Queratitis Lamelar Difusa

5/16/2018 Queratitis Lamelar Difusa - slidepdf.com

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Queratitis Lamelar difusa

Introducción

Los primeros casos de queratitis lamelar difusa (QLD) se comunicaron de forma anecdó-

tica a finales de la década 1990 y la entidad fue descrita por primera vez por Maddox(ISRS Meeting pre-Academy San Francisco 1997). Otros autores comunicaron casos

similares (A. Hatsis, MD, R. Maddox, MD, “Sands of the Sahara: Post-LASIK Interface

In.ammation-Reality or Mirage?” Symposium on Cataract, IOL and Refractive Surgery,

San Diego, California, USA, April 1998) y la primera publicación corresponde a Smith y

Maloney en 1998 (1). Los autores describieron un nuevo síndrome caracterizado por un

in.ltrado difuso, limitado a la interfase que aparece entre 2 y 6 días después de LASIK u

otros procedimientos de cirugía lamelar y proponían una reacción tóxica o alérgica como

la etiología más probable.

Desde un inicio la entidad sembró desconcierto entre los cirujanos refractivos. Las causas

de la QLD no se conocían. La apariencia difusa del in.ltrado y la limitación a la interfasesugerían una etiología no infecciosa. En los cultivos de muestras de pacientes con QLD

no se encontró evidencia alguna de bacterias, hongos o micobacterias(1), y en los frotis se

detectaron células in.amatorias pero no bacterias(2). Se le atribuyó una etiología tóxica o

alérgica y una gran variedad de sustancias se barajaron como posibles agentes causales

(talco guantes, povidona iodada, secreciones glándulas de Meibomio, detritus

microqueratomo…)(3, 4).

Sin embargo, ninguna de ellas se encontraba presente en todos los casos, lo que sugería

una etiología multifactorial. Además, la aparición de esta complicación no se limitaba a

casos de LASIK primario, sino que también se describieron casos después de queratomie-

lusis in situ, retratamientos o después de levantar el flap para tratar un crecimiento epite-lial, y se daba en casos en que no se empleaba el láser, el microqueratomo o ninguno de

ellos(1, 5). Asimismo, existían referencias anecdóticas de QLD después de

queratomileusis automática (Slade S. EyeWorld 1998; 3, 14) y anillos intraestromales

(Keravision, Fremont, CA; SH, comunicación personal, 1998). Por ello, parecía que la

QLD podía ocurrir independientemente del LASIK, y más bien se presentaba en relación

con procedimientos lamelares en general.

Los títulos y contenido de las publicaciones sobre el tema ilustran el desconcierto general.

Revisando la bibliografía se encuentran títulos como “Post-LASIK Interface

in.ammation-Reality or Mirage?” (A. Hatsis, ASCRS 1998), “Solving the mystery of

‘sand of the Sahara’ (1999)(6) y alusiones a “patología misteriosa” (en 2000)(4) o

“enigmática” en un editorial de 2003(7). George Waring, editor de Journal of Refractive

Surgery, llega a justi.car el interés en el tema con una publicación anónima en 2002

titulada “A mysterious tale: the search for the cause of 100+ cases of diffuse lamellar

keratitis” Anonymous.(8).

Se sucedían las publicaciones anecdóticas sobre la QLD con propuestas especulativas

sobre su etiología y, al mismo tiempo que se barajaban los posibles agentes que en

contacto con la interfase podrían inducir una in.amación en la misma, se publicaron casos

en los que la QDL aparecía sin levantamiento del flap, esto es, sin que ningún agente

pudiese ponerse en contacto con la interfase. El primero de ellos, tras una desepitelizaciónsemanas después de LASIK, fue descrito por Steinert(9), quien propuso por primera vez



la posibilidad de que la interfase se convierta en un espacio virtual donde, tras la

aparición de un estímulo in.amatorio, las células encuentren un espacio donde acumularse

con más facilidad. Su hipótesis es que la in.amación de la QLD es inespecí.ca y puede no

ser necesariamente debida a la exposición del lecho estromal a un estímulo externo. La

idea propuesta por Steinert supuso una aportación muy importante en la comprensión de

la etiopatogenia de la QLD. Explicaba muchos de los “misterios” no resueltos: lalocalización del in.ltrado en la interfase, la etiología multifactorial, su aparición en

cualquier caso de cirugía lamelar –no exclusivamente LASIK–, los casos sin exposición

de la interfase, así como la aparición tardía.

Al mismo tiempo, aparecieron las primeras publicaciones no ya de casos anecdóticos,

sino de estudios epidemiológicos y clínicos que vinculan la QLD con endotoxinas(10),

defectos epiteliales(11), atopia(12), etc. La aportación de Holland(10) con la publicación

en la que se relacionan por primera vez la QLD con las endotoxinas bacterianas tuvo gran

trascendencia ya que explicaba las formas epidémicas. Recientemente se han realizado

estudios para aislar y luego eliminar causas potenciales de QLD, con descenso

subsiguiente de la incidencia. Además se han desarrollado varios modelos para evaluar posibles agentes etiológicos, así como alternativas de tratamiento.

La QLD representa pues una reacción in.amatoria inespecí.ca, de etiología multifactorial,

en una córnea con una interfase lamelar, o, dicho de otro modo, no se trata de una entidad

nueva, sino de la presentación atípica de un cuadro ya conocido, una queratitis, en una

córnea de estructura lamelar.

En esta monografía se intenta realizar una revisión general sobre la queratitis lamelar

difusa, tratando al .nal de forma particular la QLD grado IV la QLD “tardía”, y la QLD

asociada a defectos epiteliales, así como la frontera de las investigaciones más recientes

sobre modelos experimentales.

oncepto

La queratitis lamelar difusa (conocida inicialmente como “sands of Sahara síndrome” –

SOS–) es una complicación in.amatoria que se produce de forma temprana o tardía, des-

pués de cirugía lamelar. Consiste en un infiltrado inflamatorio difuso estéril que se acu-

mula preferentemente en la interfase y que aumenta progresivamente en intensidad y

extensión antes de desaparecer(1, 3, 4). Como se ha comentado en la introducción, la

QLD representa una reacción in.amatoria inespecífica, de etiología multifactorial, en una

córnea con una interfase lamelar(9). Se ha clasi.cado en cuatro grados que van desde la

situación más frecuente de un in.ltrado periférico leve, autolimitado que responde acorticoides tópicos, hasta las raras formas más graves o casos no tratados que llegan a un

grado IV con graves secuelas visuales(13).

Aunque en la mayoría de los casos aparece entre 2 y 6 días después de cirugía LASIK,

puede desarrollarse muchos meses después de la cirugía generalmente en relación con

abrasiones epiteliales (9, 14). Se pueden diferenciar dos formas de QLD: forma epidémica

y forma esporádica, según forma de presentación(15) y agente causal implicado(16).

Esta complicación in.amatoria ha recibido diversas denominaciones. Entre ellas, síndrome

de las “Arenas del Sahara” (SOS, de las iniciales en inglés) por A Hatsis y L. Lawrence,

que alude al aspecto macroscópico del in.ltrado como un granulado blanquecino dispuestoen ondas de densidad creciente en la interfase. También se han empleado otras



denominaciones tales como queratitis estéril de la interfase, queratitis de la interfase post-

LASIK o PLIK (queratitis post-LASIK de la interfase), queratitis difusa intralamelar ines-

pecí.ca. Sin embargo, el término más empleado actualmente es el de Queratitis Lamelar

Difusa (QLD), tal como fue descrito en la primera publicación(1), que será el empleado

en esta monografía.

Incidéncia

La incidencia publicada de QLD después de LASIK es muy variable. El cuadro se pre-

senta con más frecuencia de forma esporádica, pero se han descrito series de presentación

epidémica (10, 15). En un estudio epidemiológico canadiense (17) realizado en British

Columbia, se evaluó la incidencia de QLD desde principios de 2000 a finales de 2002, por

medio de informes mensuales enviados desde todas las clínicas en las que se realizaba

LASIK. La incidencia media fue de 0,67%. La proporción global de casos epidémicos fue

de 64%, disminuyendo desde un 72% en 2000 a un 40% en 2002 y el 96% de los casos

declarados fueron grados I y II. La incidencia recogida en otras publicaciones varía entre

un 0.2% a un 3.2% (18) de los casos esporádicos hasta un 11%(19), 32%(10) o 38%(20)

de trabajos que describen series de presentación epidémica en relación con bateas de

líquidos estancados, endotoxinas o el uso de una determinada marca de guantes. Aparece

tanto en el primero como en el segundo ojo de cirugía bilateral o secuencial(21).

Dependiendo de la gravedad, y según datos de Linebarger et al(4), el cuadro con afecta-

ción severa de la visión puede ocurrir en 1/5000 casos y la afectación leve en 1/50 casos

Etiopatogenia

Para entender la .siopatología de la QLD es necesario en primer lugar explicar el por qué

de la localización del infiltrado en la interfase y, en segundo lugar, qué tipo de estímulos

con capacidad quimiotáctica son capaces de reclutar las células in.amatorias.

1. Localización del in.ltrado en la interfase

La cirugía mediante LASIK implica la creación de una córnea con una super.cie lamelar.

Aunque el flap creado durante la cirugía se adhiere al lecho estromal, estudios

histológicos recientes muestran una reacción de reparación tisular limitada al borde de la

queratectomía (22, 23), y la ausencia de reparación entre las superficies estromales de la

interfase creada hasta 6 meses después de la cirugía(24, 25). Esto puede explicar

diferentes complicaciones que pueden ocurrir a nivel de la intefase días o meses después

de la cirugía, tales como crecimientos epiteliales, infecciones, QLD, y la presencia de

líquido en la interfase(25). El microqueratomo crea un espacio potencial que persiste de

forma indefinida, permitiendo que las células in.amatorias migren a lo largo de este

espacio interlamelar en respuesta a estímulos in.amatorios. De este modo, el in.ltradoin.amatorio que en una córnea virgen se distribuye de forma uniforme en el espesor del

estroma, encuentra en la interfase de una córnea lamelar un espacio potencial y un

trayecto de menor resistencia al movimiento celular.

En esta situación no es necesario que el estímulo entre en contacto directamente con la

interfase en el momento de la cirugía, ni que actúe en el mismo momento de la cirugía,

sino que cualquier estímulo in.amatorio del segmento anterior durante la cirugía o des-

pués de LASIK tiene capacidad potencial de generar una QLD, por el mero hecho de que

las células que in.ltren la córnea se acumularán de forma preferente en la interfase, mien-

tras ésta se comporte como espacio virtual. Ello explica la aparición de casos tardíos de

QLD en relación con una variedad de patología desencadenante de in.amación del seg-mento anterior(9, 14, 26-32).



2. Etiología: Estímulo in.amatorio (tabla 1)La QLD representa por lo tanto, una respuesta inflamatoria inespecífica ante múltiples

etiologías desencadenantes de inflamación. Más que un solo agente, cualquier proceso

que cause inflamación en el segmento anterior puede producir una QLD, de la misma

forma que el flare y las células en cámara anterior representan una reacción inflamatoria

con múltiples causas.

