Handlingarepipublic.vgregion.se/upload/SU/Dokument/styrelsen/Föredragningslistor... · gen av då tember 201 set ... Patient 1 med extrahepatisk bypass, s.k. meso-Rex bypass, med

Handlingar

till extra sammanträde med

styrelsen för Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Onsdag den 12 oktober 2016

Sammanträdesdatum 2016-10-12 1(1)

2016-10-07

Föredragningslista

Extra sammanträde med styrelsen för Sahlgrenska Universitetssjukhuset den 12 oktober 2016 Plats: Röda rummet, Bruna stråket 21, Sahlgrenska sjukhuset

Tid: Kl. 08.30-10.15

Inledande formalia

Mötets öppnande 08.30

Val av justeringsperson

Fastställande av föredragningslista

Beslutsärenden

1. TU: Inköp av da Vinci Xi operationsrobot till urologin på Sahlgrenska

Universitetssjukhuset Rolf Väänänen

08.35

Bilaga

Informationsärende

08.50

2. Robotkirurgi

Lars Grip

3. Konsekvenser av Vårdöverenskommelse 2016

Synnöve Helander

09.10

4. Utredning av rutiner för införande av nya experimentella metoder i klinisk

forskning och sjukvård Lars Grip

09.30 Bilaga

5. Underfinansiering av Bild- och interventionscentrum 2017

Synnöve Helander

09.50

Beslutsärenden

6. TU: Remissvar avseende riktlinje om korruption, mutor och jäv

Claire Melin Diarienummer: SU 2016-03109

10.10 Bilaga

7. Mötet avslutas

10.15

1 (2)

Postadress:

Bruna stråket 21, 3 vån

413 45 Göteborg

Telefon:

031-342 10 00

Webbplats:

www.sahlgrenska.se

E-post:

[email protected]

Tjänsteutlåtande

Datum 2016-10-05

Diarienummer SU 2016-03673

Förvaltning/enhet

Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Handläggare: Rolf Väänänen

Till styrelsen för Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Inköp av da Vinci Xi operationsrobot till urologin på Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Förslag till beslut

Styrelsen för Sahlgrenska Universitetssjukhuset beslutar:

1. Styrelsen beslutar att godkänna inköp och installation om 23,6 mnkr för en

operationsrobot (Da Vinci Xi).

2. Styrelsen beslutar att ge sjukhusdirektören i uppdrag att genomföra inköp

och installation i enlighet med tjänsteutlåtandet och därmed underteckna

erforderliga handlingar.

Sammanfattning av ärendet

På grund av hög risk för totalhaveri på nuvarande operationsrobot, som i huvudsak

används vid kirurgi av prostatacancer, är det nödvändigt att byta ut befintlig robot något

tidigare än avsett. Styrgruppen för investeringar i lokaler och utrustning har av

verksamhetschef och berörd områdeschef under inledningen av hösten 2016

uppmärksammats på de akuta problem i funktionalitet som föreligger kring nuvarande

utrustning. Styrgruppen har annars haft kännedom om att det föreligger ett behov av

ersättningsinvestering och i linje med detta har styrgruppen ställt sig bakom att nominera

aktuell utrustning inom ramen för Sahlgrenska Universitetssjukhusets äskanden av

strategisk utrustning i VGRs investeringsplan 2017. Det samlade ärendet kring äskanden

avseende strategisk utrustningsinvestering är ännu inte förelagt styrelsen.

Med ovan tydliggörs att investeringen ingår i ordinarie långsiktig planering men att akuta

händelser, som riskerar att påverka patientsäkerhet och vårdkvalitet, gör att investeringen

behöver hanteras i annan ordning än avsett.

Vetenskapliga studier har visat att resultaten efter prostatacancerkirurgi blir bättre om

ingreppet utförs av ett fåtal kirurger som gör många operationer. En nivåstrukturering inom

VGR har därför gjorts för att koncentrera prostatacancerkirurgin. Ett resultat av detta är att

under 2016 kommer närmare 300 av regionens totalt ca 450 ingrepp att utföras av tre

kirurger på Sahlgrenska (SU) och antalet patienter som remitteras till SU från regionen

ökar. Sedan 2008 utförs ingreppen med robotassisterad teknik, vilket innebär titthålskirurgi

m h a en operationsrobot. Det är en väl etablerad metod med goda resultat. Robotkirurgi

vid prostatacancer innebär fördelar jmf med sk öppen teknik; bl a mindre blödning, kortare

vårdtid (1,2 dygn i medel jmf ca 3 dygn tidigare) och kortare sjukskrivningstid och är

därför att föredra. Sedan 2015 har metoden med robotassisterad teknik övergått till

ordinarie sjukvård enligt vårdöverenskommelse.

Datum 2016-10-05 2 (2)


Ekonomi

Investeringsmedel för inköp av da Vinci Xi operationsrobot finansieras inom

posten särskilda projekt och byggrelaterat i SUs utrustningsinvesteringsplan 2016.

Driftskostnaden täcks inom verksamhetsområdets ordinarie driftsramar.

Beredning

Ärendet har beretts i Styrgruppen för investeringar i lokaler och utrustning och

kommer att hanteras i sjukhusledningen på Sahlgrenska Universitetssjukhuset

innan styrelsens sammanträde. Protokoll från ledningsgruppens arbetsutskott

kommer delas ut på sammanträdet.

SAHLGRENSKA UNIVERSITETSSJUKHUSET

Ann-Marie Wennberg

Sjukhusdirektör

ForskniVästra GSahlgreSjukhusSE-413

Uppdrag

Given uforskninrapporteseniorprvalideravad som

Uppsala

Bengt G

Professo

ngsdirektörGötalandsrenska universdirektör oc45 Götebor

g dnr SU 20

uppgiften attng och sjukven har förfarofessor Ollat beskrivninm skett.

a den 30 sep

Gerdin

or emeritus

r Lars Grip egionen rsitetssjukhuch stab rg

016-00885

t utreda rutivård, redov

attats av Benle Lindvall.ngen av då

ptember 201

uset

iner för inföisas nedan rngt Gerdin i Socialstyregällande lag

16

örande av nyresultatet avi samråd meelsens tidigagstiftning, l

ya experimev den förstaed professorare chefsjurliksom den m

entella metoav tre delar

r emeritus Krist Nils Blomedikolega

S

oder i klinisr. Denna deKjell Asplunom har granala tolkning

Slutversion

sk el av nd och skat och en av

Utredning av rutiner för införande av nya experimentella metoder i klinisk forskning och

sjukvård

Uppdrag från Sahlgrenska Universitetssjukhuset,

Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs universitet samt Västra Götalandsregionen

Del I Erfarenheter från fyra ingrepp utförda under åren

2011 och 2012

Bengt Gerdin Kjell Asplund Olle Lindvall

1 Innehållsförteckning

1

1. Innehåll2. Förkortningar ...................................................................................................................... 3 3. Sammanfattning .................................................................................................................. 4 4. Bakgrund ............................................................................................................................. 5 5. Uppdrag och arbetssätt ........................................................................................................ 6

Uppdragets innehåll ................................................................................................................ 6 Övrig information ................................................................................................................... 7 Förbehåll ................................................................................................................................. 8

Del I ............................................................................................................................................ 9 6. Förutsättningar, genomförandeprocess och utfall ............................................................. 10

Vid tillfället gällande, här relevant och tillämpbar lagstiftning ........................................... 10 Hälso- och sjukvårdens lagstiftning .................................................................................. 10 Vävnadslagstiftningen ....................................................................................................... 10 Sjukhusundantag och läkemedel för avancerad terapi ...................................................... 11 Lagstiftning om forskning på människor .......................................................................... 11

Trakeatransplantationen ....................................................................................................... 12 Vetenskapligt underlag, tillgänglig dokumentation .......................................................... 13 Kontakter med olika myndigheter och etiska fora och dokumentation av dessa .............. 13 Alternativa metoder .......................................................................................................... 14 Regulatoriska perspektiv, erforderliga tillstånd beträffande hantering av vävnader ........ 14 Etiska och medicinska perspektiv, dokumentation avseende behandlingar och överväganden .................................................................................................................... 15 Utfall, uppföljning och dokumentation av detta ............................................................... 17

Patient 1 med extrahepatisk bypass, s.k. meso-Rex bypass, med ex vivo-modifierat och stamcellsförstärkt venöst allograft ....................................................................................... 18

Vetenskapligt underlag, tillgänglig dokumentation. ......................................................... 18 Kontakter med olika myndigheter och etiska fora och dokumentation av dessa .............. 19 Alternativa metoder .......................................................................................................... 20 Regulatoriska perspektiv, erforderliga tillstånd beträffande hantering av vävnader ........ 21 Etiska och medicinska perspektiv, dokumentation avseende behandlingar och överväganden .................................................................................................................... 21 Utfall, uppföljning och dokumentation av detta ............................................................... 22

Patient 2 med extrahepatisk bypass, s.k. meso-Rex bypass, med ex vivo-modifierat och stamcellsförstärkt venöst allograft. ...................................................................................... 22


Patient 3 med extrahepatisk bypass, sk meso-Rex bypass, med ex vivo-modifierat och stamcellsförstärkt venöst allograft. ...................................................................................... 24


1 Innehållsförteckning

2

Slutsatser och perspektiv ...................................................................................................... 25 Vävnads- och läkemedelslagstiftning ............................................................................... 25 Etikfrågorna ...................................................................................................................... 27 Dokumentation .................................................................................................................. 28 Riskperspektiv ................................................................................................................... 28

7. Referenser ......................................................................................................................... 30 Del II ........................................................................................................................................ 32 8. Beskrivning av det vetenskapliga läget för denna typ av behandlingar i nuläget? ........... 33 Del III ....................................................................................................................................... 34 9. Förslag till rutiner ............................................................................................................. 35 10. Bilagor ........................................................................................................................... 36

Bilaga 1 Uppdragshandling .................................................................................................. 37 Bilaga 2 Etiskt Forum februari 2011 .................................................................................... 40 Bilaga 3 Svar på frågor ställda till HE och MO den 6 september 2016 ............................... 41 Bilaga 4 Utdrag ur obduktionsberättelse ............................................................................. 46 Bilaga 5 Svar på frågor ställda till MO ............................................................................... 47 Bilaga 6 Minnesanteckningar från den etiska analysen av kärlbarnen (20160310) ............ 50 Bilaga 7 Av Läkemedelsverket beviljade tillstånd .............................................................. 52 Bilaga 8 Intern e-postkommunikation från MO den 7 oktober 2013. ................................. 53 Bilaga 9 E-post från Suchitra Holgersson till LMV den 24 februari 2012 ......................... 54 Bilaga 10 Kommunikation registrerad på LMV den 17 februari 2012 ............................... 55

2 Förkortningar

3

2. FörkortningarDB Daniel Brattgård

HE Hasse Ejnell

GU Göteborgs universitet

LG Lars Grip

LMV Läkemedelsverket

Meso-Rex bypass Operation vid avstängning av portavenen varvid ett blodkärl används för att förbikoppla avstängningen

MO Michael Olausson

SU Sahlgrenska universitetssjukhuset

3 Sammanfattning

4

3. SammanfattningEn detaljgranskning har gjorts av åtgärder och bedömningar före och i anslutning till fyra kirurgiska ingrepp som genomfördes inom Göteborgssjukvården åren 2011 och 2012. Ingreppen utgjordes dels av transplantation av decellulariserad och därefter autologt recellulariserad trakea, och dels av anläggning av s.k. meso-Rex bypass på tre barn med hjälp av decellulariserad och sedan autologt recellulariserad donatorven.

Åtgärderna genomfördes under en tidsperiod med stora förändringar i den europeiska och nationella lagstiftningen avseende hantering av vävnad och celler för användning i sjukvården. Implementeringen av den nya lagstiftningen i vården var vid denna tid bristfällig.

Åtgärderna genomfördes på svårt sjuka patienter utan omedelbart dödshot. Enstaka liknande behandlingar med recellulariserad trakea hade genomförts i världen och redovisats i litteraturen. Däremot hade ingen liknande meso-Rexoperation genomförts. Såväl decellulariserade som recellulariserade vävnadsstrukturer hade dock i andra sammanhang använts som del i klinisk forskning med mål att förbättra egenskaperna av olika kärlgraft.

LMV hade kontaktats muntligt. Vid dessa samtal skall myndighetsrepresentant ha uttryckt att enstaka patienter kunde behandlas inom ramen för gällande vävnadstillstånd. Samtal hade även förts med lokalt etikforum, som säkerställt att etikaspekter ingick i övervägandena inför planerad åtgärd. Detta dokumenterades dock inte i realtid.

Det går inte att i efterhand detaljbedöma om det fanns andra realistiska kirurgiska alternativ för de aktuella fyra patienterna än de som valdes. Ingreppen genomfördes dock i en miljö med mycket stor klinisk erfarenhet av de aktuella tillstånden och med täta internationella kontakter vilket torde ha säkerställt att det hade funnits kunskap om de möjligheter och alternativ som vid den tiden prövats av andra specialister vid liknande situationer.

Det saknades emellertid tillverkningstillstånd från LMV för de transplantat som användes vid ingreppen. Likaledes saknades tillstånd att på en patient intratrakealt administrera tre substanser som icke var registrerade som läkemedel.

Flera omständigheter talar för att ingreppen rört sig om utveckling på vetenskaplig grund, något som etikprövningslagen likställer med forskning och kräver godkännande av regional etikprövningsnämnd.

Centrala överväganden inför de utförda ingreppen, inkluderande etikproblematiken, den medikolegala situationen, kvalitetskontrollen av transplantaten, och själva beslutsprocessen saknas i den tillgängliga journalen. Detta gör att det är svårt att i efterhand otvetydigt få ett grepp över de olika stegen i den preoperativa analysen.

Sett från ett övergripande etiskt och medicinskt perspektiv är dock intrycket att behandlingarna genomförts med patienternas bästa för ögonen och, såvitt kunnat utrönas, med patienternas respektive närstående välgrundade samtycke.

Patienterna har följts fortlöpande efter åtgärderna och utfallet framgår av journalhandlingarna.

Detta utlåtande kan inte utgöra underlag i sådan utredning om oredlighet i forskning som föreskrivs i Högskoleförordningen 1 kap 16§.

4 Bakgrund

5

4. BakgrundPå Sahlgrenska universitetssjukhuset (SU) erhöll fyra patienter med svåra sjukdomar som vårdades inom Göteborgssjukvården vävnadsstrukturer som laboratoriemässigt modifierats innan de inopererades i mottagarna vid transplantationer mellan den 2 mars 2011 och den 2 december 2012. Behandlingarna föregicks av interna etiska diskussioner och konsultationer med olika myndigheter. Dessa behandlingar, som inte baserades på beprövad erfarenhet, utgjordes av så kallad avancerad terapi och utfördes med stöd av sjukhusundantaget.

