Recent Advances in R&D of Fluorinated Drugs Approved by

783

Prog Pharm Sci Oct. 2016 Vol. 40 No. 102016 年 10 月第 40 卷第 10 期

2016,40 (10):783-794PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES

近 5 年美国 FDA 批准上市的含氟药物研究进展刘栓栓 #，王晶 #，许斌，王德才 *

[ 摘要 ] 将氟原子引入药物分子中是药物改性的重要策略之一，有助于改善其物理化学特性。随着对氟化学、含氟基团的研究进展，含氟

药物在临床治疗药物中占有相当的比重。概述近年来美国 FDA 批准上市的含氟药物的最新研究成果。

[ 关键词 ] 新药；氟；新化学实体；含氟药物

[ 中图分类号 ] R97 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094（2016）10-0783-12

Recent Advances in R&D of Fluorinated Drugs Approved by FDA in the Past Five Years

LIU Shuanshuan, WANG Jing, XU Bin, WANG Decai

[Abstract] Introduction of fluorine-containing groups is an important strategy to alter the properties of chemical drugs. With advances in the study of fluorine chemistry and fluorine-containing groups, fluorine-containing drugs account for a considerable proportion of therapeutic drugs. This review outlines the recent advances in fluorinated drugs approved by FDA in the past five years.

[Key words] new drug; fluorine; new chemical entity; fluorine-containing drug

氟化学的研究至今已有 200 多年的历史，其发展经历

了从无机化合物（1771 年）到有机化合物（1836 年）再

到单氟（1886 年）的里程碑式跨越 [1]。

现代氟化学的应用已深入许多领域，如医药行业、

材料行业、新型能源行业。虽然氟化学在医药行业的发

展仅短短数十年的时间，但其对医药行业起到了巨大

的推动作用，将氟及含氟基团引入药物分子中已成为现

代医药行业提高药品质量、发现高效新药不可或缺的手

段。最早出现的含三氟甲基的药物是精神类用药氟非那嗪

(fluphenazine)，最早出现的含氟药物是抗癌药物 5-氟尿嘧

啶 (5-fluorouracil) [2]。

与其他卤素相比，氟原子具有完全不同的化学性质，

如独特的电子结构、最强的电负性、与氢原子相仿的原子

·世界上市新药·G L O B A L N E W D R U G A P P R O VA L S

半径。这些化学特性使得氟原子取代药物分子中的其他原

子，从而改善药物的代谢途径和速度，使药物具有更好的

生物利用度和生物选择性成为可能 [3]。

随着化学和药物化学工作者的不懈努力，含氟药物的

发展十分迅速，并创造了医药史上的两大奇迹：首个年销

售额超过百亿美元的处方药 —— 辉瑞的立普妥（Lipitor）[4] ；

2013 年美国吉利德 (Gilead) 公司研发的治愈丙型肝炎的突

破性治疗药物索菲布韦片 (Sovaldi) [5]，为首个获批用于丙

型肝炎全口服治疗的药物，其复方销售额约为 120 亿美元。

2011 年至 2016 年 1 月 31 日，美国 FDA 共批准新药 188 个，

其中含氟药物 42 个（见图 1），占比为 22.34%。含氟药

物的治疗领域主要为抗肿瘤、抗感染、心血管系统以及呼

吸、神经系统（见图 2）[6]，且大型公司在含氟药物的研

发中仍占主导地位（见图 3）。含氟药物具有十分广阔的

市场基础，据不完全统计 , 在全球销售前 200 名的药物中

有 29 个为含氟药物，其年销售额约 320 亿美元；而全球

含氟药物的年销售额约 400 亿美元 [2]。综上所述，含氟药

物的市场前景广阔。以下对近 5 年含氟药物的研究概况进

（南京工业大学药学院，江苏南京 210009）

接受日期：2016-05-06

* 通讯作者：王德才，教授，博士生导师；

研究方向：药物合成；

Tel：025-58139397；E-mail：[email protected] # 贡献等同

(College of Pharmacy, Nanjing Tech University, Nanjing 210009, China)

