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31
UNIDAD 2QUÍMICA del
Pirrol, furano y tiofeno
Heterocíclos aromáticos de 5 miembros
32
Aromaticidad
O es el átomo más electronegativo. Efecto atrayente de electrones menor
cesión del par a la deslocalización aromática.
Compuestos representativos
33
Resonancia en los heterociclos de 5 miembros
34
Momentos dipolares. Polarización molecular
35
La retrosíntesis
36
La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices alimentarias.
37
Pueden existir más de una ruta retrosintética.
38
Construcción de anillo por ciclación iónicaANILLOS DE 5 MIEMBROS
IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS
39
FURANOS
40
Síntesis de Furanos
El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscarasde avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,como mazorcas de maíz y paja
41
La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol
42
CHO
C OHH
C HHO
C OHH
CH2OH
Cl H
12% HCl
CHO
C OHH
C HO
C OHH
CH2OH
H
H
CHO
C OHH
C H
C OHH
CH2OH
H2O
CHO
C OH
CH
C OHH
CH2OH
CHO
C O
CH2
C OHH
CH2OH
H Cl
CHO
C O
C
CH
CH2OH
HH
H2O
O
H
H2C
C C
O
CHO
HH
H Cl
O
H
H2C
C C
O
CHO
HH
H
OOH
CHO
H
H
H
Cl
O
CHO
H
H
O
CHO
Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa
D-xilosa
Síntesis de Paal-Knorr de FuranosCalentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.
43
Ejemplo
Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos
44
Esta reacción es más favorable en presenciade ácido sulfúrico o fosfórico que HCl
Síntesis de Furanos por la reacción de FEIST-BENARY
Reacción entre una αααα-haloacetona o aldehído con un ββββ−−−−cetoéster o ββββ-dicetona en condiciones básicas
45
46
Mecanismo de Feist-Benary
Ejemplo
Primero condensación
aldólica seguido de ataque nucleófilo intramolecularde tipo C-alquilación
Mecanismo competitivo en Feist-Benary
47
• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida de una reacción tipo Paal-Knorr para dar producto minoritario (1).
• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).
• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en αααα−−−−halocarbonilo) ) ) )
Cl
OMe
COOEt
O Me
Me
O
Me
O
COOEt
Cl
Me
OH COOEt
O
Me
O
O
Me
Me
COOEt
Me
COOEt
Me
-H2O
-HCl
-H2O
-HCl
EtONa/EtOH
NaOH, H2O
Condiciones más suaves
ataque a C a carbonilo
Condiciones más f uertes
Condensación aldólica
Típicamente Feist-Benary
(Para evitar mezclas de minoritario mejor base f uerte)
H
HB
B
Tipo Paal-Knorr
(catalizado por base luego desf avorable)
Mayoritario
(1)
(2)
Pirroles
48
Síntesis comercial de Pirroles
Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite dehueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobrecatalizador de alúmina a 400 °C.En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y seobtiene Pirrol N-sustituido
49
Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles
Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de amoniaco o amina primaria
50
51
Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles
52
Ciclocondensación entre αααα-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico en presencia de base. Seguido de deshidratación
Síntesis de Knorr de Pirroles
R1
O
NH2
R2
COOEt
R3
O
NH
COOEt
R3
R1
R2
COOEt
R3
O
B
NR3
O
COOEtR1
R2
H
H
OH
NR3
OH
COOEtR1
R2
H
OH
Mecanismo
53
Otra posible ruta de mecanismo sugiere la presencia de un intermedio ββββ-enaminona. Seguida de adición nucleófila intramolecular catalizada (asistida) por base y eliminación.
Síntesis de Knorr de Pirroles
Síntesis de Hantzsch
54
• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + αααα-halocarbonilo• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)• Seguido de N-alquilación a αααα-halógeno carbonilo• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base
Mecanismo secundario en Hantzsch
55
Esta ruta es menos factible porque la amina es más propensa
a N-alquilación que ataque a C carbonilo
R1 R2
O NH2
X
OR3
XR1R2
O
N
enamina
N
R3
R2
H
O
R1
H2O
-H/+H
R3
OH
XHO
NH
R3
R2
O
R1
TIOFENOs
56
TiofenoLa síntesis comercial de tiofenos se realiza con H2S o fuentes de
azufre mayormente pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.
