ACC Supervisordr. Fauzi Yusuf, Sp.PD, KGEHReading
AssignmentSubbagian Gastroenterologi & HepatogiBagian Ilmu
Penyakit DalamFK UNSYIAH/ RSUDZA
PERAN L-ORNITIN L-ASPARTAT PADA HEPATIK ENSEFALOPATI Edy
Cahyady*, Azzaki Abubakar**, Fauzi Yusuf***Peserta Program
Pendidikan Dokter Spesialis-1 Ilmu Penyakit Dalam **Subbagian
Gastroenterologi dan hepatologi Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK
UNSYIAH/ RSUDZA BANDA ACEH
PendahuluanSirosis hati (SH) merupakan penyakit hati ireversibel
dan merupakan hasil akhir hepatoseluler injury yang menyebabkan
fibrosis dan regenerasi noduler.1 Kondisi ini dapat menyebabkan
berbagai komplikasi seperti berkurangnya fungsi sintesis hati
(koagulopati), meurunnya kemampuan hati untuk detoksifikasi
(hepatik ensefalopati), dan hipertensi portal.2 Hepatik
ensefalopati (HE) merupakan salah satu komplikasi yang menyebabkan
peningkatan mortalitas dan morbiditas pada penderita SH.2 Insidensi
terjadinya HE pada SH bervariasi dari 30-45% hingga 50-70%, dimana
sebahagian besar diantaranya merupakan HE minimal.2 Di Amerika
serikat SH menyebabkan 26.000 kematian setiap tahun dan total biaya
untuk rumah sakit diperkirakan mencapai $900juta.1, 3, 4Hepatik
ensefalopati dapat diartikan sebagai gangguan dari fungsi sistem
susunan saraf pusat yang disebabkan adanya gangguan dan penurunan
fungsi hati.3 Patofisiologi HE belum dapat dimengerti seluruhnya
secara tepat, namun hingga saat ini diyakini hiperamonemia
merupakan salah satu kunci dalam patogenesis gangguan tersebut.5,6
Penangan HE adalah cenderung untuk menurunkan kadar amoniak dalam
darah, disamping menanggulangi faktor-faktor
pencetusnya.2,7,8,9Untuk mengurangi kadar amoniak dalam darah dapat
melalui pemberian laktulosa, antibitotik untuk sterilisasi usus,
serta membatasi asupan protein makanan.2,7,9 Pembatasan asupan
protein pada penderita HE saat ini telah menjadi kontroversi,
karena dapat memperburuk malnutrisi.2 Saat ini telah banyak
modalitas pengobatan telah digunakan dalam penanganan HE, namun
penelitian klinis terhadap masing-masing modalitas ini masih
sedikit, karena evaluasi terhadap gejala neuropskiatri HE sangat
luas dan sulit.7 L-Ornitin L-Aspartat (LOLA) telah banyak dijadikan
sebagai terapi untuk mencegah HE karena dinilai mampu menurunkan
kadar amoniak dalam darah, dan juga dapat menstimulasi siklus urea
dan sintesis glutamin, yang sangat penting dalam mekanisme
detoksifikasi amoniak.2
Patofisiologi Hepatik EnsefalopatiDoktrin utama yang diterima
secara umum hingga saat mengenai patofisologi HE: substansi
nitrogen yang dihasilkan dari saluran cerna memiliki efek buruk
terhadap fungsi otak. Komponen ini dapat mencapai sirkulasi
sistemik sebagai akibat dari menurunnya fungsi hati atau
portal-systemic shunt. Setelah sampai di jaringan otak, selanjutnya
akan menyebabkan perubahan pada neurotransmisi pada sel-sel otak
sehingga mempengaruhi tingkat kesadaran dan
perilaku.10,11,12Beberapa hipotesa yang telah dikemukakan pada
patogenesis koma hepatik antara lain:1. Hipotesis Amoniak. Amoniak
adalah substansi yang paling sering memberatkan patogenesis dari
ensefalopati. Banyak, tapi tidak semua pasien (60-80%) dengan HE
disertai peningkatan level amoniak darah, dan perbaikan dari
ensefalopati sering berhubungan dengan penurunan level amoniak
darah. Senyawa dan metabolit lain dapat memberikan kontribusi
terhadap peningkatan ensefalopati termasuk mercaptan (derivat yang
berasal dari metabolisme methionin di intestinal), asam lemak
rantai pendek, dan fenol.10,12
Amoniak berasal dari mukosa usus sebagai hasil degradasi protein
dalam lumen usus dan dari bakteri yang mengandung urease. Dalam
hati, amoniak diubah menjadi urea pada sel hati periportal yang
menjadi glutamin pada sel hati perivenus dibantu oleh enzim urease
sehingga jumlah amoniak masuk ke sirkulasi dapat dikontrol dengan
baik. Meskipun abnormalitas lingkaran enzim urease terjadi pada
sindroma kongenital, defisiensi enzim tidak menjadi perhatian utama
pada pasien dengan sirosis. Glutamin juga diproduksi oleh otot
(50%), hati, ginjal, dan otak (7%). Pada penyakit hati kronis akan
terjadi gangguan metabolisme amoniak sehingga terjadi peningkatan
kadar amoniak sebesar 5-10 kali lipat. Pada pasien dengan sirosis
atau gagal hati akut, penurunan fungsi hepatoselular dijelaskan
dengan pengamatan peninggian amoniak darah. Pada transport urea,
ginjal secara aktif mensekresikan amoniak melalui urin.
