan perkembangan seksual

sekunder terjadi ,atau pada usia 13 tahun bila tidak ada pertumbuhan dan perkembangan tersebut.

Namun,sejalan dengan tren kepada menarche dini selama beberapa dekade belakangan ini,

evaluasi dapat dimulai sejak usia 15 tahun, yaitu usia dimana 97% perempuan harusnya telah

mengalami menarche. Tentu saja, keputusan untuk mengevaluasi harus dilakukan dengan penuh

pemahaman atas presentasi klinis pasien. Sebagai contoh, evaluasi tidak boleh ditunda bila

terdapat gejala neurologis (lesi hipotalamus-hipofisis) atau terdapat nyeri panggul (outflow

obstruction). Sedangkan amenorrhea sekunder memiliki angka kejadian sangat bervariasi, dari

3% pada populasi umum hingga 100% dalam kondisi stres fisik atau emosional yang ekstrim. 1

I.2 TUJUAN

I.2.1 Tujuan umum

Untuk memenuhi syarat dalam mengikuti program studi kepaniteraan klinik Ilmu

Kebidanan dan Kandungan di Fakultas Kedokteran Atmajaya Jakarta.

I.2.2 Tujuan khusus

Untuk memahami definisi, epidemiologi, etiologi, patogenesis, manifestasi klinis,

diagnosis, tata laksana, dan prognosis amenorrhea pada perempuan.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Definisi

Amenorrhea secara harafiah didefinisikan sebagai tidak adanya menstruasi. Dibagi 2

macam,yaitu amenorrhea primer dan sekunder : 1

Amenorrhea primer secara klinis didefinisikan sebagai tidak adanya menstruasi pada

usia 13 tahun tanpa disertai pertumbuhan normal atau perkembangan seksual sekunder, atau

tidak adanya menstruasi pada usia 15 tahun yang disertai pertumbuhan yang normal dan

perkembangan seksual sekunder. 1

Amenorrhea sekunder secara klinis didefinisikan sebagai tidak adanya menstruasi selama

interval lebih dari 3 siklus, atau 6 bulan berturut-turut pada wanita yang telah mengalami

menstruasi sebelumnya. 1

Walaupun secara klasik terdapat pembagian amenorrhea primer maupun sekunder,

perbedaan ini seringkali menghasilkan kesalahan diagnostik, sehingga pembagian ini harus

dihindari.3

II.2 Etiologi dan Patofisiologi

Kehamilan adalah penyebab utama terbanyak pada amenorrhea,dan harus dipikirkan

apabila kita mengevaluasi pasien dengan amenorrhea.1 Amenorrhea sendiri adalah hal yang

normal kita temui pada perempuan sebelum pubertas, pada saat kehamilan, laktasi, dan setelah

menopause.3

Penyebab-penyebab dari amenorrhea primer dan sekunder dan frekuensinya dapat dilihat

pada kedua tabel dibawah ini :

Tabel 1. Amenorrhea Primer : Etiologi dan Frekuensi 3

Presentation Frequency (%)

Hypergonadotropic hypogonadism 43

  45,X and variants 27

  46,XX 14

  46,XY  2

Eugonadism 30

  Müllerian agenesis 15

  Vaginal septum  3

  Imperforate hymen  1

  AIS  1

  PCOS  7

  CAH  1

  Cushing and thyroid disease  2

Low FSH without breast development 27

  Constitutional delay 14

  GnRH deficiency  5

  Other CNS disease  1

  Pituitary disease  5

  Eating disorders, stress  2

AIS = androgen insensitivity syndrome; CAH = congenital adrenal hyperplasia; CNS = central

nervous system; FSH = follicle-stimulating hormone; GnRH = gonadotropin-releasing hormone;

PCOS = polycystic ovarian syndrome. (Adapted from Reindollar, 1981, with permission.)

Tabel 2. Amenorrhea Sekunder : Etiologi dan Frekuensi 3

Etiology Frequency (%)

Low or normal FSH level: various 67.5

  Eating disorders, stress 15.5

  Nonspecific hypothalamic 18

  Chronic anovulation (PCOS) 28

  Hypothyroidism  1.5

  Cushing syndrome  1

  Pituitary tumor/empty sella  2

  Sheehan syndrome  1.5

High FSH level: gonadal failure 10.5

  46,XX 10

  Abnormal karyotype  0.5

  High prolactin level 13

Anatomic  7

  Asherman syndrome  7

Hyperandrogenic states  2

  Late-onset CAH  0.5

  Ovarian tumor  1

  Undiagnosed  0.5

CAH = congenital adrenal hyperplasia; FSH = follicle-stimulating hormone; PCOS = polycystic

ovarian syndrome. (Adapted from Reindollar, 1986, with permission.)

Ada beberapa skema klasifikasi yang digunakan untuk membagi penyebab dari

amenorrhea, salah satu yang digunakan adalah skema yang membagi berdasarkan kelainan

anatomis dan kelainan hormonal, dan lebih lanjut lagi dibagi menurut kelainan yang didapat

(acquired) maupun yang diturunkan (inherited).Dapat dilihat pada tabel dibawah ini :

Tabel 3. Skema klasifikasi amenorrhea 3

Anatomic

  Inherited

     Müllerian agenesis (partial or

complete)

     Vaginal septum

     Cervical atresia

     Imperforate hymen

     Labial fusion

  Acquired

     Intrauterine synechiae

(Asherman syndrome)

        Dilatation and curettage

        Infection (tuberculosis)

     Cervical stenosis

Hormonal/endocrinologic

Hypergonadotropic

hypogonadism

Disorders of the anterior

pituitary gland

  Premature ovarian failure

(POF)