Genomförandet av vården på dessa fyra patienter speglar ett arbetssätt som tenderar att bli allt vanligare och som kan ses vara en följd av utvecklingen inom vården och inom vårdnära vetenskapliga discipliner. En utvecklingslinje utgår från kunskapen att individer har helt skilda förutsättningar att dra nytta av en specifik behandling. Detta leder till att vården blir alltmer individualiserad, något som klätts i begreppet ”personalized medicine” eller ”precision medicine”. Detta drar delvis undan mattan för många nuvarande vetenskapligt grundade behandlingsrekommendationer som baseras på kunskap erhållen i stora randomiserade studier på i flera avseenden inhomogena patientmaterial. En annan utvecklingslinje utgörs av den explosiva utvecklingen inom basal stamcellsforskning som givit upphov till stora och ofta orealistiska förhoppningar om att användning av stamceller snabbt skall leda till nya effektiva behandlingsmetoder.

En tredje utvecklingslinje utgörs av det som definieras som ”läkemedel för avancerad terapi”, och som innefattar vävnader, gener, minimalt eller extensivt förändrade celler, i kombination med eller utan medicinsk-tekniska produkter. Exempelvis utvecklas artificiella material som skall fungera som matris, eller skelett, för adherens och tillväxt av humana celler in vivo interaktivt med att dessa cellers egenskaper och förutsättningar studeras och anpassas. Mycket av denna teknikbaserade utveckling sker inom kirurgiska eller kirurginära verksamheter som tidigare präglats av en stegvis utvecklingsprocess där enskilda kirurger bedömt vad som tekniskt varit möjligt att utföra, och därefter endera testat denna möjlighet på djur, eller om detta inte varit tillämpbart, utprövat denna teoretiska tekniska möjlighet på enskilda patienter stegvis och interaktivt (1). Dagens medikolegala regelverk, etikprövningslagstiftningen inkluderad, är endast delvis anpassat för att kunna ge vägledning vid en sådan utvecklingsprocess. Dessa regelverk kan i vissa situationer leda till en känsla av obstruktion inför mötet med oväntade kliniska situationer där nyvunnen experimentellt baserad kunskap antyder att ett nytänkande kan vara vägen till hjälp i något som hittills ansetts vara olösbart.

Sammantaget gör denna verklighet att det finns ett behov av att skapa stabila rutiner som har en solid etisk plattform och som ger trygghet åt såväl patienter som deras medicinskt ansvariga läkare i arbetet med att införa nya experimentellt baserade metoder. Det aktuella uppdraget har detta om mål. Idébilden är att de ovan nämnda fyra obeprövade behandlingarna som genomförts i Göteborg skall kunna utgöra en lämplig utgångspunkt för en sådan analys. Det aktuella uppdraget innefattar således en grundlig utredning av vilka överväganden som gjordes, och vilka åtgärder som företogs inför de nämnda åtgärderna. Denna analys skall tillsammans med en analys av gällande relevant lagstiftning, kunna utgöra en bas för att etablera rutiner för hur nya experimentella metoder skall utvecklas och föras in i klinisk forskning och sjukvård.

5 Uppdrag och arbetssätt

6

5. UppdragocharbetssättUppdraget utgår från Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs universitet samt Västra Götalandsregionen gemensamt. Formell uppdragsgivare är Västra Götalandsregionen. Kontaktperson under hela uppdragets genomförande har varit Forskningsdirektör Lars Grip (LG). Under en inledningsprocess fick Bengt Gerdin möjlighet att påverka uppdragsformuleringen, vilken senare validerades av Kjell Asplund och Olle Lindvall.

Uppdragets innehåll Uppdragsgivaren formulerar uppdragets innehåll enligt följande:

Uppdragstagarna ska åt Uppdragsgivaren utreda förutsättningarna, genomförandeprocesserna och utfallen av de behandlingar som utförts beträffande de fyra patienter som under 2011-2012 vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset erhöll transplantation med sådana nya organ som delvis odlats fram från egna stamceller på decellulariserad donerad vävnad.

Utredningen ska, i möjligaste mån, samordnas eller stämmas av med övriga aktuella utredningar på området, på såväl regional som nationell nivå.

I uppdraget ingår att intervjua personer som varit inblandade i hanteringen av de fall som omfattas av utredningen.

Uppdraget består av tre delar och omfattar utredning av följande frågeställningar.

Del I i. Vad fanns det för vetenskapligt underlag inför behandlingarna och vilken

dokumentation fanns tillgänglig från andra håll beträffande behandlingar med likartad metodologi, med decellulariserad och, eventuellt, recellulariserad vävnad?

ii. Vilka kontakter togs med dels myndigheter, dels etiska fora och hur dokumenterades kontakterna?

iii. Vilka alternativa metoder fanns att tillgripa? iv. Fanns det, ur regulatorisk synpunkt, erforderliga tillstånd beträffande hantering av

vävnader? v. Genomfördes behandlingarna på ett ur etiskt och medicinskt perspektiv godtagbart

sätt och hur dokumenterades behandlingarna och överväganden som gjordes i samband med behandlingarna?

vi. Hur har utfallet av behandlingarna varit; hur länge har patienterna följts och hur har utfallet dokumenterats?

Denna del rapporteras senast den 30 september 2016. Del II Hur är det vetenskapliga läget för den här typen av behandlingar i nuläget; finns det tillräckligt underlag för att tillgripa behandlingsformen i speciella fall? Om inte, vad krävs för att metoderna ska kunna testas kliniskt? Vid hanteringen av frågan bör beaktas


7

förutsättningarna för att tillgripa metoderna såväl i situationer då principen om ”compassionate use” är tillämplig, som i situationer kopplade till planerbar elektiv verksamhet.

Denna del rapporteras senast den 31 december 2016. Del III Vilka rutiner, verktyg och checklistor kan framgent användas för att säkra en transparent övergång från forsknings- och utvecklingsverksamhet (jfr ”FoU”) vid SU/Göteborgs universitet (GU) till ett ordnat införande inom sjukvården vid akuta respektive icke akuta patientärenden?

Denna del rapporteras senast den 31 januari 2017.

Den kompletta uppdragshandlingen föreligger i bilaga 1.

Övrig information Efter samtal med LG inleddes arbetet med att Gerdin gavs inloggningsuppgifter till SUs digitala journalsystem, liksom fysisk tillgång till arbetsplats och stöd i form av databaskunnig person på Clinical Trial Center, CTC, vid SU. Initialt läste Gerdin all tillgänglig journaltext för de fyra patienterna.

I nästa skede intervjuades professor Michael Olausson (i texten benämnd MO) och docent överläkare Hasse Ejnell (i texten benämnd HE) av Gerdin. I samband med denna intervju överlämnade MO en separat, detaljerad och skriftlig redogörelse för de tre patienter som opererades med så kallad meso-Rex bypass, och HE överlämnade en beskrivning av diskussionen vid etiskt forum avseende patienten som opererades med trakeatransplantation.

Senare har överlämnats dokument avseende vävnadsinrättningen på SU och avseende kontakter med LMV.

Utredare Lennart Åkerblom på LMV har intervjuats via telefon avseende tidigare kontakter med anledning av ingreppen, liksom om den vid tillfället gällande regulatoriska situationen.

Sjukhuspräst Daniel Brattgård (i texten benämnd DB) har intervjuats via telefon avseende de etikrelaterade samtal som föregick de fyra åtgärderna.

Socialstyrelsens tidigare chefsjurist Nils Blom har validerat text och tolkningar från ett medikolegalt perspektiv.

Det som framkommit utgjorde basen för utredargruppens samlade bedömning.

Det bör explicit påpekas att utredningen enbart studerade beslutsgången kring behandlingarna som sådana. Den kan inte i något avseende bidra till att skapa klarhet i eller ta ställning i de aktuella frågor som gäller misstänkt oredlighet i forskning inom det laboratorium som finns i verksamhetens omedelbara närhet.


8

Förbehåll Det är möjligt att utredaren i några avseenden inte lyckats identifiera allt material i den digitala journalen från SU från den aktuella tidsperioden, eftersom den delvis uppfattades som svårgenomtränglig. Även om enstaka feltolkningar avseende detaljer kan ha insmugit sig till följd av sådant förändrar detta inte den helhetsbild som beskrivs i denna utredning.

DelI

6 Förutsättningar, genomförandeprocess och utfall

10

6. Förutsättningar,genomförandeprocessochutfall

Utredningen avser vården av fyra behandlade patienter, som redogörs för nedan. Uppställningen är gjord för att konkret besvara de frågeställningar som uppdragsformuleringen innehåller. Frågeställningarna är liklydande för alla de fyra utförda åtgärderna, varför en viss upprepning av beskrivningarna blir oundviklig. För att i möjligaste mån minimera dessa har de regulatoriska perspektiven avseende vävnadshanteringen beskrivits mest detaljerat för de först redovisade patienterna, och har därefter endast omnämnts summariskt för de patienter som omnämnts därefter.

Eftersom det skett avsevärda förändringar i lagstiftningen sedan åren 2011 och 2012 då de aktuella åtgärderna genomfördes inleds beskrivningen av vad som gällde vid åtgärdstillfällena.

Vid tillfället gällande, här relevant och tillämpbar lagstiftning

Det föreligger fyra relevanta lagreglerade områden.

Hälso‐ochsjukvårdenslagstiftningDen i denna utredning centrala lagstiftningen avser framförallt hur sjukvårdspersonalens åligganden regleras. Detta regleras sedan den 1 januari 2011 i Patientsäkerhetslagen (SFS 2010:659) som bland annat anger att hälso- och sjukvårdspersonalen ska utföra sitt arbete i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet, liksom att en patient ska ges sakkunnig och omsorgsfull hälso- och sjukvård som uppfyller dessa krav. Likaledes regleras att vården ska så långt som möjligt utformas och genomföras i samråd med patienten, samt att den som tillhör hälso- och sjukvårdspersonalen själv bär ansvaret för hur han eller hon fullgör sina arbetsuppgifter.

Klinisk forskning behandlas inte i patientsäkerhetslagen men kravet på vetenskap och beprövad erfarenhet gäller inte för behandlingar som utförs inom ramen för ett forskningsprojekt om det föreligger etikgodkännande enligt etikprövningslagen (SFS 2003:460).

VävnadslagstiftningenBegreppet vävnadsinrättning definierades i EU-direktiv 2004/23/EG som ”vävnadsbank eller avdelning på ett sjukhus eller annat organ där det sker bearbetning, konservering, förvaring eller distribution av mänskliga vävnader eller celler”. Vävnadsinrättningen kan också ansvara för tillvaratagande eller kontroll av vävnader och celler. Det föreskrivs där att behörig myndighet skall ge tillstånd till sådan inrättning. Lag SFS 2008:286 om kvalitets- och säkerhetsnormer vid hantering av mänskliga vävnader och celler var en direkt följd av direktivet. Lagen, som ändrades marginellt innan 2011 (SFS 2008:1060, 2009:524, 2009:855, 2010:676) beskriver bland annat kraven på en vävnadsinrättning. Den föreskriver bland annat att verksamhet vid en vävnadsinrättning får bedrivas endast av den som har tillstånd. Den föreskriver även att den som uppsåtligen bedriver en vävnadsinrättning utan tillstånd döms till böter eller fängelse i högst ett år.


11

Som stöd för denna lag utfärdade Socialstyrelsen föreskrifter avseende vävnadsinrättningar (Vävnadsinrättningar i Hälso- och sjukvården m.m. SOSFS 2009:31) och dessutom föreskrifter avseende användning av vävnader och celler i sjukvården (SOSFS 2009:32). Dessa föreskrifter inkräktar inte på Läkemedelsverkets (LMVs) tillsynsansvar över läkemedelstillverkning och gäller således inte verksamhet vid vävnadsinrättningar, respektive hantering av celler eller vävnader, avsedd för läkemedelstillverkning. Detta sista reglerades i stället i föreskrifter utfärdade av LMV (LVFS 2008:12) om hantering av mänskliga vävnader och celler avsedda för läkemedelstillverkning, och dessutom i en vägledning till denna föreskrift med en uppdatering som gällde från den 1 juni 2011 (LVFS 2011:4). Däri utvecklas att tillståndet för vävnadsinrättning som är avsedd för läkemedelstillverkning skall ges från LMV. Beviljade tillstånd innefattar bland annat vilka vävnader som får hanteras.

SjukhusundantagochläkemedelföravanceradterapiDen snabba utvecklingen av nya behandingsmodaliteter i gränslandet mellan immunterapi, cellterapi, medicinsk teknik och sedvanlig läkemedelsbehandling föranledde en EU-förordning vari begreppet ”avancerade terapier” lanserades (EC/1394/2007). Förordningen, som blev direkt tillämplig som lag i medlemsländerna, började gälla den 30 december 2008. Däri klarlades att om sådana behandlingar avser påverka den fysiologiska funktionen hos mottagaren genom en farmakologisk, immunologisk eller ämnesomsättningsmekanism skall dessa innefattas i det generella läkemedelsdirektivet (EC/2001/83). I den nya förordningen anges dock i ett undantag att läkemedel för avancerad terapi under vissa förhållanden inte ska omfattas av bestämmelserna. Det avser sådana läkemedel som bereds i ett medlemsland enligt ett icke-rutinmässigt förfarande och som är en specialanpassad produkt för en enskild patient i enlighet med en läkares förskrivning och som används på sjukhus i detta land. Här skall i stället nationella krav på kvalitet, spårbarhet och säkerhetsövervakning gälla.

Detta förhållande reglerades i Sverige först år 2011 genom ett tillägg (SFS2011:234) till den då gällande svenska läkemedelslagen (SFS1992:859) i form av en ny 2b § som började gälla den 1 maj 2011. Konkret innebär detta tillägg att läkemedel som bereds i Sverige enligt ett icke-rutinmässigt förfarande och som är en specialanpassad produkt för en enskild patient i enlighet med en läkares förskrivning och som används här i landet på sjukhus, skall omfattas av detta undantag, som kom att benämnas ”sjukhusundantaget”.

Detaljerna reglerades sedan i föreskriften LVFS 2011:3 som började gälla från den 1 juni 2011 (2). I denna föreskrift sägs bland annat att den som tillverkar läkemedel enligt sjukhusundantaget skall ha tillstånd från LMV. Sådant tillstånd kan meddelas efter en formell prövning av ansökan, inspektion av de platser där tillverkning avses utföras samt bedömning av föreslagen sakkunnig persons lämplighet. De mest centrala av explicit utryckta krav är en organisationsplan som visar ansvar, befogenheter och rapporteringsskyldighet, ett godkänt riskhanteringssystem, godkända och ändamålsenliga lokaler, och inte minst adherens till god tillverkningssed (eng. Good Manufacturing Practice; GMP) i alla avseenden från använda reagenser till den egna processen.

Vid brott mot centrala delar av då gällande regelverk var den maximala påföljden ett års fängelse, såvida inte Brottsbalken föreskrev strängare straff.

