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Aula de Biologia Celular, do curso de farmácia - UNIFESP, sobre receptores celulares
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Receptores CelularesReceptores Celulares
Receptores Celulares
-1907: LangleyIntrodução do conceito de “substâncias receptivas nas células”
-1913: ErlichDetecção do alto grau de especificidade entre moléculas, definindo o termo receptor
-Década de 40Primeiras caracterizações de receptores com ação enzimática
-Final da década de 70Reconhecimento de receptores na superfície celular
-Década de 80Identificação genética, sequência de aminoácidos, clonagem
meioextra-celular
receptor
domínio externo
meiointra-celular
domínio transmembrânico
domínio interno
núcleo
receptor
ligante
Receptores são proteínas que interagem com seus ligantes,
ativando vias de sinalização intracelular, o que resulta em efeitos biológicos específicos.
vias de sinalização
efeitos biológicos
extracelular
intracelular
ligante
receptor
vias de sinalização
efeitos biológicos
Peptídeos, neurotransmissores, aminoácidos, hormônios, drogas, etc..
Ligantes são substâncias capazes de ativar receptores
e desencadear efeitos biológicos
Vias de Sinalização são reações em cascata no meio intracelular,
que traduzem os sinais extracelulares,via ativação de segundos mensageiros.
extracelular
intracelular
ligante
receptor
vias de sinalização
efeitos biológicos
Ativação de segundos mensageiros
(moléculas pequenas que atuam como mediadoras)
• alteração no potencial de membrana• dilatação/contração celular• proliferação celular• ativação/inibição de expressão gênica• morte celular• etc....
Efeitos Biológicos:correspondentes ao tipo celular e à natureza do ligante
extracelular
intracelular
ligante
receptor
vias de sinalização
efeitos biológicos
Receptores Celulares
Existem 4 modelos estruturais propostos de receptores celulares:
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1
O receptor ativa uma proteína localizada na membrana (proteína G)
para retransmitir os sinais ao interior da célula e gerar efeitos biológicos
G
núcleo
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1
2
O receptor sofre autofosforilaçãoou fosforila um substrato, dando início à sinalização
PS
SP
núcleo
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1
23
O receptor permite a passagemde determinados íons,
alterando o potencial de membrana egerando efeitos biológicos
++
+
+
+
+
++
núcleo
1 – Receptores acoplados à Proteína G
2 – Receptores com Atividade Enzimática
3 – Receptores do tipo Canal Iônico
4 – Receptores Intracelulares
1
23
O receptor localiza-se no citoplasma;o complexo ligante-receptor
migra para o núcleoe regula a transcrição gênica
4
núcleo
1) Receptores acoplados à proteína G:
- Proteínas integrais que se inserem na membrana plasmática através de um feixe de 7 hélices;
- A formação do complexo com o ligante se dá numa fenda extracelular;
- A proteína G liga-se à face citoplasmática do receptor
- Utilizam vias sinalizadoras dependentes de segundos mensageiros (AMPc, GMPc, DAG (diacilglicerol), IP3
(inosito trifosfato), Ca2+, etc).
Proteína G = GTP-binding protein
intracelular
extracelular
GDP
Proteína G
Estado de repouso: Proteína G ligada ao GDPHeterotrímero está inativo
intracelular
extracelular
GDP
ligante
GTP
A ativação do receptor pelo ligante promove mudança conformacional na unidade resultando na
troca do GDP por GTP
intracelular
extracelular
ligante
GTP propagação damensagem
efeitosbiológicos
A subunidade se dissocia do complexo e ativa uma unidade efetora, iniciando
cascatas de reações que resultam em efeitos biológicos
Unidade efetora
(2º mensageiro)
intracelular
extracelular
ligante
GTP GDPhidrólise
A hidrólise de GTP em GDP desfaz o complexo subunidade / unidade efetora
Unidade efetora
intracelular
extracelular
GDP
A proteína G se liga novamente ao GDP, até a próxima ativação pelo ligante
Subtipos de Proteínas G
Ligante Tipo celular Proteína G Efetor Efeitoadrenalina hepatócitos Gs
Adenilato Ciclase
degradaçãode glicogênio
adrenalina adipócitos GsAdenilatoCiclase
degradação de ácidos
graxos
angiotensina músculo liso vascular
GqFosfolipase C contração
opióides neurônios Gi / GoCanais iônicos alteração de
atividade elétrica
A expressão de subtipos de Proteína G varia de acordo com o tecido, a espécie animal e as funções celulares.