  Inherited

     Inherited      Pituitary hypoplasia

        Chromosomal (gonadal

dysgenesis)

  Acquired

        Single gene disorders      Adenoma

     Acquired         Prolactinoma

        Infectious      Destructive processes

        Autoimmune         Macroadenoma

        Iatrogenic         Metastases

        Environmental         Radiation

        Idiopathic         Trauma

Hypogonadotropic

hypogonadism

        Infarction (Sheehan

syndrome)

  Disorders of the

hypothalamus

        Infiltrative disease

     Inherited Chronic disease

        Idiopathic

hypogonadotropic

hypogonadism (IHH)

  End-stage kidney disease

        Kallmann syndrome   Liver disease

     Acquired   Malignancy

        Hypothalamic   Acquired

amenorrhea ("functional") immunodeficiency

syndrome

          Eating disorders   Malabsorption syndromes

          Excessive exercise Eugonadotropic

amenorrhea

          Stress   Inherited

        Destructive processes      Polycystic ovarian

syndrome

          Tumor      Late-onset congenital

adrenal hyperplasia

          Radiation      Ovarian tumors (steroid-

producing)

          Infection   Acquired

          Infiltrative disease      Hyperprolactinemia

        Pseudocyesis      Thyroid disease

     Cushing syndrome

     Acromegaly

II.2.1 Kelainan Anatomis

II.2.1.2 Diturunkan (inherited)

Ini adalah penyebab tersering amenorrhea pada dewasa muda, dan anatomi pelvis

abnormal kurang lebih pada 15% perempuan dengan amenorrhea primer (American

Society for Reproductive Medicine,2006)

Gambar 1. Kelainan anatomis pada jalan keluar (outflow tract)

Obstruksi Jalan Keluar (outflow tract obstruction)

Amenorrhea dapat ditemukan pada himen imperforata (1 dari 2000 perempuan),

septum vagina tranversal (1 dari 70000 perempuan), atau atresia dari vagina / serviks

(Banerjee, 1999; Parazzini, 1990; Reid, 2000).Pasien-pasien ini memiliki kariotipe

46XX,dengan karakteristik seksual perempuan dan fungsi ovarium yang normal. Jumlah

perdarahan uterus normal, tetapi jalan keluarnya yang tidak ada atau terjadi obstruksi.

Pasien ini biasanya mengeluh gejala seperti nyeri payudara,food craving,dan perubahan

mood, dimana terkait dengan peningkatan level progesteron.Akumulasi darah dibalik

lokasi obstruksi sering menyebabkan nyeri abdomen atau massa abdominal yang

siklik.Menstruasi yang retrograd ini dapat berkembang menjadi endometriosis.

Defek Mulleri (Müllerian Defects)

Duktus mulleri pada saat embrionik berkembang menjadi vagina

atas,serviks,korpus uteri, dan tuba fallopi. Agenesis mulleri dapat parsial maupun

komplit.Pada yang komplit ( Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome), pasien gagal

mengembangkan semua struktur mulleri,sehingga pada pemeriksaan hanya ditemukan

vaginal dimple.Kasus ini terjadi 1 dari 5000 bayi perempuan baru lahir (Aittomaki, 2001;

Reindollar, 1981).

II.2.1.3 Didapat (acquired)

Abnormalitas lain pada uterus yang dapat menyebabkan amenorrhea termasuk

stenosis serviks, dapat terjadi karena conization, electrosurgery, atau cryosurgery untuk

terapi displasia serviks.

Amenorrhea juga terjadi pada parut intrauteri yang luas. Adanya jaringan parut ini

disebut juga sinekia uteri, atau asherman syndrome. Destruksi dari endometrium

basalis,mencegah penebalan endometrium sebagai respon hormon ovarium.Tidak ada

jaringan yang diproduksi dan kemudian akan terlewatkan setelah level hormon steroid

turun pada akhir fase luteal. Kerusakan ini dapat terjadi mengikuti kuretase yang kasar,

pembedahan uterus (metroplasty, miomektomi, sectio cesar, atau infeksi dari Intra-uterine

Device (IUD). Tuberkulosis endometritis juga penyebab relatif sindrom asherman yang

cukup sering pada negara berkembang (Buttram, 1977; Klein, 1973).

II.2.2 Kelainan Endokrin

II.2.2.1 Hipergonadotropik Hipogonadism (Premature Ovarian Failure)

Hal ini merujuk pada semua proses dimana fungsi ovarium menurun atau hilang

(hipogonadism).Karena feedback negatif yang kurang,maka terjadi peningkatan LH dan

FSH (hipergonadotropik).Kelainan ini biasanya disebabkan disfungsi ovari dibanding

kelainan hipotalamus / pituitari. Hal ini sering disebut premature menopause or

premature ovarian failure (POF), disebabkan oleh kehilangan oosit sebelum usia 40

tahun, didiagnosis berdasar serum FSH 40 mIU/mL yang didapat kurang dari 1 bulan

setelahnya (angka kejadian 1 dari 1000 perempuan<30thn, dan 1 dari 100 perempuan

<40tahun) (Coulam, 1986).

II.2.2.1.1 Kelainan Herediter

Defek kromosom

Disgenesis gonad adalah penyebab tersering POF. Pada kelainan ini, oosit

menjalani percepatan atresia dan ovarium diganti oleh jaringan fibrotik (Simpson,

1975; Singh, 1966).

Abnormal kariotip

Delesi materi genetik dari kromosom X merupakan 2/3 penyebab

disgenesis gonad (Devi, 1998; Tho, 1981). Pasien ini disebut sebagai sindroma

turner , kariotip 45X ditemukan pada setengah dari pasien-pasien ini, dimana

sebagian besar memiliki defek somatik termasuk perawakan pendek, webbed

neck, low hairline, shield-shaped chest, dan defek kardiovaskular (Turner, 1972).