LagstiftningomforskningpåmänniskorForskning som avser människor regleras i den så kallade etikprövningslagen (Lag (2003:460) om etikprövning av forskning som avser människor). I denna avses med forskning


12

vetenskapligt experimentellt eller teoretiskt arbete för att inhämta ny kunskap och utvecklingsarbete på vetenskaplig grund. Den skall tillämpas på forskning som innebär ett fysiskt ingrepp på en forskningsperson eller avser studier på biologiskt material som har tagits från en levande människa och kan härledas till denna människa. Den gäller även studier på biologiskt material som har tagits för medicinskt ändamål från en avliden människa och kan härledas till denna människa. Sådan forskning får endast utföras om den har godkänts vid en etikprövning.

Trakeatransplantationen Mottagaren var en 76-årig man som 1963 skadades i en arbetsolycka varvid en konstruktionshiss han befann sig i föll 43 meter. Han erhöll såväl multipla skelettskador som skall-, buk- och thoraxskador. Skadorna följdes av en vänstersidig benpares och amputation av höger ben. Han trakeotomerades under akutvården och behöll trakeostomat under 2,5 månader. Under åren som följde fick han allt svårare att andas vilket initialt tolkades bero på en sedan ungdomen känd astma. Till sist klarlades att denna andnöd berodde på en uttalad progredierande trakealstenos. År 2010, då han hade utvecklat svåra andningsbesvär gjordes datortomografi som visade att trakealumen endast var 4 mm brett. Han trakeotomerades då ånyo och utredning visade att trakealstenosen, som var mer än 6 cm lång, förlöpte från krikoidbrosket och neråt. Dessutom förelåg en trakeomalaci. Man anlade då en trakeostomi vilket initialt ledde till en acceptabel andningsfunktion, men över tid utvecklades återkommande smärtsamma sår i trakeaväggen vilka trotsade alla försök till konservativa åtgärder. Utöver dessa problem blev patientens egen skötsel av trakealkanylen svår på grund av patientens mycket dåliga syn till följd av en makuladegeneration. Situationen utvecklades därhän att det bedömdes föreligga ytterst starka skäl att överväga kirurgisk åtgärd för att förbättra patientens livskvalitet. Eftersom strikturen omfattade mer än 50 % av trakeas längd och dessutom innefattade den nedersta delen av struphuvudet var inte resektion av strikturen och end-to-end anastomos möjlig. För att kunna rekonstruera trakea efter resektion av strikturen bedömdes det att ny vävnad måste tillföras. Patienten själv och dennes närstående hade själva medvetandegjorts om den nya teknik med recellulariserat allograft som presenterats i en artikel i Lancet 2008 (3) och som sedan uppmärksammades mycket i media, och de båda önskade att en sådan åtgärd skulle övervägas på honom.

Efter diskussioner med myndigheter och etikkonstellationer (se nedan) genomfördes en sådan åtgärd utan komplikationer den 2 mars 2011. Journalhandlingarna ger endast mager information om hur behandlingen gick till i detalj, men i den uppsats som beskriver åtgärden (4)1 anges bland annat att det allogena transplantatet erhållits från donator och hade decellulariserats och därefter recellulariserats med slemhinneceller uppodlade från en biopsi tagen från patientens egen nässlemhinna. Metoden liknar den som rapporterats tidigare där man använt celler från bronkslemhinna (3). Transplantatet hade därefter överspolats in vivo (”flushats”) med de rekombinanta tillväxtfaktorerna vascular endothelial growth factor (VEGF), epidermal growth factor (EGF) och fibroblast growth factor (FGF) vid ett tillfälle 12 dagar efter operationen. Tjugotre dagar efter operationen blev patienten plötsligt pulslös under natten och avled. Enligt löpande journaltext visade obduktionen förekomst av grav kardioskleros, men ingen annan dödsorsak.

1 Denna uppsats återtogs sedermera av Editors för tidskriften den 5 maj 2016 på grund av oklarheter avseende använt bildmaterial. http://online.liebertpub.com/doi/pdfplus/10.1089/ten.tea.2012.0514


13

Vetenskapligtunderlag,tillgängligdokumentationDet har länge varit en etablerad sanning att trakealstenoser som är längre än sex centimeter inte låter sig behandlas med resektion och primär anastomos (5). Om kirurgi övervägdes i det aktuella fallet, vars nödvändighet är den första viktiga frågan, var man således tvingad att se sig om efter andra alternativ. Här angav litteraturen att den metod som tidigare använts på en patient år 2008 med ett gott initialt resultat och som väckt internationell uppmärksamhet (3) var ett tänkbart alternativ. Metoden innebar resektion av strikturen och rekonstruktion med transplanterad donerad trakea som decellulariserats, och vars immunogenicitet därvid eliminerats. Den hade därefter inkuberats med patientens egna stamceller och då recellulariserats.

Den första kliniska transplantationen av donerad trakea rapporterades i litteraturen år 1979 (6). Korttidsresultatet upp till 9 veckor beskrevs då som gott utan rejektion. En liknande rekonstruktion som den aktuella med donerad trakea som först formalinbehandlats och därvid helt decellulariserats, men utan recellularisering med hjälp av egna stamceller, genomfördes, såvitt kunnat utrönas, första gången år 1980 (7) med lyckosam uppföljning under åtminstone 6 månader. En sådan operation utfördes för övrigt år 1996 på Drottning Silvias Barn och Ungdomssjukhus i Göteborg av Mr Martin Elliot2 från Great Ormond Street, och då med deltagande av docent Hasse Ejnell (HE), som följt denna patient kliniskt sedan dess. År 1999 bedömdes att mer än 100 vuxna och 31 barn hade genomgått en sådan trakealrekonstruktion med allogent material (8). Å andra sidan beskrevs senare i en översikt att denna teknik var att betrakta som ofullkomlig (9).

Det nytillkomna i det aktuella fallet, liksom med det som publicerats (3), var således försöken att åstadkomma en epiteltäckning av graftet med hjälp av patientens egna slemhinne- eller stamceller. Likaledes nytillkommet är överspolningen in vivo med de rekombinanta tillväxtfaktorerna VEGF, EGF och FGF, något som dels saknar vetenskapligt underlag, och dels innebär användning av produkter som inte är registrerade läkemedel.

Kontaktermedolikamyndigheterochetiskaforaochdokumentationavdessa

Journalhandlingarna anger att diskussion fördes med patienten om möjlig transplantation den 22 december 2010, och den 25 januari 2011 informerades patienten i detalj. Efter preoperativ bedömning opererades patienten som angivits ovan den 2 mars 2011.

I journalen finns inga anteckningar om etik- eller medikolegala frågor. Det finns inte heller någon anteckning om preoperativ multiprofessionell konferens. Enligt HE, något som validerat med sjukhusprästen Daniel Brattgård, hade den tänkta åtgärden diskuterats inom ett ”etiskt forum” inom SU i februari 2011 och det finns en i efterhand rekonstruerad sammanfattning där bland annat bedömts att möjligheten till förbättring övervägde framför risken för skada. Se bilaga 2. Vid den tiden dokumenterades inte diskussioner och bedömningar inom denna gruppering i realtid.

Enligt journalhandlingarna har patienten, liksom närstående, vid flera tillfällen informerats om operationen och om möjliga komplikationer och hade givit muntligt informerat samtycke till den tänkta åtgärden. Det anges av HE att LMV hade informerats och godkänt åtgärden som uppfyllde rekvisitet för ”sjukhusundantaget”. Det saknas dock skriftlig dokumentation

2 Professor i Cardiothoracic Surgery vid University College London, och kirurgiskt världsledande avseende svåra kirurgiska trakeasjukdomar.


14

som stödjer detta i realtid. Däremot redovisas en efterhandskontakt med utredare på LMV som i e-postsvar anger att tillstånd för avancerade terapier krävs om celler tillförs den donerade trakean. Tillverkningstillstånd förelåg inte. I efterhand har HE även haft e-postkontakt med IVO som gör bedömningen att en sådan enda åtgärd skulle kunna göras inom ramen för det givna tillståndet för Vävnadsinrättningen ”Homograftbanken” vid SU, oaktat vävnaden ”trakea” inte rymdes inom detta tillstånd.

Planeringen och genomförandet av operationen genomfördes dock några månader innan två viktiga författningar börjat gälla, nämligen den svenska författningen SFS2011:234 som föreskriver krav på tillstånd för avancerad terapi, liksom LMVs detaljerade följdtext LVFS 2011:3. De oklara rutiner som rådde vid den tidpunkten kommenteras i det sammanfattande avsnittet senare.

AlternativametoderDen mest okomplicerade behandlingsmetoden vid en trakealstenos innebär användning av olika typer av trakealkanyler som passerar trakealstensosen. Sådana metoder hade här använts med enligt journalhandlingarna otillfredsställande resultat. Såväl stenosens längd, mer än 6 centimeter, som förekomsten av en trakeomalaci innebar att laserbehandling endera inte skulle vara möjlig att genomföra eller ge mycket liten chans till bättring (10, 11). Man drog slutsatsen av de mycket påtagliga lokala besvären i form av sårigheter, irritation, slemproduktion och smärta att en åtgärd som endast innebar att man med hjälp av en lång trakealkanyl som helt passerar strikturen, eller medelst stent försöker hålla lumen öppet inte skulle ge en tillfredsställande lindring. Till detta kom patientens oförmåga att själv sköta sin trakeostomi på grund av sin synnedsättning. Sammantaget utgjorde dessa perspektiv en stark indikation för att överväga ett kirurgiskt alternativ. Det enda alternativ som bedömdes möjligt innebar då att resecera det förträngda trakealsegmentet. Det är etablerat att en kortare sådan resektion vanligen kan göras med primäranastomos, men i detta fall krävdes en längre resektion, mer än 6 centimeter. Detta innebar att ny vävnad måste tillföras för att återskapa luftvägskontinuiteten efter resektionen. Ett alternativ hade då varit att enbart använda sig av en decellulariserad trakea såsom tidigare gjorts (12). Detta hade kunnat ses som ett alternativ på kort sikt, men den tillgängliga litteraturen talade mot att det var ett rimligt alternativ om man förväntade sig att transplantatet skulle fungera under ett antal år.

Det framgår inte om man övervägt att kontakta andra sjukhus, eller andra sjukhuskliniker nationellt eller internationellt som kunde ha biträtt med kunskaper och erfarenheter som hade gjort att man sluppit beträda det medikolegala gränslandet. Ej heller framgår om andra specialister, exempelvis de lokala plastikkirurgerna, möjligen hade kunskaper som möjliggjort andra lösningar på det uppkomna problemet. Exempelvis diskuterades nya flaptekniker i litteraturen något senare, under år 2013 (13), men borde ha varit kända i varje högspecialiserad plastikkirurgisk verksamhet redan år 2011.

Regulatoriskaperspektiv,erforderligatillståndbeträffandehanteringavvävnader

Vid bearbetning, konservering, förvaring och distribution av mänskliga vävnader och celler avsedda för tillverkning av läkemedel för användning på människor gällde då bestämmelserna i läkemedelslagen (1992:859) och därtill anslutande författningar. (Sedan den 1 januari 2016 gäller den nya läkemedelslagen (2015:315). Ändringarna i jämförelse med tidigare lag är dock i huvudsak redaktionella.)


15

Dessa författningar angav redan då att det skall finnas ett tillverkningstillstånd utfärdat i enlighet med LMVs föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2004:7) om tillstånd för tillverkning och import av läkemedel. Ett sådant tillverkningstillstånd saknades.

Inom SU fanns emellertid redan då en fungerande Vävnadsinrättning för omhändertagande av klaffar och kärl (aorta), benämnd ”Homograftbanken Thoraxoperation”, som man bedömde lämplig även för att hantera den aktuella trakean.

Utredarna har uppfattat att en analys av tillverkningsprotokollen för de tillverkade vävnaderna syftande till att värdera om tillverkningen håller sådan kvalitet som ett tillverkningstillstånd från LMV krävt, ligger utanför utredningens ram. Av svar från MO framgår dock att såväl decellulariseringen som recellulariseringen följdes i realtid med mikroskopi på biopsier från det aktuella tillverkade transplantatet (bilaga 3) och utlämnande för transplantation skedde av den ansvariga på laboratoriet, professor Suchitra Holgersson, efter sådan kvalitetskontroll. Det framgår dock inte om denna kvalitetskontroll innefattade en detaljerad karakterisering av samtliga celltyper som transplanterades.

De aktuella åtgärderna innefattade även, som angivits ovan, intratrakeal behandling med tre olika tillväxtfaktorer som inte är registrerade läkemedel. Detta skedde inte som del i klinisk prövning eller efter annat tillstånd från Läkemedelsverket och utgör således ett brott mot då gällande Läkemedelslag (1992:859).

Etiskaochmedicinskaperspektiv,dokumentationavseendebehandlingarochöverväganden

Enligt tillgängliga journalhandlingar befann sig patienten i en mycket besvärlig situation där han upplevde mycket låg livskvalitet, sänkt autonomi med beroende av andra personer för att kunna upprätthålla säker luftväg, och svåröverkomliga praktiska problem att hantera dagligen. Det var därför rimligt att överväga en kirurgisk åtgärd. Det var även rimligt att acceptera en viss operationsrisk även om tillståndet patienten befanns sig i inte kan uppfattas vara livshotande.

Patienten hade under lång tid befunnit sig under vård på SU och det föreföll klart att den primära uppgiften bedömdes vara att ge patienten en så bra livskvalitet som möjligt. Man hade diskuterat olika alternativ med patienten. och såväl patienten, som dennes närstående var medvetna om att en ny metod som beskrivits som lyckosam hade publicerats i Lancet år 2008 (3). Utifrån detta perspektiv utgjorde det planerade ingreppet i första hand en upptrappning av de medicinska åtgärder patientens tillstånd krävde, även om det vetenskapliga stödet var begränsat.

Situationen innan operationen kan ses utifrån lagstiftarens perspektiv. Patientsäkerhetslagen (2010:659) föreskriver att hälso- och sjukvårdspersonalen ska utföra sitt arbete i överensstämmelse med vetenskap och beprövad erfarenhet. Frågan är då om denna vårdåtgärd genomfördes inom ramen för denna lag. Vid tolkningen av detta måste beaktas att den aktuelle patienten befanns sig inom en enhet som hade stor och lång erfarenhet av svåra trakeaproblem och som hade tagit del av den globala uppmärksamheten efter den tidigare nämnda operationen år 2008 vilken senare presenterades i en uppsats i tidskriften Lancet år 2008 (3). Man var även medveten om att litteraturen i övrigt innehöll olika typer av experimentella angreppspunkter på problemet hur trakeavävnad skall ersättas (9). Det beskrevs således i litteraturen vid denna tid att det saknades en etablerad och säker


16

utvecklingsväg framåt, även om tidigare fallbeskrivningar, som nämnts ovan, antytt att en decellulariserad trakea skulle kunna utgöra ett, ehuru suboptimalt alternativ.

