QUALI TERAPIE ORMONALI IN

MENOPAUSA?

Importanza della scelta dei preparati, dei

Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana

Università degli Studi di Bologna

Importanza della scelta dei preparati, dei

dosaggi, delle vie di somministrazione

Stefano VenturoliGiulia Montanari

Paola Pollastri

Rita Barzanti

Arianna Cianciosi

IMS (International Menopause Society)

Updated Recommendations on Updated Recommendations on

postmenopausal hormone therapy (HT)

Budapest February 2007

Governing Principles

IMS 2007 Updated Recommendations

-HT must be individualized and tailored according to symptoms and the

need of prevention…..

- HT includes a wide range of hormonal products and routes of

administaration with potentially different benefits and risks

- Menopause before the age of 45 years ……..will benefit from - Menopause before the age of 45 years ……..will benefit from

Hormone….

- HT should not be recommended without a clear indication…..

- Women….. should have at lest an annual consultation….

- …no reasons to place mandatory limitations on the length of

treatment…

- Dosage should be titrated to the lowest effective dose.

- …progestogen should be added to systemic estrogen……Natural

progesterone ed some progestogens have specific beneficial effects….

Gli ormoni oggi disponibili non hanno tutti la stessa

importanza quando vogliamo

- conseguire gli effetti benefici attesi

e quando cerchiamo di

- prevenire gli eventi avversi e i rischi

- Effetti Benefici Generali

- Sintomi vasomotori

- Sintomi urogenitali

- Disturbi psico-emozionali e dell’umore

IMPORTANZA DEGLI ORMONI

BENEFICI DELLA TERAPIA ORMONALE

- Disturbi psico-emozionali e dell’umore

- Disturbi del comportamento

- Disturbi sessuali e della sessualità

- Dolori articolari e muscolari

- Osteoporosi Postmenopausale

- Patologia Cardiovascolare

IMPORTANZA DEGLI ORMONI

EVENTI AVVERSI DELLA TERAPIA ORMONALE

- Tromboembolismo Venoso

- Cancro Mammario

- Eventi Cardiovascolari

PER LA SCELTA FINALE DEL FARMACO E’

SEMPRE NECESSARIO EFFETTUARE UN

BILANCIO TRA GLI EFFETTI BENEFICI ED

EVENTUALI EVENTI AVVERSI COLLEGABILI,

TENENDO PRESENTE IL QUADRO CLINICO TENENDO PRESENTE IL QUADRO CLINICO

COMPLESSIVO

In 50-59 year-old women a “window of opportunity” for

a benefit in cardiovascukar disease displays a high

plausibility.plausibility.

EMAS strongly recommend evaluating individual risk

factors before prescription of an HRT.

Lifestyle counselling is also strongly recommended

since exercise, loosing weight and low alcohol intake

can decrease the risk of breast cancer

Maturitas, 2008

HT remains the most effective theraphy for

“vasomotor” and estrogen deficient “urogenital

symptoms”

Other menopause-related complain (joint and muscle

EVIDENZE PER GLI EFFETTI BENEFICI GENERALI

IMS 2007 Updated Recommendations

Other menopause-related complain (joint and muscle

pains… mood swings…sexual dysfunction………..may

improuve during HT

Individualizated HT ……..…improuves overall quality

of life

- Il “ utilizzato può rappresentare un valore aggiunto, positivo o negativo, differente e dipendente in gran parte dalle sue caratteristiche strutturali di origine

- Non esistono sostanziali differenze di efficacia, tra Estradiolo Orale, Estradiolo Transdermico , Estrogeni Coniugati e Tibolone e la loro importanza è similare.

Agency of Healthcare Reserch and Quality US March 2005

Review di 10.059 citazioni.

Analisi di 4.078 studi controllo randomizzati e metanalisi

di studi controllo randomizzati sul management della

menopausa. March 2005

* Miglioramento vampate (-75,3% di frequenza) con

estrogeni orali vs placeboE2 + NETA, E2 +nomegestrol acetate, CEE, piperazine oestrone sulphate, 17 beta

oestradiol + NETA, micronised 17b-oestradiol, ethinyl estradiol + NETA

• Migliorati e vampate e severità dei sintomi vasomotori

sono in 9/10 trials con estradiolo orale e in 11/11 trials

Sintomi VasomotoriAgency of Healthcare

Research and Quality

2005

sono in 9/10 trials con estradiolo orale e in 11/11 trials

con estradiolo transdermico (vs placebo)

* 4 trials CEE vs Estradiolo Orale vs Transdermico: nel

miglioramento nel numero e nella severità delle

vampate non c’è differenza significativa tra i due gruppi

Moderate

Gravi

Molto gravi

VampateVampate

Livial (n = 218)

E2/NETA (n = 219)

SudorazioniSudorazioni

Efficacia del TiboloneEfficacia del TiboloneVampate e sudorazioni: Vampate e sudorazioni: Tibolone vs. vs. EE22//NETANETA

HammarHammar et al., Br J Obstet Gynaecol 1998et al., Br J Obstet Gynaecol 1998

E2 / NETA, 17β-estradiolo (2 mg/giorno)/norethisterone acetate (1 mg/giorno)

* p < 0.001 vs. baseline; † p < 0.01; ¥ p < 0.001 tra gruppi

0 4 12 24 48

Assenti

Lievi

Settimane

*

*¥

*†*¥

*¥

** *

Settimane

*

**

**

** *

0 4 12 24 48

Randomizzato

Doppio cieco

12 mesi.

