RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM

ONKOLOOGIAS

VAHUR VALVERE, MD, PhD

Onkoloogia õppetool

Kliinilise Meditsiini Instituut

VÄHIRAVI EESMÄRGID

• Tervistumine• Eluea pikendamine(“kroonilise

haiguse” mõiste) • Elukvaliteedi parandamine

• Vahetu raviefekti suurendamine• Haigusevaba perioodi pikendamine

ONKOSPETSIIFILISE VÄHIRAVI MEETODID

• Kirurgiline ravi• Kiiritusravi• Süsteemravi• - Tsütostaatiline ravi• - Hormoonravi• - Bioloogiline ravi• Immuunravi• Geeniteraapia

RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM

RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM

• Ravimresistentsus• - Kasvajate süsteemravi

• - Kasvajate immunteraapia• - Kasvajate geeniteraapia

• Resistentsus kiiritusravi suhtes

MIS ON RAVIMRESISTENTSUS?

• Progressioon ravile?

• Retsidiiv peale ravi? Millal?

• Kasvajale omane?

• Omandatud?

• Farmakoloogiline?

• Pöörduv? Pöördumatu?

RAVIMRESISTENTSUSE JAOTUS

• “Intrinsic”- sisemine ehk kasvajale omane resistentsus

• “Acquired”- omandatud resistentsus• --------------------------------------------------------------• “Caveat”- hoiatusresistentsus?• - Metastaatiline vähk on üldjuhul resistentne

ravile(“Intrinsic” or “Acquired”)

RAVIMRESISTENTSUSE PÕHJUSED

• Farmakoloogilised põhjused(häired ravimi farmakokineetikas ja/või farmakodünaamikas (ravim või tema aktiivne metaboliit ei jõua üldse või mittepiisavas doosis sihtmärgini või muutused sihtmärgis endas)

• Sihtmärgiga mitteseotud põhjused(“post-target” mechanisms)

TSÜTOSTAATIKUMIDE METABOLISM

(Cyclophosphamide)

TSÜTOSTAATIKUMIDE METABOLISM

(Cyclophosphamide)

CYCLOPHOSPHAMIDECYCLOPHOSPHAMIDE

4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE4-OH CYCLOPHOSPHAMIDE

ALDOPHOSPHAMIDEALDOPHOSPHAMIDE

PHOSPHORAMIDEPHOSPHORAMIDE

MUSTARDMUSTARD

4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE4-KETOCYCLOPHOSPHAMIDE

CARBOXYPHOSPHAMIDECARBOXYPHOSPHAMIDE

ACROLEINACROLEIN

HEPATICHEPATICCYTOCHROMESCYTOCHROMES

P 450P 450ACTIVATIONACTIVATION

CYTOTOXICITYCYTOTOXICITYTOXICITYTOXICITY

INACTIVATIONINACTIVATION

ALDEHYDEALDEHYDE

DEHYDROGENASEDEHYDROGENASE

XELODA TOIMEMEHHANISM

Intestine Liver

Xeloda®

5'-DFCR

5'-DFUR

CyD

5'-DFCR

5'-DFUR

5-FU

CyD

CE

CE = carboxylesterase; 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidineCyD = cytidine deaminase; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine

Tumour >> healthy tissue

Thymidinephosphorylase

FARMAKOLOOGILISE RESISTENTSUSE MEHHANISMID

• Suurenenud ravimi väljavool rakust(PgP, MRP)• Vähenenud ravimi sissevool rakku(*RFC--MTX)• Ravimi inaktivatsioon tsütoplasmas (*GSH--DDP,DOX,

alküleerivad ühendid) • Sihtmärgi geeni amplifikatsioon(*DHFR--MTX,*TS--FU)• Sihtmärgi mutatsioon (tubuliin, topoisomeraas II-

antratsükliinid)

• -------------------------------------------------------- • *RFC- reduced folate carrier

• *GSH- gamma-glutamylcysteinylglycine• *DHFR- dihydrofolate reductase• *TS- thymidylate synthase

MDR1/Pgp-1

FARMAKOLOOGILISE RESISTENTSUSE MEHHANISMID

• Suurenenud ravimi väljavool rakust(PgP, MRP)• Vähenenud ravimi sissevool rakku(*RFC--MTX)• Ravimi inaktivatsioon tsütoplasmas (*GSH--DDP,DOX,

alküleerivad ühendid) • Sihtmärgi geeni amplifikatsioon(*DHFR--MTX,*TS--FU)• Sihtmärgi mutatsioon (tubuliin, topoisomeraas II-

antratsükliinid)

• -------------------------------------------------------- • *RFC- reduced folate carrier