Det bör påpekas att redan 2008 hade International Society for Stem Cell Research (ISSCR) antagit ”Guidelines for the Clinical Translation of Stem Cells”. Målsättningen med dessa internationella riktlinjer är att se till att stamceller överförs till kliniken på ett vetenskapligt och etiskt ansvarsfullt sätt. I riktlinjerna framhålls att det är särskilt viktigt att en stamcells-baserad medicinsk innovation, som föreligger i detta fall och i även de tre fallen med venösa graft, även utanför ett kliniskt forskningsprojekt blir föremål för både vetenskaplig och etisk utvärdering. Baserat på de fakta som presenterats bedömer utredarna sammantaget att det fanns visst om än mycket begränsat vetenskapligt underlag för den genomförda åtgärden. Däremot följdes inte den rekommendation i ISSCRs riktlinjer som säger att en skriven plan för den planerade stamcells-baserade proceduren skall godkännas i en peer-review process av lämpliga experter som inte har något egenintresse i denna procedur. Utredarna kan inte finna att den planerade proceduren blivit föremål för en sådan granskning varken när det gäller trakeatransplantationen eller de tre fallen med venösa graft.

Lagstiftaren säger även att vården, så långt som möjligt, skall utformas och genomföras i samråd med patienten. Så verkar i högsta grad ha varit fallet här. Patienten, och hans närstående, var i alla avseenden informerade, och önskade aktivt få det aktuella ingreppet genomfört.

På frågan om ingreppet genomfördes i enlighet med Läkemedelslagstiftningen blir man nog lite svaret skyldig. Vid ingreppet hade EU-förordning en 1394/2007/) som innebär ett undantag till det generella Läkemedelsdirektivet 2001/83/EG börjat gälla. Däri definierades begreppet ”avancerade terapier”. Läkemedelstillverkning enligt undantaget var dock fortfarande underkastat de lokala staternas kontroll. Formen för denna kontroll definierades först senare i SFS2011:234 och LVFS 2011:3 som, såsom nämnts ovan, ännu inte börjat gälla vid den aktuella åtgärden. Oaktat att det förelåg ett juridiskt gränsland vid tillfället är den rimligaste tolkningen att tillstånd för tillverkning av läkemedel hade krävts såsom föreskrivs i det generella direktivet.

Administrationen av exogena tillväxtfaktorer intratrakealt in vivo torde dock inte rymmas i de överväganden som gäller begreppet ”avancerad terapi” och förutsatte därför endera att de substanser som administrerades var registrerade som läkemedel eller att separat tillstånd hade erhållits från LMV. Ingendera av detta gällde här.

En uppenbar fråga är om den aktuella proceduren skulle betraktas som sådan forskning på människor som skulle etikprövas. Ingen sådan etikprövning gjordes. Utredarnas perspektiv är att det faktum att det endast finns begränsad vetenskaplig dokumentation för en vald kirurgisk åtgärd i sig inte utgör ett kriterium för att proceduren skall definieras som forskning. Vid bedömningen av denna fråga gäller nämligen att utvärdera om den aktuella behandlingen är ”vetenskapligt experimentellt eller teoretiskt arbete för att inhämta ny kunskap” eller ”utvecklingsarbete på vetenskaplig grund”. Här gäller språkligt inte det första kriteriet, eftersom syftet inte var att inhämta ny kunskap, utan att behandla den aktuelle patienten med en metod som inte var unik, utan som beskrivits tidigare. Däremot kan ifrågasättas om inte det laborativa arbete som beskrivs i separat uppsats (4) ryms inom begreppet ”utvecklingsarbete på vetenskaplig grund”. Slutsatserna av detta arbete redovisas på ett sådant sätt att det inte


17

finns utrymme för annan tolkning än att de syftar att lägga en vetenskaplig grund för fortsatt utveckling. För att citera diskussionens första mening:

We present a detailed histopathological study of the in vivo architecture of a transplanted tissue-engineered trachea graft.

Denna histopatologiska studie gjordes dessutom på material från den avlidne och kan härledas till denne. I och med detta torde lagstiftningen om etikprövning av forskning som avser människor vara tillämpbar (SFS 2003:460, 4§ punkt 5).

Utfall,uppföljningochdokumentationavdettaUtfallet är dels beskrivet i journal och dels i den tidigare nämnda vetenskapliga uppsatsen (4). Patienten extuberades morgonen efter operationen. En fiberbronkoskopi som gjordes tre dagar efter transplantationen visade öppna luftvägar. En ny fiberbronkoskopi åtta dagar efter operationen visade att transplantatet täcktes av ett brunaktigt membran, men luftvägen var öppen och anastomoserna var intakta. Som angivits ovan spolades den transplanterade luftstrupens inre vägg med tillväxtfaktorer på den tolfte dagen. Svabbar från trakeoskopi visade då växt av svamp (candida albicans) vilken behandlades med flukonazol. Efter två ytterligare fiberbronkoskopier och lokal behandling med svampmedel, minskade det membran som täckte den nya trakeans yta gradvis och var nästan försvunnet 20 dagar efter operationen. Då var diametern hos den donerade trakean densamma som diametern på patientens egen kvarvarande luftstrupe.

Patienten avled 23 dagar efter operationen. Vid obduktionen framkom, som angivits tidigare, att den donerade trakean var stabil med intakta anastomoser (bilaga 4). Det förelåg inga makroskopiska tecken på infektion på den nya trakeans ut- eller insida. Enligt obduktionsberättelsen var ”transplantatets slemhinna gråblå i färgen och är oretat”. Dessutom skrivs ”Inga tecken på blödning eller infektion. Transplantatet omhändertas av doktorerna från öronkliniken och det lämnas drygt cm-stor bit till patologen för histologisk undersökning. Således ses inga komplikationer i samband med transplantatet”. I det slutliga obduktionssvaret saknas dock beskrivning av resultatet av en mikroskopisk undersökning av den trakeabit som omhändertagits för histologisk undersökning. Sådan finns dock redovisad i den uppsats som publicerades och sedemera återtogs (4), och som har den ansvarige patologen Anikó Kovács som medförfattare. I densamma skrivs:

The seeded epithelial cells on the donor graft were found to partly cover the lumen with varied one- to multilayered squamous (Fig. 5C), which was similar to the epithelium in the original trachea. We found no ciliated, pseudostratified columnar epithelium. There was proliferation of capillaries containing endothelial cells—a clear sign of neovascularization both in the submucosa (Fig. 5C, D) and under the cartilage. However, we found no new arterioles or venules since the blood vessels had no tunica media or tunica adventitia, but capillary lumina with red platelets was observed. In the submucosa, there were nerve fibres (Fig. 5D) with S-100-positive nerve cells, bundles of α-sma-positive muscle cells (Fig. 5E) and serous glands. All the above observations (Fig. 5A–E) were found within 11mm from the anastomosis.

Enligt obduktionsprotokollet tolkades dödsfallet vara en följd av svår arteriosklerotisk hjärtsjukdom (bilaga 4). Eftersom han avled inom 30 dagar från operationsdatum klassas dödsfallet ändock som ”postoperativ död”, vilket är en skrivning som speglar att operationstraumat som sådant kan ha varit bidragande till tidpunkten för dödsfallet.


18

Patient 1 med extrahepatisk bypass, s.k. meso-Rex bypass, med ex vivo-modifierat och stamcellsförstärkt venöst allograft

Mottagaren var en 9,5 år gammal flicka som redan vid ett års ålder utvecklat trombocytopeni och splenomegali och då givits diagnosen idiopatisk trombocytopen purpura. Hon behandlades inom barnsjukvården för detta. När hon vid 9-års ålder uppvisade tilltagande esofagusvaricer och tecken på sviktande leverfunktion utreddes hon med avseende på prehepatisk portaobstruktion. Hon bedömdes på transplantationskliniken, SU med frågeställnigen om det förelåg behov av portatryckreducerande kirurgi i form av så kallad meso-Rex-bypass; en teknik som beskrivs nedan. Den preoperativa utredningen visade att den intrahepatiska portakärlbädden var svårvisualiserad, förmodligen på grund av att en extrahepatisk portavensobstruktion förelegat under många år. Preoperativ övervägdes sedvanliga val av blodkärl; se även nedan avseende detta. I händelse av att en öppenstående navelsträngsven saknades planerade man använda egen inre halsven. Efter preoperativ utredning bedömdes denna för kort. Det framgår dock inte om man övervägt om det fanns andra alternativ baserade på patientens egna vener. Operationen genomfördes den 1 mars 2011 varvid man använde ett 9 centimeter långt segment av en donerad iliacaven som ex vivo decellulariserats och därefter recellulariserats med endotelceller och glatta muskelceller differentierade från patientens egna stamceller vilka odlats ut från benmärg tagen 27 dagar innan operationen. Kvaliteten på det recellulariserade graftet följdes, enlighet svar från MO, i realtid med mikroskopi på biopsier från det aktuella tillverkade transplantatet under såväl decellulariseringsprocessen som under recellulariseringen (Bilaga 3). Det framgår inte om denna kvalitetskontroll innefattade en detaljerad karakterisering av samtliga celltyper som transplanterades.

Vetenskapligtunderlag,tillgängligdokumentation.Vid prehepatisk portavensobstruktion av lindrig grad kan farmaka i form av beta-blockad ge visst stöd. Vid otillfredsställande effekt av läkemedel, och vid höga portaventryck är dock portatryckreducerande kirurgi den enda vetenskapligt kända metoden att åstadkomma normalisering. Tidigare använda tekniker innebar i princip shuntning av blodet från portavensystemet till systemvensystemet i form av olika typer av så kallade ”porta-cavashuntar”. En utveckling utgjordes av den så kallade meso-Rex metoden som beskrevs första gången 1992. En bra beskrivning av proceduren finns i (14) och visas även schematiskt i nedanstående figur. Åtgärden innebär att portablodet leds från den övre mesenterialvenen förbi det ockluderade portavensegmentet till en intrahepatisk öppenstående portavensgren, i detta fall området där navelvenen går in i den vänstra portavenen. Detta område kallas ”Rex-recessen” efter den österrikiske anatomen Hugo Rex. Därav begreppet meso-Rex. Denna teknik innebär ingen shuntning av portablodet förbi levern, har därför inte de negativa konsekvenserna som de olika typerna av porta-cava-shuntar har, och är i realiteten en ”bypass” snarare än en shunt. Meso-Rextekniken, som framförallt utvecklades som alternativ vid svårt påverkat portablodflöde vid eller efter levertransplantation, var redan 2010 etablerad som förstahandsalternativ vid prehepatisk portavensobstruktion. Tekniken förutsätter dock att det finns en tillgänglig fungerande ven. Den överlägset vanligaste venen som, enligt tillgänglig litteratur, används är den ena sidans inre halsven. Ett alternativ är navelvenen som om den är öppetstående kan in situ-kopplas till den övre mesenterialvenen.

Det är kvarför eshuntför

Figur. SPilspetsLPV = v

Sammanåstadkoerfarenhvälja jusdonatoravseendåtgärdenandra algraft i avensystedock tidett dece(http://wskapa etsådana hbilaga 3

Journaltdecemb2011 attsaknas dolika bedvs 8 dagenomf

känt att striken undergruprsök, eller i

Schematisk sar visar denvänster port

nfattningsvmma en mehet. Den krist den valda

r. Denna mede klinisk tiln, men möjllternativ fanartärkärlbädemet, bland

digare erfareennium. Sådwww.cryoliftt biotekniskhade gjorts

3.

Kontaktedessa

texten angeber 2010 avst det fanns edock anteckehandlingsaagar efter näfördes som n

kturering, ocpp patienter sista hand

illustration n ockluderadtaven, RPV

is torde det,eso-Rex bypitiska frågesa strategin metod var heltllämpning iligen en vetnns till budsden, har sål

d annat för menhet av att

dana är komfe.com). Dekt tillverkatpå människ

ermedolik

r att gemenseende möjlen idé om vkning att detalternativ övämnda samtnämnts ovan

ch till och mr kommer alevertranspl

av meso-Rede prehepat = höger po

, utan att allpass på dennställningen ämed användt obeprövad portavenentenskaplig rs. Kryopreseledes visat smeso-Rex (använda de

mmersiellt tilessutom hart blodkärl täkor redan fö

kamyndigh

sam diskusslig åtgärd m

vad man avst genomfört

vervägdes uttal, togs benn operation

6 Fö

19

med ocklusiatt åtgärdas mlanteras.

ex bypass. Ptisk portaveortaven. Anp

la detaljer rna patient bär snarare o

dning av de-d och hade an. Det fannsrational somerverade iliasig fungera 16), och bedecellulariserllgängliga fr sedan längäckt med egöre 2011. De

heteroche

sion hade fömed meso Resåg genomföts en formaltifrån ett risnmärg för st

nen utan kom

örutsättninga

ion av en memed olika ty

Pilar anger benen. SMV =passad från

edovisas, habaserat på såom det fanns- och sedan aldrig beskrs således ing

m motiveradacakärl, sommycket dålidömdes interade grafts ifrån företagege bedrivits gna endotelcelar av dess

etiskafora

örts med baex bypass. Döra och att fliserad multsk-nyttoperstamcellsodl

mplikatione

ar, genomföra

eso-Rex-byyper av förn

blodets flöd= övre mese(15).

a funnits unåväl vetensks vetenskaprecellularis

rivits i litteraget vetenska

de ett terapifm är rimligaigt vid anväe användbarinom kärlkiet CryoLife forskning s

celler. Vissasa arbeten fi

aochdokum

arnläkare ocDet antecknföräldrarna tiprofessionspektiv. Denling och denr.

andeprocess

ypass förekonyade bypa

desriktning.enterialvene

nderlag för akap som beppligt underlaserad ven fråaturen tidigapligt underförsök om ina alternativ ändning i ra här. Det firurgin sedae som syftar tia försök meinns referera

mentation

ch MO den 2nas den 25 jinformerats

nell konferenn 2 februarin 1 mars 20

och utfall

ommer, ss- eller

en,

att prövad ag för att ån

gare rlag för nga som

fanns an minst

ill att d ade till i

nav

2 anuari s. Det ns där i 2011, 11


20

Den diskussion kring regelverk som fördes finns rekonstruerad i efterhand och redovisas i dokument erhållet från MO (bilaga 5). Telefonkontakt togs med Lennart Åkerblom på LMV och med professor Anders Lindahl, som var den person inom GU/SU som bedömdes ha störst kunskap om den nya lagstiftningen och som deltagit mest aktivt i uppstruktureringen av vävnads/biobanker på en nationell nivå i samband med att staten satsade pengar efter EU direktiven. Båda menade att tillståndet för vävnadsinrättningen ”Homograftbanken”, som gällde för hjärtklaffar, men som i realiteten innefattade även aorta och andra kärl, var tillämpbart. Det beskrivs att perspektivet från båda dessa personer var att man genom att använda den tänkta metoden kunde undvika att utsätta barnet för en farligare sådan.

Likaså analyserades de etiska perspektiven tillsammans med sjukhusprästen DB och professorn i klinisk genetik Jan Wahlström i en gruppering benämnd ”Etiskt Forum”. Minnesanteckningar har nerskrivits i efterhand. Se bilaga 6. Dessa samtal syftade, såsom de beskrivits vid samtal med DB, till att säkerställa att de etiska perspektiven utgjorde del av beslutsfattandet, och utmynnade inte i en specifik rekommendation.