Kurang lebih 90% individu dengan disgenesis gonad karena kehilangan materi

genetik X tidak pernah mengalami menstruasi, 10% sisanya memiliki folikel

residu yang dapat menghasilkan menstruasi,dan jarang mendapat kehamilan.

Gambar 2. Gambaran fenotip dari sindroma turner.

Pada kasus agenesis gonad,mozaik kromosom dapat ada keberadaan

kromosom Y, seperti 45 X / 46 XY. Analisis kromosom harus dilakukan pada

semua kasus amenorrhea yang terkait POF,terutama yang berusia <30thn. Karena

kehadiran kromosom Y tidak dapat ditentukan secara klinis,hanya sebagian kecil

pasien yang menunjukkan gejala kelebihan androgen. 25% dari pasien-pasien ini

akan berkembang menjadi germ-cell tumor (Manuel, 1976; Simpson, 1975;

Troche, 1986).

Normal Kariotip

Sisa 1/3 pasien dengan disgenesis gonad memiliki kariotip normal (46 XX

atau 46 XY) dan disebut memiliki disgenesis gonad murni. Pasien dengan genotip

46 XY secara fenotip perempuan karena kekurangan sekresi testosteron dan

substansi penghambat mulleri dari disgenesis testis. Etiologinya masih kurang

dipahami, namun mungkin terkait defek gen tunggal atau destruksi jaringan gonad

di uterus,dapat karena infeksi maupun toksin.

Defek genetik spesifik

Jarang pada pasien POF ,ditemukan mutasi dari gen tunggal, contohnya

mutasi gen CYP17 . Pada pasien ini terjadi penurunan aktivitas 17-α-hydroxylase

and 17,20-lyase , dimana mencegah produksi kortisol,androgen, dan estrogen.

Pasien ini memiliki infantil seksual dan amenorrhea primer karena kekurangan

estrogen, juga dapat ditemukan peningkatan sekresi ACTH yang menstimulasi

sekresi mineralokortikoid dan menyebabkan hipokalemia dan hipertensi

(Goldsmith, 1967).

Mutasi dari reseptor LH dan FSH juga dilaporkan pada pasien POF.Mutasi

ini mencegah respon normal terhadap gonadotropin yang beredar, sebuah kondisi

yang dinamakan resistant ovary syndrome (Aittomaki, 1995; Kim, 1974).

Galaktosemia adalah penyebab yang jarang dari POF. Merupakan kelainan

autosomal resesif, dimana kondisi ini merujuk pada gangguan metabolisme

galaktosa karena defisiensi galactose-1-phosphate uridyl transferase. Metabolit

galaktosa memiliki efek toksik langsung terhadap germ cell . Galaktosemia sering

didiagnosis pada program skrining bayi baru lahir maupun evaluasi pediatrik

untuk gangguan tumbuh kembang, lama sebelum pasien datang ke ginekologist

(Kaufman, 1981; Levy, 1984; Robinson, 1984).

II.2.2.1.2 Kelainan yang didapat

Hipergonadotropik hipogonadism dapat didapat melalui infeksi, penyakit

autoimmune, terapi medik, atau karena penyebab lain. Infeksi sebagai penyebab

POF relatif jarang dan kurang dipahami, dengan mumps oophoritis yang paling

sering ditemukan (Morrison, 1975).

Penyakit autoimun

Penyakit autoimun diperkirakan mencapai 40% dari kasus POF (Hoek,

1997; LaBarbera, 1988). Kerusakan ovarium mungkin merupakan komponen dari

kerusakan poliglandular,bersama dengan hipotiroid,insufisiensi adrenal, atau

sistemik lupus eritematosus (SLE).

Penyebab Iatrogenik

Penyebab iatrogenik merupakan penyebab yang relatif sering. Termasuk

diantaranya pasien yang menjalani pembedahan eksisi atau pembuangan komplit

ovarium.Dapat juga karena radiasi pelvis dari pasien dengan penyakit hodgkin,

dan dapat juga pada pasien yang menjalani kemoterapi. Alkylating agent juga

dipercaya dapat merusak fungsi ovarium.

Beberapa toksin di lingkungan dapat memberi efek buruk pada kesehatan

folikular. Termasuk merokok, logam berat, solven, pestisida, dan kimia industri

(Jick, 1977; Mlynarcikova, 2005; Sharara, 1998).

II.2.2.2 Hipogonadotropik Hipogonadism

Istilah ini merujuk bahwa abnormalitas yang utama terdapat pada axis

hipotalamus-pituitari. Penurunan stimulasi gonadotropin pada ovarium menyebabkan

penurunan produksi hormon steroid ovarium.

II.2.2.2.1 Kelainan pada Hipotalamus

II.2.2.2.1.1 Kelainan herediter

Kelainan hipotalamus herediter secara primer termasuk diantaranya pasien

dengan hipogonadotropik hipogonadism idiopatik. Beberapa dari mereka,

memiliki defek pada kemampuan penciuman dan dikatakan memiliki sindroma

Kallman,yaitu penyakit yang diturunkan secara autosomal dominan / autosomal

resesif, dan terkait kromosom X. Pada penderita ini,GnRH yang disekresi gagal

menstimulasi gonadotropin dari hipofisis.Penurunan produksi estrogen

menghasilkan gangguan perkembangan payudara atau siklus menstruasi. Sindrom

ini sering terkait dengan anomali midline wajah seperti cleft palate,agenesis renal

unilateral,ataxia cerebellar,epilepsi,neurosensory hearing loss dan sinkinesis

(Winters, 1992; Zenaty, 2006).