Sesungguhnya inilah hubungan meningkatnya konsentrasi amoniak pada
vena renalis dibandingkan den`gan arteri renalis. Sebagai tambahan,
konsentrasi amoniak pada vena renalis meningkat pada hipokalemia
dan yang menggunakan diuretik. Studi klinis mendukung peranan pada
hipokalemia mempercepat HE sebagai efek dari renal ammoniagenesis.
Karena otot mempunyai peranan penting pada amoniak klirens sehingga
atropi otot pada sirosis lanjut mempunyai kontribusi peningkatan
brain uptake dari amoniak.10,12Pada kadar yang rendah amoniak
menekan formasi postsinaptik potensial inhibitor dan depolarisasi
neuron. Pada konsentrasi yang tinggi meningkatkan resting membran
potensial dan menghambat konduksi akson dan mengeluarkan formasi
postsinaptik potensial sehingga terjadi depresi fungsi sistem saraf
pusat (SSP). Mekanisme amoniak lain adalah menurunkan glukosa otak
dan konsumsi oksigen, meningkatkan brain glutamin, meningkatkan
serotonin melalui peningkatan serebral triptopan uptake dan
perubahan glutamatergik neurotransmisi. Terapi oral untuk HE,
seperti laktulosa dan antibiotik pada usus bagian bawah merubah
amoniak, mendukung hipotesa amoniak. Bagaimanapun, kurang kuatnya
hubungan antara level arteri dengan severity dari HE bersama-sama
dengan asas berlawanan efek terangsangnya amoniak pada SSP berbeda
dengan observasi neurodepresi pada HE, memberi kesan bahwa amoniak
bukan pemain tunggal pada HE. Portosistemik shunting meningkatkan
level amoniak dengan bypass metabolisme hepatik.10,11,122.
Hipotesis Toksisitas Sinergik. Neurotoksin yang lain dapat berperan
secara sinergis dengan amoniak, seperti methanetiol, derivat
mercaptan yang dapat menimbulkan efek merugikan pada fungsi
neuronal secara sinergis dengan amoniak, serta penurunan eliminasi
derivat phenol dari metabolisme pada tyrosin dan phenilalanin.
10,11
3. Hipotesis neurotransmiter palsu . Pada keadaan normal di otak
terdapat neuroransmiter dopamin dan nor-adrenalin, sedangkan pada
keadaan gangguan fungsi hati, neurotransmiter otak akan diganti
oleh neurotransmiter palsu Gambar 1) seperti oktapamin dan
feniletanolamin, yang lebih lemah dibandingkan dopamin atau
nor-adrenalin (Mullen,1996).10,12
Ada beberapa faktor yang mempengaruhi aktivasi neurotransmitter
palsu adalah 1. Pengaruh bakteri usus terhadap protein sehingga
terjadi peningkatan produksi optamin yang melalui aliran pintas
(shunt) masuk ke otak; 2. Penurunan asam amino rantai cabang (BCAA)
yang mengakibatkan peningkatan asam amino aromatik (AAA) seperti
tirosin, fenilalanin, dan triptofan karena penurunan ambilan oleh
hati dan otak.10,12
Colon: protein Tyrosine Intestinal bacterial decarboxylases
L-dopa Tyrosine Phenylalanin
Dopamine Tyramine
Noradrenaline Oktopamine
True False -phenylethanolamine
Sympatetic transmitter
Brain Metabolic disturbedGambar 1. Metabolisme terbentuknya
neurotransmiter palsu.12
4. Hipotesis GABA (Gamma-Aminobutyric Acid) dan benzodiazepin.
Amonia dapat menimbulkan gejala HE setelah dimetabolisme oleh GS
(Glutamic Syntetase) di otak. Penghambatan dari GS menghasilkan
normalisasi konsentrasi glutamin otak dan normalisasi dari konsumsi
glukosa otak, hal ini mendukung peranan dari sintesa glutamin dalam
terbentuknya abnormalitas metabolik pada hyperammonemic states.
Kemudian, amonia sendiri tidak dapat menjelaskan abnormalitas
sistem syaraf sentral yang dihubungkan dengan HE. Pada kondisi
normal glutamin adalah neurotransmiter yang merangsang keseimbangan
efek inhibitori reseptor GABA. Regulasi glutamat pada ekstraselular
otak meliputi presinaptik dan postsinaptik kontrol dibawah pengaruh
reuptake dan konversi glutamin oleh perineuronal astrosit (gambar
2). Pada HE dijumpai hiperammonemia, down regulasi glutamat dan
peningkatan kadar glutamin. GABA reseptor atau benzodiazepin
reseptor ligands, yang merupakan neuronal inhibition terdapat pada
postsinaptik membran dan merupakan jaringan penghambat utama
didalam SSP juga tinggi konsentrasinya di dalam hati. Liver injury
mengganggu GABA homeostatis dan bisa berkontribusi terhadap
terjadinya HE sehingga peningkatan produksi GABA diduga berhubungan
dengan kadarl amoniak. Pada binatang dan manusia sebagai model, HE
berhubungan dengan peningkatan benzodiazepin reseptor ligands
sehingga dijumpai peningkatan benzodiazepin-like activity pada
cairan serebrospinal, darah dan urin pada pasien HE. Diduga
benzodiazepin reseptor agonis diidentifikasi melalui kompetitif
inhibisi dari flumazenil binding pada ligan yang tidak diketahui.