Exemplos:
Exemplo de Receptor Acoplados à Proteína G
Receptor adrenérgico no nódulo sino-atrial, no átrio direito do coração(geração de impulso elétrico – regulação de frequência cardíaca)
adrenalina
GTP
Adenilato-Ciclase
ATP
AC
AMPc
Proteínas quinases
Ativação de canais iônicos
Alteração de potencial de membrana
Geração de impulso
Aumento de frequência cardíaca
2) Receptores com atividade enzimática:
- Receptores que possuem atividade enzimática intrínseca, também chamados receptores do tipo proteína-quinases
- Sofrem auto-fosforilação ou promovem fosforilação de proteínas efetoras na superfície interna da membrana plasmática
-Alvo mais comum: tirosina > serina > treonina
-São considerados receptores e efetores, pois já iniciam a sinalização diretamente a partir de sua ativação pelo ligante
efeitos biológicos
substrato(proteína efetora)
intracelular
extracelular
proteína efetora
ligante
P
P
Exemplo de Receptor com Atividade Enzimática
Receptor de Insulina(captação de glicose )
cascata de fosforilações
enzima enzima
insulina
P
P
tirosina
Translocaçãodo carreador
GLUT-4para a
membrana
GLUT-4
glicose
intracelular
extracelular
3) Receptores do tipo Canal Iônico:
- Constituídos por várias subunidades transmembrânicasque delimitam um canal iônico específico. - O influxo ou efluxo iônico altera o potencial de membrana,gerando efeitos biológicos (não há disparo de via sinalizadora).
extracelular
intracelular
++
+
+- -- - - -
- - - - -+ + ++ +
+ + ++ +
Exemplo de Receptores de Canais Iônicos
A abertura destes canais despolariza a membrana, o que tem papel primordial na transmissão de impulsos nervosos para neurônios e células musculares.
4) Receptores de Ação Nuclear:
Ação independente de receptores de membrana
Ligantes são lipossolúveis e passam pela membrana plasmática formado complexos com o receptor no interior da célula
Ligantes normalmente são hormônios
O complexo vai para o núcleo e liga-se a sequências específicas do DNA regula a transcrição gênica (não há disparo de via sinalizadora no citoplasma).
Ligante(lipossolúvel)
Complexoligante-receptor
núcleo
Regulaçãode transcrição
gênica
Expressão de proteínas
Exemplo de Receptores de Ação Nuclear
Receptores de Cortisol
Regulam a expressão de várias proteínas envolvidas no controle metabólico:
Metabolismo protéico
Metabolismo de carboidratos
Metabolismo lipídico
1. Qual a diferença entre receptores e outras proteínas presentes na membrana celular?
2. O que determina o mecanismo de ação dos receptores?
3. Ligantes podem atravessar a membrana citoplasmática? De que forma alguns hormônios
conseguem atravessar a membrana?
4. A glicose pode ativar receptores?
5. Explique a ação nuclear decorrente da ativação de receptores hormonais.
6. Em receptores acoplados à proteína G, o que faz com que a subunidade α ative a
unidade efetora?
8. O que determina o final da ativação de um receptor?
9. O mesmo ligante pode ter diferentes ações em diferentes células? Justifique.
10. O que são vias sinalizadoras?
Estudo Dirigido