刘栓栓，等：近 5年美国 FDA批准上市的含氟药物研究进展784

Prog Pharm Sci Oct. 2016 Vol. 40 No. 10 2016 年 10 月第 40 卷第 10 期

行归纳讨论。FDA 批准新药总数含氟新药数量

0

10

30

40

20

50

35

7

2011

27

8

2013

39

6

2012

41

11

2014

1 0

2016

45

10

2015

批准药物数量

/个

年份

图 1 近 5 年 FDA 批准药物数量

Figure 1 Quantity of drugs approved by FDA in recent five years

图 2 近 5 年 FDA 批准新药含氟药物的适应证分布

Figure 2 Indication distribution of fluorine-containing drugs approved by FDA in recent five years

图 3 含氟药物的市场分析

Figure 3 Market analysis of fluorinated drugs

抗肿瘤药物，12.29%其他，12.29%

呼吸系统药物，2.5%

心血管药物，3.8%

抗感染药物，9.22%神经与精神系统

药物，3.7%

开发公司辉瑞

+惠氏

默克

+先灵葆雅

赛诺菲安万特

葛兰素史克

施贵宝

罗氏

强生

雅培

阿斯利康

诺华

拜耳

礼来

0

250212

147132

10379 76

64 61 56 46 41 3750

100

200

150

获批含氟药物数量

/个

1 近 5 年批准的含氟新药

1.1 抗肿瘤药物

近 5 年美国 FDA 批准上市的含氟抗肿瘤药物分别为

克唑替尼（crizotinib）、维罗非尼（vemurafenib）、凡德他

尼（vandetanib）、瑞戈非尼（regorafenib）、甲磺酸达拉

非尼（dabrafenib）、曲美替尼（trametinib）、马来酸阿法

替尼（afatinib dimaleate）、艾代拉里斯（idelalisib）、奥拉

帕尼（olaparib）、索尼吉布（sonidegib）、Lonsurf[tipiracil

盐酸盐和曲氟尿苷（trifluridine）]、考比替尼（cobimetinib）

（见表 1）[7-16]。

刘栓栓，等：近 5年美国 FDA批准上市的含氟药物研究进展 785


表 1 近 5 年 FDA 批准上市的含氟抗肿瘤药物

Table 1 Fluorine-containing anticancer drugs approved by FDA in recent five years

药物通用名/商品名研发公司批准年份适应证 CAS 号化合物编号

crizotinib/Xalkori 辉瑞 2011 晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 877399-52-5 1

vemurafenib/Zelboraf Plexxikon/Hoffman-La Roche 2011 晚期或不可切除的黑色素瘤 918504-65-1 2

vandetanib/Caprelsa 阿斯利康 2011 甲状腺髓样癌 443913-73-3 3

regorafenib/Stivarga 拜耳 2012 转移性结直肠癌 755037-03-7 4

dabrafenib/Tafinlar 葛兰素史克 2013 基因突变且不能切除的黑色素瘤 1195765-45-7 5

trametinib/Mekinist 葛兰素史克 2013 BRAF V600E或V600K 突变的黑色素瘤 871700-17-3 6

afatinib/Gilotrif 勃林格殷格翰 2013 转移性 NSCLC 850140-72-6 7

idelalisib/Zydelig 吉利德科技公司 2014 血液肿瘤 870281-82-6 8

olaparib/Lynparza 阿斯利康 2014 晚期卵巢癌 763113-22-0 9

sonidegib/Odomzo 诺华 2015 晚期基底细胞癌 956697-53-3 10

Lonsurf * Taiho Pharma 2015 难治转移性结直肠癌 70-00-8 11

cobimetinib/Cotellic 基因泰克 2015 联合威罗菲尼治疗 BRAF V600E或 V600K 突变晚期黑色素瘤 934660-93-2 12