Yang juga menjadi perhatian: 1). Bakteri usus menyebabkan produksi
dari prekursor reseptor benzodiazepin ligan sama seperti amoniak.
2). Konsentrasi dari benzodiazepin ligand pada plasma berhubungan
buruk dengan tingkatan HE. Akhirnya HE membaik pada beberapa pasien
yang mendapatkan resptor antagonis benzodiazepin
flumazenil.8,9,10,13,14
Gambar 2. Metabolisme normal ammoniak serebral a.kondisi normal,
b.hiperamonemia.14
KlasifikasiHE merupakan suatu sindroma neuropsikiatrik yang
dapat dijumpai pada pasien gagal fungsi hati baik yang akut maupun
yang kronik. Pada umumnya gambaran klinis berupa kelainan mental
dan kelainan neurologis.4,12,15Sesuai dengan perjalanan penyakitnya
maka koma hepatik dibedakan atas:1. Minimal Hepatik Ensefalopati
(MHE) : Pada kondisi ini tidak ditemukan gejala yang jelas, belum
dijumpai gangguan psikiatrik maupun gangguan personalitas serta
kelakuan. Kondisi ini sering disebut dengan Subklinik HE. Tes-tes
yang penting untuk penegakan diagnosa ini dapat dilakukan oleh ahli
neurologist, seperti Number Connection Test (NCT) A dan B,
Digit-Symbol Test (DST) atau Block-Design Test (BDT), tetapi belum
ada konsesus yang menerangkan metode mana yang terbaik.7,14,162.
Hepatik Ensefalopati Overt: HE jenis ini dapat menunjukkan variasi
tanda dan gejala yang cukup luas. Dapat bersifat episodik amaupun
persisten13. Pada gradasi I : Gejala yang paling sering timbul
adalah perubahan kepribadian, senang / euphoria, murung/ depresi,
gangguan tidur (gradasi rendah) banyak tidur/ kurang tidur, dan
pola tidur terbalik, gangguan psikiatrik dan gangguan tes
neurofisiologik dijumpai. Gradasi II-IV: mengantuk, sangat
mengantuk, sangat bingung, pingsan/ stupor, kelakuan berubah
(gradasi tinggi) bicara terbata-bata hingga koma, dijumpai gangguan
psikiatrik dan gangguan tes neurofisiologik.11,153. Ensefalopati
Hepatik Akut atau Gagal Hati Fulminan: Karakteristik onsetnya cepat
dan progresif kearah koma. Pasien pada kondisi ini akan mengalami
onset sekitar 8 minggu dengan prognosa yang buruk, keadaan ini
biasanya tanpa disertai faktor pencetus kecuali gagal hati itu
sendiri dan tidak didapatinya kondisi reversibel setelah diterapi.
7,144. Ensefalopati Hepatik tanpa Liver Disease: HE yang terjadi
tanpa didasari gagal hati, yang dapat diamati pada keadaan
spontaneous atau iatrogenik ekstrahepatik portosystemic shunt.
7,11
Gejala KlinisGambaran klinis HE cukup rumit dan kelainan ini
merupakan reaksi mental organik yang berhubungan dengan gangguan
neurologi. Gambaran klinis tergantung sifat dan intensitas faktor
etiologi dan pencetus.1. Gangguan Kesadaran, ditemukan kelainan
pola tidur. Hipersomnia muncul dini dan berlanjut ke inversi irama
tidur. Pengurangan gerakan spontan, tatapan yang tetap, apatis
serata kelambatan dan ketangkasan respon merupakan tanda dini.