Diversos agentes causales se han relacionado con su aparición. En un modelo experimen-

tal en conejos se evaluó el potencial in.amatorio de 7 sustancias en contacto con la inter-

fase (endotoxina gram negativos, toxina Staphylococcus aureus (dos tipos), secreciones

de glándulas de Meibomio, povidona iodada, Klenzyme y Palmolive Ultra) y se encontró

que todas ellas eran capaces de inducir QLD en tasas variables desde un 100% a un29%(33). Ello con.rma que la QLD tiene múltiples etiologías.

Se han identificado dos formas de QLD: epidémica y esporádica. La etiología de la QLD

epidémica es diferente de la QLD esporádica(16, 34).

Se considera que la QLD epidémica está causada por la introducción directa de un agente

en la interfase en el momento de la cirugía. Tal agente está presente en el ambiente qui-

rúrgico y afecta a múltiples casos de una misma sesión, por lo que la QLD se presenta de

forma epidémica y precoz entre 2 a 6 días tras la cirugía. Las etiologías que se han

relacionado con este tipo de QLD con estudios clínicos que las respaldan son las

endotoxinas liberadas de esterilizadores(10) y sustancias presentes en ciertos tipos deguantes(20). Otros agentes que se piensa pueden estar implicados son el talco de los

guantes (3, 4), detergentes(33, 35), aceite del microqueratomo o residuos/partículas de las

cuchillas(36-39), partículas de los paños quirúrgicos(40), povidona iodada(33).

La QLD esporádica parece estar relacionada con causas intrínsecas o endógenas propias

del individuo(21, 34) tales como restos de sangre en la interfase(41), la flora bacteriana

del párpado(33), las secreciones de Meibomio(33, 42), la respuesta inmune de cada

individuo –atópicos(12)– y las desepitelizaciones(11, 15). Los estímulos de la QLD

esporádica pueden actuar en el momento de la cirugía o meses o años después de la

misma, desencadenando lo que se conoce como QLD “tardía”, la cual es tardía en

relación a la cirugía lamelar, no al estímulo in.amatorio que la desencadena, tal como un

traumatismo epitelial meses después de la misma. Se han descrito casos de QLD tardía en

relación con desepitelizaciones(9, 14, 26-29), iritis(30), conjuntivitis adenovírica(31) y

resección conjuntival(32).

Los casos esporádicos son probablemente endógenos y son el resultado de la activación

de sistemas que conducen a la producción por las células epiteliales y queratocitos de

citoquinas tales como MCAF, factor estimulante y quimiotáctico de granulocitos (G-

CSF), IL-4, péptido activador de neutró.los (ENA-78), factor quimiotáctico de neutrófilos

derivado de monocitos(34). Algunos ojos que desarrollan QLD esporádica después de

LASIK pueden tener más citoquinas derivadas del epitelio introducidas en la interfasedurante el procedimiento o tener factores genéticos –atópicos– u otros factores que

incrementen el in.ujo de células inflamatorias más allá del nivel de in.amación normal



presente en las córneas después de LASIK. En estos casos, la QLD no sería más que la

expresión de una respuesta reparadora tisular exagerada o alterada(16).

A continuación se comentarán los distintos agentes causales que se han relacionado con

una y otra forma de QLD.

Endotoxinas de bacterias gram-negativas

Holland et al(10) propusieron por primera vez la hipótesis de que la QLD podría estar

causada por una reacción inmunológica a una toxina termoestable introducida en la

interfase que induciría una reacción de polimorfonucleares en individuos susceptibles. Tal

toxina podría ser probablemente la endotoxina de gérmenes gram negativos liberada de

los biofilms formados en los reservorios de agua de los esterilizadores. Las endotoxinas

pueden sobrevivir los ciclos cortos de esterilización por vapor que se emplean en LASIK.

Estos autores realizaron una investigación epidemiológica en un brote epidémico de QLD

en su clínica. Se diagnosticaron 52 casos de QLD en 980 procedimientos de LASIK, en

un período de 11 meses. 49% de los casos ocurrieron en los primeros 4 meses, y en el

primer mes la QLD se desarrolló en 1/3 de los casos. Los autores detectaron la presenciade abundante crecimiento de bio.lm en los esterilizadores empleados en la esterilización

del instrumental. Aislaron la bacteria B picketti del bio.lm formado en el interior de su

esterilizador y además detectaron endotoxina en el agua y fluidos asociados con los

procedimientos. La investigación epidemiológica mostró que las medidas establecidas

para controlar y eliminar el biofilm del esterilizador desde la semana 9 del estudio se

asociaron con una reducción significativa del número de casos de QLD –disminución de

la tasa de QLD desde un 32% en Octubre a un 7% en Diciembre y Enero y en los últimos

7 meses del estudio sólo se diagnosticaron 3 casos, todos ellos asociados a defectos

epiteliales.

Las endotoxinas de gérmenes gram negativos son un potente agente quimiotáctico para

neutrófilos y desde hace tiempo se han empleado en numerosos estudios para inducción

de queratitis experimental(43). En estos modelos se ha demostrado que estas endotoxinas

son un potente estímulo para el reclutamiento de neutrófilos en zonas de daño del epitelio

corneal(44). El mecanismo postulado por Holland et al(10) es que el biofilm libera bac-

terias gram negativas en el agua destilada del reservorio de los esterilizadores. Las

bacterias son eliminadas durante el ciclo de esterilización, pero las endotoxinas de su

pared, que son termoestables, no se inactivan y recubren los instrumentos. Las

endotoxinas serían trasladadas al lecho estromal por los instrumentos durante la cirugía.

Dado que los esterilizadores de ciclo corto con reservorio están muy extendidos en la

esterilización de instrumentos para cirugía refractiva corneal y de catarata en numerosasclínicas, cabría preguntarse por qué la QLD no se presenta con mayor frecuencia y por

qué esto no representa un problema en la cirugía intraocular. La explicación podría estar

en que ciertas bacterias gram negativas podrían producir endotoxinas de alta potencia

in.amatoria y la respuesta del paciente podría ser dosis dependiente. Nosotros hemos

demostrado en un modelo experimental de QLD inducido en conejos mediante

endotoxina de Pseudomonas aeruginosa, que la reacción inflamatoria es, efectivamente,

dosis dependiente (de Rojas MV. Confocal microscopy and histopathologic examination

of difusse lamellar keratitis in an experimental animal model. ASCRS Meeting.

Washington, 2005). Por otra parte, se sabe que los biofilms pueden liberar bacterias en

relación con ciertos estímulos de manera que las concentraciones de endotoxina pueden

fluctuar.(45). Probablemente en cirugía de catarata las endotoxinas introducidas por elinstrumental puedan ser eliminadas adecuadamente de la cámara anterior. Sin embargo, se



han relacionado casos de endoftalmitis estériles con endotoxinas y las mismas se han

implicado como causa del TASS(46). El estudio de Holland et al nos ha mostrado que

cuando se produce un brote epidémico se debe sospechar de las endotoxinas como agente

causal e instituir las medidas de investigación y control epidemiológico adecuadas. Desde

su brote epidémico inicial en 1998, su grupo ha intervenido en la investigación de 44

casos de epidemias en 27 clínicas relacionadas con contaminación de los reservorios delos esterilizadores o destiladores de agua con especies de bacterias gram negativa

estableciendo medidas de eliminación del biofilm de los esterilizadores (Holland S.

Success and failure in resolving an outbreak of QLD: A review of 44 outbreaks. ASCRS

Annual meeting, San Francisco, CA. April 12-16, 2003).

Peters et al (47) detectaron contaminación por endotoxina en las fuentes de agua que

generalmente entran en contacto con los instrumentos de LASIK (reservorios de

esterilizadores, soluciones de limpieza del instrumental, etc.) en cinco centros. La dosis

de endotoxina detectada disminuyó después de establecer el protocolo de vaciar los

reservorios por la noche. Estos autores demostraron cómo la endotoxina de Pseudomonas

aeruginosa podía inducir QLD en un modelo experimental en conejos en dosis similares alas detectadas en los reservorios de agua.

Asimismo, en otro estudio (48), el cambio de un esterilizador con reservorio a un esterili-

zador sin reservorio resultó en una reducción por cinco de la incidencia de QLD, lo que

refuerza la hipótesis propuesta por Holland(10).

Guantes

El talco de los guantes también se implicó, aunque no existe ningún estudio al respecto(3,

4). Sin embargo, recientemente se ha publicado un trabajo en el que el cambio de la marca

de guantes empleados en la cirugía se asoció con la eliminación de una epidemia de QLD

en un centro en donde se alcanzó una tasa de 2% a 38%. El análisis de la superficie de

ambas marcas de guantes mostró abundante contaminación por aceite de silicona en la

super.cie interna y externa de los guantes asociados con la QLD y cantidades

insigni.cantes de aceite de silicona en la superficie externa de los guantes asociados con la

eliminación de la epidemia de QLD.(20)

Detergentes

Los resultados de un estudio experimental en el que se evaluaron el potencial de diferen-

tes sustancias para inducir QLD mostraron que dos de los detergentes recomendados para

la limpieza del microqueratomo (Palmolive Ultra y Klenzyme) inducían la mayor tasa de

QLD, junto con las endotoxinas bacterianas (33). Sin embargo, otro estudio también enconejos concluye que las soluciones de limpieza empleadas en la dilución recomendada

por el fabricante del microqueratomo, en contacto con el estroma corneal, y tras irrigar la

interfase con BSS, no causan in.amación en un modelo de LASIK en conejos(35). De ahí

la importancia de enjuagar bien todos los restos de detergentes del instrumental, especial-

mente del microqueratomo.

Microqueratomo

Kaufman et al (36) apuntaron la posibilidad de que residuos de material del proceso de

fabricación del microqueratomo tuviesen un papel en la etiología de la QLD. Estos auto-

res encontraron células in.amatorias rodeando partículas en un estudio realizado con

microscopía confocal en conejos –aunque estos ojos no mostraban QLD clínica– y lascélulas disminuyeron al limpiar con acetona previamente las cuchillas antes del pase (37).



Además, Levinger et al(38) en un estudio prospectivo en humanos demostraron que la

limpieza de la cuchilla del microqueratomo con alcohol disminuía la incidencia de QLD,

lo que condujo a la hipótesis de que el alcohol retiraba alguna sustancia de la cuchilla que

era la causante del proceso in.amatorio. No obstante, en un reciente estudio en conejos se

ha descartado que partículas metálicas procedentes de la cuchilla del microqueratomo

induzcan ningún tipo de reacción in.amatoria(39). Es posible que otro tipo de partículas,tales como partículas de plástico, o alguna sustancia que se adhiera a la cuchilla pueda

jugar un papel en ciertos casos.

Mientras que en algunos estudios no se encuentra diferencias en la tasa de QLD entre

diferentes tipos de microqueratomo mecánicos(10), en un estudio sí se encuentra relación

con un determinado tipo de microqueratomo de diseño más intrincado. La incidencia de

QLD con este microqueratomo descendió después de instaurarse medidas de limpieza

adecuadas para el mismo(49).