• *GSH- gamma-glutamylcysteinylglycine• *DHFR- dihydrofolate reductase• *TS- thymidylate synthase

FARMAKOLOOGILISE RESISTENTSUSE MEHHANISMID

• Suurenenud ravimi väljavool rakust(PgP, MRP)• Vähenenud ravimi sissevool rakku(*RFC--MTX)• Ravimi inaktivatsioon tsütoplasmas (*GSH--DDP,DOX,

alküleerivad ühendid) • Sihtmärgi geeni amplifikatsioon(*DHFR--MTX,*TS--FU)• Sihtmärgi mutatsioon (tubuliin, topoisomeraas II-

antratsükliinid)

• -------------------------------------------------------- • *RFC- reduced folate carrier

• *GSH- gamma-glutamylcysteinylglycine• *DHFR- dihydrofolate reductase• *TS- thymidylate synthase

Phase III Trial Comparing AC-T with AC-TH and with TCHin the Adjuvant Treatment of

HER2 positive Early Breast Cancer Patients: First Interim Efficacy Analysis

Study sponsored by Sanofi-AventisSupport from Genentech

Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Pawlicki M, Chan A, Smylie M, Liu M,

Falkson C, Pinter T, Fornander T, Shiftan T, Valero V, Von Minckwitz G, Mackey J, Tabah-Fisch I, Buyse M,

Lindsay MA, Riva A, Bee V, Pegram M, Press M, Crown J, on behalf of the BCIRG 006 Investigators.

The HER2 AlterationThe HER2 Alteration

IHC

Southern

Northern

Western

Slamon et al. Science 1987,1989

4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

6 x Docetaxel and Carboplatin75 mg/m2 AUC 6

1 Year Trastuzumab

N=3,222

1 Year Trastuzumab

ACT

ACTH

TCH

Her2+(Central FISH)

N+or high risk N-

4 x AC60/600 mg/m2

4 x Docetaxel100 mg/m2

Slamon D., SABCS 2005

BCIRG 006

Stratified by Nodes and Hormonal Receptor Status

Disease Free Survival%

Dis

ea

se F

ree

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5

Year from randomization

77%

86%

80%

73%

84%

80%86%

93%

91%

Patients Events

1073 147 AC->T

1074 77 AC->TH

1075 98 TCH

HR (AC->TH vs AC->T) = 0.49 [0.37;0.65] P<0.0001

HR (TCH vs AC->T) = 0.61 [0.47;0.79] P=0.0002

HER2Core region

Normal Amplified Deletion

Example 1

Example 2

Example 3

Example 4

Example 5

Example 6

Example 7

HER2

Mapping the HER2 Amplicon

TOP2A

TOPO II region

HER2 and TOPO II in BCIRG 0062120 of 3222 patients analyzed

HER2Core region

17 q 12 17 q 21.1 17 q 21.2

1285 pts (60%)

N=2120

91 pts (4%)

Topo IINonCo-Amplified

Normal Amplified Deletion

TOPO II region

744 pts (35%)Co-Amplified

DFS Topo II Co-Amplified vs Non Co-Amplified

All Patients

Patients Events Topo II

744 57 Co-Amplified1376 191 Non Co-amplified

% D

isease Free

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5Year from randomization

Logrank P<0.001

Co-Amplified

Non Co-amplified

DFS Co-Amplified Topo II by Arm

% D

ise

ase

Fre

e

Months

0.5

0.6

0.8

1.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

Patients Events Treatment

227 23 AC->T

265 13 AC->TH252 21 TCH

Logrank P= 0.24

TCH

AC->TH

AC->T

RAVIMRESISTENTSUSE SIHTMÄRGIGA MITTESEONDUVAD PÕHJUSED

RAVIMRESISTENTSUSE SIHTMÄRGIGA MITTESEOTUD PÕHJUSED

• DNA reparatsiooni kiirenemine(*AGT, *NER)• “Loss of mismatch repair”• Apoptoosimehhanismi häired(P53 ja BCL2

mutatsioonid)• -----------------------------------------------------------• *AGT- alkyltransferase

• *NER- nucleotide excision repair

RESISTENTSUSMEHHANISMID

RAVIRESISTENTSUSE PROBLEEM KIIRITUSRAVIS

RADIOIMMUUNOTERAAPIA

Properties

90Yttrium 90Y-ibritumomabtiuxetan (Zevalin)

131Iodine 131I-tositumomab

(Bexxar)

Half-life 64 hours 192 hours

Energy emitter Beta (2.3 MeV) Gamma (0.36 MeV)Beta (0.6 MeV)