57
El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno
derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se denominó tiofeno para resaltar su aparente similitud con el benceno
Síntesis de Paal-Knorr
58
1,4-dicarbonilo reacciona con fuente de azufre seguido de ataque nucleófilo interno
Síntesis de Hinsberg de Tiofenos
Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)
59
Mecanismo de Hinsberg
60
61
UNIDAD 2 Continuación: La reactividad de los anillos de
5 miembros con un heteroátomo
Reacción de Diels-Alder. Dieno rico en electrones reacción favorecida
Diels Alder en tiofenos. Dieno activado
63
S
R
C
C
R
O
O
O
160 °C
CH2 Cl2
S
O
O
O
Exo y Endo
S
R
R
OJO! El Pirrol Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N.
pKa = 17.51
64
Reacciona con reactivos de Grignard o litiados
65
La sustitución electrófilaaromática (SEAr)
La adición en C-2 es la más probable!66
X
E
X XX
X
X XX
E
H
E
H
E
H
E
H
E
H
E
- H
- H
E
X
E
Complejo
Arriba es más ef iciente que abajo
Más estructuras resonantes
Mayoritario
Complejos
67
DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS
68
Reactividad frente a SEAr
Azufre es menos electronegativo su par e- más cedido a la aromaticidad mayor ER menor SEAr
PUEDE TENER EXPLICACIÓNEN LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS
O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)
Energía de resonante (ER)/Estabilidad aromática
¿Por qué pirrol es más reactivo que furano frente a SEAr?
69
ER de pirrol > furan: Tendría que ser al revés pero pasa lo contrario debido a estabilidad adicional del intermedio
N estabiliza mejor la carga positiva que O. Analogía con ión amonio +NH4
EJEMPLOS(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)
Acilación
Nitración
70
Metalación
Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados
71
O
Me O
H
Br Br
HBr
OMeO
Br
Acilación a tiofeno
Metalación y SNAr
72
SEAr en Pirroles
73
HN C NH
R
HCl
R C N
HN
C
H
O
R
HN
NH2
R
HN
O
R
H2O
Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos
Hidroximetilación
74
75
SEAr con heterociclos de 5 miembros con un
Heteroátomo sustituidos
Cuando posición C2 y C4 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4
X
R
SEAr
RX
R
SEAr
R
76
En sustitución C2 y C5 asimétrica siemprehay una posición más favorecida para SEAr
mayoritario
minoritario
X
Gr Electrodonador
SEArX
Gr Electrodonador
SEAr
77
O
CH3
i) HCN, HCl
ii) H2OO
CH3
CHO
S
Br
HNO3
(CH3CO)2O
S
Br
S
Br
S
Br
S
Br
NO2
NO2
H
NO2
H
etc...NO2
H
H
Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2
Cuando en C3 hay un electroatractor
Mayor número de estructuras resonantes y más estables
78
C5
Con electroatractor en C3
79
Con electrodonador en C2
80
C5
81
OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos
En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo electrodonador.
Con electroatractor en C2
El azufre y nitrógeno son menos electronegativos
Menor efecto orientador
82
C5 o C4
ONO2
SNO2
NH
NO2
ONO2
SNO2 S
NO2
NH
NO2 NH
NO2
O2N
O2N
O2N
O2N
O2N
HNO3
HNO3
HNO3
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(85%) (15%)
(80%) (20%)
83
Con electroatractor en C2
O
O
OC
SC
NH
C
OC
SC
SC
NH
C NH
C
O2N
O2N
O2N
O2N
O2N
HNO3
HNO3
HNO3
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(50%) (50%)
O
O
O O
OO
(67%) (33%)
El O es el mas electronegativo luegotiene mayor efecto orientador.