AlternativametoderDen första frågan är om en icke-kirurgisk behandling skulle ge ett tillfredsställande resultat. Så bedömdes inte vara fallet. Utan åtgärd har barn med detta svåra och progredierande tillstånd en mycket långsam mognadsutveckling och en tilltagande portahypertension med stor risk för till och med letal blödning från esofagusvaricer. Medicinsk behandling kan delvis fördröja processen. Frågan kan därför omformuleras till att gälla vilken kirurgisk metod som är lämpligast. Den enklaste konservativa åtgärden är förstås sklerosering av de esofagusvaricer allteftersom de uppträder och antar riskabel storlek. Denna åtgärd är dock endast symptomatisk och eliminerar inte grundproblemet, det höga trycket i portavensystemet. Den valda metoden, en meso-Rex bypass, var som redovisats ovan, redan år 2011 att anse som den mest adekvata åtgärden. Först i andra hand kan diskuteras olika typer av porta-cava shuntar. Dessa är dock förenade med stor fortsatt morbiditet, även om portatrycket normaliseras. Till sist är alternativet en levertransplantation som ses som en sista åtgärd, med alla sina risker och följder, men där slutresultatet är fullgott i stor grupp patienter.

När beslutet att genomföra en operation med meso-Rex bypass var fattat gällde frågan vilka olika graftalternativ som var lämpligast och som fanns att tillgå. Denna fråga har diskuterats ovan. Som nämnts utgör en av de inre halsvenerna det överlägset vanligaste graftet, och har en mycket hög lyckandefrekvens. Hos vissa barn är även navelvenen öppetstående och användbar. Sedan den första operationen redovisades år 1992 (17) har efterhand antalet publicerade och använda kärlalternativ ökat. Uppsatser som publicerats efter att den aktuella patienten opererats redovisar exempelvis patientmaterial där även andra alternativa autologa vengraft hade använts redan innan de aktuella operationerna, men det är inte klarlagt i vilken omfattning sådana erfarenheter var spridda utanför en trängre krets.

Det går under alla omständigheter inte att avgöra om det, utöver vad som nämnts ovan, funnits andra kända alternativ att åstadkomma en fungerande meso-Rex bypass med användning av patientens egna venstrukturer vid den aktuella operationen. En tolkning av litteraturen anger att frågan om vilka alternativ som i realiteten varit möjliga kunde definitivt besvaras först intraoperativt. Ett exempel på tänkbart alternativ anges i referensen (18) från år 2009 som beskriver en situation där en vald inre halsven visade sig vara för kort, men ändock kunde användas efter mobilisering av övre mesenterialvenen, något som var möjligt just i det aktuella fallet. Ett annat exempel finns i referens (19) från år 2007 som visar hur under vissa


21

förhållanden bland annat den vänstra magvenen (vena gastrica sinistra, vena coronaria), mjältvenen, eller rosenvenen (vena saphena magna) kan användas var för sig eller i kombination med en inre halsven. Först när sådana kända alternativ hade övervägts, och inte perioperativt befunnits möjliga, hade det varit rimligt att överväga ett helt obeprövat alternativ med ett experimentellt tillverkat graft av den typ som använts här. Det framgår inte klart av operationsberättelsen vilka intraoperativa överväganden som gjorts och med vilket intentionsdjup man verkligen försökt åstadkomma en fungerande meso-Rex bypass med autologa kärl med mål att slippa använda det graft man redan då visste var tillverkat i strid med den svenska läkemedelslagstiftningen. Det går inte heller att avgöra om diskussioner förts med andra specialister inom Göteborgssjukvården med stor kärlkirurgisk erfarenhet.


Vid bearbetning, konservering, förvaring och distribution av mänskliga vävnader och celler avsedda för tillverkning av läkemedel för användning på människor gäller bestämmelserna i läkemedelslagen (1992:859) och därtill anslutande författningar (bl. a SFS 2011:234). Denna sista reglerar, som angivits ovan, sjukhusundantaget för tillverkning av läkemedel för så kallade avancerade terapier. Lagstiftningen anger att det skall finnas ett tillverkningstillstånd utfärdat i enlighet med LMVs föreskrifter och allmänna råd (LVFS 2004:7) om tillstånd för tillverkning och import av läkemedel. Inom SU fanns redan då en godkänd vävnadsinrättning för klaffar där hantering kan ske. Däremot förelåg inte tillverkningstillstånd för den aktuella avancerade terapiformen.


Patientens kliniska tillstånd var ytterst besvärligt med uppenbarligt dålig prognos utan den tänkta behandlingen.

Den finns en omfattande kärlkirurgisk forskning som syftar till att skapa ersättningsalternativ för sjuka eller frånvarande blodkärl och en stor förståelse för de krav som skall ställas på ett välfungerande sådant. De genomförda åtgärderna är helt igenom rationella utifrån denna vetenskapligt baserade kunskap, även om det saknades kunskap om hur i detalj ett nytt och i denna situation fungerande blodkärl skulle tillverkas på ett säkert sätt.

Journalhandlingarna beskriver att barnets närstående var fullt informerade och deltog i beslutsfattandet. Däremot saknas i journalhandlingarna information om en definierad multiprofessionell konferens där de olika alternativ som stod till buds diskuterades utifrån ett risk-nyttoperspektiv.

På frågan om ingreppet genomfördes i enlighet med Läkemedelslagstiftningen blir man nog lite svaret skyldig. Vid ingreppet hade EU-direktiv 1394/2007/) som innebär ett undantag till det generella Läkemedelsdirektivet 2001/83/EG börjat gälla. Däri definierades begreppet ”avancerade terapier”. Läkemedelstillverkning enligt undantaget var dock fortfarande underkastat de lokala staternas kontroll. Formen för denna kontroll definierades senare i SFS2011:234 och LVFS 2011:3 som, vilket nämnts ovan, ännu inte börjat gäller vid den aktuella åtgärden. Oaktat att det förelåg ett juridiskt gränsland vid tillfället är den rimligaste tolkningen att tillstånd för tillverkning av läkemedel hade krävts såsom föreskrivs i det generella direktivet.


22

En uppenbar fråga är om den aktuella proceduren skulle betraktas utgöra sådan forskning på människa som skulle etikprövas, något som under alla omständigheter inte gjordes. Härvidlag torde gälla att det faktum att det endast finns begränsad vetenskaplig dokumentation för en vald kirurgisk åtgärd i sig inte utgör ett kriterium för att proceduren skall definieras utgöra del i forskning. Vid bedömningen av denna fråga gäller snarare att utvärdera om den aktuella behandlingen utgör del i ”vetenskapligt experimentellt eller teoretiskt arbete för att inhämta ny kunskap” eller ”utvecklingsarbete på vetenskaplig grund”. Språkligt gäller inte det första, eftersom syftet inte var att inhämta ny kunskap, utan att behandla patienten med en metod som beskrivits tidigare. Däremot kan ifrågasättas om inte de laborativa undersökningar av det tillverkade graftet som gjordes och som senare publicerades (20), och som dessutom primärt inte kunde motiveras för att ge just denna patient bästa möjliga vårdresultat, ryms inom begreppet ”utvecklingsarbete på vetenskaplig grund”. Detta styrks även av uppsatsens titel:

Transplantation of an allogeneic vein bioengineered with autologous stem cells: a proof-of-concept study

Begreppet ”proof-of-concept” innebär just ett ”bevis” för generaliserbarheten i ett visst koncept, eller teori, som därvid kan utgöra grunden för fortsatt utveckling inom det aktuella området. Det ryms då i begreppet ”utvecklingsarbete på vetenskaplig grund”. Detta nämnda perspektiv innebär konkret att åtgärderna inte endast är att anse som hälso- och sjukvård, utan även ryms i ett forskningsbegrepp. En sådan tolkning är för övrigt helt i linje med den som beskrivits i Belmontrapporten (21) där forskning innebär att man utvecklar eller bidrar till generaliserbar kunskap.

Utfall,uppföljningochdokumentationavdettaEtt år efter operationen tvingades man till reoperation på grund av anastomosstriktur och en ny meso-Rex bypass gjordes den 29 februari 2012, även denna gång med recellulariserad donatorven. Därefter har man upprepade gånger tvingats göra ballongvidgningar av anastomosstrikturer. Patienten har nu flyttat till Norge och har en sådan sjukdom att hon kommer att ha livslång uppföljning. MO anger att han träffat henne i samband med återbesök på Rikshospitalet hösten 2015, dvs. mer än 3 år efter senaste operationen, och hon uppvisade då normal utveckling och tillväxt.

Patient 2 med extrahepatisk bypass, s.k. meso-Rex bypass, med ex vivo-modifierat och stamcellsförstärkt venöst allograft.

Mottagaren var en 4 år gammal flicka där man diagnosticerat prehepatisk portahypertension, som föranledde vård inom barnsjukvården. På grund av tilltagande esofagusvaricer och påverkad leverfunktion remitterades hon till transplantationskliniken för en bedömning av huruvida en kirurgisk åtgärd var nödvändig. Det framgår av journalhandlingarna att föräldrarna givits omfattande information, och med angivande av de olika alternativ som stod till buds. Donatorutredning av fadern påbörjades i händelse att levertransplantation skulle bli aktuell. Preoperativ utredning innefattade datortomografi av halskärlen, vilka bedömdes vara i kortaste laget för att kunna användas som bypass. Hon opererades den 11 oktober 2012 med en meso-Rex bypass preparerad på samma sätt som tidigare patient, men med en skillnad. Här hade recellulariseringen åstadkommits med hjälp av progenitorceller från hennes eget blod taget innan operationen (22). Cellerna som användes för att recellularisera detta graft var således inte desamma som användes att recellularisera graftet till Patient 1. Det är oklart vilka


23

vetenskapliga överväganden som ledde till att man bytte celler för recellularisering. Det framgår inte heller om kvalitetskontrollen innefattade en detaljerad karakterisering av samtliga celltyper som transplanterades och om dessa skiljde sig kvantitativt eller kvalitativt mellan graften på Patient 1 och 2.

Vetenskapligtunderlag,tillgängligdokumentation.Se Patient 1.


I journalen framgår inga etiska eller regulatoriska överväganden i övrigt. I efterhand finns dock dessa rekonstruerade i text som underlag till denna utredning (bilaga 6). Även här anges att man hade haft hade muntlig kontakt med Lennart Åkerblom på LMV och med professor Anders Lindahl. Båda menade att det godkända vävnadstillståndet för klaffar var tillämpbart. Explicita överväganden som speglar problemet att det saknas tillverkningstillstånd saknas dock helt. Även här har samtalats med sjukhusprästen Daniel Brattgård DB och professorn i klinisk genetik Jan Wahlström avseende etikproblematik. Minnesanteckningar har nerskrivits i efterhand. Se bilaga 6. Dessa samtal syftade, såsom de beskrivits av DB, till att säkerställa att de etiska perspektiven utgjorde del av beslutsfattandet, och utmynnade inte i en specifik rekommendation

AlternativametoderSe Patient 1.


Den nya svenska lagstiftningen avseende kontroll av avancerade terapier (SFS2011:234 och LVFS 2011:3) hade börja gälla den 1 juni 2011 och var således helt tillämpbar här. Däri föreskrivs bland annat att LMV skall ge tillverkningstillstånd för läkemedel för avancerade terapier. Sådant har inte ansökts om i detta fall. Ett övergripande perspektiv på de regulatoriska förhållandena återfinns i sektionen ”Slutsatser och perspektiv” senare i texten.

I övrigt gäller samma bedömning som för patient 1.


Även denna patient har en mycket besvärlig situation med uppenbarligt dålig prognos utan den tänkta behandlingen, eller levertransplantation. Journalhandlingarna anger att föräldrarna givits omfattande information, med angivande av de olika alternativ som stod till buds. Situationen var så besvärlig att rutinmässig levertransplantation övervägdes och sedvanlig donatorutredning påbörjades av fadern redan innan meso-Rex bypassoperationen. Den planerade åtgärden hade som mål att normalisera det höga portatrycket med undvikande av sådan levertransplantation. Detta perspektiv utgjorde en viktig del av den etiska bedömningen (bilaga 6).

Utfall,uppföljningochdokumentationavdettaJournalen anger att meso-Rexbypassen fortfarande fungerar när det nu gått fyra år efter operationen, men det föreligger en kvarstående portahypertension och splenomegali.


24

Patienten har pågående antikoagulation med Waran och kommer sannolikt livslångt att vårdas inom den högspecialiserade sjukvården.

Patient 3 med extrahepatisk bypass, sk meso-Rex bypass, med ex vivo-modifierat och stamcellsförstärkt venöst allograft.

Mottagaren var en endast 22 månader gammal flicka med multipla missbildningar där man redan vid 8 månaders ålder diagnosticerade en prehepatisk portahypertension och stora esofagusvaricer. På grund av tilltagande esofagusvaricer och påverkad leverfunktion bedömdes en kirurgisk åtgärd vara nödvändig. Även i detta fall anger journalhandlingarna att föräldrarna givits omfattande information med angivande av de olika alternativ som stod till buds. Donatorutredning av fadern påbörjades i händelse att levertransplantation skulle bli aktuell. Den preoperativa utredningen visade en inre halsven som var 7 drygt cm vilket bedömdes vara för kort för att fungera som graft. Flickan opererades den 3 december 2012 med anläggning av en meso-Rex bypass på samma sätt som patient 2 med recellulariseringen åstadkommen med hjälp av progenitorceller från hennes eget blod taget innan operationen (22). Därefter trasslade bypassen och man tvingades till ny meso-Rex bypass den 31 juni 2013 med samma metodik. Även denna fungerade dåligt och ockluderade. Uppfattningen var att detta berodde på de små förhållandena och på en dåligt utvecklad intrahepatisk kärlbädd. Då portahypertensionen progredierade blev hon levertransplanterad i juni 2015, dock med misslyckat resultat på grund av tidiga vaskulära problem. Hon står när detta skrivs på väntelistan för retranspantation.

Vetenskapligtunderlag,tillgängligdokumentation.Se Patient 1.


Journalen ger ingen information om hur kontakter med myndigheter och den etiska bedömningen genomförts. I efterhand finns denna rekonstruerad i text (bilaga 6). Även här hade muntlig kontakt tagits med Lennart Åkerblom på LMV och med professor Anders Lindahl, GU som båda menar att det godkända vävnadstillståndet för klaffar och kärl är tillämpbart. Även här har samtalats med sjukhusprästen DB och professorn i klinisk genetik Jan Wahlström avseende etikproblematik. Minnesanteckningar har nerskrivits i efterhand. Dessa samtal syftade, såsom de beskrivits av DB, till att säkerställa att de etiska perspektiven utgjorde del av beslutsfattandet, och utmynnade inte i en specifik rekommendation.

AlternativametoderSe Patient 1


Den nya svenska lagstiftningen avseende kontroll av avancerade terapier (SFS2011:234 och LVFS 2011:3) hade börja gälla den 1 juni 2011 och var således helt tillämpbar här. Däri föreskrivs bland annat att LMV skall ge tillverkningstillstånd för läkemedel för avancerade terapier. Sådant har inte ansökts om i detta fall.