II.2.2.2.1.2 Disfungsi Hipotalamus yang didapat

Gangguan fungsional atau Amenorrhea hipotalamus

Gangguan ini lebih sering terjadi daripada gangguan herediter

hipotalamus. Yaitu defisiensi gonadotropin yang menyebabkan anovulasi

kronik,yang diduga berasal dari gangguan fungsi hipotalamus atau pusat otak

yang lebih tinggi. Diagnosis mencakup 3 kategori utama : gangguan

makan(Eating Disorders), latihan ekstrim (extreme exercise), dan stress.

Eating Disorders , anorexia nervosa dan bulemia dapat menyebabkan

amenorrhea.Pada keduanya dapat menyebabkan penurunan berat badan yang

hebat. Disfungsi hipotalamus pada anorexia bersifat berat dan dapat

mempengaruhi hipotalamus-pituitari axis. Amenorrhea ini muncul mengikuti

penurunan berat badan yang terjadi, kadang walaupun pasien anorexia dapat

kembali ke berat badan semula,tak semua dari mereka dapat memiliki siklus

menstruasi yang normal kembali.

Exercise-Induced Amenorrhea , Hal ini sering terjadi pada perempuan

dimana latihan yang dilakukan menyebabkan kehilangan lemak yang signifikan,

seperti ballet,gymnastic, dan lari jarak jauh. Apabila dari mereka memiliki

menstruasi, siklusnya biasanya memiliki variabilitas pada jarak dan lama haid

karena menurunnya fungsi hormonal,termasuk pemendekan fase luteal.

Stress-Induced Amenorrhea , hal ini terkait kejadian traumatik pada

hidup,seperti kematian sanak keluarga atau perceraian. Sering pada pasien ini

datang dalam keadaan stress karena sedang menjalani ujian,sedang merencanakan

pernikahan,atau drop-out dari sekolah.

Patofisiologi Amenorrhea hipotalamus fungsional dapat dilihat pada tabel

dibawah ini:

Gambar 3. Patofisiologi amenorrhea hipotalamus fungsional

Latihan terkait dengan peningkatan kadar opioid endogen (endofin),

opioid ini merubah pulsasi GnRH. Sebagai bagian dari respon stress, tiap kondisi

ini memacu peningkatan corticotropin releasing hormon (CRH) dari hipotalamus

dan menyebabkan produksi kortisol dari kelenjar adrenal. CRH ni dapat merubah

pola pulsasi dari sekresi GnRH, dimana kortisol secara langsung maupun tidak

langsung mengganggu fungsi neuronal GnRH.

Eating disorders diduga mengganggu fungsi ovulasi melaui beberapa

faktor hormonal termasuk insulin, glukagon, dan leptin.Pasien dengan anorexia

nervosa memiliki kadar leptin yang rendah pada darah. Leptin memiliki konsep

sebagai “satiety factor”, ada hipotesa yang mengatakan bahwa penurunan

produksi leptin karena weight loss dapat menstimulasi neuropeptide Y, dimana

selanjutnya dapat menstimulasi rasa lapar dan merubah pulsasi GnRH.

Destruksi Anatomis

Setiap proses yang merusak hipotalamus dapat mempengaruhi sekresi

GnRH dan menyebabkan hipogonadotropik hipogonadism dan amenorrhea.

Tumor-tumor yang sering menyebabkan amenorrhea termasuk

craniopharyngioma, germinomas, tumor sinus endodermal, granuloma eosinofilik

(Hand-Schüller-Christian syndrome), dan glioma, tentu saja juga lesi-lesi

metastase.

Kadang ada juga yang disebabkan infeksi,seperti tuberkulosis, dan

penyakit infiltratif seperti sarcoidosis. Trauma dan radiasi juga dapat sebagai

penyebab lainnya.

II.2.2.2.2 Kelainan pada kelenjar hipofisis anterior

II.2.2.2.2.1 Kelainan herediter

Disfungsi hipotalamus dan pituitari yang terkait dengan agenesis gonad

dan hipoplasia adrenal telah secara jelas dideskripsikan pada pasien dengan

mutasi pada reseptor hormon nuklear, faktor steroidogenic-1 (SF-1; NR5A1) dan

DAX1 (NR0B1) (Beranova, 2001; Layman, 1997, 1998; Matthews, 1993; Weiss,

1992).

II.2.2.2.2.2 Kelainan yang didapat

Adenoma pituitari adalah penyebab utamanya, sebagian besar adenoma

mensekresi prolaktin, tetapi perubahan sekresi hormon pituitari apapun dapat

menyebabkan amenorrhea. 1 dari 10 perempuan amenorrhea memiliki kadar

serum prolaktin yang tinggi,dan lebih dari setengah perempuan dengan galaktorea

dan amenorrhea juga memiliki kadar serum prolaktin yang tinggi ("galactorrhea-

amenorrhea syndrome").

Dopamin adalah regulator utama biosintesis dan sekresi prolaktin,

peningkatan kadar prolaktin dapat meningkatkan reflek produksi dopamin

sentral,yang merubah fungsi neuronal GnRH. Fungsi pituitari juga dapat diganggu

oleh beberapa penyebab seperti tumor pituitari (efek kompresi), proses

peradangan ,penyakit infiltratif, lesi metastase,pembedahan maupun radiasi pada

pituitari dan sindroma sheehan (panhipopituitarisme yang muncul setelah

pendarahan post-partum yang masif dengan komplikasi hipotensi) .

