Presentacin de PowerPoint

Receptores y hormonas de accin Nuclear: Mecanismo bsico de accinDr. Valmore Bermdez P. MD, MPH, MgS, PhD

El Octmero de HistonasNucleosmicas:2H4 + 2H3 + 2H2A + 2H2BLa Histona H1 estabiliza en enrollamiento del ADN sobre el octmero de histonas nucleosmicas.La Histona H1 es una histona NO NUCLEOSMICA

El ADN da alrededor de 1.75 vueltas sobre eloctmero de Histonas formando el NucleosomaH1

Organizacin espacial de los nucleosomas

NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+Las Histonas son protenas BSICAS (Cargadas positivamente) ya que en ellas abundan Aminocidos con carga positiva, es decir, con cadenas laterales con grupos amino como la LISINA y la ARGININA Cuando el ADN se encuentra en un alto grado de compactacin (super-enrollado) no permite el acceso a la maquinaria proteica necesaria para la transcripcin (ARN polimerasa y algunos factores de transcripcin), en consecuencia, NO OCURRE LA TRANSCRIPCIN.PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--CH3H2BH2AH4H3H2BH2AH4H3PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3H1Para que proceda la TRANSCRIPCIN el ADN debe separarse de las Histonas de forma que la ARNpol y los factores de transcripcin puedan unirse al ADN. Esto ocurre gracias a que las Histonas pierden su carga positiva al acetilarse gracias a enzimas llamadas Histonas Acetil Transferasas. Las HATS tambin se conocen como COACTIVADORESHistona Acetil transferasasHATCH3H2BH2AH4H3H2BH2AH4H3PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--PO4--CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3H1Las Histonas DesAcetilasas o HDAC son enzimas que retiran los grupos acetilos de las Histonas, lo cual conduce a la compactacin (enrollamiento) del ADN. Las HDAC tambin se conocen como CORREPRESORES.NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+NH3+Histona DesacetilasasHDACConceptos bsicosCromatina: Complejo de DNA/protena que configura los cromosomas. Exiten dos tipos: la Heterocromatina y la EucromatinaHeterocromatina: Fraccin de la cromatina que presenta alta condensacin durante el ciclo de divisin celular. Presenta tincin elevada con distintos colorantes.Heterocromatina constitutiva: Fraccin de la cromatina que presenta una alta condensacin en todas las fases del ciclo de divisin y en todas las clulas del organismo y de localizacin preferente en los centrmeros, regiones distales y NORs.Heterocromatina facultativa: Fraccin de la cromatina que se presenta con una alta o baja condensacin dependiendo del estado de diferenciacin celular o del tipo de clula.

Conceptos bsicosEucromatina: Fraccin de la cromatina que se condensa y descondensa a lo largo del ciclo de divisin celular. Presenta tincin tenue con distintos colorantes.Heterocromatina facultativa: Fraccin de la cromatina que se presenta con una alta o baja condensacin dependiendo del estado de diferenciacin celular o del tipo de clula.

Cdigo de histonas

Se ha postulado una teora denominada histone code, o cdigo de histonas, segn la que modificaciones sobre las colas amino-terminales de las histonas pueden tener consecuencias en relacin a:

1) La facilidad con la que protenas asociadas a cromatina (factores transcripcin, etc.) podran acceder al ADN, las modificaciones actuaran como seal de reconocimiento para protenas reguladoras, y por tanto, las formas modificadas resultara relevantes para la regulacin gnica.

2) La generacin de combinaciones de modificaciones en un extremo de histona o en varios dentro de un nucleosoma.Cdigo de histonas

3) Las estructuras de eucromatina y heterocromatina sern en mayor medida dependientes de las concentraciones locales de histonas modificadas.

4) La informacin contenida en estas histonas podra ser heredada por las clulas hijas tras la replicacin del ADN.

Concretamente, las modificaciones covalentes post-traduccionales son la: metilacin, fosforilacin, ubiquitinacin, ADP-ribosilacin, y la ms estudiada de ellas, la acetilacin. Estas modificaciones estn reguladas por enzimas, como es el caso de las histona acetil transferasas para la acetilacin.El elemento de respuesta a hormonas5'-AGAACAnnnTGTTCT-3'Mineralcorticoides, Progesterona y Andrgenos (Palndrome)5'-TGACCTnnnAGGTCA-3' Estrgenos (Palndrome)5'-AGGTCAnnnnAGGTCA-3' T3 (repeticin directa)5'-ACTGGAnnnnAGGTCA-3'5'-TGACCTnnnAGGTCA-3' T3 (Inversin) T3 (Palndrome)Un elemento de respuesta a hormonas consiste en una secuencia corta de ADN dispuesta en el promotor de un gen, a la cual puede unirse de forma especfica un receptor de hormonas con el objeto de regular la transcripcin. La secuencia suele constar de un par de repeticiones invertidas separadas por tres nucletidos, lo que indica que el receptor se une en forma de dmeroReceptores Nucleareslos receptores nucleares son una clase de protenas que se encuentran en el interior de clulas y que son responsables de ligarse a hormonas esteroideas, tiroideas, eicosanoides, cido retinoico y molculas relacionadas. Estos receptores trabajan en concierto con otras protenas que regulan la expresin gentica, controlando procesos de desarrollo, multiplicacin celular, diferenciacin y metabolismo

Estructura esquemtica del receptor paraLas hormonas esteroideas y tiroideas

La regin C del receptor para hormonas Esteroideas y tiroideas permite la unin del Receptor nuclear con el ADN (dominio de unin al ADN).