Kemunduran lain menyebabkan reaksi hanya terhadap rangsangan hebat
atau berbahaya. Koma mula-mula menyerupai tidur normal, berlanjut
ke tak berespon sama sekali.11,12
2. Perubahan Personalitas, Hal ini paling menyolok pada penyakit
hati menahun. Hal ini mencakup kekanak-kanakan, iritabilitas dan
kehilangan perhatian pada keluarga. Bahkan dalam remisi pasien bisa
menampilkan gambaran personalitas serupa yang menggambarkan
keterlibatan lobus frontalis.11,12
3. Kemunduran Intelektual, Keadaan ini bervariasi dari sedikit
gangguan fungsi mental organik ke konfusi hebat, paling mudah
dibangkitkan sebagai apraksia konstruksional, yang diperlihatkan
oleh ketidakmampuan menghasilkan pola sederhana dengan balok atau
batang korek api. Keadaan ini meliputi kegagalan membedakan objek
dari ukuran, bentuk, fungsi dan posisi yang serupa diikuti gejala
berkemih dan berdefekasi pada tempat yang tepat. Bicara lambat,
slurred dan monoton. Pada stupor dalam, disfasia menjadi
jelas.11,12
4. Asteriksis, Merupakan kelainan neurologi, yang paling khas
adalah flapping tremor, bersifat rapid, aritmik, tremor pada posisi
fleksi dan ekstensidari pergelangan tangan dan sendi
metakarpopalangeal dan jarang pada bahu, siku dan kaki. Kelainan
ini khas pada HE namun tidak patognomonis. Hal ini diakibatkan
gangguan aliran masuk sendi dan informasi aferen ke formasi batang
otak yang menyebabkan penyelewengan sikap.12,14
Diagnosis Hepatik EnsefalopatiHepatic encephalopathy is a
diagnosis of exclusion.7 Diagnosis hepatik ensefalopati ditegakkan
berdasarkan gambaran klinis sesuai kriteria west haven (Tabel 1)
dan dibantu dengan berberapa pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan
laboratorium tidak ada yang spesifik untuk pemeriksaan HE, hanya
sebatas untuk menyingkirkan penyebab lain atau untuk konfirmasi
faktor pencetus.14,18Tabel 1. Stadium klinis hepatik ensefalopati
berdasarkan The west haven criteria of altered mental state in HE
modifikasi oleh Conn& Bircher 1994.Tarigan 2007DerajatHEStatus
Kesadaran/
kecerdikan(intelektualFungsiIntelektualNeurologi/Asteriksis,
flapping tremorEEGArterial NH3NCT AB
EH 0Tidak ada simtom tersamar (covert)Tes psikometrik (-)
MildMinimal/sub klinikal Laten EH, mEH, sHE, IEHTidak ada
simtomTes psikometrik (+)Tidak tremor /asteriksis8,5-12 cpd
/alfaFrekuensi2x BAN>120 det
Beberapa pemeriksaan penunjang yang dapat digunakan untuk
menegakkan diagnosis antara lain elektroensefalografi (EEG) dengan
beberapa tingkat penilaian (Tabel 2), tes psikometri, dan
laboratorium untuk pemeriksaan amonia darah.10 Tabel 2. Tingkat
kuantitas dari elektroensefalografi (EEG)PAPDI 2009Tingkat
EnsefalopatiFrekuensi gelombang EEG(siklus/detik)
NormalFrekuensi alfa (8,5-12)
Tingkat I7-8
Tingkat II5-7
Tingkat III3-5
Tingkat IV3 atau negatif
Dengan pemeriksaan EEG terlihat peningkatan amplitudo dan
menurunnya jumlah siklus gelombang perdetik, dan terjadi penurunan
frekuensi dari gelombang Alfa (8-12Hz). (Tabel 2) Tes psikometri
dapat membantu menilai tingkat kemampuan intelektual pasien yang
mengalami koma hepatik subklinis. Tes ini sederhana, mudah
dilakukan dan tidak mahal. Modifikasi dari tes ini yang umum
digunakan hingga saat ini adalah tes uji hubungan angka (UHA) atau
number connection test (NCT). Dengan UHA tingkat ensefalopati
dibagi menjadi empat kategori (Tabel 3). Pada kerusakan sel hati
seperti sirosis hati, terjadi peningkatan kadar amoniak darah
karena gangguan fungsi hati dalam medetoksifikasi amoniak serta
adanya pintas (shunt) porto-sistemik.(Tabel 4).10,12 Tabel 3.
Tingkat Uji Hubungan Angka (UHA)PAPDI 2009
Hasil Uji Hubung Angka (UHA) dalam detik
Normal15-30
Tingkat I31-50
Tingkat II51-80
Tingkat III81-120
Tingkat IV>120
Tabel 4. Hubungan HE dengan Kadar Amonia Darah PAPDI 2009Tingkat
ensefalopatiKadar amonia darah dalam ug/dl
Tingkat 0300
StagingPada pasien SH dengan ensefalopati yang nyata, ada dua
staging classification yang dapat digunakan untuk menilai HE.1. The
west haven criteria. Kriteria ini dapat dilihat pada tabel . Metode
ini merupakan kriteria yang paling populer dan masih banyak dipakai
hingga saat ini, beberapa penelitian juga telah melakukan
modifikasi terhadap kriteria ini (Tabel 1 )7,11,14,
2. The Glasgow Coma Scale (GCS.) Evaluasi derajat kesadaran
berdasarkan GCS meskipun tidak umum digunakan dalam evaluasi
terhadap pasien HE, penggunaanya yang secara luas terhadap gangguan
struktural dan metabolik pada otak, memungkinkan hal ini dapat
diaplikasikan pada penyakit hati yang akut dan kronis.7,14
PenatalaksanaanUpaya yang dilakukan pada penatalaksanaan koma
hepatik, antara lain dengan perawatan suportif untuk penanganan
penurunan kesadaran serta pemberian kalori yang cukup, mengobati
penyakit dasar hati, mengindentifikasi dan menghilangkan faktor
pencetus4,12 (Tabel 5) mengurangi pembentukan dan influks toksin
nitrogen ke jaringan otak dengan cara antara lain mengurangi asupan
makanan yang mengandung protein, menggunakan laktulosa dan
antibiotika, membersihkan saluran cerna bahagian bawah, upaya lain
dengan pemberian l-ornitin l-asetat, disamping itu perlu diupayakan
untuk mengatasi komplikasi yang mungkin ditemui, seperti
hipoglikemia, perdarahan saluran cerna, infeksi, penggunaan obat
sedatif dan keseimbangan elektrolit yang juga dapat berperan
sebagai faktor pencetus HE secara umum.4,14,19
Tabel 5. Intervensi Faktor Pencetus dan
PenyebabTarigan2007Faktor PencetusPenyebabIntervensi
Perdarahan saluran cerna Prognose kurang baikVarises/
nonvarisesVit K, PPI, endoskopi, ligasi & skleroterapi, injeksi
sandostatin/ somatostatin.Bila perlu transfusi PRC/WB
InfeksiPneumonia, Infeksi saluran kemih, Sindroma bakterial
peritonitis, sepsisAntibiotik / cefotaksim
Hipokalemia/ alkalosisDiuretik, gangguan keseimbangan, cairan /
elektrolitKoreksi/subsitusi, cairan & elektrolit, restriksi
cairan
Sedatif transqualizerNarkotik, BenzodiazepinFlumazenil,
naloxone
Diet ProteinProtein hewaniRestriksi protein, pemberian protein
nabati
AzotemiaObat (Anti inflamasi non steroid), menyebabkan
disfungsi, katabolic (sepsis), Sindroma hepato renal,
hipokalemia.Kontrol sepsis, cegah obat nefrotoksik, subsitusi
cairan, tubuh stress.
