318185 Reduktionen von Ketonen mil Natriumborhydrid 405

5 R. K. Y. Zee-Cheng and C. C. Cheng, Drugs of the Future 8,229 (1983); Progr. Med. Chem. 20, 83 (1983).

6 K.C. Murdock, R. G. Child, P. F. Fabio, R. B. Angier, R. E. Wallace, F. E. Durr and R. V. Citarella, J. Med. Chem. 22, 1024 (197Y).

7 H. Auterhoff and R. Oettmeier, Arch. Pharm. (Weinheim) 308, 732 (1975). 8 M. Colonna, L. Greci and M. Poloni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, in press, and references

therein reported. 9 D. V. Parke in Drug Metabolism in Man, p. 61, J . W. Gorrod and A. H. Beckett Eds., Taylor &

Francis, London 1978.

[Ph 9031

Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 405-410 (1985)

Reduktionen substituierter 3,7-Diaza- und 3-Thia-7- azabicyclo[3.3.l]nonan-9-one mit Natriumborhydrid

Rolf Hailer* und Ulrike Ashauer

Pharmazeutisches Institut der Universitat Kiel, Gutenbergstr. 76-78, 2300 Kiel 1 Eingegangen am 23. Januar 1984

Substituierte 3,7-Diaza- und 3-Thia-7-azabicyclo[3.3.l]nonan-9-ole werden durch Reduktion der entsprechenden Ketone mit Natriumborhydrid erhalten. Die Stereoselektivitat der Reduktion ist in waarigem Dioxan sehr hoch, wahrend in Methanol Epimerengemische entstehen. Die 'H- NMR-Spektren der epimeren Alkohole werden vergleichend diskutiert.

Reductions of Substituted 3,7-Diaza- and 3-Thia-7-azabicyclo(3.3.l]nonan-9-ones with Sodium Borohydride

Substituted 3,7-diaza- and 3-thia-7-azabicyclo[3.3.l)nonan-9-oles are prepared by reduction o f the corresponding ketones with sodium borohydride. The stereoselectivity of this reduction is very high in dioxandwater as solvent; in methanol, mixtures of epimers are obtained. The 'H-NMR spectra of the epimcric alcohols are discussed.

1 -Am')- und l-Thiacyclohexanon-3,5-dicarbonsaureester~~ lassen sich aufgrund der CH- Aciditat in 3- und 5-Position mit einem primaren Amin und Formaldehyd zu 3,7-Diaza- bzw. 3-Thia- 7-azabicyclo[3.3. Ilnonan-9-onen 1 4 aminomethylieren (Abb. 1). Die Konfiguration der Ausgangs- produkte ist bereits friiher aufgeklart worden'"'; eine Sessel/Sessel-Konformation fur die hier beschriebenen Bicyclononanone ist wahr~cheinlich'"~~~'.

~ ~ ~ S . ~ ~ W R S / O S ~ ~ W O S m.so/o 0 VCH Verlagsgesellachaft mbH. D-6941 Weinheim, 1985

406 Haller und Ashauer Arch. Pharm

Abb. 1: Synthese der heterocyclischen Bicyclononanone (X, R', R2 siehe Abb. 2)

1'"]

I NH C ~ H S CH3 2 NH 2-Pyridyl CH3

4 s 2-Pyridyl CH3 3 NH 2-Pyridyi CH2 - C ~ H S

Abb. 2: Heterocyclische Bicyclononanone

Die Ketofunktion (C-9) dieser heterocyclischen Bicyclononanone 1-4 la& sich in allen Fallen in guten Ausbeuten mit Natriumborhydrid zu sekundaren alkoholischen Gruppen reduzieren. Bei dieser Reduktion sollten jeweils zwei epimere Reduktionsprodukte entstehen, bei denen die gebildete Hydroxylgruppe eine axiale Lage, entweder auf Ring A oder auf RingB bezogen, einnimmt (Abb. 3).

Verb. X R1 R2 R3

l a NH C6H5 CH 3 OH NH C6H5 CH3 H NH 2-Pyridyl CH3 OH 2a

2e NH 2-Pyridyl CH3 H 3a NH 2-Pyridyl C H ~ - C ~ H S OH 3e NH 2-Pyridyl C H ~ - C ~ H S H

R3 R4

€13 l e

s, R' R' R~ 4a S 2-Pyridyl CH3 OH

4e S 2-Pyridyl CH3 H - piq

R4

H OH H OH H OH H OH

Abb. 3: Epimere Bicyclononanole

318185 Reduktionen von Ketonen mit Natriumborhydrid 407

Die Reduktionen mit NaBH, in DioxanNVasser ergeben sowohl ftir die Diazabicyclen 1-3'"') als auch fur den schwefelanalogen Bicyclus 43b) mit 100-proz. Selektivitat den epimeren Alkohol, bei dem die Hydroxylgruppe axial zu Ring A steht (Tab. 1). Die Konfiguration an C-9 wurde am Beispiel von 2a NMR-spektroskopisch anhand von NOE-Messungen des entsprechenden Methoiodids bestimmt3").