Se ha comunicado un incremento de la tasa de QLD en ojos en los que se usa un láser de

femtosegundo para tallar el flap corneal. Probablemente el láser de femtosegundo desen-cadena una liberación mayor de citoquinas proinflamatorias, tales como IL-1, TNF-a de

las células epiteliales dañadas por los pulsos del láser en el lugar de la incisión que la

cuchilla de un microqueratomo. Si esta hipótesis es correcta, entonces sería posible

reducir la QLD asociada al láser de femtosegundo disminuyendo la energía del láser

aplicada para realizar la incisión epitelial(34).

QLD y atopia

En un estudio retrospectivo Boorstein et al(12) han mostrado que los pacientes atópicos

tienen 5 veces más probabilidades que los no atópicos de presentar QLD. La atopia es,

pues, un factor de riesgo para la QLD. Sin embargo, en el mismo estudio, el riesgo de

QLD en individuos atópicos a tratamiento con antihistamínicos orales no era

signi.cativamente diferente del de los individuos no atópicos. Dado que la QLD

representa una vía final común de una serie de respuestas corneales in.amatorias o

inmunes ante una variedad de antígenos en la interfase estromal y que, a nivel tisular la

atopia se asocia con hiperreactividad de los órganos diana a estímulos ambientales, no es

sorprendente que los individuos atópicos tengan más probabilidad de experimentar QLD.

Sobre esta base, se recomienda el tratamiento de la alergia en el pre y postoperatorio de

LASIK en individuos atópicos. La predisposición individual del paciente atópico a

desarrollar QLD explica la repetición de la misma hasta en tres episodios en el mismo

individuo con dermatitis atópica.(50)

QLD y defectos epiteliales

Diversos trabajos muestran la relación causal entre los defectos epiteliales y la QLD(11,

15). Tal relación no se limita a los defectos epiteliales intraoperatorios, sino también a los

postoperatorios(9, 14, 26-29), ya sean estos traumáticos o iatrogénicos.

Las causas de la asociación entre los defectos epiteliales y la QLD pueden ser varias. La

hipótesis con más fuerza es que las citoquinas proin.amatorias presentes en el epitelio se

liberan por el traumatismo epitelial que se produce durante la creación del .ap o meses

después de LASIK y desencadenan el in.ujo de células in.amatorias. Las células

in.amatorias se acumulan luego a lo largo de la interfase lamelar porque ésta es un espacio potencial con un trayecto de menos resistencia para el movimiento de células después de



LASIK. Investigaciones de laboratorio recientes apuntan al papel del epitelio como

desencadenante de la in.amación corneal después de cirugía refractiva. El epitelio corneal

produce niveles elevados de IL-1 alpha. Los queratocitos en cultivo estimulados por IL-1

alpha (o TNF alpha que también es producido por el epitelio) producen niveles elevados

de citoquinas proinflamatorias (IL-8 o ICAMP) que funcionan atrayendo y activando

células inflamatorias. De tal forma, estos estudios sugieren que el daño epitelial asociadoa la formación del flap, su levantamiento o abrasiones corneales, desencadenan la

liberación de citoquinas y su unión a los receptores de los queratocitos. Los queratocitos

responden produciendo citoquinas proinflamatorias y estas citoquinas atraen células

inflamatorias a la córnea desde los vasos del limbo corneal(16). Por otra parte, la

migración de leucocitos desde la lágrima podría ocurrir más fácilmente en ojos que

presentan un defecto epitelial. Asano-Kato et al(51) han demostrado que la amplitud del

canal de la queratectomía se correlacionaba con la QLD, lo cual sugiere que una gran

parte de las células inflamatorias invade la interfase desde la lágrima. Los mismos autores

encontraron que el tipo de microqueratomo, el recuento endotelial bajo y las hendiduras

palpebrales amplias constituyen factores de riesgo para el desarrollo de QLD después de

LASIK. Ello podría deberse a la asociación causal de estos factores con un retraso en lare-epitelización del borde del flap, resultando en un sellado no adecuado del mismo, el

cual puede inducir un mayor influjo de células inflamatorias(52).

Secreciones de las glándulas de Meibomio

Aunque no existe ningún estudio clínico en humanos que demuestre la relación causal

entre la secreción de las glándulas de Meibomio y la QLD, Floga et al (42) propusieron la

hipótesis de que las maniobras quirúrgicas y el vacío ocasionado por el microqueratomo

conducían al acúmulo de la secreción de las glándulas de Meibomio en la región perilím-

bica, y en un modelo experimental en conejos tales secreciones indujeron QLD en un

60% de los ojos expuestos.(33)

Si a ello añadimos el papel de las secreciones de Meibomio en otro tipo de patología

inflamatoria después de LASIK(53), en el síndrome de disfunción de superficie ocular

tras LASIK

(54) y la asociación de blefaritis con posibles queratitis infecciosas, es razonable la

recomendación de ser escrupuloso en la identificación y tratamiento de la blefaritis

anterior y posterior en el preoperatorio, así como en el aislamiento del borde palpebral

durante la cirugía.

Histopatología y microscopía confocal

La información sobre las células implicadas en la QLD en humanos es escasa y provienede la observación de frotis y los hallazgos de la microscopía confocal. Hatsis (2), en frotis

teñidos con hematoxilina –eosina y Gram, observa un in.ltrado in.amatorio compuesto

fundamentalmente por leucocitos polimorfonucleares y no detecta ninguna bacteria.

Boorstein detecta leucocitos polimorfonucleares y células en huso que expresan IL-8 y

ICAM-I (Boorstein S. Cytopathologic features of diffuse lamellar keratitis. Symposium

on Cataract, IOL and Refractive Surgery. San Francisco 2003).

El análisis de la lágrima de un paciente con QLD mostró la presencia de abundantes neu-

trófilos en comparación con la lágrima de pacientes recién operados sin complicaciones.



Los neutrófilos que infiltran la córnea provienen de los vasos del limbo a través de un tra-

yecto interlamelar. Sin embargo, algunas células inflamatorias pueden también migrar

desde los vasos de la conjuntiva a través de la lágrima (55). Todo ello hace pensar que el

componente celular mayoritario del infiltrado de la QLD serían los leucocitos polimor-

fonucleares neutrófilos. Los hallazgos de la microscopía confocal concuerdan con estahipótesis(28, 56-58) (Figuras 1A-1B). Mediante esta técnica se detecta un infiltrado

localizado en la interfase compuesto de forma mayoritaria por células de 8-10 micras de

diámetro que podrían corresponderse con neutrófilos. Por otro lado, también se observa

otro componente celular de mayor tamaño 10-15 micras y núcleo excéntrico que podría

corresponderse con células mononucleares. Estas células son más escasas y aparecen

agrupadas en la parte más posterior del flap, justo delante de la interfase, y eso podría

explicar que no apareciesen en los frotis. No se han realizado estudios

inmunohistoquímicos en humanos que confirmen estos tipos celulares. Se observan

además unas estructuras reflectivas en forma de huso que se piensa que son componentes

procedentes de la desestructuración de los neutrófilos o de sus gránulos (Fig. 1C). Es

importante señalar que los hallazgos de microsocopía confocal son los mismos en la QLDdel postoperatorio inmediato y en la QLD tardía, lo que refuerza la idea de una idéntica

patogenia en ambos pro-cesos(28). En el último apartado se resumen los hallazgos

histopatológicos en los modelos experimentales.

Clínica y clasificación

La QLD puede presentarse en el postoperatorio temprano de una cirugía lamelar, o bien,

pocos días después de la aparición de un evento inflamatorio sobre una córnea en la que

se ha creado una estructura lamelar con anterioridad, incluso años antes.

En la exploración se observa un in.ltrado difuso en la interfase que no se extiende ni ante-

riormente hacia el flap, ni posteriormente hacia el lecho (Figuras 2, 3). En ocasiones se

observa un in.ltrado periférico fuera del área de la queratectomía que se distribuye uni-

formemente en todo el espesor de la córnea, pero que al alcanzar la zona de la interfase se

concentra en la misma. La disposición del in.ltrado en la interfase es difusa y adopta en

ocasiones el aspecto de las ondas de la arena en la playa o en un desierto, sin un foco

dominante, aunque múltiples pequeños focos pueden estar presentes. No existe reacción

en cámara anterior, o es muy leve(3, 4).

Una vez identificada la presencia de la QLD, es importante clasificarla ya que el estadio

en que se encuentra nos dará información sobre el pronóstico y servirá de guía para su tra-

tamiento (Tabla 2).

La clasi.cación usada con más frecuencia es la Linebarger et al. (4), que diferencia cuatro

grados en base a la severidad y localización del cuadro in.amatorio (Figura 4).

• Grado 1: Presencia de células in.amatorias en la periferia del flap, fuera del eje

visual, que constituye la presentación más frecuente de la QLD en el día 1 y cuya

frecuencia se estima en 1 de cada 25 a 50 casos. El paciente se encuentra asinto-

mático (Figura 2).



• Grado 2: Presencia de células en el centro del flap, afectando el eje visual (Figura

3). Este aspecto, que a veces aparece el día 1, se observa con más frecuencia los

días 2 o 3, como resultado de la migración central de las células de un estadio 1.

El aspecto de la disposición en ondas del infiltrado granular fue el que dio lugar a

la denominación del síndrome como “Arenas del Sahara”. Su frecuencia se estima

en 1 de 200 casos. El paciente está asintomático o refiere fotofobia leve.• Grado 3: Si el cuadro empeora, se produce una condensación de células de forma

más densa en el eje visual mientras que el infiltrado comienza a hacerse más difu-

so y desaparecer en la periferia. Se puede producir, aunque no siempre, una leve

disminución de 1 o dos líneas de agudeza visual. La reacción celular se intensi.ca

en el centro de la zona de la ablación y puede desplazarse un poco inferiormente

por la gravedad. La frecuencia de este estadio se estima en 1 de 500 casos.

• Grado 4: Se produce en raras ocasiones cuando, como resultado de la agregación

celular densa y la liberación de colagenasas, se produce una digestión del estroma

con pérdida de tejido estromal y aparición de pliegues en el .ap y haze. Todo ello

da lugar a un cambio hipermetrópico y aparición de astigmatismo irregular con

gran disminución de la mejor agudeza visual con corrección (BSCVA). Laincidencia de este grave estadio se estima en 1 de cada 5.000 casos. Por sus

especiales características, este grado IV se comentará por separado más adelante

con las ilustraciones correspondientes.

El estadio 1 puede progresar a estadio II en el segundo o tercer día, y el estadio II puede

progresar a estadio III, que requiere un tratamiento diferente.