II.2.2.2.3 Penyebab lain hipogonadotropin hipogonadism

Keadaan hipogonadotropin hipogonadism ini juga dapat ditemui pada

penderita gagal ginjal terminal, penyakit liver, malignansi, sindroma

immunodefisiensi, dan sindroma malabsorbsi.

II.2.2.3 Amenorrhea Eugonadotropin

Beberapa kelainan yang menyebabkan amenorrhea tidak selalu terkait dengan

kadar gonadotropin yang abnormal. Pada pasien ini, sekresi kronik steroid mempengaruhi

feedback normal antara ovarium dan hipotalamus-pituitari axis. Kurangnya siklusitas

mempengaruhi maturasi oosit normal dan terjadi kegagalan menstruasi .Pasien ini tetap

dapat mensekresi estrogen, dan disebut chronic anovulation with estrogen present.

Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) adalah penyebab terbanyak anovulasi

kronik dengan kehadiran estrogen . Gejala klinis bervariasi dari gangguan siklus

ovulasi,menometroragia, hingga amenorrhea komplit (disebabkan efek atropi dari

endometrium yang berploriferasi oleh androgen)

Adult-Onset Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH),dapat menyebabkan

hiperandrogenisme dan siklus menstruasi yang iregular.Onset dewasa pada penyakit ini

disebabkan oleh mutasi dari gen CYP21, yang mengkode enzim 21-hydroxilase. Pasien

ini tak mampu mengubah progesteron menjadi kortisol dan aldosteron, dan justru

meningkatkan produksi androgen. Peningkatan ini menyebabkan kegagalan maturasi

oosit,dan berujung pada anovulasi dan amenorrhea.

II.2.2.4 Hiperprolaktinemia dan Hipotiroidisme

Hiperprolaktinemia telah diketahui sebagai penyebab hipogonadotropin

hipogonadism. Kelainan tiroid juga penyebab yang relatif cukup sering pada

oligomennorhea dimana kadar gonadotropin dalam batas normal. Secara klasik,

hipotiroid menyebabkan amenorrhea,sedang hipertiroid dapat menyebabkan menorraghia.

Penurunan kadar hormon tiroid dalam darah menyebabkan kompensasi berupa

peningkatan thyrotropin-releasing hormone (TRH), TRH ini meningkatkan TSH dan

selain itu dapat berikatan dengan lactotropes hipofisis dan meningkatkan sekresi

prolaktin.

Peningkatan prolaktin menghasilkan kompensasi berupa peningkatan dopamin

sentral (penghambat primer sekresi prolaktin). Peningkatan kadar tersebut merubah

sekresi GnRH, kemudian mengganggu siklus normal sekresi gonadotropin dan mencegah

ovulasi.

Gambar 4. Patofisiologi hiperprolaktinemia dan hipotiroidisme pada amenorrhea

II.3 Diagnosis

Dalam menegakkan diagnosa amenorrhea, penting untuk menentukkan organ mana yang

mengalami ganguan kemudian baru dapat ditentukan secara tepat penyebab dari amenorrhea ini.1

Diagnosa banding untuk amenorrhea cukup luas, mulai dari karena kelainan genetik sampai

gangguan endokrin, gangguan fisiologi, lingkungan dan struktural. Untuk memfasilitasi

penegakkan suatu diagnosa kerja yang cepat dan akurat, maka penting untuk dilakukan

anamnesa dan pemeriksaan fisik yang detail. Semua pasien dengan amenorrhea yang tidak

dilakukan histerektomi sebaiknya dilakukan pemeriksaan kehamilan, kadar serum thyroid-

stimulating hormone (TSH) dan prolaktin1. Untuk menegakkan diagnosis pada kasus

amenorrhea primer dan sekunder, langkah yang terpenting dalam mendiagnosa adalah dengan

menyingkirkan kemungkinan bahwa pasien tersebut sedang hamil.

Dalam menegakkan diagnosa amenorrhea, hal pertama yang harus kita pikirkan adalah

adanya kehamilan. Setelah kehamilan disingkirkan, dengan mengikuti alogaritma yang ada maka

kita semakin dekat pada diagnosa yang sebenarnya. Sering terjadi overlapping antara penyebab

amenorrhea primer dan sekunder. Untuk itu memastikan perkembangan seksual pasien

merupakan kunci utama untuk membedakan kedua hal ini4.

ANAMNESA

Anamnesa yang lengkap meliputi riwayat perkembangan masa kanak – kanak dan area

perkembangan lainnya termasuk grafik tinggi badan dan berat badan terhadap usia pada

thelarche dan menarche. Memastikan usia saat menarche pada ibu serta saudara perempuan

pasien disarankan karena usia saat menarche di dalam anggota keluarga dapat terjadi dalam usia

yang hampir sama antar anggota keluarga satu sama lain. Durasi dan lamanya menstruasi, berapa

hari dalam 1 siklusnya, HPHT ( hari terakhir haid terakhir ), ada tidaknya molimina ( nyeri pada

payudara dan perubahan mood yang mendadak sebelum menstruasi ) adalah informasi penting

yang harus ditanyakan ke pasien. Riwayat penyakit kronis, trauma, operasi sebelumnya, dan

pemakian obat – obatan juga penting. Riwayat melakukan hubungan seksual sebaiknya

ditanyakan dengan menjaga kerahasiaan pasien. Sebaiknya juga ditanyakan tentang pemakaian

obat – obatan, latian fisik, situasi rumah dan sekolah serta keadaan psikososialnya. Gejala klinik

yang sering dijumpai meliputi gejala vasomotor, hot flashes, perubahan virilizing, galaktorea,

sakit kepala, lesu, palpitasi, cemas, kehilangan pendengaran, dan gangguan penglihatan. 1

