Recommendation grades (RG)nervenstark.net/assets/PDF-Praesentationen/Volz... · 10 drugs fulfil Category A criteria ! Recommendation grades (RG) Based on categories of evidence (CE)

Recommendation grades (RG)Based on categories of evidence (CE) & safety

Medication CE RG

AripiprazoleAsenapineCarbamazepineChlorpromazineHaloperidolLithiumOlanzapinePaliperidonePhenytoineQuetiapineRisperidoneTamoxifenValproateZiprasidone

AAABAAABBAABAA

12232223321 311

CE A: 2 placebo-contr. RCT and 1 comparator RCT

CE B: 1 placebo-contr. RCT or 1 comparator RCT

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10 drugs fulfil Category A criteria !

Recommendation grades (RG)Based on categories of evidence (CE) & safety

Medication CE RG

AripiprazoleAsenapineCarbamazepineChlorpromazineHaloperidolLithiumOlanzapinePaliperidonePhenytoineQuetiapineRisperidoneTamoxifenValproateZiprasidone

AAABAAABBAABAA

12232223321 311

CE A: 2 placebo-contr. RCT and 1 comparator RCT

CE B: 1 placebo-contr. RCT or 1 comparator RCT

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10 drugs fulfil Category A criteria !

Überblick

Klinik Symptomatik & Diagnostik

- Manie und Hypomanie- gemischte Episode- depressive Episode

Differentialdiagnostik und Komorbiditäten

Therapien - aktuelle Therapieoptionen- Asenapin

Fazit

Präklinisches Profil von Asenapin

Molekülstruktur von Asenapin

N

CH3

CI

HC

HC

CO2H

CO2H

• Asenapin ist ein tetrazyklischer psychopharmakologischer Wirkstoff aus der Gruppe der Dibenzo‐Oxepin‐Pyrrole

• Die Struktur von Asenapin unterscheidet sich von der anderer Neuroleptika

H

O

H

Shahid M et al. J Psychopharmacol. 2009;23:65-73.

Rezeptorprofil von Asenapin: Vergleich zu Clozapin

579

11

5HT2C 5-HT2A 5-HT7 5-HT2B 5-HT6 2B D3 H1 D4 1A 2A 2C D2 D1 5-HT5 5-HT1A 5-HT1B H2 M1

Asenapin

pKi

Clozapin

579

11

pKi

Starke Ähnlichkeit, jedoch ist Asenapin verhältnismäßig weniger wirksam an den Histamin- und Muskarin-Rezeptoren


Auswahl des Dosierbereichs von Asenapin (5-10 mg BID) belegt durch PET-Daten

MRT PET Koregistriert

Asenapin-Plasmakonzentration (ng/ml)

D2-B

eleg

ung

(%)

Mittlere Konzentration5 mg BID

10 mg BID

0

20

40

60

80

100

0 0 1 10 100

PUTAMEN

HYPOPHYSE

NUCLEUSACCUMBENS

CAUDATE-KOPF

Organon. Daten in den AktenBID = zweimal täglich

Pharmakokinetik

Orale Bioverfügbarkeit – wegen eines ausgeprägten first-pass-Effektes - ist gering (< 2%), daher sublinguale Applikation: Steigerung der Bioverfügbarkeit auf 35%.Wichtig: für ca. 10 min nach Applikation keine Zufuhr von Flüssigkeit, da Abnahme der Resorption

Schnelle Resorption, tmax = 0,5 – 1,5 h T1/2 = 24 h Hohe Plasmaeiweißbindung (ca. 95%) Steady-state nach drei Tagen bei b.i.d.