Johnson et al(15) propusieron un nuevo sistema de clasi.cación basado en la extensión de

la migración centrípeta de las células in.amatorias y en la asociación de casos en una

misma sesión de cirugía. Así, los casos se clasifican en Tipo I –en los que el centro

corneal no está afectado– y tipo II –en los que el centro corneal está afectado–. A su vez,

éstos se subdividen en tipo A (esporádico) o tipo B (epidémico), según se diagnosticasen

o no algún caso de QLD en la misma sesión quirúrgica. De esta forma el cuadro

in.amatorio podría ser clasificado en uno de los siguientes cuatro tipos:

Tipo IA –periférica, esporádica–; Tipo IB –periférica, epidémica–; Tipo IIA –central, epi-

démica–, Tipo IIB –central, epidémica–. En su estudio retrospectivo de 2.711 ojos, desa-

rrollaron QLD un 1.3%. La asociación con defectos epiteliales era mayor estadísticamente

con el tipo I de QLD. El tiempo de resolución era menor en los casos tipo I y la pérdida

de dos o más líneas de BSCVA ocurrió en 2 pacientes clasi.cados como tipo IIB y en nin-

gún paciente clasi.cado como tipo I.

El tipo I de QLD aparece de forma típica en la periferia del borde del flap y progresa sólo

de forma leve. Las células in.amatorias pueden migrar ligeramente, pero generalmente se

mantienen en la periferia, con tan sólo un ligero aumento en su intensidad antes de su

resolución. La agudeza visual no se afecta, el paciente rara vez refiere síntomas y la infla-

mación responde bien a dosis altas de esteroides con bajo riesgo de secuelas a largo plazo.

Este tipo de QLD se corresponde con el grado I de Linebarger.



El tipo II de QLD puede inicialmente afectar el borde del flap pero puede avanzar rápi-

damente a través de la interfase. La afectación central está presente ya en el primer día

postoperatorio o avanza desde la periferia con rapidez (en menos de 5 días). Este estadio

se corresponde con el grado II de Linebarger. Si el cuadro empeora, evoluciona por los

estadios III y IV de Linebarger.

La presentación epidémica es un factor importante a considerar en el tratamiento. Los

pacientes con tipo IIB tienen mayor riesgo debido a la asociación con la pérdida de

BSCVA y formación de haze.

Las dos clasificaciones son complementarias, pues ofrecen información sobre severidad y

pronóstico que son importantes para valorar el tratamiento.

Curso evolutivo de la inflamación

Aunque la severidad de la in.amación puede variar, el curso evolutivo de la misma es bas-

tante constante. Linebarger et al(4) han aportado un esquema demostrativo del curso de la

in.amación que tiene importancia para decidir en qué momento conviene intervenir de

forma quirúrgica para el tratamiento. Según su experiencia, la reacción inflamatoria está

casi siempre presente en el primer día tras la cirugía y presenta un pico de máxima

intensidad aproximadamente en el día 5 o 6, afectándose la agudeza visual en función de

la gravedad del cuadro. Hoffman et al(59) coinciden en señalar que el diagnóstico de

QLD se realiza en la mayoría de los casos en el primer día del postoperatorio y en 87% de

los casos el estadio en el momento del diagnóstico es leve (grado I). Sin embargo, en su

estudio la QLD alcanza su severidad máxima en la mayoría de los casos en el tercer día

del postoperatorio.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Diagnóstico

El diagnóstico de QLD es relativamente fácil de realizar sobre la base de una historia pre-

via de cirugía lamelar, los síntomas antes descritos y la apariencia típica del infiltrado

difuso confinado a la interfase. No obstante, ha de realizarse un diagnóstico diferencial

con las entidades que se comentan a continuación(1, 3, 4).

Diagnóstico diferencial (tabla 3)

• Anormalidades epiteliales tales como queratitis punteada o detritus en el .lm

lagrimal se pueden diferenciar fácilmente empleando .uoresceína y mediante uncuidadoso examen en la lámpara de hendidura.

• Secreciones de glándulas de Meibomio: las secreciones de las glándulas de

Meibomio que se observan a veces en la periferia del .ap tienen el aspecto de

pequeñas gotas brillantes aceitosas a diferencia del aspecto mate de las células

in.amatorias, que además son de menor tamaño.

• Se observan a veces células epiteliales en la interfase como escasas células

transparentes en el borde del .ap. Las células epiteliales son más transparentes,

menos numerosas y su presentación es más tardía

• Opacidades en la interfase de índole variada pueden observarse los primeros días

(partículas lágrima, partículas metálicas de la cuchilla del microqueratomo,

partículas de las hemostetas, talco de guantes o sangre de microhemorragia de un pannus). En general son fáciles de reconocer y son bien toleradas de forma inerte



por el estroma. Algunas desaparecen con el tiempo. En raras ocasiones se

convierten en un nido para la infección o la inflamación.

• Infección: El diagnóstico diferencial con una queratitis infecciosa es de una

importancia fundamental ya que el tratamiento es totalmente diferente. El in.ltrado

de una queratitis infecciosa podría en ocasiones ser confundido con el de una

QLD.(60) A diferencia de los pacientes con QLD, los pacientes afectos de unainfección generalmente se presentan con dolor, disminución de agudeza visual y

enrojecimiento. El dolor puede ser leve en un operado reciente debido a la

hipoestesia inducida por la cirugía. El in.ltrado de una infección no respeta la

interfase y se extiende posterior y anteriormente, existe hiperemia conjuntival y

reacción celular en cámara anterior. Ante la más mínima sospecha de queratitis

infecciosa debe levantarse el flap para realizar una toma de cultivo de la interfase

e instaurar tratamiento antibiótico. El diagnóstico diferencial entre ambas enti-

dades es fundamental ya que el tratamiento inadecuado de una queratitis

infecciosa puede acarrear serias consecuencias para la visión y, por otro lado,

debemos evitar la agresividad del tratamiento de una queratitis infecciosa en un

caso de QLD.

–Presentación atípica de la hipertensión ocular en los pacientes intervenidos mediante

LASIK (.gura 5). Probablemente éste sea el cuadro que con más frecuencia ha inducido

confusión con la QLD. Esta entidad se presenta cuando en un ojo intervenido mediante

LASIK se eleva la PIO(61). En casi todos los casos publicados existía un factor que

obligó a aumentar la dosis de esteroides (crecimiento epitelial, QLD, uveítis). La

hipertensión inducida por el esteroide en un ojo miope que responde a corticoidesintervenido mediante LASIK produce un cuadro diferente al que estamos acostumbrados

a ver en un ojo no intervenido. En ojos no operados, la elevación de la PIO se traduce en

la trasudación de acuoso hasta el epitelio basal, ocasionando un edema microquístico. En

los ojos operados mediante LASIK, este líquido se acumula en el espacio potencial virtual

de la interfase ya que los fenómenos reparativos sólo tienen lugar en los márgenes del flap

y no en el centro corneal. El acúmulo de .uido en la interfase condiciona que las lecturas

tonométricas sean falsamente bajas. La PIO de estos ojos, medida mediante aplanación, se

presenta exageradamente baja y más baja cuanto más cantidad de líquido esté acumulado.

El acúmulo de líquido en la interfase le con.ere una apariencia turbia que en numerosas

ocasiones se ha confundido con una QLD, lo que conduce a un aumento en la pauta de

corticoides, la cual a su vez mantiene la elevación de la PIO con el consiguiente

empeoramiento del cuadro. En la exploración en la lámpara de hendidura se observa

turbidez generalizada de la interfase similar a la de un vidrio esmerilado, pero no se

observan los puntos discretos correspondientes a las células del in.ltrado in.amatorio de

una QLD. Además, si se presta atención a la córnea periférica se detecta edema

microquístico fuera del área de la queratectomía. Si el cuadro evoluciona se puede

observar un espacio entre el flap y el lecho, más acentuado en la zona inferior del área de

la queratectomía ya que el fluido se acumula en la zona inferior por gravedad. El paciente

nota enturbamiento de la visión en parte por la turbidez de la interfase, pero también

porque debido al líquido acumulado se produce un aumento de la curvatura en la

topografía, lo que condiciona una regresión miópica que es reversible tras la resolucióndel cuadro. La tonometría medida por aplanación da medidas bajas, pero mediante



tonometría de Schiotz se obtienen medidas de entre 38 a 54.7 mmHg. Es recomendable

realizar la medida de la PIO en la córnea periférica.

El diagnóstico erróneo de esta entidad puede conducir a la realización de medidas tera-

péuticas innecesarias o incluso a glaucoma terminal(62). El cuadro se resuelve mediante

la supresión de los esteroides y la instauración de medicación hipotensora adecuada.Además conviene tener en cuenta que dada la presencia de este espacio virtual en la

interfase, los pacientes operados mediante LASIK que en un futuro desarrollen patologías

que precisen de tratamiento corticoideo pueden sufrir esta complicación años después de

la cirugía, con lo cual esta entidad ha de ser tenida en cuenta en el diagnóstico diferencial

de cuadros de DKL que se presentan por un estímulo in.amatorio tiempo después de la

cirugía.

Algunos autores consideran esta entidad como una in.amación inducida en ojos interve-nidos mediante LASIK por el aumento de PIO (63). Los estudios realizados mediante

microscopía confocal han demostrado que no existe un acúmulo de células inflamatorias

en estos casos(64), por lo que no se trata de un cuadro inflamatorio, sino de la

presentación atípica de un incremento de la PIO en una córnea con una interfase lamelar.

–In.ltrados marginales periféricos estériles después de LASIK: son infiltrados de aspecto,

curso clínico y respuesta al tratamiento con corticoides tópicos similar a los infiltrados

catarrales estériles. Son poco frecuentes y es fácil diferenciarlos de la QLD porque se

localizan en un plano subepitelial y justamente por fuera del borde del flan, con una zona

libre entre el limbo y los infiltrados. Se acompañan generalmente de una QLD en la

periferia de la interfase adyacente al infiltrado que se resuelve a medida que disminuye elinfiltrado periférico(53).

Prevención

Según la información de la que disponemos sobre la etiología de la QLD, las medidas

preventivas recomendadas serían las siguientes:

• Tratamiento anti-alérgico pre y postoperatorio en pacientes atópicos.

• Tratamiento escrupuloso de blefaritis anterior y posterior en preoperatorio (figura

6).

•

Medidas control contaminación fluidos o material por endotoxinas.

–En los casos de brotes epidémicos de QLD, en los que como se ha comentado con ante-

rioridad el agente causal más probable son las endotoxinas de bacterias gram negativas,

las medidas de la profilaxis van encaminadas a evitar la formación de biofilms donde

crecen tales bacterias, debiendo evaluarse de forma sistemática los protocolos de limpieza

y esterilización del material. El estancamiento de .uidos en las bateas de limpieza, baños

de ultrasonidos y reservorios de autoclave o destiladores de agua puede promover el

desarrollo de estos biofilms. Diversos estudios documentan cómo la instauración de

protocolos de limpieza que incluyen el recambio frecuente de .uidos en contacto con el

material redujo de forma significativa la tasa de QLD(19). –Asimismo, también debe prestarse atención a posibles residuos en el instrumental y a la limpieza y secado



escrupuloso del mismo(49).

–En el caso de presentación epidémica deben determinarse los niveles de endotoxinas del

instrumental y autoclave(10).

• Prevención desepitelizaciones y administrar tratamiento antiinflamatorio tópico

y/o sistémico en caso de producirse (se tratará en detalle en otro apartado).