Kerusakan hati akutObat hepatotoksik, super infeksi,
hepatotropik virusHilangkan obat hepatotoksik, transplantasi?
Tujuan dan sasaran yang harus dicapai pada pasien dengan HE
adalah20,21 1. Konfirmasi diagnosis HE2. Mengidentifikasi dan
menangani faktor pencetus3. Mengurangi durasi rawatan di rumah
sakit4. Mempertibangkan dan mengevaluasi untuk transplantasi
hati
Tujuan dan sasaran yang harus dicapai pada pasien yang telah
membaik dari HE20,21
1. Mencegah timbulnya rekurensi2. Memperbaiki kualitas hidup dan
memaksimalkan produktifitas pasien3. Mempertimbangkan dan evaluasi
untuk transplantasi hati
L-ORNITIN L-ASPARTAT (LOLA)Sasaran utama pengobatan HE pada saat
ini bertujuan untuk menurunkan kadar amonia yang dianggap sangat
berperan pada perburukan gejala klinis dari penderita SH hingga
jatuh pada keadaan HE, terutama dengan mengurangi kadar amoniak
yang berasal dari saluran cerna. Penelitian eksperimental dan
penelitian klinis yang telah dimulai sejak lebih dari 40 tahun yang
lalu di jerman, telah membuktikan dan merekomendasikan L-ornitin
L-aspartat (LOLA) memiliki efek untuk mengurangi kadar amoniak,
memperbaiki gejala, serta parameter laboratorium penderita
HE3,7,9,20. Penggunaan LOLA juga dapat menurunkan kadar ammonia
pada pasien dengan Transjugular Intrahepatic Portosytemic Shunt
(TIPS)22 L-ornitin dan L-aspartat adalah bentuk garam stabil dari
dua asam amino Ornitin dan Aspartat, yang terbukti memiliki peranan
sebagai ammonia-lowering effect, dan menjadi substrat penting dalam
jalur metabolik untuk detoksifikasi amoniak1,3,4. LOLA memperbaiki
status mental dan menurunkan kadar amoniak serum dan di spinal
dengan menstimulasi siklus urea dan sintesis glutamin.1,
3,23Ornitin bekerja dengan menstimulasi aktivitas enzim ornithine
carbamoyl phosphate syntetase I dan aspartat menstimulasi aktivitas
dari arginase dengan mendonasikan ion nitrogen (Gambar 3). Kedua
enzim ini diperlukan untuk proses sintesis urea. Pemberian LOLA
dapat menurunkan konsentrasi amoniak plasma dan meningkatakan kadar
urea dalam plasma. Pada fungsi hati yang terganggu, amoniak tidak
dapat di metabolisme oleh hati dan diubah menjadi glutamine pada
otot. Fungsi glutamin adalah sebagai nontoxic ammonia transporter
kedalam sirkulasi. Setelah pemberian LOLA, serum glutamine
meningkat oleh karena aktifitas dari glutamin sintase otot, namun
kadar glutamine dan laktat pada cairan spinal tidak meningkat untuk
mencegah onset dari edema otak. Ini menunjukkan bahwa LOLA
meningkatkan sintesis glutamin pada perifer. 3,32,24Mekanisme utama
proses detoksifikasi amoniak pada pasien sirosis adalah ambilan
amoniak yang lolos dari hati oleh otot dan konversinya menjadi
glutamin di hati. LOLA meningkatkan aktivitas dari ornitin dan
aspartat transaminase untuk memproduksi glutamate yang kemudian
meningkatkan sintesis glutamin melalui GS. (gambar 4).3 Ornitin
dapat melewati sawar darah (BBB), menunjukkan bahwa sistem saraf
pusat merupakan target dari ornitin, namun mekanismenya belum dapat
dijelaskan dengan baik. Perbaikan dari status mental setelah
diberikan terapi LOLA bukan merupakan efek langsung ornitin pada
sistem saraf pusat, tetapi hasil dari suatu penurun paparan pada
otak terhadap ammoniak, sekunder pada penurunan kadar ammoniak
serum.3
Gambar 3. Siklus urea3
Gambar 3. LOLA meningkatkan aktivitas ornitin dan aspartat
transaminase menghasilkan glutamat yang meningkatkan sintesis
glutamin.3
Penelitian Manfaat Klinis LOLA pada Terapi HE
1. Penelitian Manfaat Ammonia-Lowering effects LOLA ( Clinical
Trial )Penelitian awal dilakukan pada tahun 1976 oleh
Henglein-Ottermann, dengan metode randomized double-blind,
crossover, controlled trial dengan plasebo, terhadap 10 pasien SH
dan 10 subjek sehat dengan hiperamonemia yang diinduksi dengan
pemberian infus ammonium chloride (NH4CL) 40mg/kg selama 60 menit;
dan pemberian infus LOLA secara acak dengan dosis 5g dalam 10%
sorbitol atau hanya 10% sorbitol (plasebo) selama 8 jam. Didapatkan