Die Ergebnisse fur Natriumborhydridreduktionen in Methanol unterscheiden sich hiervon deutlich (Tab. 1). Dies 1aBt sich damit erklaren, daR die elektrophile Katalyse4<') durch das hydroxylhaltige Losungsmittel auch energetisch ungiinstigere Reaktionsablaufe moglich macht: hier entstehen Epimerengemische, in denen der Alkohol mit aquatorialer Hydroxylgruppe in Bezug auf Ring A uberwiegt (Tab. 1).

Tab. 1: A bhiingigkeit der Epimerenverhiiltnisse von Losungsmitteln bei Reduktionen von heterocyc- lischen Bicyclo(3.3. Ilnonanonen

Ketone epimere NaBH4IDioxanlWasser NaBH4 /Methanol Alkohole

e : a e : a

I l a , l e 2 2a, 2e 3 3a, 3e 4 4a,4e

0 : 100 0 : 100 0 : 100 0 : 100

51 : 43 6 5 : 35 86: 14 7 0 : 30

Die NMR-Daten der sekundaren, epimeren Alkohole sind in Tab. 2 zusammengefaRt. Die Zuordnung der einzelnen Signale fur jeweils epimere Alkohole ist in Abb. 4 und 5 fur 4a und 4e reprasentativ fur alle Isomerenpaare dargestellt.

Tab. 2 Chemische Verschiebungen in den 'H-NMR-Spektren der heterocyclischen Bicycfo(3.3. Ilno- nanole l a d e (8, ppm; inn. Stand. TMS; CDCI,)

la 4,47 l e 5,03 2a 4,63 2e 5,15 3a 4,523 3e 5,20 4a ' 5,62 4e 5,OO

3,lO 3,43 2,90 3,30 2,93 3,40 3,53 3,lO

2,68 2,50 2,62 2,40 2,61 2,50 3,23 3,18

4,97 4,40 4,81 4,33 5,03 4,234 4,40 4,7 4,3 4,3

Der in Tab. 2 dargestellte Vergleich der chemischen Verschiebungen der epimeren Alkohole la/e-4a/e zeigt, daR im NMR-Spektrum die Hydroxylgruppe einen EinfluR auf die chemische Verschiebung syn-axialer, P-standiger Protonen ausubt; dies betrifft zum einen die Protonen in Position 2 und 4 und zum anderen die Protonen in Stellung 6 und 8.

Haller und Ashauer Arch. Pharm. 408

R; 2-Pyridyl

- c w 3

.-

I I I I I I I 6-10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 PPm -904.41

Abb.4: 'H-NMR-Spektrum von 4x1 (60 MHz, in CDCI,)

SW9DO

H OH W O O C ODCH,

R R*\cr =2-Pyridyl H(ZG - C H 3

- C H 3

/

8-8 7 6 5 4 3 2 1 0 PPm Iph]

Abb.5: 'H-NMR-Spektrum von 4e (60 MHz, in CDC13)

318185 Reduktionen von Ketonen mit Natriumborhydrid 409

Wie schon fur heterocyclische Cyclohexanole6) beschrieben, erfahren auch die Protonen H(2,4) in 4a und Protonen des AB-Systems von H(6,8) in 4e eine paramagnetische Verschiebung aufgrund der Wechselwirkung mit der OH-Gruppe. Die epimeren Diazabicyclononanole la/e3a/e zeigen weniger eindeutige Ergebnisse; damit wird die Zuordnung aufgrund von NMR-Daten auch unsicherer. Legt man die Zuordnung anhand der NOE-Ergebnisse bei 2a zugrunde, lassen sich zwar bei le, 2e und 3e geringe Tieffeldverschiebungen feststellen. Uberraschenderweise zeigen die Signale von H(2,4) bei den Epimeren la, 2a und 3a sogar geringe Hochfeldverschiebungen gegenuber dem entsprechenden anderen Epimer. Ungeklart ist bei diesen Verbindungen der EinfluS des Anisotropieeffektes der Estercarbonylgruppen auf die chemische Verschiebung der Ringprotonen.