25

I övrigt gäller samma bedömning som avseende patient 1.


Även denna tredje patient hade en mycket besvärlig situation mycket tidigt i livet med uppenbarligt dålig prognos utan den tänkta behandlingen, eller levertransplantation. Journalhandlingarna anger att föräldrarna informerats löpande av såväl barnläkare som av transplantationskirurg. Det slutliga medgivandet från föräldrarna avseende den föreslagna åtgärden gavs av föräldrarna utan MO eller annan transplantationskirurg närvarande. Som angivits ovan var även detta barn föremål för en etikdiskussion i etiskt forum (bilaga 6).

Även i detta fall saknas journaldokumentation om att det förekommit en multiprofessionell konferens där barnets situation, liksom möjligheten till bättring analyserats utifrån ett risk-nyttoperspektiv.

Utfall,uppföljningochdokumentationavdettaJournalhandlingarna anger att det redan tidigt efter operationen stod klart att graftet inte fungerade. Även reoperationen trasslade och portahypertensionen progredierade. Hon levertransplanterades därför den 11 juni 2015, 2,5 år efter den första mesoRex-operationen. Även här sviktade åtgärderna på grund av tidiga kärlproblem och hon står i skrivande stund på väntelista för retransplantation.

Slutsatser och perspektiv

Vävnads‐ochläkemedelslagstiftningProcesserna genomfördes under en tidsperiod med pågående omfattande förändringar av direktiv, lagar och regler avseende användning av vävnader och celler, vilket starkt påverkade all klinisk verksamhet inom detta område. När lagen SFS 2008:286 med efterföljande reglering från Socialstyrelsen och LMV började gälla tillsköt därför staten 119 miljoner kronor till huvudmännen under en 10-årsperiod för att underlätta genomförande av direktiven, och de krav som lagen och föreskrifterna föreskrev. Sveriges Kommuner och Landsting, SKL, tillsatte även en nationell projektgrupp för att hantera genomförandet. I det arbete som följde deltog professionen från alla universitetssjukhus, så ock från SU.

Innan dess gällde att vävnader av olika slag, bland annat blodkärl, hade tillvaratagits i samband med donationer på ett mindre reglerat sätt sedan åtminstone 1960-talet. Anledningen var att det fanns (finns) ett behov av att ha tillgång till optimal vävnad för att kunna reparera blodkärl i samband med tekniskt besvärliga organtransplantationer. Enligt utsago (MO) planerades i Göteborg under mitten på 1990-talet en biobank för frysta (kryopreserverade) blodkärl, men detta infördes inte vid detta tillfälle. I stället infördes år 2009, efter de nya regelverken, en vävnadsbank; vävnadsinrättning, efter tillstånd från Socialstyrelsen, senare IVO, där man kunde kryopreservera aortarot samt klaffar, och som administrerades från Thoraxkliniken. Denna av IVO (tidigare Socialstyrelsen) godkända vävnadsinrättning benämndes ”Homograftbanken” Material som omhändertagits i samband med organuttagning tillfördes då denna vävnadsinrättning. Vid det aktuella tillfället var formuleringen att man där hanterade ”hjärtklaffar”, så även i protokoll från Socialstyrelsens inspektion 2012-05-11, men i realiteten utsträcktes detta till aorta(rot), och även andra kärl. Över tid har verksamheten utökats och efter inspektion 2016-09-09 har IVO registrerat att inrättningen idag hanterar


26

hjärtklaffar, kärlgraft, trakea (IVO dnr 5791/2016) och autologa skallben (IVO dnr 19794/2016).

Den mycket ångsamma implementeringen av den nya lagstiftningen visas även i att LMVs första beviljade tillstånd för vävnadsinrättning avsedd för läkemedelstillverkning var från mars 2011, och att det till dags dato endast beviljats sex sådana tillstånd i landet. Tillverkningstillstånd har hittills endast beviljats tre inrättningar och då med totalt fem olika tillverkningstillstånd, det första i mars 2013. Underlaget framgår i Bilaga 7.

Det förelåg tidigare inget behov att överväga att den av IVO godkända vävnadsinrättningen även skulle vara aktuell för läkemedelstillverkning och man har därför inte övervägt att ansöka om tillstånd för vävnadsinrättningen även från LMV såsom föreskrivs i LVFS 2011:4. Konsekvensen av detta är i princip att LMV inte prövat om den aktuella vävnadsinrättningen uppfyller de specifika kvalitets- och säkerhetsnormer som gäller för läkemedelsproduktion.

Gemensamt för de fyra åtgärderna som genomfördes på SU åren 2011 och 2012 är även att det saknades tillverkningstillstånd såsom föreskrivs i LVFS 2011:3. Denna lag trädde dock i kraft först den 1 juni 2011, dvs. efter de två första operationerna. Formellt torde, oaktat detta det krav om tillverkningstillstånd som föreskrivs i den dåvarande Läkemedelslagen, SFS 1992:859, gälla. Samtidigt bör beaktas att kontakterna med LMV angående detta har givit svar som kan tolkas som att även LMV respekterat en uppfattning att det kliniskt varit fråga om mycket speciella omständigheter och att man därför kunde acceptera att tillverkningstillstånd inte krävdes. Trovärdigheten i detta, i realtid inte validerade perspektiv, är att en intern e-postkomunikation från MO år 2013 (bilaga 8) angående planering av ytterligare en patient, som visserligen till sist inte blev åtgärdad säger:

Jag har nu pratat med Lennart Åkerblom på LMV och han i sin tur med ansvarig på Socialstyrelsen i dessa frågor. Slutsatsen är att man fortfarande kan hantera detta på enstaka fall per fall basis. Orsaken är att vi fortfarande är i sökfas till att hitta bästa protokoll för regenererade blodkärl.

Sett från ett generellt perspektiv är det rimligt att den som, oavsett vilka bevekelsegrunder som motiverar detta, tillverkar ett läkemedel för avancerad terapi i största möjliga utsträckning anpassar sina rutiner till det regelverk som gäller för ett formellt tillverkningstillstånd, även om man saknar sådant. Detta motiveras utifrån perspektivet att detta regelverk skall ses som ett rättesnöre vars viktigaste syfte är att säkerställa att den produkt som en patient exponeras för uppfyller uppsatta krav. Regelverket nämner här framförallt goda och anpassade lokaler, en GMP-liknande tillverkningsprocess och säkra rutiner för frisläppande av produkten. Utredningen har inga möjligheter att i efterhand göra en detaljerad bedömning av i vilken omfattning sådana principer följts vid den aktuella tillverkningen.

Det har till exempel inte gått att klarlägga, och ligger utanför utredningsuppdraget, att bedöma i vilken omfattning de som ansvarade för tillverkningen av den använda trakean respektive de använda blodkärlen hade kunskap om vad som krävdes för tillverkning i enlighet med gällande lagstiftning, och därför gjorde vad som var möjligt för att uppfylla lagens intentioner, oaktat man insåg att man agerade utan formellt tillstånd från LMV. Formulerade frågor till LMV i e-post i maj 2012 speglar dock att sådan kunskap saknades åtminstone vid den tidpunkten (bilaga 9). Å andra sidan kan man av intern e-postkommunikation från MO den 7 oktober 2013 (bilaga 10) dra slutsatsen att det förelåg en sann målsättning att uppfylla gällande regelverk och anpassa verksamheten så att tillverkningstillstånd kunde erhållas


27

Till sist en reflexion och ett perspektiv avseende det upplevda oklara rättsläget under implementeringstiden av det gällande regelverket. Det kan i efterhand ifrågasättas om man inte i en sådan medikolegalt svajig miljö borde ha varit extra noga med att försäkra sig om att det fanns starkt internt stöd från sjukhusets ledning för de procedurer man avsåg genomföra, oaktat det bedömdes att dessa var medicinskt nödvändiga. Å andra sidan hade i realiteten LMV under implementeringstiden överseende med användningen av metoder som tidigare faktiskt använts kliniskt på ett oreglerat sätt, men som då kom att inrymmas i gällande regelverk.

De intratrakeala kemikalier (tillväxtfaktorer) som användes efter trakeatransplantationen har tillförts i strid med då gällande Läkemedelslag.

EtikfrågornaDe fyra åtgärderna har resulterat i åtminstone tre publikationer (4, 20, 22). I dessa redovisas etiska överväganden och etisk process, som har fokus på själva åtgärderna sett från patienternas perspektiv.

Vid de aktuella tidpunkterna saknade enligt DB såväl SU som Sahlgrenska Akademin inom GU en tydlig etikgruppering med mål att ge stöd i såväl en klinisk vardag som avseende klinisk forskning. Förslag till sådan hade tidigare framförts från de etikaktiva inom verksamheten men detta hade inte lett till skapandet av en formell struktur att replikera på vid upplevda svårlösta etikkonflikter. Begreppet ”etiskt forum” som används i inlagor från HE och MO var i realiteten en gruppering som uppstod i samband med de aktuella fallen med DB och dåvarande professorn i klinisk genetik Jan Wahlström som bärande krafter. Ansvaret för att det saknades en formaliserad etikgruppering och en i förväg definierad process för etikhantering av svåra vårdkonflikter vilar på SU som sådant.

Ett gemensamt perspektiv som gör att såväl etikfrågorna som den preoperativ beslutsgången är svår att klarlägga i efterhand är att journalhandlingarna berör dessa frågor ytterst sparsamt, och ibland inte alls. Det saknas således journalanteckningar från sammankallade multiprofessionella konferenser där överväganden avseende olika alternativ jämförs med varandra. Likaledes saknas dokumenterad information avseende vilka etiköverväganden som gjorts, och i vilket forum. Trots detta framskymtar, efter samtal med såväl HE som MO och DB, perspektivet att etikövervägandena tagits på stort allvar.

De tre publikationerna (4, 20, 22) har inte etikprövats utifrån perspektivet att de skulle kunna rymmas inom rekvisitet för ”forskning på människor”. Utredningen anser att detta rekvisit är uppfyllt och kan ange flera argument för detta.

Det första argumentet utgår från den Centrala Etikprövningsnämndens egen tolkning (23) som använder nedanstående språk (vår understrykning):

Centrala etikprövningsnämnden har således i åtskilliga fall framhållit att ett projekt är avsett att läggas till grund för en disputation eller annars ingå som en del i en doktorsavhandling eller att projektet skall utföras av eller under handledning av kvalificerade forskare. Detta bör uppfattas så att nämnden, när det inte finns alldeles speciella skäl, har anledning att under sådana förhållanden utgå från att det finns en vetenskaplig frågeställning som är avsedd att belysas på ett systematiskt sätt.

Det andra argumentet utgörs av skrivningen i en av uppsatserna (4) som anger:

We present a detailed histopathological study of the in vivo architecture of a transplanted tissue-engineered trachea graft.


28

Det tredje argumentet är generellt och utgår från det faktum att samtliga tre uppsatser redovisar resultat som baseras på undersökningar som inte primärt behövdes för själva vården av den enskilde patienten, utan för att återföra kunskap till det laboratoriet som tillverkade den konstgjorda luftstrupen respektive de konstgjorda kärlen. Detta argument inryms även i det perspektiv som finns i Belmontrapporten som kan ses som en grundbult i perspektivet på forskning på människor (21).

Ett fjärde argument är att det i rubriken till en av publikationerna (15) skrivs att det rörde sig om en ”proof-of-concept study”, ett uttryck som normalt används om ett steg i utvecklingen av en vetenskapligt baserad metod.

DokumentationGenerellt sett saknar den tillgängliga journalen betydande mängd information avseende överväganden inför de utförda ingreppen. Detta gäller, såsom nämnts ovan, såväl etikproblematiken som den medikolegala situationen och den preoperativt analyserade kvaliteten på de transplanterade graften, men även beslutsprocessen. Vad gäller beslutsprocessen saknas en dokumenterad risk-nyttoanalys och ett dokumenterat multiprofessionellt perspektiv. Denna brist gör att det är svårt att i efterhand otvetydigt få ett grepp över de olika stegen i analysen innan ingreppen. Själva genomförandet förefaller dock ha dokumenterats enligt gängse vårdrutiner.

Det utarbetades inget journalfört uppföljningsprogram som skulle säkerställa att resultaten dokumenterades och analyserades på ett strukturellt sätt. Å andra sidan hade samtliga patienter en svår och långvarig sjukdom av den arten att de skulle omhändertas inom högspecialiserad barnsjukvård under överskådlig tid, vilket säkerställde att nödvändig dokumentation skedde.

Intrycket, även om det inte alltid gått att utläsa i journalhandlingarna, är ändock att behandlande läkare inom barnsjukvården haft tät kontakt med MO i efterförloppet till åtgärderna och att MO kontinuerligt, och på ett ansvarsfullt sätt, kunde följa upp de åtgärder som genomförts.

RiskperspektivDet hade funnits anledning att göra en övergripande preoperativ riskanalys av de planerade åtgärderna, och i denna analys inrymma en tolkning av det vetenskapliga underlaget till åtgärderna. Visserligen gäller att det saknades vetenskapligt stöd för användningen av de gjorda kärlgraften tolkat från det faktum att dessa graft inte använts tidigare kliniskt. Å andra sidan gäller att graft av den typ det rört sig om är avsedda att implanteras i ett sterilt operationsfält. Tidigare erfarenheter av ett otal olika varianter av sådana kärlgraft har visat att den största risken patienten utsätter sig för vid användningen av nya varianter av graft är att graftets kontakt med det cirkulerande blodet inte är optimal och att graftet därför ockluderar. En förutsättning för en sådan riskbedömning är dock att graftet tillverkas med en sådan säkerställd kvalitet som skulle ha varit fallet om tillverkningsprocessen var godkänd av LMV. Här hade inte så skett. Under alla omständigheter skall man i den aktuella situationen ändock framförallt beakta risken för just graftocklusion efter användning av de aktuella graften och jämföra den risken med den som är känd vid användning av andra artificiella graft.

Ett viktigt perspektiv är att det här fanns möjlighet att eskalera vårdinsatserna i händelse av att graftet inte fungerade. Till sist fanns levertransplantation som alternativ.


29

Förhållandena vid trakeatransplantationen var något annorlunda. Här förelåg internationell erfarenhet i form av åtminstone två opererade patienter med denna typ av teknik, och man kan säga att det fanns viss begränsat vetenskapligt stöd för åtgärden. Å andra sidan fanns ingen självklar ”nästa åtgärd” för denna patient i händelse av misslyckande.