No hay mezclas
Esquemageneral
84
85
Polimerización y apertura de anillo
85
Igualmente polimerización en pirrol
En furano o tiofeno
UNIDAD 2 Formación de
monoheterocíclos de 5 miembros
EN ALIMENTOS86
Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas
N-glicosilaminas o N-fructosilaminas
2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o 1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heynes)
Reductonas o dehidrorreductonas(1,2-dicarbonilos)
aminoácidos Degradación
de Strecker
Aldehídosαααα-aminoketonasCH3SH, NH3, H2S
NH3
H2S
Furanos
Tiofenos
Pirroles
Condensación retroaldólica
αααα-Hidroxicarbonilos
(+ Acetaldehido)
1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)
(+Gliceroaldehído)
Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas
Ruta sin nitrógeno
(caramelización)
Ruta de Maillard
Degradación
de lípidos
87
Reacciones o transformacionesbásicas que ocurren
en alimentos que dan lugar a precursores (segmentos)
de los compuestos heterocíclicos
88
Transformaciones de los azúcares a 1,2-dicarbonilo (reductonas) en medio básico
C
C OHH
C HHO
C OHH
C OHH
CH2OH
H O
C
C O
C HHO
C OHH
C OHH
CH2OH
H OH
H
BHC
C O
C HHO
C OHH
C OHH
CH2OH
H OH
BH
HC
C OH
CO
C OHH
C OHH
CH2OH
H OH
B
CH
C O
CO
C OHH
C OHH
CH2OH
H
H
H
CH2
C O
C
C OHH
C OHH
CH2OH
H
O
H2O
aldohexosacetohexosa
Reductona 89
enodiol
Equilibrio
cetoenólico
Mecanismo de formación de reductona en medio ácido (deshidratante)
1,2-dicarbonilo α,βα,βα,βα,β-insaturado
90
La diferencia es que obtenemos un aldehído
mientras en medio básicoes una cetona terminal
En medio básico se establece equilibrio aldosa-cetosa pero eso no ocurre en medio ácido
¿Caramelización desde una cetosa en medio ácido?
91
Formación de glioxales desde azúcares
92
(También se conoce como piruvaldehído)
93
H
O
O
Base
H
O
O
H
H
H H R
O
H
H2C R
O
O OH
H
R
O
O
CONDENSACIÓN ALDÓLICA Y RETROALDÓLICA
retroaldólica
C
C O
CH
CH
C OHH
CH2OH
H
O
HC
O
C
H3C
O
C
O
CH
H
HOH2C
OH
REDUCTONA (DESDE MEDIO ÁCIDO)
Metilglioxal (piruvaldehído) Gliceraldehído
Ejemplo: Formación de metilglioxal (piruvaldehído)
Retroaldólica a partir de reductona desde medio básico
94
C
C
HC
C OHH
H2C OH
H3CO
O
Reductona desde medio básico
H3C
O
O
CH2
Glicoldioxal
H
O
HOH2C
Glicolaldehído
H
H
O
O
Glioxal
O2
OH
HO
95
RETROALDÓLICA DESDE DEOXISONA
96
Formación del glioxal desde glicolaldehído
H
O
H2C
Glicolaldehído
OH
O2
O
O
H
O
O
H
H
O
H2C
O
O
OH
H
O
O
H
Glioxal
Fotólisis, T
H2O2
97
Retroaldólica desde reductona
Precursores de heterocíclicos desde la degradación de lípidos
Hepoxiheptenal
98
La reacción de Maillard• También conocida como glicación o glicosilación no enzimática.
• Conjunto de reacciones químicas que ocurren en los alimentos
investigada por Louis Maillard en 1912 en donde interviene proteína
• Las reacciones de Maillard dan lugar oscurecimiento o
pardeamiento no enzimático en los alimentos.
• Producción de compuestos responsables de los aromas y sabores
(volátiles).
• Da lugar a una gran cantidad de diferentes heterociclos.
