+ REC. ALDOST.

+

CORTICALESURRENALE

CORTISOLO

REC. UNICO

METABOLISMOS.N.C.EQUILIBRIO I-ESIST. CARDIO-VASC.EFF. ANTIINFIAMMATORIOEFF. IMMUNOSOPPRESSIVO

EFFETTIFISIOLOGICI

+

+

+

EFFETTI TERAPEUTICI

EFFETTI INDESIDERATI

SOMMINISTRAZIONETERAPEUTICA

GLUCOCORTICOIDIDI SINTESI

REC. UNICO

+

GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’

EFFETTI FARMACOLOGICI

1) INIBIZIONE DELLA FASE VASCOLARE DELL’INFIAMMAZIONE

2) INIBIZIONE DELLA FASE CELLULARE DELL’INFIAMMAZIONE

3) INIBIZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA CELLULARE ED UMORALE

CELLULE BERSAGLIO AZIONI

MACROFAGI E MONOCITI - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF)

- STIMOLAZIONE SINTESI PROTEINE PER ATTIVAZIONE FAGOCITOSI DEI GRANULOCITI

CELLULE ENDOTELIALI - INIBIZIONE ELAM-1, ICAM-1 - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE (IL, TNF)

BASOFILI E MASTOCITI - INIBIZIONE DELLA PLA2 E DEL RILASCIO DI ISTAMINA

FIBROBLASTI - INIBIZIONE PLA2 - INIBIZIONE DELLA PROLIFERAZIONE

LINFOCITI - INIBIZIONE SINTESI CITOCHINE

GRANULOCITI - INIBIZIONE PLA2

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI FARMACOLOGICI E MECCANISMI COINVOLTI

MECCANISMO D’AZIONE MOLECOLARE

- STIMOLAZIONE E INIBIZIONE SINTESI PROTEICA

GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI STIMOLAZIONE DELLA SINTESI PROTEICA

Citoplasma

- Lipocortina- Proteine coinvolte nell’apoptosi dei granulociti

S

GR

S

GR

GRE GRE Gene

mRNA

PROTEINA

Nucleo

HSP70

HSP90S

GR

CBPS

S

GRHSP70

HSP90

CBP

GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA

Citoplasma

- Citochine- Proteine di adesione leucocitaria

S

GR

S

GR

GRE GRE Gene

mRNA

PROTEINA

Nucleo

HSP70

HSP90S

GR

CBPS

S

GRHSP70

HSP90

CBP

AP-1(NF-kB)

AP-1 (NF-kB)

X

GLUCOCORTICOIDI: FARMACOCINETICA

Da: Mycek, Harvey, Champe. FARMACOLOGIA, Ed. Zanichelli, 2002 (modificata)

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI

PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA

- DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA

FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASEINSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)

- IN CORSO DI TERAPIA

IPERGLICEMIARITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINIPREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIEIPERTENSIONE ARTERIOSADISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICOEFFETTI SULLA CRASI EMATICAASTENIAOSTEOPOROSIMODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICODISTURBI DEL COMPORTAMENTO

GLUCOCORTICOIDI: INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA

Glucocorticoidi ematici

IPOFISI

ACTH

S Cortisolo ematico

Θ

Nessun trattamento Terapia cronica con glucocorticoidi

ACTH

ΘIPOFISI

+

S

Sospensione brusca della terapia

Insufficienza surrenalica acuta

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI INDESIDERATI

PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI DELLA TERAPIA CRONICA CON GLUCOCORTICOIDI SOMMINISTRATI PER VIA SISTEMICA

- DA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA

FREQUENTE RICOMPARSA DELLA MALATTIA DI BASEINSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTA (SOSPENSIONE BRUSCA)

- IN CORSO DI TERAPIA

IPERGLICEMIARITARDO DELLA CRESCITA NEI BAMBINIPREDISPOSIZIONE A INFEZIONI/NEOPLASIEIPERTENSIONE ARTERIOSADISTURBI DELL’EQUILIBRIO IDRO-ELETROLITICOEFFETTI SULLA CRASI EMATICAASTENIAOSTEOPOROSIMODIFICAZIONI DELL’ASPETTO FISICODISTURBI DEL COMPORTAMENTO

GLUCOCORTICOIDI

?