7 Referenser

30

7. Referenser 1. Editorial. Surgical research: the reality and the IDEAL. Lancet. 2009 Sep 26;374(9695):1037. PubMed PMID: 19782850. Epub 2009/09/29. eng. 2. Läkemedelsverket. Sjukhusundantag 2012 [updated 2012-03-30; cited 2016-08-22]. Available from: https://lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Sjukhusundantagen/. 3. Macchiarini P, Jungebluth P, Go T, Asnaghi MA, Rees LE, Cogan TA, et al. Clinical transplantation of a tissue-engineered airway. Lancet. 2008 Dec 13;372(9655):2023-30. PubMed PMID: 19022496. 4. Berg M, Ejnell H, Kovacs A, Nayakawde N, Patil PB, Joshi M, et al. Replacement of a tracheal stenosis with a tissue-engineered human trachea using autologous stem cells: a case report. Tissue engineering Part A. 2014 Jan;20(1-2):389-97. Retracted May 5, 2016. PubMed PMID: 24004248. 5. Iro H, Zenk, J., von Glaß, W., Weidenbecher, M. Segmental resection in the treatment of tracheal stenosis. Operative Techniques in Otolaryngology-Head and Neck Surgery. 1997;8(3):130-5. 6. Rose KG, Sesterhenn K, Wustrow F. Tracheal allotransplantation in man. Lancet. 1979 Feb 24;1(8113):433. PubMed PMID: 84276. Epub 1979/02/24. eng. 7. Herberhold C, Franz B, Breipohl W. [Chemical preserved human trachea as prosthesis in covering tracheal defects--first experiences (author's transl)]. Laryngol Rhinol Otol (Stuttg). 1980 Aug;59(8):453-7. PubMed PMID: 7464363. Epub 1980/08/01. Chemisch-konservierte menschliche Trachea als Prothesenmaterial zur Deckung trachealer Defekte. Erste Erfahrungen. ger. 8. Jacobs JP, Quintessenza JA, Andrews T, Burke RP, Spektor Z, Delius RE, et al. Tracheal allograft reconstruction: the total North American and worldwide pediatric experiences. Ann Thorac Surg. 1999 Sep;68(3):1043-51; discussion 52. PubMed PMID: 10510005. 9. Grillo HC. Tracheal replacement: a critical review. The Annals of thoracic surgery. 2002 Jun;73(6):1995-2004. PubMed PMID: 12078821. Epub 2002/06/25. eng. 10. Schweinfurth JM. Endoscopic treatment of severe tracheal stenosis. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2006 Jan;115(1):30-4. PubMed PMID: 16466097. Epub 2006/02/10. eng. 11. Shapshay SM, Beamis JF, Jr., Hybels RL, Bohigian RK. Endoscopic treatment of subglottic and tracheal stenosis by radial laser incision and dilation. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1987 Nov-Dec;96(6):661-4. PubMed PMID: 3688753. Epub 1987/11/01. eng. 12. Elliott MJ, Haw MP, Jacobs JP, Bailey CM, Evans JN, Herberhold C. Tracheal reconstruction in children using cadaveric homograft trachea. Eur J Cardiothorac Surg. 1996;10(9):707-12. PubMed PMID: 8905270. 13. Jana T, Khabbaz E, Bush CM, Prosser JD, Birchall MA, Nichols CA, et al. The body as a living bioreactor: a feasibility study of pedicle flaps for tracheal transplantation. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2013 Jan;270(1):181-6. PubMed PMID: 22829157. Epub 2012/07/26. eng. 14. di Francesco F, Grimaldi C, de Ville de Goyet J. Meso-Rex bypass--a procedure to cure prehepatic portal hypertension: the insight and the inside. J Am Coll Surg. 2013 Feb;218(2):e23-36. PubMed PMID: 24326080. Epub 2013/12/12. eng. 15. Cardenas AM, Epelman M, Darge K, Rand EB, Anupindi SA. Pre- and postoperative imaging of the Rex shunt in children: what radiologists should know. AJR Am J Roentgenol. 2012 May;198(5):1032-7. PubMed PMID: 22528892. Epub 2012/04/25. eng. 16. Krebs-Schmitt D, Briem-Richter A, Grabhorn E, Burdelski M, Helmke K, Broering DC, et al. Effectiveness of Rex shunt in children with portal hypertension following liver transplantation or with primary portal hypertension. Pediatric transplantation. 2009 Aug;13(5):540-4. PubMed PMID: 19210267. 17. de Ville de Goyet J, Clapuyt P, Otte JB. Extrahilar mesenterico-left portal shunt to relieve extrahepatic portal hypertension after partial liver transplant. Transplantation. 1992 Jan;53(1):231-2. PubMed PMID: 1733076. Epub 1992/01/01. eng. 18. Chardot C, Darani A, Dubois R, Mure PY, Pracros JP, Lachaux A. Modified technique of meso-Rex shunt in case of insufficient length of the jugular vein graft. Journal of pediatric surgery. 2009 Nov;44(11):e9-12. PubMed PMID: 19944208.

7 Referenser

31

19. Chiu B, Pillai SB, Sandler AD, Superina RA. Experience with alternate sources of venous inflow in the meso-Rex bypass operation: the coronary and splenic veins. Journal of pediatric surgery. 2007 Jul;42(7):1199-202. PubMed PMID: 17618880. 20. Olausson M, Patil PB, Kuna VK, Chougule P, Hernandez N, Methe K, et al. Transplantation of an allogeneic vein bioengineered with autologous stem cells: a proof-of-concept study. Lancet. 2012 Jul 21;380(9838):230-7. PubMed PMID: 22704550. 21. The Belmont Report. Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research. Washington DC: DHEW Publication No. (OS) 78-0013. Government Printing Office.; 1978. 22. Olausson M, Kuna VK, Travnikova G, Backdahl H, Patil PB, Saalman R, et al. In Vivo Application of Tissue-Engineered Veins Using Autologous Peripheral Whole Blood: A Proof of Concept Study. EBioMedicine. 2014 Nov;1(1):72-9. PubMed PMID: 26137509. Pubmed Central PMCID: 4457407. 23. CEPN. Centrala etikprövningsnämndens praxis när det gäller forskningsbegreppet 2008. Available from: http://www.epn.se/media/1101/cepn_praxis_forskningsbegreppet.pdf.

32

DelII

8 Det vetenskapliga läget för denna typ av behandlingar i nuläget

33

8. Beskrivningavdetvetenskapligalägetfördennatypavbehandlingarinuläget?

Färdigställs senare.

34

DelIII

9 Förslag till rutiner

35

9. Förslagtillrutiner

Färdigställs senare.

10 Bilagor

36

10. Bilagor

Bilaga 1 Uppdrragshand

37

dling

Bilaga 1

38

Bilaga 1

39

Bilaga 1

Bilaga 2

40

Bilaga 2 Etiskt Forum februari 2011

I efterhand av Hasse Ejnell sammanställd information från Etiskt Forum februari 2011

Medverkade vid diskussion med Etiskt forum febr 2011.

Verksamhetsområde öron-, näs-och halssjukvård SU

Överläkare Hasse Ejnell. Specialistläk Malin Berg. Professor klinisk genetik Jan Wahlström.

Etiskt forum

Sjukhuspräst och sakkunnig i etik Daniel Brattgård. Etisk vägledare leg. sjuksköterska Cecilia Lundmark.

Mål för vården – hälsorelaterad och bästa möjliga livskvalité.

Patientens självbestämmande och integritet. Patienten är beslutskompetent, välinformerad om behandlingsalternativ och ev konsekvenser till följd av ingreppet. Närstående dotter är informerad. Patientens egen önskan är att få möjlighet att bli opererad pga. uttalad smärtproblematik av trachealkanyl.

Att inte skada

Bästa vård och behandling för patienten är ett kirurgiskt ingrepp, alternativ skulle vara kronisk tung smärtbehandling.

Att göra gott – att förebygga skada.

Möjligheten till förbättring överväger framför risken för skada. Patientens situation har diskuterats med ett antal kollegor och verksamheter och i samtal med etiskt forum där de etiska principerna har legat till grund för ett resonemang om vad är att göra gott för patienten just nu.

Bilaga2016

a 3 Svarr på fråg

gor ställd

41

da till HEE och MMO den 66 septemb

Bilaga 3

ber

Svar f

från MO dden 9 sept

tember 20

42

016

Bilaga 3

43

Bilaga 3

44

Bilaga 3

45

Bilaga 3

Bilaga

4 Utdraag ur obd

46

duktionssberättellse

Bilaga 4

Bilaga

a 5 Svarr på fråggor ställd

47

da till MMO den 229 augussti 2016

Bilaga 5

48

Bilaga 5

49

Bilaga 5

Bilaga 6

50

Bilaga 6 Minnesanteckningar från den etiska analysen av kärlbarnen (20160310)

Sammanställda av Michael Olausson

2010 infördes en ny paragraf i Hälso‐ och sjukvårdslagen HSL § 2 h: "Innan en ny diagnos eller

behandlingsmetod som kan ha betydelse för människovärde och integritet börjar tillämpas i hälso‐

och sjukvården, ska vårdgivaren se till att metoden har bedömts från individ‐ och samhällsetiska

aspekter." Lag (2010:211).

Inte minst med tanke på detta borde en bättre dokumentation ha skett av de etiska samtal som

genomfördes inför de medicinska behandlingar som utfördes på tre patienter under tiden 2011‐2013

på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Vi menar dock att dessa medicinska behandlingar hade

karaktären av innovativa ingrepp i några enstaka fall, där en djupare formell etisk analys inte krävdes.

Därför fördes endast etiska samtal för att försäkra sig om att dessa ingrepp inte inkräktade varken på

människovärde eller integritet hos patienterna.

I samtliga fall har den etiska analysen tagit sin utgångspunkt i de fyra kända och väletablerade etiska

principerna från The Appleton Consensus: Autonomi, beneficience, non‐maleficience och justice. Av

dessa principer fann vi, att principen om rättvisa kunde falla bort, eftersom det rörde sig om enstaka

fall.

Autonomi och integritet. I samtliga fall är det frågan om minderåriga patienter, som saknar

beslutskompetens. Samtycke till vård och behandling måste därför inhämtas från vårdnadshavarna,

dvs. föräldrarna.

Stort arbete lades ned på informationen och kommunikationen med föräldrarna. Det gjordes bl a

tillsammans med och i närvaro av företrädare för barnsjukvården. Avsikten var att försäkra sig om att

föräldrarna vid den medicinska informationen inför sitt samtycke skulle vara så välinformerade,

beslutskompetenta och införstådda med konsekvenserna av den medicinska behandlingen för

barnen att de kunde ge ett välgrundat samtycke till vården och behandlingen.

På grundval av den medicinska information som föräldrarna i sin egenskap av vårdnadshavare fått vid

upprepade samtal har de i samtliga fall lämnat sitt samtycke till de operativa ingrepp som

förekommit.

Beneficience och non‐maleficience. Det är ofrånkomligt, att den medicinska bedömningen måste ske

av den medicinska professionen, där stort och brett samråd skett med flera specialiteter och

kompetenser. All information och kommunikation med föräldrarna har skett med så hög grad av

transparens som möjligt ‐ trots att det rör sig om relativt komplexa medicinska beslut och

ställningstaganden.

Av den medicinska dokumentationen framgår klart och tydligt, att ingreppen skedde för att på dessa

unga patienter i första hand kunna undvika transplantation med påföljande livslång medicinering. I

andra hand valdes bort, att använda sig av konstgjort material med tanke på dålig erfarenhet och de

stora risker detta skulle medföra.

I tredje hand användes en metod, som utsatte patienterna för så liten risk som möjligt och samtidigt

med så stora chanser som möjligt till ett lyckat resultat. För att använda denna metod finns

vävnadstillstånd för kärl och klaffar. Indikationen är ”compassionate use”, där annat farligare ingrepp

kan undvikas.

Bilaga 6

51

Mot den bakgrunden framstod det etiska samtalet som ställt utom allt tvivel att det förelåg en rimlig

relation mellan de risker man utsatt patienterna för och de klar fördelar för förbättrad hälsa och

förhöjd livskvalitet som man kunde se framför sig.

Bilaga 7

52

Bilaga 7 Av Läkemedelsverket beviljade tillstånd

Tillstånd att bedriva verksamhet vid vävnadsinrättning från år 2011 och framåt.

Dessa tillstånd utfärdas efter inspektion av LMV och granskningen omfattar endast tillvaratagandet av vävnader/celler och kontroll. Vad/vilka läkemedel vävnaderna och cellerna ska användas till bedöms och granskas inte vid detta tillfälle utan det görs vid den inspektion som krävs för att tillstånd för tillverkning ska kunna utfärdas. För att få tillverka läkemedel/kliniskt prövningsmaterial där humana vävnader och/eller celler ingår så krävs tillverkningstillstånd från LMV.

Information erhållen från Lennart Åkerblom, LMV i September 2016

Enhet Tillstånd från Cell och Vävnadslaboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Mars 2013

Cancer Centrum Karolinska (CCK) September 2012

Klinisk Immunologi och transfusionsmedicin, Karolinska Universitetssjukhuset

December 2012

Vecura, Karolinska Universitetssjukhuset Mars 2011

Anocca AB, Södertälje Januari 2016

Universitetssjukhuset Örebro, Laboratoriemedicinska länskliniken Februari 2016

Tillstånd enligt sjukhusundantaget från år 2011 och framåt.

Enhet Läkemedelstyp Tillstånd från Cell och Vävnadslaboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Broskceller Mars 2013

Mesenkymala stromaceller Mars 2013

Cancer Centrum Karolinska (CCK) Dendritiska celler April 2016

Vecura, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Cellark (autologa cellskikt på bärare)

Maj 2013

Mesenkymala stromaceller Juni 2016

Bilaga oktober

8 Internr 2013.

n e-postk

53

kommunnikation från MOO den 7

Bilaga 8

Bilaga februar

9 E-posri 2012

st från Su

54

uchitra HHolgerssson till LLMV den

Bilaga 9

n 24

Bilaga februar

10 Komri 2012

mmunika

55

ation reggistreradd på LMVV den 17

Bilaga 10

7

1 (2)

Postadress:

Bruna stråket 21, 3 vån

413 45 Göteborg

Telefon:

031-342 10 00

Webbplats:

www.sahlgrenska.se

E-post:

[email protected]

Tjänsteutlåtande

Datum 2016-10-04


Förvaltning/enhet

Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Handläggare: Claire Melin

Till styrelsen för Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Svar på remiss avseende riktlinjer mot korruption, mutor och jäv (RS 2016-05152)

Förslag till beslut

Styrelsen för Sahlgrenska Universitetssjukhuset beslutar:

1. Styrelsen beslutar att godkänna detta tjänsteutlåtande daterat den 4 oktober

2016 att utgöra svar från Sahlgrenska Universitetssjukhuset på remiss

avseende riktlinjer mot korruption, mutor och jäv.

Sammanfattning av ärendet

Koncernkontoret, enhet säkerhet, har tagit fram ett förslag till riktlinjer mot

korruption, mutor och jäv.

Koncernkontoret har särskilt velat ha svar på fyra frågor vilka besvaras nedan:

1. Vad är remissinstansernas generella reflektioner om riktlinjerna?

Riktlinjerna inleds med en välformulerad text om allas, såväl förtroendevaldas

som medarbetarnas, ansvar att arbeta för demokrati, rättssäkerhet och

effektivitet och däri bekämpa mutor och korruption. Det är bra och viktigt på

alla sätt. Riktlinjerna är lättlästa och enkla att ta till sig.

2. Är riktlinjerna tillräckligt tydliga och väl formulerade?