• Los últimos compuestos dan la formación de compuestos de
glicación avanzada (AGE) y algunos pueden ser tóxicos . 99
Condiciones o factores que afectan a Maillard
• Temperatura
• Tiempo
• Proporción y naturaleza de los reactivos
• Aw (P. vapor alimento/P. vapor de agua)
• Presencia de aminoácidos100
Etapas de Maillard
INICIAL: Compuestos de Amadori o Heynes y
posterior aminodesoxicetosas
INTERMEDIA: Deshidratación / fragmentación /
degradación
FINAL: Formación de compuestos de
alto peso molecular (polimerización)
101
La reacción inicial de Maillarddesde aldosa
FORMACIÓN DEL PRODUCTO DE AMADORI
102
Desde una cetosa. Producto de Heynes
103
Transformación deAmadori en medio básico
enolización 2,3
104
Cetona terminal
Transformación de Amadorien medio ácidoenolización 1,2
105
Aldehído terminal
Transformación desde Heynes
106
C
CHN
CHO
C OHH
C OHH
CH2OH
H
Proteína
O
H
Producto de Heynes
C
C
CHO
C OHH
C OHH
CH2OH
HO
H
H
C
C
C
C OHH
C OHH
CH2OH
HO
H
NH
Proteína
Enolización
H2O NH
Proteína
C
C
CH2
C OHH
C OHH
CH2OH
HO
O
-RNH2
Reductona (3-deoxisona)
H2O
H
B
C
C
CH
CH
C OHH
CH2OH
HO
O
enolización
Reductona 3,4-insaturada
¿Químicamente se podría
explicar una transformación
desde Heynes en medio ácido?
Tarea!
Mecanismo de formación de glioxoles RETROALDÓLISIS y O2 triplete
C
C
CH2
C OHH
C OHH
CH2OH
HO
O
Reductona (3-deoxisona)
C
C
CH3
C OH
C OHH
CH2OH
HO
O
CH2OH
C O
CH2OH
C O
H
C O
CH3
Metilglioxal (Piruvaldehído)
Gliceraldehído
dihidroxiacetona
Metilglioxal(aldehídopirúvico)
107
108
Mecanismo de formación de GLIOXAL (intervención de O2
en forma triplete) y DIMETILGLIOXAL (cetoreductona)
• GLIOXAL a partir de 3-deoxisonas desde reordenamiento de Amadori en medio ácido.
• GLIOXAL a partir de glicoaldehídos por la retroaldólisis de reductonas aldehído terminales.
• DIMETILGLIOXAL a partir del reordenamiento de producto de Amadori en medio básico formación de reductona ceto-terminal
Mecanismos ya vistos en páginas 89-95
La degradación de Strecker
Aminoácido
1,2 dicarbonilo
109
La degradación de Strecker involucra un aminoácido porque necesitamos la presencia deun grupo carboxílico vecinal al amino!
• Aminoácido reacciona con reductona o glioxales• Dependiendo del aminoácido puedo tener diferentes productos de degradación
R1
O
O
R2
N
H
H C
H
R
COOH N
OH
R1
R2
O
C
H
COOH
H
R
NR1
R2
O
CCOOH
H
R
H2O
NR1
R2
O
C
H
R
CO2
NR1
R2
O
CH
H
R O
O
H
O
H
H
HNR1
R2
O
CH
H
R
O
H
R H
O
ALDEHIDOS DE STRECKER
NH2R1
OR2
H
NH2R1
OR2
-AMINO CARBONILO
NR1
R2O
C
H
RH
Mecanismo de degradación de Strecker
110
La descarboxilación está
favorecida al aumentar la T y
en condiciones ligeramente ácidas
Formación de amoniaco y ácido sulfhídrico a partir de intermedio de la degradación de Strecker cuando el aminoácido es cisteina
A partir del intermedio
descarboxilado
Degradación de aminoácidos y proteínas
Cisteina
Metionina
metilmercaptano 112
Unidad 2 continuación: Posibles rutas a pirroles,