10 20 30 40 50 60 MDSKESLTPG REENPSSVLA QERGDVMDFY KTLRGGATVK VSASSPSLAV ASQSDSKQRR 70 80 90 100 110 120 LLVDFPKGSV SNAQQPDLSK AVSLSMGLYM GETETKVMGN DLGFPQQGQI SLSSGETDLK 130 140 150 160 170 180 LLEESIANLN RSTSVPENPK SSASTAVSAA PTEKEFPKTH SDVSSEQQHL KGQTGTNGGN 190 200 210 220 230 240 VKLYTTDQST FDILQDLEFS SGSPGKETNE SPWRSDLLID ENCLLSPLAG EDDSFLLEGN 250 260 270 280 290 300 SNEDCKPLIL PDTKPKIKDN GDLVLSSPSN VTLPQVKTEK EDFIELCTPG VIKQEKLGTV 310 320 330 340 350 360 YCQASFPGAN IIGNKMSAIS VHGVSTSGGQ MYHYDMNTAS LSQQQDQKPI FNVIPPIPVG 370 380 390 400 410 420 SENWNRCQGS GDDNLTSLGT LNFPGRTVFS NGYSSPSMRP DVSSPPSSSS TATTGPPPKL 430 440 450 460 470 480 CLVCSDEASG CHYGVLTCGS CKVFFKRAVE GQHNYLCAGR NDCIIDKIRR KNCPACRYRK 490 500 510 520 530 540 CLQAGMNLEA RKTKKKIKGI QQATTGVSQE TSENPGNKTI VPATLPQLTP TLVSLLEVIE 550 560 570 580 590 600 PEVLYAGYDS SVPDSTWRIM TTLNMLGGRQ VIAAVKWAKA IPGFRNLHLD DQMTLLQYSW 610 620 630 640 650 660 MFLMAFALGW RSYRQSSANL LCFAPDLIIN EQRMTLPCMY DQCKHMLYVS SELHRLQVSY 670 680 690 700 710 720 EEYLCMKTLL LLSSVPKDGL KSQELFDEIR MTYIKELGKA IVKREGNSSQ NWQRFYQLTK 730 740 750 760 770 LLDSMHEVVE NLLNYCFQTF LDKTMSIEFP EMLAEIITNQ IPKYSNGNIK KLLFHQK Estructura primaria delReceptor para Glucocorticoides,Un receptor nuclear clsico777 AminocidosLigandos clsicos de los receptores nucleares

Tipos de receptores nuclearesTipo ILa unin del ligando a los RNs de tipo I en el citosol da lugar a la disociacin de las protenas de choque trmico, la homodimerizacin, la traslocacin al interior del ncleo y la unin a una secuencia especfica de ADN conocida con el nombre de elemento de respuesta a hormonas (HREs). Entre los RNs de tipo I se incluyen el receptor andrognico, el receptor de estrgenos, el receptor de glucocorticoides y el receptor de progesteronaTipos de receptores nuclearesTipo IILos RNs de tipo II, al contrario de lo que sucede con los de tipo I, se mantienen en el ncleo independientemente de si su correspondiente ligando est o no unido, y se unen al ADN en forma de heterodmeros (normalmente, formando un complejo con el receptor X retinoide). En ausencia de ligando, los RNs de tipo II forman un complejo con protenas co-represoras. Cuando el ligando se une al receptor se produce la disociacin del correpresor y la posterior unin a los coactivadores.Entre los RNs de tipo II se incluyen el receptor de cido retinoico, el receptor X retinoide y el receptor de hormona tiroidea.

Mecanismo bsico de accin de las hormonasesteroideasCoAct22Visin general del mecanismo de accin de las hormonas esteroideas. Ntese que la hormona esteroidea atraviesa libremente la membrana plasmtica y se une a un receptor a nivel del citosol. En primera instancia el receptor forma complejo con las protenas de choque trmico (PCT) pero cuando la hormona se une ocurren cambios conformacionales en el receptor y ste se disocia de las PCT. Posteriormente el complejo hormona receptor dimeriza con otro idntico y se dirige al ncleo y se une a una porcin especfica de ADN que se denomina elemento de respuesta a hormonas (ERH) que regula la expresin de un gen estructural blanco. Para ms informacin vase el texto.

Mecanismo bsico de accin de las hormonastiroideasCoReCoReCoAct23Visin esquemtica del mecanismo de accin de las hormonas tiroideas T3 y T4. La hormona es capaz de atravesar libremente la membrana plasmtica por su naturaleza apolar y su bajo peso molecular. A diferencia de las hormonas esteroideas, las hormonas tiroideas no poseen un receptor a nivel citoplasmtico sino a nivel nuclear; de esta forma, la hormona llega directamente al ncleo y se une al receptor que se encuentra ya unido al elemento de respuesta a hormonas y generalmente dimerizado con el receptor para rodopsina con el cual forma un complejo que posee actividad silenciadora basal de la transcripcin. Cuando la hormona se une, el receptor cambia de conformacin, y de silenciador, se convierte en estimulante de la transcripcin de un o varios genes estructurales. Para una mayor informacin ver el texto.

Gracias!!!!!!!!!