Fachinformation 2010, FDA 2009

GIT Leber

Ausgeprägter medikamentöserFirst-pass Metabolismus

Systemische ZirkulationBioverfügbarkeit der

Asenapintablette ~2%

Konventionelle Tabletteneinnahme gingmit geringer Bioverfügbarkeit einher

Tabletteneinnahmevon

Asenapin

GIT Leber

Systemische Zirkulation

Sublinguale Einnahme von Asenapinverbesserte die Bioverfügbarkeit

SublingualesAsenapin

Ausgeprägter medikamentöserFirst-pass Metabolismus

Bioverfügbarkeit der sublingualenAsenapintablette ~35%

Pharmakokinetik

Kein Einfluss von Rauchen. Leberfunktionsstörungen

- leicht (Child-Pugh A): kein Einfluss- mäßig (Child-Pugh B): leichter Anstieg der

Asenapin-Konzentration; vorsichtige Anwendung- Schwer (Child-Pugh C): 7-fach erhöhte Asenapin-

Konzentration: Kontraindikation Nierenfunktion: keine Erhöhung des Plasmaspiegels

bei leichteren Formen, es liegen aber keine Daten für schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 15ml/min) vor.


Pharmakokinetik - Metabolismus

In der Leber verstoffwechselt (UGT1A4, CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6)- Asenapin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6.- CYP1A2 und CYP3A4 werden durch Asenapin nicht induziert.- Carbamazepin (CYP1A2- und CYP3A4-Induktor), Cimetidin

(CYP3A4-Inhibitor), Paroxetin (CYP2D6-Inhibitor) haben keinen Einfluss auf die Asenapin-Konzentration.

- Die Konzentration von Paroxetin steigt unter Asenapin um nahezu 100% an.

- Fluvoxamin (CYP1A2-Inhibitor) führt zu einer deutlich erhöhten Asenapin-Konzentration.

- Valproat (UGT-Inhibitor) verändert nicht die Asenapin-Plasmakonzentration


Klinisches Profil von Asenapin

Rezeptorprofil von Asenapin: Vergleich zu Clozapin

579

11


Asenapin

pKi

Clozapin

579

11

pKi

Starke Ähnlichkeit, jedoch ist Asenapin verhältnismäßig weniger wirksam an den Histamin- und Muskarin-Rezeptoren


Asenapin besitzt eine höhere Affinität zuSerotonin-Rezeptoren

5

6

7

8

9

10

11

pKi

10.510.2

9.9 9.89.6

8.88.6

8.4

5-HT2C 5-HT2A5-HT7 5-HT2B

5-HT6 5-HT5 5-HT1A 5-HT1B

D2-Affinität

Shahid M et al. J Psychopharmacol. 2009;23:65-73.

5HT2A:Kognition, Negativ-

symptomatik, EPS

5HT2C:anti-

depressiv5HT6:

Kognition

5HT7:Angst- und Stimmungs-modulation

Post-hoc Analyse – MADRS total score Veränderungen zur Baseline

Asenapin Plazebo Olanzapin

Bipolare Patienten mit initialem MADRS ≥20

Tag 7 Tag 21

***

*

0

-5

-10

-15

Mitt

lere

Verä

nder

ung

von

Bas

elin

e

-11.26

-4.48

-6.86

-13.58

-6.99

-10.56

Szegedi et al. BMC Psychiatry 2011,11:101

** p≤0,05 vs Olanzapin*p≤0,01 vs Plazebo

Therapie der Bipolaren Depression

StiStab

EKT

I.

II.

III.

IV.

StiStab

StiStab NLStiStab

Monotherapie

Kombination/Wechsel

Mehrfachkombination

AD

AD AD NL

AD AD

NL

Risikofaktoren: Medikamente

Trizyklika > SSRI

Keine Stimmungsstabilisierer

Parker und Parker, Aus N Zea J Psychiatry 2003; 37: 464-468; Goldberg and Truman, Bip Dis 2003; 5: 407-420

Sind alle Antidepressiva gleich problematisch?

Switchrisiko

Antidepressiva

TrizyklikaReboxetinVenlafaxinDuloxetinMirtazapinMAO-I FluoxetinParoxetinFluvoxaminSertralinBupropionCitalopram/Escitalopram

Einige Forscher vertreten die Meinung, die Fähigkeit eines Antidepressivums, einen Switchauszulösen, sei ein Indikator für seine Wirksamkeit bei bipolarer Depression (z.B. Jules Angst, 2008; Eduard Vieta, 2008).