注：复方制剂以 *标示，CAS 号为其中的含氟成分——曲氟尿苷（trifluridine）。

1

45

6

987

2 3



10 11 12

13 14

15

1.2 抗感染药物

近 5 年批准上市的含氟抗感染药物分别为富马酸替

诺福韦 (tenofovir stribild disoproxil fumarate)/ 恩曲他滨

（emtricitabine）、杜鲁特韦钠（dolutegravir sodium）、索

菲布韦（sofosbuvir）、雷迪帕韦 / 索菲布韦（ledipasvir/

sofosbuvir）、磷酸特地唑胺（tedizolid phosphate）、非那

沙星（finafloxacin）、tavaborale、艾沙康唑（isavuconazole）、

Genvoya[ 埃替拉韦 (elvitegravir)/ 考比泰特 (cobicistat)/ 恩

曲他滨 (emtricitabine)/ 富马酸替诺福韦艾拉酚胺 (tenofovir alafenamide fumarate)]（见表 2）[7-16]。

表 2 近 5 年批准上市的含氟抗感染药物

Table 2 Fluorine-containing anti-infective drugs approved by FDA in recent five years

通用名/商品名研发公司批准年份适应证 CAS 号化合物编号

Emhiva* 吉利德科技公司 2012 HIV 感染 143491-57-0 13

dolutegravir sodium/Tivicay

Viiv Healthcareivicay 2013 抗 HIV-1 病毒的联合用药 1051375-19-9 14

sofosbuvir/Sovaldi 吉利德科技公司 2013 慢性丙型肝炎 1190307-88-0 15

Harvoni* 吉利德科技公司 2014 基因 1型慢性丙肝感染1190307-88-0/ 1256388-51-8

15/16

tedizolid phosphate/Sivextro

Cubist Pharms 2014 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 856867-55-5 17

finafloxacin/Xtoro Alcon Res Ltd 2014 急性外耳道炎 209342-40-5 18

tavaborale/Kerydin Anacor Pharms 2014 趾甲感染 174671-46-6 19

isavuconazole/Cresemba 安斯泰来制药公司 2015 侵袭性曲霉病和侵袭性毛霉病 241479-67-4 20

Genvoya* 吉利德科技公司 2015 HIV-1 感染 697761-98-1/143491-57-0

21/22

注：复方制剂以 *标示，CAS 号为其中的含氟成分。Emhiva 中含氟成分为 emtricitabine；Harvoni 中 2种成分（15/16）及 Genvoya（21/22）中 2种成分均含氟。

16 1817

·



表 3 近 5 年批准上市的含氟心血管药物

Table 3 Fluorine-containing cardiovascular drugs approved by FDA in recent five years

表 4 近 5 年批准上市的含氟神经与精神系统药物

Table 4 Fluorine-containing nervous system and psychotropic drugs approved by FDA in recent five years