Path length 90 5 mm 90 0.8 mm

Urinary excretion

Minimal 7%in 7 days

Extensive / variable 46–90%

in 2 days

Dosing Based on weight and platelet

count

Clearance based dosing using whole

body dosimetry

Administration Outpatient Inpatients or restrictions to protect family /

public

90Y131I

RESISTENTSUS HORMOONRAVI JA BIOLOOGILISE RAVI SUHTES

SOBIVUS RINNAVÄHI HORMOONRAVIKS

Hormonal receptor status (ER/PgR by IHC)

ER+ ER–

50% response to anti-oestrogen therapy

NO BENEFIT fromanti-oestrogen therapy

SOBIVUS RAVIKS TRASTUZUMAB’ga

HER2 status(determined by IHC, FISH or CISH)

FISH+ FISH–

Eligible for Trastuzumab

No benefit from Trastuzumab

IHC+ IHC–

RAVIMRESISTENTSUSEST ÜLESAAMINE• Ravimi või raviskeemi vahetus

• Kõrgdoosi kemoteraapia koos kasvufaktoritega või tüvirakkude/luuüdi transplantatsiooniga

• Erinevate süsteemravi meetodite kombineerimine(KT+angioneesi blokaatorid)

• Vähi tüvirakkudele suunatud ravi• ----------------------------------------------------------------• Ca-kanali blokaatorite kasutamine (Verapamiil +

tsütostaatikum)• DNA reparatsiooni inhibiitorite kasutamine

(benzüülguaniin + tsütostaatikum)• GSH sünteesi blokaatorite kasutamine

(butioonsulfoksiim + tsütostaatikum)

HEMOPOEETILISED FAKTORID JAKÕRGDOOSI KEMOTERAAPIA

TSÜTOSTAATIKUMID + ANGIOGENEESIBLOKAATORID

ANGIOGENEES KUI TUUMORI KASVU OLULINE MÄRKLAUD

Angiogenesis is necessary for the spread and growth of tumour cells

Small tumour

Genetic mutationscause cell tobecomecancerous

Chemical signalGrowingcapillaries

NutrientsCancercellsmigrate

Growing tumour

PACLITAXEL + BEVACIZUMAB(Ravivastus)

Paclitaxel

Paclitaxel + bevacizumab

316 330

28.2%

14.2%

p<0.0001

All patients

Overa

ll re

sponse

rate

40

30

20

10

0

Months

OS P

roport

ion

0 10 20 40

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

PACLITAXEL + BEVACIZUMAB(Üldine elulemus)

Hazard ratio = 0.674 (0.495–0.917)Log rank test p=0.01

30

Paclitaxel + bevacizumab

Paclitaxel

VÄHI TÜVIRAKKUDELE SUUNATUDRAVI

Korkaya H, et al. BioDrugs. 2007;21:299-310.

VÄHI TÜVIRAKKUDELE SUUNATUD RAVI(Rinnavähi näide)

Normal stem cellCSCDead CSCDifferentiated cellDead cell

Conventional

therapies

Following

chemotherapy

Conventionaltherapies

Conventionaltherapies

CSC targetedtherapiesDifferentiation

induction

Tumorregrowth

Eliminationof tumor

Differentiationof CSCs

Eliminationof tumor

Eliminationof CSCs

Tumor shrinkage

SCSelf renewal

Progenitor cellsER+

Myoepithelial cells

Ductal epithelial cells

Alveolar epithelial cells

Differentiation

SCSCSC

Early progenitor cells

Cancer stem cell

Cancer stem cell

Mutations,deregulation of pathways

PTEN

HER2PI3-K/Akt

p53Notch, Hedgehog Bmi-1

Wnt/-catenin

RINNANÄÄRME TÜVIRAKKUDE MALIIGNE TRANSFORMATSIOON

Korkaya H, et al. BioDrugs. 2007;21:299-310.

VÄHI TÜVIRAKKUDELE SUUNATUD RAVI(Rinnavähi näide)

Normal stem cellCSCDead CSCDifferentiated cellDead cell

Conventional

therapies

Following

chemotherapy

Conventionaltherapies

Conventionaltherapies

CSC targetedtherapiesDifferentiation

induction

Tumorregrowth

Eliminationof tumor

Differentiationof CSCs

Eliminationof tumor

Eliminationof CSCs

Tumor shrinkage

KAS MURPHY SEADUS KEHTIB KA RAVIMRESISTENTSUSE KORRAL?

RESISTENTSUSEMEHHANISMI ÄRAKASUTAMISE VÕIMALUS GEENTERAAPIAS

• P53 geeni viimine vähirakkudesse, et tõsta nende tundlikkust DNA-le suunatud vähiravimite suhtes

• MDR1 geeni viimine hematopoeetilistesse rakkudesse, et kaitsta neid kõrgdoosi tsütostaatikumide eest