kadar amoniak puasa rata-rata pasien SH lebih tinggi dibandingkan
subjek sehat. Infus NH4CL menginduksi peningkatan kadar amoniak
lebih tinggi pada pasien SH dibanding subjek sehat. Pemberian infus
LOLA setelahnya, dapat mencegah peningkatan konsentrasi kadar
amoniak dibandingkan kelompok plasebo. Penelitian ini untuk pertama
menunjukkan dosis kecil LOLA (5g) dapat mencegah peningkatan kadar
amoniak yang diinduksi dengan pemberian NH4CL. 8,9,10
Penelitian manfaat ammonia-lowering effects LOLA selanjutnya
dilakukan pada tahun 1993 oleh Staedt dkk., meneliti efek LOLA
dengan 3 dosis berbeda (5, 20, dan 40g LOLA; serta plasebo melalui
infus selama 8 jam) terhadap 10 penderita SH minimal dan
hiperamonemia yang diinduksi dengan pemberian diet protein tinggi.
Setelah pemberian dosis 20g, peningkatan konsentrasi amoniak dalam
darah lebih rendah secara signifikan pada kelompok perlakuan
dibanding kelompok yang mendapat plasebo, sementara dengan
pemberian LOLA 40g, peningkatan konsentrasi amoniak hampir dapat
ditekan secara sempurna. Hasil penelitian ini menunjukkan kemampuan
LOLA untuk menekan peningkatan kadar amoniak bergantung kepada
dosis yang diberikan.8,9
Beberapa RCT (Randomized Controled Trial) menunjukkan efektifan
pemberian LOLA dalam menangani pasien dengan HE. Poo dkk (2006),
Meneliti keefektifan pemberian LOLA dan didapatkan kesimpulan
dengan pemberian 9 gram LOLA (1sachet = 3gram/3 x/hari) selama 2
minggu, secara signifikan menurunkan kadar ammonia serum.17 Ahmad
dkk (2009), meneliti efek LOLA pada 80 pasien dengan pemberian LOLA
20g/hari.25 2. Manfaat Infus LOLA terhadap HE Minimal dan HE
RinganPenelitian ini dilakukan pada tahun 1997 oleh Kierches dkk.,
terhadap 126 pasien SH, hiperamonemia dan HE tanpa pengecualian
derajat. Masing-masing peserta diberi diet protein 1g/kgBB, dan
pemberian infus LOLA 20g/hari selama empat hari; perbaikan derajada
HE lebih banyak dijumpai pada kelompok yang mendapat LOLA
dibandingkan kelompok plasebo, dan pada kelompok perlakuan dengan
diagnosis awal HE grade 1 dan 2, efikasi pemberian infus LOLA
masing-masing 73 dan 82%. Secara keseluruhan dijumpai perbaikan
dari status mental, konsentrasi amonia dalam darah, dan performa
tes psikometrik, tetapi tampaknya perbaikan ini hampir selalu
tebatas pada pasien-pasien yang manifest dibandingkan penderita HE
minimal.8,9,10,18
Penelitian lain yang dilakukan oleh Ahmad dkk di Pakistan,
membandingkan pemberian LOLA perinfus dengan placebo dengan desain
studi Randomized, placebo-controlled trial, dimana 80 pasien yang
secara acak diberikan LOLA dan plasebo. Pasien diberikan diet
protein 1gram/kgbb, dan diberikan infus LOLA 20g/hari (4 ampul,
10cc/ampul) di campurkan pada 250cc cairan dextrose 5%. Kesimpulan
penelitian ini didapatkan bahwa LOLA efektif terhadap penurunan
amoniak plasma.25
3. Manfaat Infus LOLA terhadap HE BeratPublikasi penelitian
tentang efikasi pemberian LOLA intra vena untuk pengobatan HE berat
hingga saat ini hanya dijumpai dua publikasi. Pada tahun 1972 oleh
Leonhardt dan Bungert, melakukan penelitian dengan open trial of
treatment method dengan pemberian 80-120g LOLA/hari selama 2 hari
terhadap 30 pasien SH, hiperamonemia (>85mol/L), dan gangguan
neurologis; serta pada tahun 1958 oleh Kalk terhadap penderita HE
grade II-III yang disebabkan oleh diet protein tinggi, perdarahan
saluran cerna atas, infeksi atau alkohol. Karena alasan etika,
penelitian ini dilakukan tanpa kontrol. Dari penelitian ini
dijumpai perbaikan status mental pada 28 penderita (94%) dari 30
pasien dalam waktu 6 jam setelah pemberian pengobatan, serta
penurunan konsentrasi amonia. Penelitian ini mendapat banyak
kritikan karena tidak memiliki kontrol dan hanya sedikit informasi
tentang penatalaksanaan pasien dalam penelitian ini, sehingga
menimbulkan pertanyaan apakah perbaikan ini tidak disebabkan oleh
restriksi diet protein, kontrol perdarahan, atau eradikasi
infeksi.8,9,10