ticagrelor/Brilinta 阿斯利康 2011降低急性冠状动脉综合征患者死亡或心脏病发作的风险

274693-27-5 23

tiociguat/Adempas 拜耳 2013慢性血栓栓塞性肺动脉高压和肺动脉高压

625115-55-1 24

vorapaxar sulfate/Zontivity

默克 2014心肌梗死或有外周动脉疾病史患者的血栓性心血管事件

705260-08-8 25


ezogabine/Potiga Valeant/葛兰素史克 2011 癫痫部分发作的辅助治疗 150812-12-7 26

ioflupane（123I）/ DaTscan

GE Healthcare 2011脑成像诊断，帕金森病疑似成年患者的诊断与评估

155798-07-5 27

flibanserin/Addyi 勃林格殷格翰 2015 用于提高女性性欲 167933-07-5 28

19 20 21 22

26 27 28

1.3 心血管药物

近 5 年批准上市的含氟心血管药物分别为替格瑞洛

（ticagrelor）、利奥西呱（riociguat）、硫酸沃拉帕沙（vorapaxar sulfate）（见表 3）[7-16]。

23 24 25

1.4 神经与精神系统药物

近 5 年批准上市的含氟神经与精神系统药物分别为依

佐加滨（ezogabine）、碘（123I）氟潘 [ioflupane（123I）]、

氟班色林（flibanserin）（见表 4）[7-16]。

·



1.5 呼吸系统药物

近 5 年批准上市的含氟呼吸系统药物为罗氟司特

（roflumilast）、Breo Ellipta[ 氟替卡松糠酸酯 (fluticasone furoate) 和三苯乙酸维兰特罗（vilanterol furoate）] （见表 5）[7-16]。

表 5 近 5 年批准上市的含氟呼吸系统药物

Table 5 Fluorine-containing respiratory system drugs approved by FDA in recent five years

表 6 近 5 年 FDA 批准上市的其他含氟药物

Table 6 Other fluorine-containing drugs approved by FDA in recent five years


roflumilast/Daliresp Forest Pharmaceuticals 2011严重慢性阻塞性肺病（COPD）频繁发作或症状恶化

162401-32-3 29

Breo Ellipta * 葛兰素史克 2013 COPD 397864-44-7 30


teriflunomide/Aubagio 赛诺菲 2012 复发型多发性硬化症 108605-62-5 31

tafluprost/Zioptan 默克 2012眼内压升高的开角型青光眼或眼压升高患者

209860-87-7 32

florbetapir/Amyvid Avid Radio 2012疑似阿尔茨海默病患者β-淀粉样蛋白斑块的显影剂

956103-76-7 33

ponatinib/Iclusig Ariad 2012 慢性粒细胞白血病 943319-70-8 34

canagliflozin/Invokana Johnson & amp 2013 2 型糖尿病成人患者 842133-18-0 35

efinaconazole/Jublia Dow Pharm 2014 脚趾灰指甲 164650-44-6 36

Akynzeo* Helsinn Healthcare 2014防止癌症患者化疗时出现恶心和呕吐

290297-26-6 37

florbetaben/Neuraceq Piramal Imaging 2014造影剂，用于疑似阿尔茨海默病患者进行 PET 成像

902143-01-5 38

sulfur hexafluoride lipid-type A

microspheres/LumasonBracco 2014

造影剂，用于难以用超声波看到心脏超声影像（超声波心动图）的患者

cangrelor/Kengreal Medicines Company 2015 血小板聚集 163706-06-7 39

Orkambi* Vertex 201512 岁及以上携带 F508del 突变的囊性纤维化患者

936727-05-8 40

rolapitant/Varubi Tesaro 2015 化疗诱发的恶心及呕吐 552292-08-7 41

patiromer/Veltassa Relypsa Inc. 2015 高钾血症 1208912-84-8 42

注：复方制剂以 *标示，CAS 号为其中的含氟成分。Breo Ellipta 中含氟成分为氟替卡松糠酸酯（fluticasone furoate）。

注：复方制剂以*标示，CAS号为其中的含氟成分。Akynzeo中含氟成分为奈妥吡坦（netupitant），Orkambi中含氟成分为鲁马卡托（lumacaftor）。