• La aplicación de solución de prednisolona fosfato al 1% en la cara estromal del

flap disminuyó signi.cativamente la incidencia de QLD en un estudio(65).

• Algunos autores(66) recomiendan tratamiento preoperatorio con corticoides

sistémicos en caso de reintervención de un ojo que hubiese presentado QLD en la

primera cirugía, pero no hay ningún estudio que confirme la eficacia de estamedida.

Tratamiento

Una vez identificado la QLD y realizado el diagnóstico diferencial, es necesario clasificar

el cuadro en el estadio correspondiente según la clasificación de Linebarger et al(4), ya

que ésta sirve de guía para establecer el tratamiento adecuado.

Los objetivos del tratamiento son disminuir la reacción inflamatoria polimorfonuclear

aguda, prevenir la degranulación de los enzimas de los leucocitos polimorfonucleares y, a

veces, retirar los enzimas proteolíticos junto con el agente causal(3, 4).

Hemos de aclarar que aunque el siguiente esquema de tratamiento es el recomendado

actualmente en la literatura sobre el tema(3, 4), no existen estudios randomizados que

documenten su verdadera eficacia. Dado que el tratamiento incluye el uso de corticoides

tópicos en dosis intensivas en una población miope, y por lo tanto, con más probabilidad

de incluir de ojos respondedores a los corticoides, se debe mantener un alto grado de

alerta sobre el desarrollo de un cuadro de presentación atípica de hipertensión ocular que,

si no se sospecha, como se explicó antes, podría inducir una impresión errónea de

empeoramiento del cuadro de QLD, con el aumento innecesario y perjudicial de la dosis

de esteroides.

• Grados I y II: El curso de la mayoría de los casos en estos estadios es

autolimitado. El tratamiento consiste en la aplicación de esteroides tópicos en

dosis elevadas (acetato de prednisolona al 1% o fosfato de dexametasona 0.1%

cada hora, junto con pomada de dexametasona 1% por la noche). La mejoría del

cuadro clínico se pone de manifiesto en las primeras 48 horas, y el seguimiento

durante las mismas identificará aquella minoría de casos que pueden progresar a

un estadio III.

• Grado III: En este estadio existen dos estrategias de tratamiento: la limpieza de la

interfase mediante irrigación con solución salina o el tratamiento mediante una

combinación de corticoides tópicos y orales en dosis elevadas. La recomendación

más aceptada y la que se encuentra en la mayor parte de la literatura sobre el temaes el levantamiento del .ap y la limpieza de la interfase mediante irrigación



cuidadosa. El flap se levanta previa disección del borde con una espátula roma y,

una vez replegado, se irriga la interfase con solución salina balanceada usando una

cánula roma, tras lo cual se pasa una hemosteta húmeda por el lecho y la cara

inferior del .ap. El flap se repone de nuevo en su lugar y se mantiene en el

postoperatorio el tratamiento antiin.amatorio intensivo recomendado en los grados

I y II. Este tratamiento se va disminuyendo de acuerdo con la resolución delcuadro inflamatorio. La limpieza de la interfase retira de la misma tanto los

posibles restos del agente causal como las células in.amatorias y sus enzimas

proteolíticos, limitándose de esta forma la destrucción tisular y reacción cicatricial

secundaria. La identificación y tratamiento temprano del estadio III evitaría la

progresión al estadio IV, aunque no se ha realizado ningún estudio concluyente al

respecto.

De acuerdo con el esquema evolutivo descrito anteriormente, el levantamiento del flap y

la limpieza de la interfase deben realizarse tan pronto como se identi.ca el estadio III,

generalmente entre los días 2 y 3, para evitar la progresión del cuadro al estadio IV.

La segunda estrategia de tratamiento se basa en el uso de esteroides orales para el trata-

miento de QLD recalcitrante en pacientes con enfermedades atópicas y alérgicas(50). En

dos estudios(59, 66) se evaluó de forma retrospectiva esta alternativa para el tratamiento

del grado III de QLD, consistente en la combinación de corticoides orales y tópicos. En el

primer estudio, MacRae et al (66) comunican buenos resultados en el tratamiento de 13

ojos (grado III, 11 ojos, grado II-III, 2 ojos). Ante la presencia de una inflamación en

estadio II o mayor, con BSCVA entre 20/30 y 20/40, se instaura tratamiento con acetato

de prednisolona 1% cada hora junto con prednisolona oral en dosis de 60 a 80 mg/día. La

dosis se va disminuyendo de manera que se interrumpe el tratamiento con corticoides

tópicos y orales en unos 10 días. En un estadio III con BSCVA peor que 20/50, se realizó

tratamiento mediante levantamiento del flap e irrigación de la interfase, lo que fue

necesario en tres ojos en este estudio. Siguiendo esta pauta de tratamiento, todos los ojos

recuperaron una BSVCA de 20/20 o mejor. Los autores de.enden que la BSCVA es una

medida objetiva de la gravedad de la queratitis de gran ayuda y puede ser empleada por el

clínico para decidir la estrategia terapéutica. El tratamiento con corticoides orales pre-

sentaría las siguientes ventajas: Primero, la probabilidad de cumplimiento del tratamiento

de una medicación oral una o dos veces diarias es mayor que la de una tópica horaria;

segundo, un corticoide oral proporciona tratamiento antiinflamatorio incluso en las horas

de sueño; tercero, el corticoide oral en complemento con el tópico suprime la in.amación

a nivel local y sistémico; cuarto, en ojos con defectos epiteliales extensos, el empleo decorticoides tópicos horarios con sus conservantes puede retrasar la epitelización, por lo

que el uso concomitante de corticoides orales permite disminuir la dosis de los tópicos.

Ello permite favorecer la epitelización mientras se mantiene un buen control de la

in.amación.

En el segundo estudio(59) de 7 ojos, también retrospectivo, se emplea un tratamiento

combinado similar en casos de estadio III o en casos en los que se observa la presencia de

un estadio II en el primer día del postoperatorio, independientemente de la BSCVA, y en

ningún ojo se empleó lavado de la interfase. La inflamación se resolvió en todos los casos

sin secuelas, ningún ojo sufrió disminución de la BSCVA final.

Es importante considerar, sin embargo, que estos son estudios retrospectivos, el segundo



de los cuales se realizó sobre 1.000 casos de LASIK consecutivos. Dado que Linebarger

et al(4) publican una incidencia del estadio IV de QLD de 1:5.000, se requeriría un

estudio sobre un mayor número de casos para establecer de forma de.nitiva si una

combinación de corticoides orales y tópicos puede reducir o eliminar las secuelas oculares

graves, la progresión al estadio IV.

Por lo tanto, en el estadio III las recomendaciones varían desde limpieza inmediata de la

interfase, hasta tratamiento combinado con corticoides tópicos y orales a dosis altas

(incluyendo estadios II con riesgo de progresión a III). En una postura intermedia se

encuentran los autores que emplean una u otra forma de tratamiento según la gravedad del

cuadro, gravedad que estiman según el grado de disminución de la BSCVA. Conviene

resaltar también cómo en ambos estudios las formas de estadio II con riesgo de

progresión a III se tratan de igual forma que los grados III. La identificación de tales

formas de estadio II con mayor riesgo de mala evolución la realizan bien en base a la

disminución de BSCVA que las acompaña, o al momento en que aparecen (primer día

postoperatorio).

• Grado IV: En este estadio ya se ha producido un melting del estroma inducido por

la liberación de enzimas proteolíticos y el tejido se vuelve gelatinoso y friable, por

lo que se considera que el levantamiento del flap y la limpieza mediante irrigación

de la interfase puede precipitar una mayor pérdida tisular(4).

Los casos descritos en la literatura son muy escasos(13, 58, 67-71), las diversas

modalidades de tratamiento han sido variadas y se ha comunicado algún caso de

resolución espontánea(58). Todo ello impide deducir conclusiones ciertas sobre el

pronóstico o el tratamiento más adecuado en este estadio. La información disponible se

comenta posteriormente con más detalle en el apartado dedicado a este estadio.

Pronóstico

Los estudios publicados muestran que con un diagnóstico temprano y un tratamiento ade-

cuado la QLD se resuelve sin secuelas(15, 16, 48, 59, 66), a excepción de los raros casos

que progresan a grado IV (15, 67-71). No obstante, la tasa de retratamientos es

signi.cativamente mayor después de QLD(16). Esto se debe probablemente a un aumento

de la reacción de reparación tisular asociada al in.ujo de células inflamatorias en la

interfase(72).

La QLD periférica se asocia con una resolución más rápida, mientras que la QLD central

epidémica se asocia con riesgo de pérdida de líneas de BSCVA (15). La disminución deBSCVA, así como la identificación de un estadio dos en el primer día del postoperatorio,

se consideran signos de una peor evolución.

Queratitis lamelar difusa grado IV

El grado IV es la forma más grave de QLD. Su incidencia es aproximadamente de 1 en

5.000 y se asocia con melting y subsiguiente cicatrización permanente del estroma, hiper-

metropía y astigmatismo hipermetrópico (3, 4). Se produce cuando como resultado de la

agregación celular densa y la liberación de colagenasas se produce una digestión del

estroma con pérdida de tejido estromal y aparición de pliegues en el .ap y haze (.gura 7).

Todo ello da lugar a un cambio hipermetrópico y aparición de astigmatismo irregular con

disminución severa de agudeza visual con corrección que suele suceder como evolución

del grado III entre los 4 y 6 días del postoperatorio.



Las publicaciones sobre casos de estadio IV en la literatura son escasas(13, 58, 67-71).

Este estadio de QLD ha recibido diversas denominaciones tales como inflamación lamelar central necrótica(13), opacidad central focal de la interfase(67), adelgazamiento estromal

inducido por queratitis de la interfase(68), queratopatía disciforme central estéril(69),

queratitis lamelar central(70) y grado 3 de Arenas del Sahara con estrías(71).

Existe cierta controversia en la comunidad oftalmológica sobre si el estadio IV es una

forma poco frecuente de progresión desde el estadio III o si se trata de una entidad clínica

completamente diferente. Algunos casos publicados presentan las mismas consecuencias

graves del grado IV pero se diferencian en una precocidad de su presentación (dos días),

así como en la ausencia de la progresión natural descrita a través de los estadios descritos

de QLD (69). Maloney observó casos similares y cree que estos casos aislados no son un

grado IV de QLD sino una entidad que él denomina “queratopatía central tóxica”, carac-terizada por inflamación precoz grave con melting del estroma, hipermetropía inducida y

lenta regresión final hacia la emetropía (R. Maloney, MD, cited in Could QLD lead to

corneal etasia? Review of Ophthalmology, March 2002, page 5). No obstante, uno de los

primeros casos publicados de QLD describe la aparición de adelgazamiento estromal,

haze corneal e hipermetropía compatible con diagnóstico de QLD grado IV con una

progresión cronológica adecuada a través de los grados de QLD(68). Nosotros hemos

seguido un caso(58) en el que se observó la progresión típica descrita por Linebarger

desde un estadio II al IV. Es más, los hallazgos de miscroscopía confocal en el primer día

del postoperatorio (grado II) (.guras 1A-1B) en nuestro caso, son los mismos que los

descritos por otros autores(56, 57) y por nosotros mismos(28), en otros cuadros de QLD

con buena evolución. Teniendo todo ello en cuenta, es más razonable pensar que lasdiferencias en precocidad de instauración y ausencia de otros estadios se deben más

probablemente a una evolución más agresiva del mismo cuadro ya descrito (QLD grado

IV), que a una entidad diferente. Dado que la QLD tiene una etiología multifactorial, es

lógico pensar que diversos agentes, según su capacidad para inducir inflamación, pueden

dar lugar a in.amaciones de gravedad y velocidad de instauración diferentes. Así, no será

de la misma intensidad la QLD asociada a defectos epiteliales, inducida por liberación de

citoquinas del epitelio, y que no representa más que una exacerbación del proceso normal

de reparación tisular, que la QLD inducida por endotoxinas de gram negativos que son un

bien conocido factor adyuvante inmunológico, con potente capacidad de reclutamiento de

células inflamatorias y activador directo del complemento y de los linfocitos. De hecho,

en el estudio realizado por Johnson et al, sólo se produjo pérdida de BSCVA en 2

pacientes correspondientes al tipo IIB, es decir, la central epidémica, que es la que se

relaciona con las endotoxinas como agente causal(15).