Suatu metanalisis yang dipublikasikan oelh Jiang dkk menjelaskan
bahwa : beberapa penelitian yang dilakukan oleh Li dkk dengan
sampel 50 orang, dengan pemberian LOLA perinfus 10gram perhari
selama 10 hari, didapatkan adanya perbaikan status mental dan
fungsi hati. Hu dkk, emnyimpulkan bahwa pemberian LOLA perinfus 5g
pada 117 pasien dapat memperbaiki tes fungsi hati, amoniak darah
dan derajat HE.17
4. Manfaat Pemberian LOLA secara Oral terhadap HE minimal dan HE
RinganEfikasi pemberian LOLA secara oral sebagai terapi HE telah
dilakukan pada tiga penelitian yang dipublikasikan. Pada tahun
1996, Kircheis dkk., melakukan penelitian secara randomisasi
terhadap 63 pasien dengan SH dan HE dengan berbagai derajad, pasien
diberi LOLA 6g oral, identik dengan plasebo tiga kali dalam sehari
disertai pemberian pemberian protein 1gr/kgBB selama 14 hari. Dari
hasil penelitian diperoleh adanya perbaikan pada number connection
test A dan penurunan kadar amonia darah vena pada fasting dan post
prandial. Dari analisis subgrup, dijumpai perbaikan status mental
pada pasien HE grade II yang diberi terapi LOLA, sedangkan pada
pasien dengan HE minimal dan HE grade I tidak dijumpai perbedaan
yang signifikan dari status mental diantara kedua grup.8,9
Suatu penelitian yang lebih besar dengan metode penelitian yang
sama yang melibatkan 192 pasien dilakukan pada tahun 1999 oleh
Fleig dkk., dengan memberi LOLA oral dan plasebo secara acak selama
4 minggu, dengan hasil yang didapatkan hampir sama dengan
penelitian sebelumnya, namun publikasi penelitian ini hanya dalam
bentuk abstrak.8,9
Penelitian oleh Poo dkk. pada tahun 2004-2006, dengan sampel
yang lebih kecil, dimana 25 pasien dengan SH dan HE, diberikan LOLA
oral dan laktulosa secara acak selama 2 minggu. Mereka menemukan
bahwa kedua obat ini dapat menurunkan kadar sirkulasi amonia, namun
pada pemberian LOLA dijumpai juga perbaikan status mental,
parameter psikometrik, dan aktifasi EEG secara
signifikan.8,9,26,27
5. Efikasi LOLA pada gagal hati akut (ALF)Acharya dkk melakukan
penelitian (Doube blind, randomized, placebo control trial) pada
tahun 2005-2007, dimana 201 pasien dengan ALF diberikan LOLA
perinfus (30gram/hari) atau placebo diberikan selama 3 hari,
dilakukan pengukuran kadar ammonia serum selama 6 hari. Kesimpulan
yang didapat adalah: LOLA perinfus tidak menurunkan kadar ammonia
dan tidak memperbaiki survival pada ALF.26Cara Pemberian dan Efek
samping LOLAAnjuran pemberian dosis perinfus LOLA adalah 4ampul
(20g)/hari dalam keadaan prekoma, pada keadaan koma dapat diberikan
8 ampul (40g)/hari. LOLA oral diberikan 3x 3-6g/hari LOLA dalam
bentuk oral memiliki efek samping yang lebih sedikit (
3mg/dl.11
KesimpulanHepatik ensefalopati merupakan gangguan dari fungsi
sistem susunan saraf pusat yang disebabkan adanya gangguan dan
penurunan fungsi hati, dan hiperamonemia diyakini sebagai
pathogenesis utamanya, diamana amonia bekerja sebagai inhibitor
neurotransmisi pada reseptor gamma amino butyric acid (GABA).
Sasaran utama pengobatan HE pada saat ini adalah untuk menurunkan
kadar amonia, terutama amonia yang berasal dari saluran cerna,
salah satu pilihannya adalah melalui pemberian LOLA. Dari beberapa
hasil penelitian tentang manfaat klinis LOLA terhadap pengobatan
HE. PemberianLOLA efektif dalam menurunkan kadar ammonia dalam
darah, pemberian infus LOLA lebih efektif dibanding bentuk oral dan
lebih bermanfaat pada penderita HE berat.
DAFTAR PUSTAKA1. Syahrizal, Nurdjanah S, Maduseno S. Hasil guna
L-ornitin L-aspartat intravena dibanding plasebo terhadap penurunan
kadar amnia darah pada penderita ensefalopati hati. Berkala
Kesehatan Klinik. 2009; XV: 1-62. Ndraha S, Simadibrata M. Normal
protein diet and L-ornithine-L-aspartate for hepatic
encephalopathy. Acta Med Indonesia-Indonesia J Intern Med. 2010; 42
:158-613. Claudia IBV, Jorge LPR. Efficacy of oral
L-ornithine-L-aspartate in cirrhotic patients with hyperammonemic
hepatic encephalopathy. Annals of Hepatology 2011;10: S55-9.4.