Die hier getroffene Zuordnung der Diazabicyclononanole wird gestutzt durch Ergebnisse bei analogen, epimeren Oxaazabicyclononanolen und deren Massenspek- tren”). Die IR-spektroskopischen Untersuchungen ergeben, daS beide Epimere intramo- lekulare Wasserstoffbruckenbindungen - wahrscheinlich zu den exocyclischen Esterfunk- tionen hinweisend - ausbilden.

Experimenteller Teil Allgemeine Angaben: Schmp. Apparatur nach Dr. Tottoli (Biichi), (nicht korr.). - IR: Beckman Acculab 10. - ‘ H - N M R : Varian EM 360 A (60MHz). Bruker WH 90 (YO MHz); CDCI,, TMS inn. Stand.

Reduktionen der heterocyclischen Bicyclo[3.3. I]nonan-9-one mit Natriumhorhydrid

a) Losungsmittel: DioxanIWasser

Zu 5 mmol Keton in 30ml waarigem Dioxan wird 1 g NaBH, in lOml H,O (pH = 9) unter Eiskuhlung zugetropft. Nach 4 d Aufbewahrung bei 5” wird die Losung unter Eiskuhlung mit verd. H2S0, auf

Tab. 3: Sekundare Alkohole l a 4 e

Verb. Summenformel Schmp.’ Ausb. (%) Ausb. (%) Analysen (Dioxan/HzO) (MeOH) C H N

la l e

2a 2e

3a 3e

4a 4e

C24H28N205 a ( 4 2 6 3 a

90 60 67,9 6,65 68,O 6,53

85 70 62,O 6,15 61,9 6,07

83 70 66,9 6,02 67,O 6,09

86 75 59,6 5;68 59,4 5,91

13,l 13,2

11,2 11,2

a = hier wurden nur Epimerengemische isoliert

410 Pernak und Mitarb. Arch. Pharm.

pH3 eingestellt, anschlieaend i. Vak. bei Raumtemp. auf lOml eingeengt. Nach Alkalisieren (pH 8) mit verd. Natronlauge schiittelt man den Riickstand dreimal rnit CHCI,, trocknet die organische Phase mit Na2S0, und zieht das Losungsmittel bis zur Trockne i.Vak. ab. Das i ) l wird unter Eiskiihlung mit Ethanol angerieben. Umkristallisation aus Ethanol.

b) Losungsmittel: Wasserfreies Methanol

5 mmol Keton in wenig absol. Methanol werden bei Raumtemp. mit 0.15 g NaBH, in kleinen Anteilen versetzt. Bei 0” kristdkiert in der Regel die Hauptmenge des Alkohols aus, sie wird aus Ethanol umkristallisiert. 1st dies nicht der Fall, alkalisiert man die Losung mit NaOH und fahrt an der entsprechenden Stelle in der unter a) angegebenen Aufarbeitung fort.

Die Epimerenverhaltnisse wurden bei 1 nach chromatographischer Trennung (CHCI,/ Cyclohexan/Ethanol = 10: 10: 1) mit einem TLC-Scanner (Camag TLC-Scanner mit angeschlossenem Hewlett-Packard Integrator 3388A), bei 2 4 NMR-spektroskopisch ermittelt.

Lileratur

1 C. Mannich und F. Veit, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 68, 506 (1930). 2 R. Haller, Arzneim.Forsch. 13, 1117 (1963). 3a R. Haller und H. Unholzer, Arch. Pharm. (Weinheim) 304, 654 (1971). 3b Dissertation U. Ashauer, Kiel 1983. 4 R. Haller, Tetrahedron Lett. 1965, 4347. 5 H. C. Brown, 0. H. Wheeler und K. Ichikawa, Tetrahedron I, 214 (1959). 6 R. Haller und H. Friebolin, Z. Naturforsch. Teil B 23, 650 (1968).

(Ph 9041

Arch. Pharm. (Weinheim) 318, 410-415 (1985)

Wirkung neuer Iminiumverbindungen gegen ausgewahlte Bakterien- und Pilzstamme, 10. Mitt.”

Synthese von n-Alkoxymethylchinoliniumchloriden und Derivaten

Juliusz Pernak*)+), Jerzy Krysinski’+), Lucyna Michalak’) und Wiadyslaw Karminski + + +)

+ ) Institut fur Chemische Technologie der Technischen Universitat, Poznan, PI. M. Sktodowskiej-Curie 2, 60-965 Poznali, + + I Lehrstuhl der Arzneimitteltechnologie und Biopharmazie der Medizinischen Akademie, Poznah und +++) Institut fur Chemie und Organische Technologic der Technischen Universitat, Gliwice, Polen Eingegangen am 31. Januar 1984

036s~z33~~s~o~u5-0410 s uz.sn/o R4 VCH Verlagsgesellschaft mbH. D-6940 Weinheim, 1985