En lo que a pronóstico se refiere, Linebarger et al(4), en su clasificación de QLD, consi-

deran la cicatrización estromal y deterioro visual que aparecen en el estadio IV como per-

manentes(4). Sin embargo, Fraenkel et al(67) publicaron tres casos (cinco ojos) en los que

se produjo una resolución parcial del proceso patológico tras tratamiento con corticoides

tópicos durante 2 a 4 semanas, aunque persistió un cambio hipermetrópico (entre +1 y

+2.25 D). Schneider et al(68) también presentaron dos casos (dos ojos) en los que la situa-

ción mejoró bajo un breve curso de corticoides tópicos. Las estrías y el haze disminuye-ron y la paquimetría aumentó, aunque todavía persistía un cambio hipermetrópico 7

semanas tras la cirugía (+2.5 D y +0.75). Nosotros hemos publicado un caso (58) (figura



7) en el que se produjo una resolución espontánea casi total del cuadro, con desaparición

total de los pliegues del .ap y del haze (figura 8), recuperación de la paquimetría, regre-

sión del cambio hipermetrópico en la topografía y refracción residual de +1 cil x 15º. No

obstante, el examen mediante microscopía confocal mostraba incremento de la reflectivi-

dad del estroma (figura 9A-9B) en las regiones adyacentes a la interfase, pliegues promi-

nentes en el flap y una mayor altura del pico adicional en el per.l Z-scan correspondientea la interfase en el ojo afecto, lo cual refleja un mayor haze subclínico alrededor de la

interfase. Así pues, en este caso se produjo una resolución a nivel clínico y macroscópico

–aunque no a nivelmicroscópico– del cuadro de forma espontánea. Por el contrario, a

diferencia de estos casos anteriores, Parolini et al(13) no observaron mejoría alguna en

dos casos después de un seguimiento de un año.

El mecanismo por el cual se puede producir una resolución parcial del cuadro en ciertos

casos no está claro, aunque pudieran estar implicados la hiperplasia epitelial o la remode-lación estromal. Este último proceso concuerda con el hallazgo del incremento del haze

subclínico alrededor de la interfase que se observa en nuestro caso(58).

En cuanto al tratamiento, en general se considera que cuando se instaura el estadio IV,

levantar el flap no parece aportar beneficio alguno y puede aumentar la pérdida tisular ya

que el estroma se vuelve friable y gelatinoso por la acción de colagenasas(4). Sin

embargo, existen dos publicaciones en la literatura sobre el resultado en cinco casos de

QLD estadio IV, después de levantamiento y lavado de la interfase sólo o con tratamiento

con ciclosporina al 0.3%, con resultados contradictorios(13, 70). La mayoría de los casos

publicados(13, 58, 67, 68, 69, 70) se trataron sólo con pautas de corticoides tópicos y un

caso en el que se realizó una PTK es el que presenta más desviación hipermetrópica(+5.25 D)(71).

La escasez de casos publicados, los resultados contradictorios del mismo tratamiento en

algunos de ellos y la posibilidad de mejoría espontánea que se ha publicado en algunos,

aunque no en todos los casos, hacen difícil juzgar la e.cacia de cualquiera de las estrate-

gias utilizadas y mucho menos proporcionar recomendaciones sobre el tratamiento.

Probablemente, la mejor recomendación sea la prevención, con un seguimiento cuidadoso

de los casos y tratamiento precoz e intenso de los casos grado II-III, para evitar su pro-gresión a este cuadro.

Queratitis lamelar difusa tardía

Aunque la QLD generalmente se presenta a los pocos días de una cirugía LASIK, se han

descrito casos de presentación más tardía, hasta 3 años después de la cirugía, en asocia-

ción con diversos estímulos inflamatorios del segmento anterior tales como defectos epi-

teliales(9, 14, 26-29), iritis(30), queratoconjuntivitis vírica(31), resección conjuntival en

un caso de queratoconjuntivitis límbica superior(32) y sin causa conocida(74).

Estos casos de QLD que aparecen hasta tres años tras la cirugía con.rman la ausencia dereparación estromal en la interfase y la permanencia de un espacio virtual que permite la

acumulación de células en el mismo, al menos hasta 3 años después de la cirugía(73).



La microscopía confocal muestra los mismos hallazgos en los casos que aparecen

inmediatamente tras la cirugía que en aquellos que se presentan meses o años tras la

misma, lo cual refuerza la hipótesis expuesta anteriormente(27, 28). Nosotros hemos

encontrado los mismos componentes celulares ya descritos anteriormente en el estudio

mediante microscopía confocal de un caso de QLD tardía(28) que se presentó 1 añodespués de LASIK a consecuencia de la desepitelización inducida por un tratamiento

mediante PRK intraepitelial.

Las manifestaciones clínicas son las mismas ya descritas. El diagnóstico precoz y el trata-

miento con corticoides tópicos puede resolver el cuadro completamente sin pérdida de

agudeza visual. El tratamiento recomendado es el mismo que para los casos que se

presentan a los pocos días de la cirugía. Dado que la mayoría de los caso de QLD tardía

aparecen en asociación con defectos epiteliales, conviene mantenerse alerta ante la

posibilidad de una queratitis infecciosa y realizar el diagnóstico diferencial con ella ya

que el tratamiento es diferente. La presencia de un defecto epitelial asociado a in.amación

limitada a la interfase, que no se extiende anteriormente hacia tal defecto epitelial, esmuy sugestiva de in.amación estéril. No obstante, ante la mínima sospecha de queratitis

infecciosa, debe levantarse el .ap para realizar una toma de muestra y cultivo, así como

para irrigar la interfase con antibióticos.

El conocimiento de la posibilidad de presentación de QLD de forma “tardía” es impor-

tante. Los pacientes que han sido intervenidos mediante cirugía LASIK deben ser cuida-

dosamente examinados y seguidos después de cualquier intervención quirúrgica, trauma-

tismo o proceso inflamatorio adyacente a la córnea para descartar la aparición de QLD.

Queratitis lamelar difusa asociada a efectos epiteliales

Actualmente está clara la relación causal entre los defectos epiteliales y la QLD. Los

defectos epiteliales intraoperatorios incrementan el riesgo relativo de desarrollo de QLD

en 13 a 24 veces (15, 11) y se produce QLD en un 54.5% a un 91% de los defectos

epiteliales amplios intraoperatorios(74, 75). La asociación con defectos epiteliales es

signi.cativamente mayor en el tipo I de QLD (periférico) que en el II (central)(15), lo que

sugiere que el tipo I de QLD podría ser entonces una manifestación ligeramente más

intensa de lo habitual del proceso de reparación tisular. Además, los defectos epiteliales

en el postoperatorio, incluso meses después de LASIK, pueden inducir QLD y, de hecho,

son la causa más frecuente de la denominada QLD tardía (14, 26, 27). Las

desepitelizaciones iatrogénicas en ojos intervenidos previamente mediante LASIK

también se asocian con QLD(9, 28, 29).

Los defectos epiteliales intraoperatorios se asocian con peores resultados refractivos y

mayor tasa de retratamientos (74-76), y los ojos afectados por QLD y defectos epiteliales

presentan una mayor desviación de la emetropía que los ojos que sólo desarrollan

QLD(77).

Teniendo en cuenta la asociación de la QLD con defectos epiteliales, sería apropiado ins-

tituir medidas para prevenirlos y tratarlos, mientras se vigila la aparición de in.amación en

la interfase.

Las medidas dirigidas a minimizar la aparición y magnitud de la lesión epitelial durante lacirugía incluyen: la identificación y tratamiento de pacientes con ojo seco en el preo-



peratorio, identificación y exclusión de pacientes con distro a membrana basal epitelial,

reducción de la dosis del anestésico tópico, evitando su instilación precoz, así como del

uso de colirios con conservantes, evitar la desecación epitelial con la aplicación adicional

de lubricantes, minimizar la manipulación corneal intraoperatoria y uso cuidadoso de

microqueratomo.

Si se produce un defecto epitelial intraoperatorio, el tratamiento del mismo varía según su

tamaño. Smirennaia et al(76) no modi.can el tratamiento postoperatorio que incluye cor-

ticoide, antibiótico y lubricantes en casos de defectos epiteliales de menos de 3 mm. Si el

defecto es de más de 3 mm recomiendan reponer el epitelio evitando dobles capas y colo-

car una lente de contacto terapéutica hasta la total reepitelización (1 a 3 días). No hay que

olvidar que el defecto epitelial junto con el empleo de corticoides tópicos incrementa el

riesgo de infección. Sin embargo, en ausencia de evidencia específica de infección, la

administración de antibióticos tópicos debe limitarse a 4 veces al día para minimizar la

toxicidad epitelial. Es importante el uso de lubricantes sin conservantes en abundancia.

Dada la elevada tasa de QLD en relación con defectos epiteliales a pesar del uso de cor-ticoides tópicos en el postoperatorio, y dado que los corticoides tópicos reducen la inten-

sidad de la respuesta in.amatoria, el no uso de esteroides, que podría considerarse debido

a la rotura de la barrera epitelial, podría conducir a grados más severos de QLD. Así,

aunque no existen estudios sobre la pauta óptima de corticoides tópicos en estos casos, se

recomienda en general intensificar y prolongar el tratamiento con corticoides tópicos(75,

76), junto con la pauta habitual de profilaxis antibiótica, siempre bajo un seguimiento

intensivo de la reepitelización. De forma alternativa, MacRae et al (66) recomiendan el

empleo de corticoides orales en casos de defecto epitelial postoperatorio. El uso intenso

de corticoides tópicos y sus conservantes en estos casos podría inhibir la reepitelización.