Nevah MI, Fallon MB. Hepatic encephalopathy, hepatorenal syndrome,
hepatoreanl syndrome, hepatopulmonary syndrome, and systemic
complications of liver disease. In: Feldman M et.al (ed) Sleisenger
and Fordtrans Gastrointestinal and Liver Disease. 9th edition, USA,
Saunders Elsevier. 2010.1543-50. 5. Lemberg A, Fernandez MA.
Hepatic encephalopathy, ammonia, glutamate, glutamine, and
oxidative stress. Annals of Hepatology; 2009: 95-1016. Butterworth
RF. Effects of hyperammonaemia on brain function. J Inher Metab
Dis. 1998; 21: 6-207. Blei AT, Cordoba J. Hepatic Encephalopathy.
The American Journal of Gastroenerology. 2001; 96: 1968-748.
Kircheis G, Wettstein M, Dahl S. Clinical efficacy of
L-ornithine-L-aspartate in the management of hepatic
encephalopathy. Metabolic Brain Dissease. 2002: 17: 453-639. Morgan
YM, Blei A, Grunggreiff K. The treatement of hepatic
encephalopathy. Metabolic Brain Dissease. 2007; 22: 389-40510.
Zubir N. Koma hepatik. Dalam: Sudoyo WA, Setiyohadi B, Alwi I,dkk.
ed. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam edisi 4. Jakarta. Pusat
Penerbitan FKUI. 2006: 451-611. Tarigan P. Ensefalopati Hepatik
Dalam: H Ali Sulaiman dkk, Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati, Edisi
Pertama, 2007.407-419.12. Sherlock S, Dooley J. Hepatic
encephalopathy. In: Diseases of the liver and biliary system.11th
edition,UK, Blackwell. 2002. 93-107.13. Hazell AS, Butterworth RF.
Hepatic Encephalopathy: An Update of pathophysiologic mechanism.
Pathophysiology of hepatic Encephalopathy, 1999:99-112. 14.
Dancygier H. Hepatic Encephalopathy. In: Clinical Hepatology
Principles and Practice of Hepatobiliary Disease, Springer, Vol II,
2010. 1005-15.15. Riggio O, Ridola L, Pasquale C. Heapthic
encephalopathy theraphy: An overview. World J Gastrointest
Pharmacol Ther 2010 April 6; 1(2):54-63.16. Bajaj JS, Wade JB,
Sanyal AJ. Spectrum of neurocognitive impairment in cirrhosis:
Implications for the assessment of hepatic encephalopathy. American
Association for the Study of Liver Disease (ASLD), Hepatology, vol.
50, No. 6, 2009:2014-21.17. Soarez PC, Oliveira AC, Padovan J, et
all. Acritical analysis of studies assessing
L-ornithine-L-aspartate (LOLA) in hepatic encephalopathy
treatement. Arq gastroenterol. 2009; 46: 241-247.18. Poh Z, Chang
PEJ. A Current review of the diagnostic and treatment strategies of
hepatic encephalopathy. International Journal of Hepatology, volume
2012:1-10.19. Nathan M B. Managing hepatic encephalopathy. The
treatment of hepatic Encephalopathy in the cirrhotic patients.
Gastroenterology & Hepatology Vol 6;Issue 4; Supplement 8:
April 2010.20. Bajaj JS. Hepatic Encephalopathy. In: Boyer TD
et.al(ed) Zakim and Boyers Hepatology A Textbook of Liver Disease.
6th edition,USA, Saunders Elsevier. 2012. 267-82.21. Treatment of
patients with hepatic encephalopathy: Review of the latest data
from EASL 2011. Gastroenterology & Hepatology Vol 7;Issue 6;
Supplement 9: June 2011.22. Rees CJ, Mardini HAM, Hudson M, Record
CO. Effect of L-ornithine-L-aspartate on patients with and without
TIPS undergoing glutamine challenge: a double blind, placebo
controlled trial. Gut BMJ 2000;47:571-4.23. Acharya SK, Bhatia V,
Sreenivas V, Khanal S, Panda SK. Efficacy L-ornithine-L-aspartate
in acute liver failure: A Double-blind randomized,
placebo-controlled study. GASTROENTEROLOGY 2009;136:2159-68.24.
Pilar LT, Mercado RS. L-ornithine-L-aspartate among cirrhotic
patients with hepatic encephalopathy: does it make a difference?.
Phil J of Gastroenterology 2006;2:87-94.25. Ahmad I, Khan AA, Alam
A, Dilshad A, Butt AK, Shafqat F et al. L-ornithine-L-aspartate
infusion efficacy in hepatic encephalopathy. Journal of the College
of Physicians and Surgeons Pakistan 2008, Vol.18(11):684-7.26.
Jiang Q, Jiang XH, Zheng MH, Chen YP. L-ornithine-L-aspartate in
the management of hepatic encephalopathy: A meta-analysis. Journal
of Gastroenterology and Hepatology 24.2009: 9-14.27. Poo JL,
Gongora J, Fransisco SA, Sergio AC, Guilermo GR, Mario FZ, et al.
Efficacy of oral L-ornithine-L-aspartate in cirrhotic patients with
hyperammonemic hepatic encephalopathy. Results of a randomized,
lactulose-controlled study. Annals of Hepatology 5;(4);2006:
281-8.
17