1.6 其他含氟药物

近 5 年批准上市的其他含氟药物分别为特立氟胺

（teriflunomide）、他氟前列腺素（tafluprost）、氟比他匹

（florbetapir）、帕纳替尼（ponatinib）、卡格列净（canagliflozin）、

艾氟康唑（efinaconazole）、奈妥吡坦 / 帕洛诺司琼（netupitant/

palonosetron）、氟比他班（florbetaben）、六氟化硫脂质微

球（sulfur hexafluoride lipid-type A microspheres）、坎格雷洛

（cangrelor）、依伐卡托 / 鲁马卡托（ivacaftor/ lumacaftor）、

罗拉吡坦（rolapitant）、帕替柔莫（patiromer）（见表 6）[7-16]。

29 30



31

32

33

34

35

36 37 38

414039

42

calcium-sorbitol 阳离子

m=2- 氟 -2- 丙烯酸酯基团数

n,p= 交联基团数

·H2O= 结合水

* 代表聚合物骨架延伸patiromer 阴离子

·



2 创新性含氟药物

含氟药物不仅在数量上占据很大的比重，在其创新性

等其他方面的优势也不容忽视。下面介绍几个近 5 年 FDA

批准的、具有一定创新性的含氟药物。

2.1 克唑替尼

肿瘤已成为人类健康的第一杀手，其中肺癌因高发病

率、高致死率而表现得尤为突出 [17]。其中，肺癌又分为 2

种类型：晚期 NSCLC 和小细胞肺癌（SCLC），两者分别

占 85% 和 15% [18]。近年来，NSCLC 患者的发病率持续增加。

表皮生长因子受体 (EGFR) 基因突变是 NSCLC 发病的最

主要原因，但据 Soda 等 [19] 报道称，他们认为间变性淋巴

瘤激酶 (ALK) 变异是 NSCLC 的另一大驱动因素，与肿瘤

细胞的生长、增殖有密切关系。在世界范围内，NSCLC

病例中其 ALK 阳性发病率高达 13%，在中国发病率也达

6% [20]。NSCLC 发现时已多为晚期，失去了最佳的治疗时

机，传统的手术治疗、药物组合治疗又存在复发率高、易

转移的特点，导致死亡率较高，因此亟需寻求低毒高效的

NSCLC 治疗药物。

针对以上迫切的市场需要，FDA 于 2011 年 7 月 28

日批准辉瑞公司（Pfizer）研发的新分子实体克唑替尼

（crizotinib）上市，商品名为 Xalkori，用于治疗 ALK 阳

性的晚期或转移性 NSCLC，这是首个对 ALK 进行靶向治

疗的药品 [21]。

克唑替尼的临床试验中，2012 年年底至 2014 年年

中，共观察了 31 例 ALK 晚期病人，其中男女比例等各项

数据分布尚均匀。结果表明克唑替尼治疗 ALK 阳性晚期

NSCLC 患者的客观有效率达 61.3%，疾病控制率为 90.3% [19]，

表现出无可比拟的优势。何雅億等 [21] 的研究表明，克唑

替尼组无论客观有效率还是缓解率均优于化疗（培美曲塞 /

多西紫杉醇）组。

克唑替尼的上市具有划时代的意义，它是 FDA 时隔

6 年批准的首个用于治疗肺癌的新分子实体，其上市预示

着 NSCLC 的治疗模式有了突破性的进展，尤其是给既往

接受过治疗的患者带来了希望。其合成路线如图 4 所示 [22]。

DIAD: 偶氮二甲酸二异丙酯NBS：N -溴代琥珀酰亚胺（ N -Bromosuccinimide）Pd(dppf)2Cl2 ：[1,1′- 双（二苯基膦）二茂铁 ]二氯化钯二氯甲烷络合物Boc：二碳酸二叔丁酯（常用的氨基保护基团）DME：乙二醇二甲醚

图 4 克唑替尼的合成路线

Figure 4 The synthetic route of crizotinib

2.2 马来酸阿法替尼

2013 年 7 月，FDA 通过了马来酸阿法替尼 (afatinib

dimaleate) 的审批，其商品名为 Gilotrif，由德国勃林格殷

格翰公司研发。该药是 EGFR 、人类表皮生长因子受体 2

1



TCT：三聚氯氰DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯BOP：卡特缩合剂DBU：1,8-二氮杂双环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯

图 5 阿法替尼的合成路线

Figure 5 The synthetic route of afatinib

(HER2) 酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，适用

于晚期 NSCLC 患者的一线治疗 [23]。

第 1 代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs) 吉非替尼、厄洛替尼因其良好的药效已在临

床上广泛应用，但随着治疗时间的延长，几乎所有患者均

会产生耐药。新型口服制剂阿法替尼为新一代的苯胺喹唑

啉衍生物，其作为第 2 代 EGFR-TKIs，相较于第 1 代的厄

洛替尼、吉非替尼和埃克替尼，在耐药的一代突变细胞中

仍然有作用 [24]。

阿法替尼的Ⅲ期临床实验将 345 例 EGFR 突变晚期肺

癌患者按 2 : 1 比例随机分入阿法替尼组和化疗组，结果显

示，两组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为 11. 1 和 6. 9

个月，总生存期（OS）分别为 28. 1 和 28. 2 个月。Yang 等 [25]

分析了 LUX-Lung 3 试验中患者的症状控制和健康相关生

命质量（HRQoL）获益情况，与化疗相比，阿法替尼一线

治疗可显著改善患者咳嗽、呼吸困难等症状，并能延缓其

进一步恶化。该试验表明阿法替尼的治疗可显著改善疾病

症状并减轻不良反应。其合成路线如图 5 所示 [26]。

2.3 艾代拉里斯

经调查研究，PI3K/Akt 对癌细胞的存活有十分重要的

意义，是癌细胞存活的首要通路。其中，Akt 是一种丝氨

酸/苏氨酸蛋白激酶，PI3K 是一种胞内磷脂酰肌醇激酶。

流行病学研究发现 PI3K 在癌症发病过程中细胞的活化、

增殖、生存和迁移等起着关键作用，因此针对 PI3K 靶点

的抗癌药物研究已成为新药发现的重要途径之一 [27]。

吉利德公司开发的艾代拉里斯（idelalisib）是磷酸肌

醇 3- 激酶 delta（PI3K-delta）抑制剂，商品名为 Zydelig，

是 2014 年 7 月美国 FDA 批准上市的首个具有口服选择性

的 PI3K-delta 抑制药物。

艾代拉里斯主要用于治疗 3 种 B 细胞血癌，如复发性

滤泡 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞淋

巴瘤（SLL）；也可与利妥昔单抗（rituxan）联用治疗复发

的慢性淋巴细胞白血病（CLL）。其中，其用于治疗 FL 和

SLL 获得 FDA 快速批准。此外，艾代拉里斯还能在不影响

正常 T 细胞凋亡的情况下，显著促进 CLL 和 B 细胞急性

淋巴细胞白血病细胞系的凋亡。

一项非盲、单臂试验以总反应率为首要终末指标，考

察艾代拉里斯在 65 岁及以上的 CLL 或 SLL 受试患者中的

疗效。结果显示，完全反应率为 19%，总反应率达 97% [28]。

一项在既往已接受治疗但不适合化疗的 CLL 患者中开展的

关键性Ⅲ期临床研究中，因 idelalisib+利妥昔单抗联合疗

法对主要终点 PFS 具有显著的积极影响，并表现出统计学

显著疗效，从而提前终止Ⅲ期临床试验申请上市 [27]。为研

究艾代拉里斯用于复发性 SLL 的安全性和有效性，在另一

项以总缓解率 (ORR) 为首要终末指标对艾代拉里斯进行的

临床实验中，艾代拉里斯的 ORR 为 58% [29]。其合成路线

如图 6 所示 [30]。

7



TFA：三氟乙酸DIEA：N,N -二异丙基乙胺

图 6 艾代拉里斯的合成路线

Figure 6 The synthetic route of idelalisib

2.4 雷迪帕韦/索菲布韦