El empleo de corticoides orales ayudaría a reducir la respuesta inflamatoria sin causar

toxicidad epitelial significativa o reducir la epitelización. En ojos con defectos epiteliales

extensos recomiendan el empleo de dosis altas de corticoides orales, de 60 a 80 mg/día, y

dosis máximas de corticoides tópicos de 4 a 6 veces al día para facilitar la reepitelización

al mismo tiempo que se controla la in.amación. Estas medidas para el control de la

in.amación deben instituirse igualmente en casos de desepitelizaciones meses o años des-

pués de LASIK.

Modelos experimentales

Aunque se han realizado considerables avances en la investigación sobre QLD, todavíaexiste controversia sobre algunos aspectos de su etiología, clasificación y tratamiento.

Ello justi.ca el interés en un modelo experimental para investigar esta entidad.

Peters et al(47) demostraron por primera vez cómo la exposición de la interfase creada en

córneas de conejo a la endotoxina de Pseudomonas aeruginosa inducía QLD en todos los

ojos tratados. Este modelo fue desarrollado y caracterizado posteriormente por Holzer et

al(33), evaluando el potencial in.amatorio 7 sustancias diferentes en la interfase: endoto-

xina de Pseudomonas aaeruginosa, exotoxina de Staphyloccoccus aureus (dos tipos), dos

detergentes (Palmolive y Klenzyme), secreciones glándulas de Meibomio y povidona

yodada al 10%. Todos los agentes indujeron inflamación en alguno de los ojos expuestos,

siendo las tasas de inducción más elevadas las correspondientes al Palmolive (100%) y ala endotoxina de Pseudomonas aeruginosa (90%). La intensidad de la respuesta in.ama-



toria fue sin embargo más elevada con el empleo de endotoxina de Pseudomonas aerugi-

nosa y por ello es la sustancia empleada más habitualmente. Se trata, pues, de un modelo

muy e.caz, cuyo principal inconveniente es la elevada tasa de desplazamientos del .ap en

el ojo del conejo.

Cuatro estudios adicionales han abordado diferentes alternativas para la prevención deQLD en este modelo.

Holzer et al(78, 79, 80) evaluaron la capacidad de un estabilizador de mastocitos, una

fluoroquinolona, corticoides tópicos y AINES tópicos para la prevención de QLD con

resultaron contradictorios. Mientras en un estudio el tratamiento pro.láctico con

corticoides y AINES tópicos condujo a una reducción estadísticamente signi.cativa en la

tasa de QLD postoperatoria(78), en otros dos estudios del mismo grupo no se confirmó tal

reducción en la tasa de QLD, aunque el tratamiento con corticoides tópicos disminuyó de

forma significativa el grado de gravedad de la misma(79, 80).

Esquenazi et al(81) emplearon el mismo modelo para investigar los mecanismosmacromoleculares implicados en el desarrollo de QLD y la capacidad de un nuevo

antagonista del factor activador de plaquetas para su prevención. Demostraron que el

tratamiento en inyección peribulbar con este agente bloqueaba la apoptosis de

queratocitos, la transformación de miofibroblastos y su migración, la quimiotaxis de

células inflamatorias, inhibiendo la respuesta inflamatoria y promoviendo un proceso de

reparación adecuado entre el .ap y el estroma subyacente.

Morck et al(82) mostraron la capacidad de la polimixina para reducir la incidencia de

QLD inducida por endotoxina de Burkholderia cepacia. Aunque eficaz en la prevención,

los autores no recomiendan su uso rutinario en humanos hasta que se disponga de más

datos, y en todo caso, su papel se encontraría en un segundo nivel de prevención ya que

ante la sospecha de un brote inducido por endotoxina, las primeras medidas preventivas

deben ir encaminadas a evitar el acceso de endotoxinas a la interfase, esto es, el control

del biofilm de los esterilizadores.

En cuanto a la composición del in.ltrado, Asano-Kato et al(83) mostraron en cortes histo-

lógicos que el in.ltrado inflamatorio de la QLD está compuesto fundamentalmente por

neutrófilos y que la IL-8 producida por queratocitos y neutrófilos puede contribuir al

desarrollo de QLD. Holzer et al, en frotis de la interfase, así como especímenes

histopatológicos detectaron células in.amatorias y células plasmáticas. Esquenazi et al

mostraron la presencia de neutrófilos, eosinófilos y monocitos.

Nosotros hemos investigado las poblaciones celulares y las alteraciones estructurales de la

córnea en este mismo modelo experimental de QLD (figura 10), empleando microscopía

confocal e histopatología. Nuestro estudio muestra que no sólo se trata de un modelo

eficaz sino dosis dependiente, con correlación entre los hallazgos clínicos,

histopatológicos y de microscopía confocal. Histológicamente hemos detectado la

presencia de neutrófilos, eosinófilos y linfocitos con microneovascularización precoz en

casos graves (figura 11). La presencia de eosinófilos podría explicar el mayor riesgo deQLD en pacientes atópicos. La microscopía confocal mostró el infiltrado inflamatorio en

la interfase en todos los ojos afectados (figura 12).



1. Smith RJ, Maloney RK. Diffuse lamellar keratitis. A new syndrome in lamellar

refractive surgery. Ophthalmology 1998; 105: 1721-1726.

2. Hatsis A. Sands of the Sahara syndrome. In: Agarwal S, pallikaris I, Knorz MC,

Agarwal A, Neuhan T, Agarwal A. eds. Refractive Surgery. 1at ed. Delhi, India: JaypeeBrothers medical Publishers Ltd; 2000: 339-350.

3. Alió JL, Pérez-Santonja JJ, Tervo T, Tabbara KF, Vesaluoma M, Smith RJ, Maddox B,

Maloney RK. Postoperative in.ammation, microbial complications and wound healing

following laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2000; 16: 523-538.

4. Linebarger EJ, Hardten DR, Lindstrom RL. Diffuse lamellar keratitis: Diagnosis and

management. J Cataract Refract Surg 2000; 26: 1072-1077.

5. Lin RT, Maloney RK. Flap complications associated with lamellar refractive surgery.

Am J Ophthalmol 127: 129-36, 1999.

6. Update in cornea and external disease: solving the mystery of “sand of the Sahara”

síndrome. Holland . Can J Opththalmology 1999.

7. Mamalis N. Diffuse lamellar keratitis. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 1849-1850.

8. Anonymous. A mysterious tale: the search for the cause of 100+ cases of diffuse

lamellar keratitis. J Refract Surg 2002.

9. Steinert RF, McColgin AZ, White A, horsburg GM. Diffuse interface keratitis after

laser in situ keratomileusis (LASIK): a non-speci.c syndrome. Am J Ophthalmol 2000;

129: 380-381.

10. Holland SP, Mathias RG, Mork DW, Chiu J, Slade SG. Diffuse lamellar keratitis

related to endotoxins released from sterilizer reservoir bio.lms. Ophthalmology 2000;

107: 1227-1233; discussion by EJ Holland, 1233-1234.

11. Shah MN, Misra M, Wihelmus KR, Koch DD. Diffuse lamellar keratitis associated

with epithelial defects after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2000; 26:

1312-1318.

12. Boorstein SM, Henk HJ, Elner VM. Atopy: a patient-speci.c risk factor for diffuse

lamellar keratitis. Ophthalmol 2002; 110: 131-137.

13. Parolini B, Marcon G, Panozzzo GA. Central necrotic lamellar in.ammation after laser

in situ keratomileusis. J Refract Surg 2001; 17: 110- 112.

14. Weisenthal RW. Diffuse lamellar keratitis induced by trauma 6 months after laser in

situ keratomileusis. J Refract Surg 2000; 16: 749-751.

15. Johnson JD, Harissi-Dagher M, Pineda R, Yoo S, Azar DT. Diffuse lamellar keratitis:

Incidence, associations, outcomes, and a new classi.cation system. J Cataract Refract Surg2001; 27: 1560-1566.



16. Wilson SE, Ambrósio R. Sporadic diffuse lamellar keratitis (DLK) after LASIK.

Cornea 2002; 21: 560-563.

17. Bigham M, Enns CL, Holland SP et al. Diffuse lamellar keratitis complicating laser in

situ keratomileusis. Post-marketing surveillance of an emerging disease in BritishColumbia, Canada, 2000-2002. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 2340-2344.

18. Melki SA, Azar DT. LASIK complications: Etiology, management, and prevention.

Surv Ophthalmol 2001; 46: 95-116.

19. Yuhan KR, Nguyen L Boxer BS. Role of instrument cleaning and maintenance in the

development of diffuse lamellar keratitis. Ophthalmology 2002; 109: 400-404.).

20. Hoffman RS, Fine IH, Packer M, Reynolds TP, Bebber CHV. Surgical glove-

associated diffuse lamellar keratitis. Cornea 2005; 24: 699-704.

21. McLeod SD, Tham V M_B, Phan ST, Hwang DG, Rizen M, Abbott RL. Bilateral

diffuse lamellar keratitis following bilateral simultaneous versus sequential laser in situ

keratomileusis. Br J Ophthalmol 2003; 87: 1086-1087.

22. Pérez-Santonja JJ, Linna TU, Tervo KM, et al. Corneal wound healing after laser in

situ keratomileusis in rabbits. J Refract Surg 1998; 14: 602-9.

23. Wachtlin J, Langenbeck K, Schründer S et al. Immunohistology of corneal wound

healing after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis. J Refract Surg

1999; 15: 451-8.

24. Rumelt S, Cohen I, Skandarai P et al. Ultrastructure of the lamellar corneal wound

after laser in situ keratomileusis in human eye. J Cataract Refract Surg 2001; 27: 1323-

1327.

25. Knorz MC. Flap and interface complications in LASIK. Curr Opin Ophthalmol 2002;

13: 242-245.

26. Haw WW, Manche EE. Late onset diffuse lamellar keratitis associated with an

epithelial defect in six eyes. J Refract Surg 2000; 16: 744-748.

27. Harrison DA, Periman LM. Diffuse lamellar keratitis associated with recurrent

corneal erosions after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2001; 17: 463-465.

28. De Rojas MV, Rodríguez-Ares MT, Díez-Feijóo E, Sánchez-Salorio M. Confocal

microscopy in late onset diffuse lame-llar keratitis one year after laser in situ

keratomileusis. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2003; 34: 68-72.

29. Rojas MC, Manche EE. Phototherapeutic keratectomy for anterior basement

membrana dystrophy after laser in situ keratomileusis. Arch Ophthalmol 2002; 120: 722-

727.

30. Keszei VA. Diffuse lamellar keratitis associated with iritis 10 months after laser in



situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2001; 27: 1126-1127.

31. Gris O, Güell JL, Wolley-Dod CH, Adán A. Diffuse lamellar keratitis and corneal

edema associated with viral conjunctivitis 2 years after laser in situ keratomileusis. J

Cataract Refract Surg 2003; 30: 1366-1370.

32. Chang-Godinich A, Steinert RF, Wu HK. Late occurrence of diffuse lamellar keratitis

after laser in situ keratomileusis. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1074-1076.

33. Holzer MP, Solomon KD, Vroman DT, Vargas LG, Sandoval HP, Kasper TJ, Apple

DJ. Diffuse lamellar keratitis: evaluation of etiology, histopathologic .ndings, and clinical

implications in an experimental animal model. J Cataract Refract Surg 2003; 29: 542-549.