furanos y tiofenos EN ALIMENTOS
113
Formación de furano
114
Oxidación lipídicatóxico
Mecanismo Formación de Isomaltol(y maltol) desde reductona en forma cetónica
115
Poder Edulcorante
Obtención de furfural
116
Al tener 5 C se forma desde pentosas
Tóxico LD50 65 mg/kg
HC
C O
CH
CH
CH
CH2OH
O
OH
O
OH
H
HO
O
H
H2O
BH
B
O
OH
H
O HMF
Mecanismo de formación de hidroximetulfurfural (HMF)
117
Reductona por reordenamiento
de producto de Amadori medio ácido o Heynes
Olor a pan
Polimerización de HMF
O
OH
H
O HMFH
H
BH3
O
OH
H
O
H
O
OH
H
O
H
H
H
O
H
H
O
OH OH
HO
OH
H2O
O
H
O
OH
HO
OH
118
Color dorado, da color tostado a pan
Formación de Furanmetanol desde Amadori por otra ruta
119
Color ambarino-café, contribuye al color,
aparece en la texturización (puffing) de ginseng
Formación de 2-acetilfurano desde Amadori por otra ruta
120
Olores: dulce, cacao, caramelo, café
Formación de furanos
121
Indicador de calidad de la Miel.Deterioro por calentamiento genera HMF
Formación de furaneol desde dioxales
H
CH3
O
O
Glioxalmetilado
[H]
CH3
OH
O
CH3
OH
OH
H
CH3
O
O
O
HO
OH
O
O
OH
OH
HO
O
OHHO
O
OH
OH
HO H2O
O
OHO
Furaneol
122
Olor a caramelo, fruta fermentada, tierra mohosa. Encontrado en fresas
Furanos vía peroxidación de lípidos
123
O2
O
OH
O
O
H
H
R
O2
O
H
O
O
H
OO2, RH
R
2-butenal
H
O
O OH
H
O
O
RH
R
H
O
HO
OOH
Compuesto 1,4
O
H2O
HC
C O
CH
CH
CH
CH2OH
O
OH
H
OH
OHOO
H
RN
H
H
H
OH
OHOHO
H
NH
R
H2O
OH
OHO
H
NH
R
N
OH
O
H
R
OH
H
H2O
N
R
OHH
O
Formación de pirroles
Desdihidroreductonadesde Amadori medio ácido o
Heynes.
124
Contribución al color (amarillo)Olores dulces, similares al HMF
125
HC
C O
CH
CH
CH
CH2OH
O
OH
H
OH
OHOO
H
H2S
H
OH
OHOO
H
S
H
H2O
OH
OHO
H
S
H
S
OH
O
H
H
OHH
S
OH
O
H
Formación de tiofenos
126
Otra ruta a acetilpirrol desde 3-deoxisona pero vía degradación de Strecker sobre la reductona
127
Transposición
de H
αααα-amino carbonilo
(ver página 108)
(Medio básico)
Pirroles desde ácidos grasos
128
Pirroles y tiofenos en alimentosContribución de aromas característicos en:• Almendras• Esparrago• Cebada tostada (cerveza)• Carne (al vapor, rostizada, freída, enlatada)• Cerveza• Pastel• Caseína (leche)• Chocolate
130
• Café• Huevo• Licor• Palomitas de maíz • Salsa de soya• Arroz• Te• Suero de leche
Pirroles y tiofenos en alimentos
Formación de melanoidinas
131
Es una sucesión de condensaciones víaadiciones electrofilas aromáticas
a los anillos de pirrol
132
133
134
Las melanoidinas pueden ser polímerosde furanos, tiofenos, pirroles, cuerpos carbonados como reductonas y una
combinación de estos. En los alimentos Son los encargados de dar ecolores
pardoscaracterísticos del tostado, el freído o el
horneado.
Formación de compuestos cromóforos
135
HOHO
CHO
HOOH
Glicina o Lisina
O
O
OHO
O
N
OHO H3C
O
N
OHO H3C
O
COMPUESTO COLORIDO
136COMPUESTO COLORIDO
glucosa
RNH2
-H2ONR
OH
OH
OH
OH
OH-H2O
NR
OH
OH
OH OH
N
R
OH
O
HO
O
OHO
OH
ON
R
OH
OHHOOOH
ON
R
OHOOHOH