StiStab

EKT

I.

II.

III.

IV.

StiStab

StiStab NLStiStab

Monotherapie

Kombination/Wechsel

Mehrfachkombination

AD

AD AD NL

AD AD

NL


StiStab

EKT

I.

II.

III.

IV.

StiStab

StiStab NLStiStab

Monotherapie

Kombination/Wechsel

Mehrfachkombination

AD

AD AD NL

AD AD

NL

Study week

***p<0.001 vs placebo for both active arms at all timepointsMean baseline scores: BP I 30.5; BP II 30.2

Mean change in MADRS score from baseline (ITT)

Quetiapin: significant reduction of depressive symptoms at Week 1

-18-16-14-12-10-8-6-4-20

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Seroquel 600 mg/daySeroquel 300 mg/dayPlacebo

***************

******

***

Calabrese et al APA 2004;AstraZeneca – data on file

***

Quetiapin improves core symptomsof depression

8-9 items separated from placebo

**p<0.01; ***p<0.001 vs placebo

Change from baseline MADRS items (LS means)

***

-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.0

Suicidal thoughts

Pessimistic thoughts

Inability to feel

Lassitude

Concentration difficulties

Reduced appetite

Reduced sleep

Inner tension

Reported sadness

Apparent sadness

Seroquel 600 mg/daySeroquel 300 mg/dayPlacebo

***********

******

***

********

***

**

*****

AstraZeneca - data on file

WFSBP Guideline Bipolar Depression 2010Monotherapien

Quetiapin A 1 (Young et al 2010;McElroy et al 2010;Suppes 2010;Thase et al 2006;Calabrese et al 2005)

Fluoxetin1 B 3 (Cohn et al 1989;Tohen et al 2003)

Lamotrigin B 3 (Calabrese et al 2008;Brown et al 2008;Geddes et al 2009;Frye et al 2000; van der Loos et al, 2009)

Olanzapin B 3 (Tohen et al 2003)

Valproat B 3 (Davis et al 2005;Ghaemi et al 2007;Sachs et al 2002)

Lithium D 2 5 (Young et al 2008;Zornberg and Pope 1993)

Carbamazepin D 5 (Zhang et al, 2007)

Paroxetin E - (McElroy et al 2008)

Aripiprazol E - (Thase et al 2008)

Ziprasidon E - (Sachs et al 2009)

[1] When olanzapine monotherapy is considered as the placebo condition in the study by Tohen et al (Tohen et al 2003). Rate of TEAS low with accompanying antimanic drug, but unclear in monotherapy2 In the case of preexisting lithium treatment, antideprssive response may be achieved by dosage increase towards high plasma levels (Nemeroff et al 2001) CE B, RG 3

Zugelassene Indikationen Atypika bei bipolaren Störungen

falls Manie in der Akuttherapie angesprochen hat

-+ Aripiprazol

--+Ziprasidon

--+Risperidon

falls Manie oder Depression in der Akuttherapie angesprochen hat

++Quetiapin

falls Manie in der Akuttherapie angesprochen hat

-+Olanzapin

--+ Asenapin

PräventionAkuttherapie Depression

Akut-therapieManie

Zugelassene Indikationen Mood Stabilizer

+-+Valproat

Prophylaxe depressiver Episode bei BP-Pat. mit überwiegend

depressiven Episoden

--Lamotrigin

+--Carbamazepin

+einge-schränkt*

+ Lithium

ProphylaxeAkuttherapie Depression

Akut-therapieManie

Zusammenfassung

Die Diagnose und Therapie der bipolaren Störung erfordert Sorgfalt und großes Wissen.

Die Akutbehandlung der Depression ist am schwierigsten!

Bei der Langzeitbehandlung dominiert nach wie vor Lithium.

Für die Akuttherapie der Manie sind heute Atypika die Therapie der Wahl, die, wenn Manien vorherrschen, auch die erste Wahl in der Langzeittherapie sind. Eine neue interessante Therapieoption stellt Asenapin dar.

Kombinationsbehandlungen sind häufig.

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