PEMERIKSAAN FISIK

Pemeriksaan fisik dimulai dengan pmeriksaan tanda – tanda vital, termasuk tinggi badan

dan berat badan, serta rasio maturitas seksual. Yang ditemukan pada pemeriksaan fisik antara

lain4 :

Keadaan Umum

o Anorexia : cachexia, bradikardi, hipotensi, hipotermia, yellow skin

( karotenemia ), BMI < 18.

o Tumor Hipofisis : perubahan funduskopi, gangguan lapangan pandang, cranial

nerve signs.

o Sindroma polikistik ovarii : acne, acanthosis nigricans, hirsuitisme, BMI > 30

o Inflammatory Bowel Disease : fisura, skin tags, darah samar pada pemeriksaan

rektal ( RT )

o Gonadal dysgenesis ( misal : Sindroma Turner ) : webbed neck, pembesaran

carrying angle, tidak adanya pembesaran payudara dan postur yang pendek.

Payudara

o Galaktorea : dengan mempalpasi payudara

o Delayed pubertas : belum berkembang dan rambut pubis jarang.

o Gonadal dysgenesis ( misal : Sindroma Turner ) : belum berkembang dengan

pertumbuhan rambut pubis yang normal.

Rambut Pubis dan Genitalia Eksternal

o Hiperandrogenisme : distribusi rambut pubis, rambut di wajah yang berlebih

o Androgen Insensitivity syndrome : rambut pubis dan axilla tidak ada atau tipis

dengan payudara yang berkembang ( gejala dan keparahan tergantung pada defek

reseptor androgen )

o Delayed pubertas : tanpa payudara yang berkembang

o Tumor adrenal atau ovarium : Klitoromegali, virilization

o Pelvic Fullness : kehamilan, massa di ovarium, kelainan genitalia

Vagina

o Hymen imperforata : pembengkakan vagina eksternal

o Agenesis ( Syndrome Rokitansky – Hauser ) : pemendekan vagina dengan uterus

yang rudimenter atau tidak adanya uterus, rambut pubis normal

o Androgen insensitivity syndrome - pemendekan vagina tanpa uterus, rambut pubis

tidak ada

Uterus : jika uterus membesar maka kehamilan harus disingkirkan

Cervix :

o Menilai kanalis vaginalis, efek estrogen pada mukosa vagina, dan sekresi mukus.

o Adanya mukus menunjukkan adanya produksi E2 oleh ovarium ( tidak diimbangi

oleh produksi progesteron )

o Mukus jernih, mukus berlebih setelah hari ke 20 siklus menunjukkan adanya

anovulasi

o Mukus yang sedikit dan vagina yang kering dan pucat menunjukkan tidak

diproduksinya E2

Pada referat ini akan dibahas mengenai diagnosa amenorrhea menurut masing – masing

penyebabnya:

II.3.1 Diagnosa pada amenorrhea primer1

Melalui pemeriksaan pelvis maka dapat didapatkan adanya sebuah vagina dan uterus dan

tidak terdapatnya septum vagina ataupun hymen imperforata yang dapat menyebabkan gagal

munculnya menstruasi. Karena pemeriksaan pelvis pada remaja perempuan sulit dilakukan, USG

pelvis atau pemeriksaan yang menggunakan anestesi mungkin diperlukan untuk menentukan ada

tidaknya sebuah uterus.

Jika uterus tidak ditemukan, maka kadar serum testosteron sebaiknya ditentukan dan

pemeriksaan karyotyping dilakukan untuk dapat membedakan antara terjadinya agenesis duktus

muller dan testicular feminization.

Berikut adalah alogaritma dalam mengakkan diagnosis pada amenorrhea primer:

.

II.3.2 Diagnosis pada amenorrhea yang disertai galaktorea-hiperproteinemia1

Pasien dengan hipotiroidisme memiliki kadar thyroid-releasing hormone (TRH). TRH.

TRH menstimulasi pelepasan dari prolaktin dan menyebabkan terjadinya galacthorrhea –

amenorrhea syndrome. TSH juga meningkat dan lebih mudah diukur dan merupakan

pemeriksaan screening untuk hipotiroidisme. Setelah hipotiroidisme diterapi dengan baik, maka

kadar prolaktin serum harus diukur kembali setelah fungsi tiroid kembali normal. Jika kadar

prolaktin tetap meningkat atau lebih tinggi dari 50 – 200 ng/ml, pasien sebaiknya diteliti lebih

jauh untuk dilihat bagaimana keadaan hipofisis ( sella turcica ) atau dengan CT Scan atau MRI

sella turcica untuk mengesampingkan mikroadenoma atau makroadenoma hipofisis.

Anamnesa yang sangat teliti harus dipastikan apakah hiperprolaktinemia disebabkan oleh

pemakaian obat – obatan atau bukan. Sekresi prolaktin dihambat oleh dopamin dan distimulasi

oleh serotonin dan TRH. Obat – obatan yang memblok sintesis atau pengikatan dopamin akan

meningkatkan kadar prolaktin. Kadar prolaktin akan meningkat dengan agonis serotonin dan

menurun dengan antagonis serotonin. Makroadenoma hipofisis sebaiknya disingkirkan jika kadar

prolaktin lebih tinggi dari 50 – 100 ng/ml, bahkan jika pasien diberi obat – obatan yang

meningkatkan kadar prolaktin.