REC. ALDOSTERONE EFF. CATECOLAMINE

+ +

RITENZIONE Na+ e H2O VASOCOSTRIZIONE

IPERTENSIONE

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA PRESSIONE ARTERIOSA

SPAZIOINTERSTIZIALE

LUMETUBULARE

H2OH2OH2O

Na+ Na+ Na+

K+K+

K+ K+

H+ H+

REC.ALDOSTERONE

CORTISOLO ALDOSTERONECORTISONE11- OH steroido deidrogenasi

NON SI LEGA ALREC. ALDOSTERONE

Ac. glicirrizico

-

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULL’EQUILIBRIO I-E

EFFETTO DEI GLUCOCORTICOIDI SULLA CRASI EMATICA

LINFOCITI

EOSINOFILI

MONOCITI

BASOFILI

POLIMORFONUCLEATI

GLOBULI ROSSI

RENE INTESTINO

GLUCOCORTICOIDI

AUMENTOESCREZIONE

DEL Ca2+

RIDUZIONEASSORBIMENTO

DEL Ca2+

RIDUZIONE CALCEMIA

AUMENTO ATTIVITA’ OSTEOCLASTI

AUMENTO PARATORMONE

OSTEOPOROSI

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SUL METABOLISMO DEL CALCIO

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTO SULLA DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREO

Faccia a “luna piena”

Accumulo di grasso a livello addominale

Accumulo di grasso a livello della parte alta del dorso

Magrezza degli arti superiori e inferiori

RID. UPTAKE DEL GLUCOSIOAUM. CATABOLISMO PROTEICO

IPOKALIEMIA

MECC.DA

CHIARIRE

GLUCOCORTICOIDI

RID. DELLAMASSA

MUSCOLARE

MIOPATIA STEROIDEA

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL MUSCOLO SCHELETRICO

ASTENIA

GLUCOCORTICOIDI

EFFETTIINDIRETTI

EFFETTI DIRETTI

IRREQUITEZZA EUFORIA

AUMENTO APPETITOPSICOSI

DEPRESSIONE

ALTERAZIONI FUNZIONALI DEL S.N.C.

MENO FREQUENTI

GLUCOCORTICOIDI: EFFETTI SUL SNC

PRINCIPALI USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI

TERAPIA SOSTITUTIVA

INSUFFICIENZA SURRENALICA ACUTAINSUFFICIENZA SURRENALICA CRONICA

TERAPIA DI MALATTIE INFIAMMATORIE E/O SU BASE IMMUNITARIA

MALATTIE REUMATICHEMALATTIE RENALIMALATTIE ALLERGICHEASMA BRONCHIALEMALATTIE INFETTIVE (componente infiammatoria)TRAPIANTI D’ORGANOMALATTIE CUTANEE

NEOPLASIE

LINFOMA DI HODGKINLEUCEMIA LINFATICA CRONICARIDUZIONE EDEMA IN TUMORI DEL S.N.C., MEDIASINO SUPERIORE, MIDOLLO SPINALE

ALTRO

TERAPIA DEL VOMITO DA ANTINEOPLASTICI

RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI: GENERALITA’

1) Si manifesta in malattie infiammatorie croniche

2) Riguarda solo gli effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi

3) Raramente è assoluta, più spesso è relativa

4) Ha implicazioni cliniche

5) Meccanismi non ancora chiari

GLUCOCORTICOIDI: MECCANISMI DI RESISTENZA

Citoplasma

Antagonismo NF-kB e AP-1

S

GR

S

GR

GRE GRE Gene

mRNA

SINTESI PROTEICA

Nucleo

HSP70

HSP90S

GR

S

GRHSP70

HSP90

1) Alterazioni quantitative e qualitative del recettore2) Alterazione del legame tra glucocorticoidi e recettore a livello nucleare (per aumento p38 MAPK)3) Incapacità di antagonizzare l’attivazione di geni pro-infiammatori indotta da NF-kB e AP-1

+/-

+/-

1

2

3

Cellule epiteliali intestinali difettose

JNK p38

AP-1 NFkB

?

GR

- -

- -

- -

Aumento TNF-alfa

Resistenza ai glucocorticoidi nel morbo di Crohn

Da: Bantel et al., FASEB J.(2002), 16:1832-34 (modificata)

+

Resistenza ai glucocorticoidi nell’asma bronchiale e nella malattia polmonare cronica ostruttiva

Da: Barnes, Immunol Allergy Clin N Am (2005), 25:451-468