Sista meningen, sista punkter under kapitel 4 bör förtydligas på vilket sätt

juridik och etik ska samverka. Vidare under kapitel 5 regleras att medarbetare

och förtroendevalda ska rapportera misstanke om brott, överträdelse och

avvikelser från reglerna. Det må vara tydligt men enskilda medarbetare (med

undantag för chefer) kan knappast juridiskt hållas ansvariga för att inte ha

rapporterat vilket kanske behöver förtydligas.

3. Saknas något inom området som är viktigt att ha med?

Sahlgrenska Universitetssjukhuset (SU) har tolkat riktlinjerna som att de

kommer att behöva tolkas och till viss del utökas i lokala rutiner, t.ex. inom

sjukvården med stöd av den överenskommelse som slutits mellan Sveriges

Datum 2016-10-04 2 (2)


kommuner och landsting (SKL) och branschföreningarna inom

läkemedelsindustrin, MedTech och LabTech. Det bör därför framgå tydligare

i riktlinjen att lokala rutiner måste upprättas för att täcka in lokala

förhållanden.

En vanlig fråga inom alla verksamheter som har brukare är hur man ska agera

vid ”tackgåvor”, alltifrån tårta, till kaffepengar, till större trivselgåvor. Det bör

kanske riktlinjerna kompletteras med. Detsamma gäller frågor kring

testamentsgåvor etc. från brukare.

Vidare finns sannolikt anledning att påminna om meddelarfrihet och förbud

mot efterforskningar och repressalier i detta sammanhang. Det har förekommit

fall av förbud mot efterforskning i andra organisationer i anledning av

anmälan om misstankar av oegentligheter.

4. Finns invändningar mot någon del?

Vad gäller kapitel 5.1, regleringen om hur förtroendevald eller medarbetare

ska rapportera missförhållanden och misstanke om oegentligheter, bör det

mycket tydligare framgå att det är ett förslag till möjligheter för anmälan. Det

bör ges fler alternativ till anmälan till chef eller koncernsäkerhetschef. Till

exempel bör man upplysa om möjligheterna att lämna anonyma tips genom

inlämnande av allmän handling till myndighetens diarium, revisionsenhet,

möjligheten till meddelarfrihet, möjligheten för var och en att göra en

polisanmälan etc. för att säkerställa att inte riktlinjen upplevs som ett försök

att hindra medarbetarna för det fall de inte känner förtroende för att påtala

oegentligheter inom organisationen.

SAHLGRENSKA UNIVERSITETSSJUKHUSET

Ann-Marie Wennberg

Sjukhusdirektör

Beslutet skickas till

[email protected]

Dokumenttyp

Riktlinje

Övergripande dokument

???

Version

0.0 Dokumentansvarig

Valter Lindström, koncernsäkerhetschef

Kontaktperson

Maria Björn, regionutvecklare

Dnr

RS XX-2016 Beslutad av

???

Giltig från

20XX-XX-XX

Ersätter

Koncernkontoret Enhet säkerhet

RIKTLINJER MOT

KORRUPTION, MUTOR OCH JÄV

1 Ett förtroendefullt arbetssätt Som förtroendevald och medarbetare i Västra Götalandsregionen (VGR) arbetar vi på in- vånarnas uppdrag och i deras intresse. Demokrati, rättssäkerhet och effektivitet är grund-läggande värden för all offentlig verksamhet. Medborgarnas förtroende fordrar att vi som förtroendevalda och medarbetare i VGR inte låter oss påverkas av ovidkommande önskemål eller hänsyn i vårt arbete. Det är lätt att skada förtroendet för en verksamhet, men mödo-samt och tidsödande att bygga upp det. En förtroendevald eller medarbetare inom VGR får aldrig missbruka sin ställning. Vi har alla ett särskilt ansvar mot vår uppdragsgivare – medborgarna – att bekämpa mutor och korrupt-ion var det än må förekomma. På så vis försvarar vi och stärker rättssamhället. Lagen ger oss inte alltid tydliga anvisningar. Det egna ansvaret och förmågan att göra etiska val måste många gånger ta vid.

Du ska uppträda så att du bidrar till att allmänheten har ett stort förtroende för VGR. Därför sätter du dig inte i en situation där du ens kan misstänkas för att på ett otillbörligt sätt ha bli-vit påverkad, i din roll som förtroendevald eller medarbetare. Vi som arbetar i VGR följer reg-ler, håller oss opartiska i vårt uppdrag, hanterar de pengar som vi förvaltar effektivt och med gott omdöme, erbjuder inte och tar inte emot pengar eller opassande gåvor. Du ska undvika att hamna i jävsituationer och aldrig ta emot någon form av otillbörlig betal-ning, gåva eller annan ersättning som kan påverka, eller som kan uppfattas påverka, VGR:s objektivitet och opartiskhet. All tjänsteutövning ska vara saklig och objektiv. Det betyder att släktskap, vänskap eller andra privata relationer får inte påverka tjänsteutövning och be-slutsfattande.

2 Bakgrund och syfte Inom det offentliga handlägger vi ärenden och sköter andra uppgifter som ofta har stor bety-delse för enskilda människor eller företag. En grundförutsättning är att vi aldrig agerar på ett sådant sätt att förtroendet för VGR:s, styrelsers, nämnders eller förvaltningars saklighet eller opartiskhet kan rubbas. Denna riktlinje är ett stöd för att både tydliggöra VGR:s hållning och tolka gällande lagstift-ning. Riktlinjerna utgår från Sveriges kommuner och landstings (SKL) vägledning om mutor och jäv.

En förtroendevald eller medarbetare ska inte ens kunna misstänkas för att låta sig påverkas av ovidkommande

önskemål eller hänsyn i sitt arbete.

2

Syfte med riktlinjerna är att

− tydliggöra VGR:s värderingar och förhållningssätt mot korruption

− visa på riskerna med att över huvud taget ta emot gåvor och förmåner från personer eller företag som man har att göra med i tjänsten

− visa hur du kan resonera och agera när du stöter på frågor om mutor eller jäv

− fungera som underlag för arbetsplatsdiskussioner där du och dina kollegor gör klart för er hur lagarna och myndighetens regler ska tillämpas i olika mut- och jävssituationer som skulle kunna uppkomma på arbetsplatsen.

3 Korruption

”Att utnyttja sin ställning för att uppnå otillbörlig fördel för egen eller annans vinning.”

I begreppet ingår bland annat att ge och ta emot muta, jäv, maktmissbruk och vänskapskor-ruption.

Både att ge och ta emot en muta är ett brott.

Även ett löfte om att ge eller ta emot en gåva är förbjudet, oavsett värde.

3.1 Muta

3.1.1 Vad säger lagen om mutor? Lagreglerna om tagande och givande av muta finns i 10 kap. brottsbalken (BrB). De omfattar alla arbetstagare och uppdragstagare, oavsett om de är anställda i offentlig eller privat tjänst och oberoende av befattning eller anställningsform. Reglerna omfattar även förtroende-valda. Regler om åtal finns även i 20 kap. BrB och brottet tagande av otillbörlig förmån vid röstning finns i 17 kap. BrB. Mutbrott begås när en arbetstagare eller uppdragstagare för sin egen eller för någon annans räkning tar emot en muta eller annan otillbörlig förmån för sin tjänsteutövning. Att begära en muta eller att låta sig bli utlovad en muta är också ett brott. Något orsakssammanhang behöver inte finnas mellan förmånen och det sätt på vilket arbetstagaren utför sitt arbete (10 kap. 5 a § BrB). Givande av muta är att lämna, utlova eller erbjuda en otillbörlig förmån till arbets- eller upp-dragstagare. Att acceptera en begäran från en tjänsteman eller förtroendevald om att få en otillbörlig förmån är också givande av muta (10 kap. 5 b § BrB). Handel med inflytande är att ta emot, godta ett löfte om eller begära en otillbörlig förmån för att påverka annans beslut eller åtgärd vid myndighetsutövning eller offentlig upphand-ling. Likaså om man lämnar, utlovar eller erbjuder någon en otillbörlig förmån för att han

Västra Götalandsregionen har nolltolerans mot korruption.

3

eller hon ska påverka annans beslut eller åtgärd vid myndighetsutövning eller offentlig upp-handling(10 kap. 5 d § BrB).

3.2 Förmåner Varje förmån som kan misstänkas påverka tjänsteutövningen ska betraktas som otillåten! Vid domstolsprövning görs alltid en samlad bedömning av alla omständigheter som har bety-delse för det enskilda fallet. De ställer särskilt höga krav på anställda i den offentliga sektorn. Synnerligt strängt ser man på myndighetsutövning och offentlig upphandling. OBS! Det hjälper inte att DU som mottagare kunnat visa att DU inte påverkats av för-månen! Frågor som du bör ställa dig om du erbjuds något av en extern part Varför erbjuds jag den här förmånen? Har förmånen ett högt värde? Finns det risk för att jag påverkas i mitt arbete? Finns det risk för att allmänhetens förtroende för VGR skadas?

Några typiska situationer där du bör tänka dig noga för är inför erbjudanden om gåvor, testa-mentsförordnanden, rabatter, provisioner, måltider, resor, konferenser, fritidserbjudanden, tjänster eller krediter, men även mer dolda förmåner som exempelvis inköp till ”självkost-nadspris”. Ett bra sätt att undvika svåra gränsdragningsproblem är att du helt undviker att ta emot gåvor och förmåner. Ibland kan en givare komma att uppfatta det som oartigt av mottagaren att avböja en gåva eller belöning. Om värdet är mycket lågt kan det vara tillåtet att ta emot den. Men om den över huvud taget ska kunna tas emot måste det vara helt klart att den inte kan uppfattas som muta. Ibland kan även en gåva eller belöning utan ekonomiskt värde framstå som så attraktiv för mottagaren att den kan tänkas påverka dennes tjänsteutövning. Rena penning-gåvor kan aldrig tas emot även om det skulle röra sig om små belopp. Om du är osäker på hur ett erbjudande om en gåva eller förmån ska hanteras bör du ta upp frågan med din chef för bedömning. En otillbörlig gåva kan naturligtvis inte bli tillåten genom att en chef godkänner den. Vid utlandsresor är det en bra utgångspunkt för det egna uppträdandet att de lagar, policys och etiska regler som gäller på hemmaplan även ska följas utomlands. Om den lokala lagstift-ningen är strängare gäller naturligtvis den.

Det kan någon gång hända att du erbjuds en gåva som egentligen är för dyrbar att acceptera men där kulturen förutsätter att den tas emot. Du bör då snarast lämna gåvan till behörig chef för beslut om hur VGR ska ta hand om den.

4

3.3 Jäv och andra intressekonflikter

3.3.1 Vad säger lagen om jäv? Lagreglerna om jäv för förtroendevalda och medarbetare finns i 6 kap. 24-27 §§ kommunal-lagen. Reglerna talar om när en anställd eller förtroendevald ska anses ha ett sådant intresse i ett ärende att hens opartiskhet kan ifrågasättas. Jävsreglerna gäller vid all ärendehantering och riktar sig till den som på något sätt kan på-verka dess utgång. Reglerna gäller inte bara den som beslutar i ett ärende, utan gäller även den som bereder ett ärende.

3.3.2 När är man jävig? Klara fall av jäv är

• om du eller någon närstående är sökande i ärendet eller om ärendets utgång kan väntas medföra synnerlig nytta eller skada för dig eller en närstående

Du kan också vara jävig om det finns någon annan särskild omständighet som skulle kunna rubba förtroendet för din opartiskhet, till exempel om du är

• vän eller ovän med någon som är part eller intressent i ärendet • ekonomiskt beroende av en part eller intressent • engagerad i saken på ett sådant sätt att misstanke lätt kan uppkomma att det brister

i förutsättningarna för en opartisk bedömning

3.3.3 Konsekvens av jäv Om du är jävig får du inte delta i handläggningen av ärendet eller uppdraget. Det innebär att du normalt inte får vidta någon åtgärd i ärendet över huvud taget. Den som är jävig får inte heller närvara vid det nämnd-/styrelsesammanträde när ärendet behandlas och/eller beslu-tas. Om du känner till någon omständighet som kan antas utgöra jäv mot dig ska du självmant meddela detta, normalt till din chef eller motsvarande. Är du tveksam om jäv föreligger bör du ta upp frågan till diskussion. Om du skulle delta i ett ärendes handläggning fast du är jävig kan du orsaka försening av det, eftersom ett beslut i ärendet kan överklagas på grund av jävet.

I jävsituationer bör försiktighetsprincipen tillämpas. Det innebär att den det berör ska avstå från

att delta i hanteringen av ärendet ”för säkerhets skull”.

5

4 Ansvar För att stärka det preventiva skyddet mot korruption, muta och jäv är det av största vikt att alla delar i organisationen löpande ser över och uppdaterar sitt skydd i form av dokument-erade rutiner, kontroll av identifierade riskområden samt löpande för samtal utifrån identi-fierade risker inom sitt respektive arbetsområde. VGR:s ställningstagande om nolltolerans är ett stöd och tydliggörande av en kultur som motverkar alla former av oegentligheter.

• Regionstyrelsen fattar beslut om regionala riktlinjer. Ska utöva uppsikt över övriga nämnder och styrelser arbete mot korruption.

• Nämnden/styrelsen och bolagsstyrelsen ansvarar för att riktlinjerna efterlevs i sin or-ganisation och genomförs inom ramen för arbetet med intern kontroll.

• Alla förtroendevalda och medarbetare ansvarar för att sätta sig in i och följa de lagar och riktlinjer som gäller. Det innebär bland annat att i diskussion med chefer och kol-legor aktivt medverka till att tillämpningen av regler och riktlinjer på din arbetsplats uppfyller högt ställda etiska krav.

5 Rapportera missförhållanden och misstanke om oegentligheter Vi förväntas som förtroendevalda och medarbetare i offentlig sektor att leva upp till högt ställda krav på saklighet och opartiskhet i vårt arbete/uppdrag. Vi har anledning att förvänta oss att även andra på vår arbetsplats lever upp till samma höga krav. Lojaliteten mot uppdra-get och mot uppdragsgivaren – ytterst invånarna – innebär att vi inte heller stillatigande ska acceptera tecken på oegentligheter i vår närhet. VGR tolererar inte korruption, mutor och annat som kan rubba allmänhetens förtroende för vår verksamhet. Du som är förtroendevald eller medarbetare i VGR ska rapportera misstanke om brott, överträdelser och avvikelser från reglerna.

5.1 Så här gör du en anmälan I första hand ska du anmäla misstanke om oegentligheter till närmaste chef. Om detta inte är lämpligt kan ärendet eskaleras till koncernsäkerhetschefen. Du som är förtroendevald ska i första hand anmäla misstanke om oegentligheter till ord- förande eller vice ordförande i den nämnd/styrelse det gäller. Om detta inte är lämpligt kan anmälan göras till koncernsäkerhetschefen.

6

Documents

Handlingarepipublic.vgregion.se/upload/SU/Dokument/styrelsen/Föredragningslistor... · gen av då tember 201 set ... Patient 1 med extrahepatisk bypass, s.k. meso-Rex bypass, med