II.3.3. Diagnosis pada amenorrhea sekunder1

II.3.3.1 Amenorrhea yang tidak disertai galaktorea-hiperproteinemia1

Langkah pertama untuk menegakkan diagnosa adalah dengan progestin

challenge, dimana secara tidak langsung menentukan apakah ovarium memproduksi

estrogen. Jika endometrium dipersiapkan oleh estrogen, progestin eksogen akan

menghasilkan menstruasi. Berikan antara medroxyprogesterone acetate 10 mg peroral

setiap harinya selama 5 hari atau berikan progesteron 100–200 mg intramuskular sebagai

single dose. Jika diikuti oleh perdarahan pervaginam maka ovarium mensekresi estrogen.

Akan tetapi jika tidak maka dapat disimpulkan bahwa tidak terdapat estrogen atau pasien

tersebut menderita Asherman's syndrome.

Dari sudut pandang praktis, jika pasien tidak mempunyai riwayat D&C

(Dilatation and Curettage ), hampir tidak mungkin pasien tersebut menderita Asherman’s

syndrome. Asherman's syndrome dapat disingkirkan dengan memberikan estrogen

terkonjugasi sebanyak 2,5 mg peroral setiap harinya selama 25 hari, ditambah

medroxyprogesterone acetate sebanyak 10 mg peroral pada hari ke 16 – 25. Pasien

dengan Asherman’s Syndrome tidak mengalami perdarahan dengan regimen pengobatan

ini.

Asherman’s Syndrome juga dapat didiagnosis dengan melakukan tes serum

progesteron per minggu nya. Beberapa nilai pada ovulatory range ( > 3 ng/mL ) yang

tidak disertai dengan menstruasi merupakan indikasi untuk Asherman’s syndrome.

Hysterosalpingography, sonohysterography, dan hysteroscopy dapat juga digunakan

untuk mendiagnosa Asherman’s Syndrome.

Pada pasien yang tidak menderita Asherman’s Syndrome dan tidak berespon baik

dengan progestin challenge, disfungsi ovarium dapat berasal dari hipotalamus atau dari

ovarium sendiri. Perbedaannya berdasarkan pada kadar FSH. Primary ovarian

dysfunction mensekresi estradiol kadar rendah dengan kadar serum FSH yang tinggi. FSH

dengan kadar lebih tinggi dari 40 mIU/mL mengindikasikan suatu primary ovarian

failure.

II.3.3.2 Amenorrhea yang disebabkan oleh primary ovarian failure1

Karyotyping diindikasikan untuk wanita yang mengalami prematur menopause,

sebagian apabila amenorrheanya primer. Pasien dengan amenorrhea primer dapat

memiliki steroid enzyme defect. Ooforitis autoimun bersifat reversible dan menyebabkan

ovarian failure sehingga harus diteliti lebih lanjut.

II.3.3.3 Amenorrhea yang disertai disfungsi hipofisis – hipotalamus1

Perbedaan antara disfungsi hipotalamus dari disfungsi hipofisis dapat dicapai

dengan pemberian GnRH, tetapi secara umum merupakan suatu usaha yang sia – sia,

karena penyebab karena hipofisis jarang tejadi dan dapat sering didiagnosis berdasarkan

anamnesa. Pada Kallmann’s syndrome, pemberian single dose bolus GnRH tidak

menimbulkan respon yang normal. Pemberian GnRH dapat sampai 40 dosis untuk

menimbulkan efek pada hipofisis sehingga akan berespon normal. Pompa GnRH juga

dapat digunakan.

Pada wanita dengan amenorhea sekunder, observasi kadar LH dan FSH setelah

pemberian GnRH dapat membantu untuk menentukan apakah pasien tersebut mengalami

gangguan pubertas yang terlambat.

Pasien yang mengalami perdarahan akibat respon dari pemberian progestin

challenge dapat dibagi menjadi 4 kategori :

1. Virilized dengan atau tanpa ambiguous genitalia

2. Hirsuitisme dengan polikistik ovarii, hiperthecosis atau mild maturity-onset adrenal

hyperplasia

3. Non – hirsuitisme dengan disfungsi hipotalamus

4. Amenorrhea sekunder menjadi penyakit sistemik

.

II.4 Penatalaksanaan Amenorrhea1

Selain kehamilan, anovulasi dan penyakit kronis, kelainan yang dapat menyebabkan

keadaan amenorrhea membutuhkan keahlian subspesialis untuk tatalaksana. Kebanyakan metode

yang dibutuhkan untuk tatalaksana berupa bedah dan terapi spesifik. Untuk pasien remaja

dengan constitutional delay atau anovulasi, tujuan dari tatalaksana adalah restorasi dari siklus

ovulasi.

Tatalaksana pada wanita dengan amenorrhea, harus mengingat keadaan apa yang paling

mungkin menyebabkannya, hal ini akan sangat membantu. Walaupun diagnosis banding untuk

Amenorrhea cukup bervariatif, pasien dengan amenorhea primer dan sekunder biasanya karena 1

diantara 5 keadaan berikut : sindrom PCO, Amenorrhea failure dan disfungsi tiroid. .

II.4.1 Sindrom PCO

Sindrom PCO dengan gejala oligomenorrhea atau amenorrhea, hormon androgen

yang berlebih dan gambaran polikistik ovarium melalui USG . BMI yang tinggi dan

resistensi insulin juga memegang peranan yang penting dalam patogenesis sindrom PCO.

Pasien dengan sindrom PCO memiliki risiko yang tinggi untuk terjadinya Diabetes

Mellitus, hipertensi, gangguan profil lipid, hipotiroid dan kanker endometrium.

Jika kehamilan bukanlah tujuan, induksi withdrawal bleeding tiap bulannya dapat

dilakukan. Cyclic progesteron dan kontrasepsi oral dapat menyebabkan withdrawal

bleeding tiap bulannya . Kontrasepsi oral menurunkan sekresi LH, sehingga produksi

androgen menurun ,perbaikan pada acne dan hirsutisme. Kontrasepsi oral menyebabkan

atrofi pada lining endometrium sehingga menurunkan insidensi hiperplasia endometrium

dan kanker endometrium.