34. Netto MV, Mohan RR, Ambrósio R, Hutcheon AEK, Zieske JD, Wilson SE. Wound

healing in the cornea. A review of refractive surgery complications and new prospects for

therapy. Cornea 2005; 24: 509-522.

35. Nakano AM, Nakano K, Castro Oliveira M, Portellinha W, simonelli R, Alvarenga

LS. Cleaning solutions as a cause of diffuse lamellar keratitis. J Refract Surg 2002; 18:

S361-S363.

36. Kaufman SC, Maitchouk DY, Chiou AG, Beuerman RW. Interface in.ammation after

laser in situ keratomileusis; sands of the Sahara syndrome. J Cataract Refract Surg 1998;

24: 1589-1593.

37. Kaufman SC. Post-LASIK interface keratitis, Sands of the Sahara syndrome and

microkeratome blades (letter). J Cataract Refract Surg 1999; 25: 603-604.

38. Levinger S, Landau D, Kremer I, Merin S, Aizenman I, Hirsch A, Douieb J, Bos T. J


39. Bissen-Miyajima H, Minami K, Miyake-Kashima M, Taira Y, Nakamura M.

Observation of the corneal .an interface with metal particles in a rabbit model. J Cataract

Refract Surg 2005; 31: 1409-1413.

40. Lachance A, Tremblay M. The sands of the Sahara. Can J Ophthalmol 1998; 33: 387-

388.

41.MacRae S, Macaluso DC, Rich LF. Sterile interface keratitis associated with

micropannus hemorrhage after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 1999;

25: 1679-1681.

42. Floga R, Rao SK, Padmanabhan P. Diffuse lamellar keratitis: Are meibomian

secretions responsable? J Cataract Refract Surg 2001; 27: 493-495.

43. Schultz CL, Morck DW, Mckay SG, Olson ME, Buret A. Lipopolysaccharide induced

acute red eye and corneal ulcers. Exp Eye Res 1997; 64: 3-9.

44. Schultz CL, Buret AG, Olson ME, Ceri H, Read RR, Morck DW. Lipopolysaccharideentry in the damaged cornea and speci.c uptake by polymorphonuclear neutrophils.



Infection and immunity 2000; 68: 1731-1734.

45. Costerton JW, Lewandowski Z, Caldwell DE. Microbial bio.lms. Ann Rev Microbiol

1995; 49: 711-745.

46. Kreisler KR, Martin SS, Young CW et al. Postoperative in.ammation followingcataract extraction caused by bacterial contamination of the clearing bath detergent. J


47. Peters NT, Iskander NG, Anderson Penno EE, Woods DE, Moore RA, Gimbel HV.

Diffuse lamellar keratitis: isolation of endotoxin and demonstration of the in.ammatory

potential in a rabbit laser in situ keratomileusis model. J Cataract Refract Surg 2001; 27:

917-923.

48. Stulting RD, Randleman JB, Couser JM, Thompson KP. The epidemiology of diffuse

lamellar keratitis. Cornea 2004; 23: 680-688.

49. Tamaño PT, Rana AN, Talamo JH. Diffuse lamellar keratitis after laser in situ

keratomileusis with the Moria LSK-One and Carriazo-Barraquer microkertomes. J


50. Macaluso DC, Rich LF, MacRae S. Sterile interface keratitis after laser in situ

keratomileusis: three episodes in one patient with concomitant contact dermatitis of the

eyelids. J Refract Surg 1999; 15: 679-682.

51. Asano-Kato N, Toda I, Noda-Tsuruya T, Takano Y, Tsubota K. Diffuse lamellar

keratitis after laser in situ keratomileusis (LASIK): Association with corneal wound

healing. J Refract Surg 2003; 19: 30-33.

52. Noda-Tsuruya T, Toda I, Aano-Kato N, Hori-Komai Y, Fukumoto T, Tsubota K. risk

factors for development of diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J

Refract Surg 2004; 20: 72-75.

53. Ambrosio R, Periman LM, Netto MVN, Wilson SE. Bilateral marginal sterile

in.ltrates and diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J Refract Surg

2003; 19: 154-158.

54. Di Pascuale MA, Liu TS, Trattler W, Tseng SCG. Lipid tear de.ciency in persistentdry eye after laser in situ keratomileusis and treatment results of new eye-warming

device. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 1741-1749.

55. Asano-Kato N, Toda I, Fukumoto T, Asai H, Tsubota K. Detection of neutrophils in

late-onset interface in.ammation associated with .ap injury after Laser In Situ

Keratomileusis. Cornea 2004; 23: 306-310.

56. Bühren J, Baumeister M, Kohnen T. Diffuse lamellar keratitis after laser in situ

keratomileusis imaged by confocal microscopy. Ophthalmology 2001;108:1075-1081.

57. Bühren J, Baumeister M, Cichocki M, Kohnen T Confocal microscopic characteristicsof stage 1 to 4 diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J Cataract



Refract Surg 2002; 28:1390-1399.

58. De Rojas MV, Díez-Feijóo E, Rodríguez-Ares MT, Sánchez-Salorio M. Stage 4

diffuse lamellar keratitis with spontaneous resolution: confocal microscopic .ndings. J

Refract Surg 2004; 20: 391-396.

59. Hoffman RS, Fine IH, Packer M. Incidence and outcomes of LASIK with diffuse

lamellar keratitis treated with topical and oral corticosteroids. J Cataract Refract Surg

2003; 29: 451-456.

60. Peng Q, Holzer MP, Kaufer PH, Apple DJ, Solomon KD. Interface fungal infection

after laser in situ keratomileusis presenting as diffuse lamellar keratitis. A

clinicopathological report. J Cataract Refract Surg 2002; 28: 1400-1408.

61. Calvo Arrabal MA, Bilbao-Calabuig R, Alén Cordero R, Llovet Osuna F.

Presentación atípica de la hipertensión ocular en los pacientes intervenidos de LASIK

miópico. Arch Soc Esp Oftalmol 2005; 80 (3): 163-70.

62. Shaikh NM, Shaikh S, Singh K, Manche E. Progression to end-stage glaucoma after

laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2002; 28: 356-359.

63. Nordlund ML, Grimm S, Lane S, Holland EJ. Pressure-induced interface keratitis: a

late complication following LASIK. Cornea 2004; 23: 225-234.

64. Cheng ACK, Law RWK, Young AL, Lam DSC. In vivo confocal microscopic .ndings

in patients with steroid-induced glaucoma after LASIK. Ophthamology 2004; 111; 768-

774.

65. Peters NT, Lengua RW, Kim CHH. Topical intrastromal steroid during laser in situ

keratomileusis to retard interface keratitis. J Cataract Refract Surg 1999; 25: 1437-1440.

66. MacRae SM, Rich LF, Macaluso DC. Treatment of interface keratitis with oral

corticosteroids. J Cataract Refract Surg 2002; 28: 454-461.

67. Fraenkel GE, Cohen PR, Sutton GL, Lawless MA, Rogers CM. Central focal interface

opacity after laser in situ keratomileusis.J Refract Surg 1998; 14:571-576.

68. Schneider DM, Khanna R. Interface keratitis-induced stromal thinning: an early postoperative complication of laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg

1998;24: 1277-1279.

69. Dada T, Sharma N, Vajpayee RB, Dada VK. Sterile central disciform keratopathy

after LASIK. Cornea 2000; 19: 851-852.

70. Lyle WA, Jin GJ. Central lamellar keratitis. J Cataract Refract Surg 2001; 27:487-490.

71. Smith T, Machat JJ, Probst LE. Grade 3 sands with striae. In: Probst LE, ed. Complex

Cases With LASIK; Advanced Techniques and Complication Management. Thorofare

NJ: Slack, Inc; 1999; 297-300.



72. Wilson SE, Schultz GS, Chegini et al. Epidermal growth factor, transforming growth

factor alpha, transforming growth factor beta, acidic .broblast growth factor, basic

.broblast growth factor, and interleukin-1 proteins in the cornea. Exp Eye Res 1994; 59:

63-72.

73. Jin GJC, Lyle WA, Merkley KH. Late-onset idiopathic diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 435-437.

74. Pérez-Santonja JJ, Galal A, Cardona C, Artola A, Ruiz-Moreno JM, Alió JL. Severe

corneal epithelial sloughing during laser in situ keratomileusis as a presenting sign for

silent epithelial basement membrane dystrophy. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 1932-

1937.

75. Mirshahi A, Bühren J, Kohnen T. Clinical course of severe central epithelial defects

in laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2004; 30: 1636-1641.

76. Smirennaia E, Sheludchenko V, Kourenkova N, Kashnikova O. Management of corneal epithelial defects following laser in situ keratomileusis. J Refract Surg 2001; 17:

S196-S199.

77. Mulhern MG, Naor J, Rootman DS. The role of epithelial defects in intralamellar

in.ammation after laser in situ keratomileusis. Can J Ophthalmol 2002; 37: 409-415.

78. Holzer MP, Sandoval HP, Vargas LG, Kasper TJ, Vroman DT, Apple DJ, Solomon

KD. Corneal .ap complications in refractive surgery. Part 2: Postoperative treatments of

diffuse lamellar keratitis in an experimental animal model. J Cataract Refract Surg 2003;

29: 803-807.

79. Holzer MP, Sandoval HP, Vargas LG, Kasper TJ, Vroman DT, Apple DJ, Solomon

KD. Evaluation of preoperative and postoperative prophylactic regimens for prevention

and treatment of diffuse lamellar keratitis. J Cataract Refract Surg 2004; 30: 195-199.

80. Sandoval HP, Vargas LG, Holzer MP, Kasper TJ, Vroman DT, Apple DJ, Solomon

KD. Queratitis lamelar difusa: Tratamiento pro.láctico con ketorolaco trometamina 0.5%

en un modelo animal. Arch Soc Esp Oftalmol 2002; 77: 589-596.

81. Esquenazi S, He J, Bazan HEP, Bazan NG. Prevention of experimental diffuse

lamellar keratitis using a novel platelet-activating factor receptor antagonist. J CataractRefract Surg 2004; 30: 884-891.

82. Mork DW, Holland SP, Ceri H, Hancock R, Scott-Gough Monisha, Nugyen V, Keith

EJ, Lee TL. Use of polymyxin as an endotoxin blocker in the prevention of diffuse

lamellar keratitis in an animal model. J Refract Surg 2005; 21: 152-157.

83. Asano-Kato N, Toda I, Shimmura S, Noda-Tsuruya T, Fukagawa K, Yoshinaga M,

Matsukawa A, Tsubota K. Detection of neutrophils and possible involvement of

interleukin-8 in diffuse lamellar keratitis after laser in situ keratomileusis. J Cataract

Refract Surg 2003; 29: 1996-2000.

84. De Rojas MV, Abraldes MJ, Díez-Feijóo, E, Mera P, Javaloy J, Sánchez-Salorio M.



Confocal microscopy and histopathological examination of diffuse lamellar keratitis in an

experimental animal model. J Refract Surg; in press (2006).

Documents

Queratitis Lamelar Difusa