丙肝是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病

毒性肝炎，传统的治疗方法为药物与干扰素联合用药，并

加强人体自身免疫。但是漫长的治疗时间、昂贵的治疗费

用对患者来说无疑是个重担。

雷迪帕韦/索菲布韦（ledipasvir/sofosbuvir）复方（商

品名：Harvoni）是首个全口服治疗的药物，由吉利德公

司研发，其适应证为基因 1 型丙肝，被誉为 2014 年最热

新药。FDA 对其采用了优先审批程序，并授予其突破性

治疗药物资格。作为全口服类药物，Harvoni 克服了传统

注射药物干扰素的弊端，既可单独使用，也可与其他抗

HCV 的口服药物同服。新兴的 Harvoni 作为抗 HCV 的

第 2 代产品，其销售额现已超过前明星药物 Sovaldi [31]。

预计到 2019 年，雷迪帕韦/索菲布韦的销售额能维持在

120 亿美元。

2.5 艾沙康唑

侵袭性真菌感染是一种严重危及生命的真菌病，其发

病率、死亡率较高。

艾沙康唑硫酸盐 ( isavuconazonium sulfate) 是艾沙康

唑 ( isavuconazole) 的前药。艾沙康唑是一种可作用于酵母

菌（如念珠菌属）和霉菌（如曲霉属、毛霉属）的新的三唑

类广谱抗真菌药，为 14α-去甲基酶抑制剂，已获 FDA 快

速审批资格、合格传染病产品资格认定和孤儿药地位认定，

此次批准的有口服和静脉注射 2 种剂型。水溶性前药的设

计不但消除了环糊精包合导致的潜在肾毒性风险，还具有

口服生物利用度高、口服吸收不受食物影响、体内半衰期

长、表观分布容积大、清除率低的优势 [32]。

一项治疗侵袭性曲霉菌病的Ⅲ期临床实验显示，艾沙

康唑的疗效不劣于伏立康唑，艾沙康唑治疗过程中的肝胆、

皮肤以及眼部等器官紊乱的不良反应发生率亦明显低于伏

立康唑 [33]。其合成路线如图 7 所示 [33]。

2.6 依佐加滨

癫痫作为一种复杂的神经系统疾病，是由大脑神经细

胞异常或过度活动而产生的脑障碍，发病率和死亡率较高，

严重影响着人类的健康生活。在过去的几十年里，虽然对

癫痫进行了大量的研究，许多抗癫痫的新药陆续上市，但

因耐药性等各方面原因的限制，治疗效果仍不尽如人意，

约 1/3 的癫痫病人得不到有效的治疗 [34]。因此，抗癫痫新

药仍然有很大的临床需求。

2011 年 6 月由 FDA 批准上市的依佐加滨（ezogabine，

商品名：Potiga），是首个治疗癫痫的神经元钾通道开放剂，

由 Valeant 制药公司和葛兰素史克合作研发，该药被用于

辅助治疗成人部分癫痫发作。依佐加滨的作用机制尚未被

完全阐明，目前能被大众接受的机制是该药通过调节钾离

子通道改变细胞膜的电位，从而降低细胞的兴奋性，最终

表现抗癫痫效应 [35]。其合成路线如图 8 所示 [36]。

8



图 7 艾沙康唑的合成路线

Figure7 The synthetic route of isavuconazole

图 8 依佐加滨的合成路线

Figure 8 The synthetic route of ezogabine

3 展望

综上所述，含氟药物在临床治疗药物中已占有相当的

比重。而且，随着有机氟化学的迅猛发展，有机化学家们

所创造的崭新氟化手段和策略 , 为药物化学家展现了含氟

药物这座宝藏。因此，含氟药物仍将是今后很长一段时间

药物研发的一个热点 , 如何将氟原子引入全新的药物分子中

或对已有药物分子进行氟化学修饰以达到更好的药效 [37]，

既是挑战，也是不可多得的机遇。

20

26

TMSCN: 三甲基氰硅烷THP: 四氢吡喃 (醇羟基的保护基团）PPTS：4-甲基苯磺酸吡啶



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