Metformin sekarang ini digunakan untuk memperbaiki siklus ovulasi. Penelitian

lebih lanjut dibutuhkan untuk menentukan apakah metformin harus digunakan untuk

pencegahan dari perkembangan Diabetes Mellitus, gangguan kardiovaskular dan

gangguan profil lipid. Pasien harus dihimbau untuk mempertahankan ratio BB-TB sesuai

dengan referensi yang sesuai dan melakukan aktivitas seperti olahraga karena keduanya

merupakan terapi utama untuk mengontrol sindrom PCO.

II.4.2 Hipothalamik amenorrhea

Hipotalamik Amenorrhea adalah penyebab tersering pada pasien dengan ganguan

makan, restriksi kalori, olahraga yang berlebihan dan stress psikogenik. Hypotalamik

amenorrhea paling baik diterapi dengan modifikasi tingkah laku , secara multidisipliner,

tergantung dari apa penyebabnya. Secara multidisipliner yang meliputi ahli gizi,

counsellor, dokter dan anggota keluarga. Setelah adanya perbaikan dari tingkah laku

yang menyebabkan terjadinya hipotalamik amenorrhea, kebanyakan wanita dapat

kembali ke dalam siklus menstruasinya secara normal.

Wanita dengan anoreksia nervosa yang parah, mungkin tidak dapat kembali ke

siklus menstruasinya secara normal setelah kenaikan berat badan. BMI < 15

membutuhkan intervensi dari ahli gizi yang terkait. Perawatan dalam rumah sakit

mungkin diindikasikan pada pasien ini. Pada kelompok ini memerlukan terapi sulih

hormon estrogen dan monitoring massa tulang. Peningkatan berat badan merupakan

faktor penting untuk perbaikan massa tulang. Terapi dengan menggunakan gonadotropin

mungkin dibutuhkan untuk konsepsi.

Pasien dengan hipotalamik amenorrhea yang disebabkan olahraga berlebih

seringkali menolak untuk mengubh pola tingkah laku mereka. Hal ini terutama berlaku

pada atlet. Walaupun hal ini kontroversial, pertimbangan untuk meningkatkan E2 dengan

kontrasepsi oral. Kebanyakan atlet bahkan menggunakan kontrasepsi oral untuk

membatasi atau menghindari menstruasi.

Hipotalamik amenorrhea fungsional yang disebabkan stress merupakan diagnosis

eksklusi. Gangguan makan dan pembatasan kalori harus sudah dieksklusikan sebagai

faktor penyebab. Modifikasi tingkah laku atau pola hidupmerupakan terapi yang utama.

Selain itu juga dapat digunakan kontrasepsi oral untuk memperbaiki kadar E2 yang

rendah

II.4.3 Hiperprolactinemia

Hiperprolaktinemia dengan kadar TSH normal membutuhkan pencitraan MRI

untuk menentukan keberadaan tumor, microadenoma atau macroadenoma serta lesi

sistem saraf pusat yang lain. Microadenoma dan prolaktinoma , dengan diameter , 1cm

merupakan tumor yang tumbuh lambat dan paling sering ditemukan pada wanita pre-

menopause. Tatalaksana yang perlu dipikirkan pada pasien ini adalah untukmemperbaiki

tingkat kesuburan, meng eliminasi galaktorrhea dan mengurangi gejala- gejala

hypoestrogenemia. .

Hiperprolaktinemia simptomatis karena adanya gangguan dari hipofisis harus

diobati pada awalnya dengan menggunakan agonis dopamin seperti bromokriptin dan

cabergolin. Macroadenoma juga dapat diobati dengan menggunakan agonis dopamin

sebagai awalan. Seringkali, lesi yang lebih besar gagal untuk merespon terhadap terapi

medis terutama pada pasien yang telah mengalami gangguan akut penglihatan. Hal ini

merupakan indikasi untuk dilakukan pembedahan atau radiasi.

II.4.4 Hypergonadotropic hypogonadism

Pada pasien yang gagal memasuki masa pubertas, hipergonadotropik

hypogonadism seringkali diassosiasikan dengan sindrom turner dan gangguan dysgenesis

gonadal yang lain seperti sindrom Swyer. Delesi dari kromosom X ( sindrom turner),

delesi parsial dan translokasi merupakan diagnosis yang paling sering ditemukan.

Kariotip genetik diperlukan untuk mendeteksi adanya Y- containing chromatin.

Pasien yang memiliki kromosom Y memiliki kemungkinan 25% untuk terjadinya

tumor gonad. Gonad harus secepatnya dibuang, karena memang tidak berfungsi dengan

semestinya.Terapi sulih hormon mungkin diperlukan untuk terjadinya proses pubertas

dan juga harus dipikirkan perkembangan yang maksimal dari massa tulang.Sindroma

turner berkaitan dengan gangguan pada telinga, ginjal, evaluasi pada organ tersebut

diperlukan secara seksama..

Premature ovarian failure setelah pubertas terjadi pada 1% pada wanita dewasa.

Pengobatan harus ditentukan berdasarkan keadaan masing- masing individu. Beberapa

pasien membutuhkan Terapi sulih Estrogen untuk hot flashes dan simptom lainnya yang

berhubungan dengan keadaan menopause, misalnya osteoporosis, bukan untuk

menyembuhkan dari penyebab itu sendiri.

II.4.5 Disfungsi tiroid

Pasien dengan hipotiroid dan hipertiroid harus menjalani tatalaksana yang

sesuai .