Disturbi sfera uro- genitale e

sessuale

• Riduzione lubrificazione vaginale• Prurito• Dispareunia

• Disfunzione sessuale

• Aumento frequenza minzione• Aumento urgenza minzione• Incontinenza • Infezioni ricorrenti vie urinarie

Estradiolo TransdermicoEstradiolo Transdermico ((4 Trials)

Alcuni sintomi urinari e genitali

Estradiolo transdermico Estradiolo transdermico Secchezza vaginale

Agency of Healthcare

Research and Quality

2005

Shulman LP, Menopause

2002;9(3):195-207.

Miglioramento dei disturbi della sfera uro-genitale

CEE oraleCEE oraleSecchezza vaginale

Frequenza minzione

CEE orale CEE orale vs estradiolo transdermicoestradiolo transdermicoCitologia vaginale

Campbell S. The

Management of

Menopause 1976.

Good WR, Climacteric

1999;2(1):29-36.

Estradiolo TransdermicoEstradiolo Transdermicosecchezza vaginale dispareuniafrequenza minzionedisuriaincontinenza da stress

Shulman LP,

Menopause

2002;9(3):195-207.

Assenza di Miglioramento sulla sfera uro-genitale

e sulla sessualità

incontinenza da stress

CEE oraleCEE oralefunzione sessuale

CEE orale CEE orale vs estradiolo transdermicoestradiolo transdermicosecchezza vaginalepruritodispareuniadisuriabruciore vaginale

Campbell S. The Management

of the Menopause1976.

Good WR, Climacteric

1999;2(1):29-36.

Disturbi dell’umore

Miglioramento della depressione (Due trials) nelle donne

che usano

- Estradiolo Transdermico oppure Estradiolo Orale + NETA

Soares CdN, Arch Gen Psychiatry 2001;58(6):529-34.

Bech P, Psychother Psychosom 1998;67(4-5):259-65.

Miglioramento dei distubi dell’umore senza differenze

comparando:

-- EstradioloEstradiolo 1,5 mg/die per 24 gg 1,5 mg/die per 24 gg + + Desogetrel 0,15 Desogetrel 0,15

mg/die per 12 giornimg/die per 12 giorni vs vs

-- Estradiolo valerato 2 mg/die per 21 giorniEstradiolo valerato 2 mg/die per 21 giorni + + MPA 10 MPA 10

mg/die per 10 giornimg/die per 10 giorni

Saure A, Maturitas. 2000;34(2):133-42.

Non ci sono differenze significative nei sintomi

della depressione nei trials che confrontano :

-- CEECEE 0,625 mg/die 0,625 mg/die + MPA MPA 10 mg giorni 1410 mg giorni 14--2727 (ciclico) vs

placeboplacebo

-- CEE CEE 0,625 mg/die0,625 mg/die vs placeboplacebo.

Khoo SK, Climacteric 1998;1(1):55-62.Khoo SK, Climacteric 1998;1(1):55-62.

Strickler R, Obstet Gynaecol 2000;96(3):359-65.

Qualità della vita in menopausa è difficile

da valutare con una scala di valori

perché estremamente soggettiva e

Qualità della vita

perché estremamente soggettiva e

dipendente da fattori culturali, sociali e

medici.

Estradiolo TransdermicoEstradiolo Transdermico 4 Trials Shulman LP, Menopause 2002;9(3):195-207. Wilklund I, Am J Obstet Gynecol 1993;168:824-

30. Karlberg J, Acta Obstet Gynecol Scand 1995;74(5):367-72. Skarsgard C, Maturitas

2000;36(2):123-30.

Estradiolo Orale Estradiolo Orale 2 Trials

MIGLIORAMENTO DELLA QUALITA’ DI VITA

Estradiolo Orale Estradiolo Orale 2 Trials Bech P, Psychother Psychosom 1998;67(4-5):259-65, Derman RJInt J Fertil Menopausal Study

1995;40(2):73-8.

CEECEE vs Estradiolo TransdermicoEstradiolo TransdermicoMiglioramento in tutte le aree del Menopause Specific Quality of Life

Questionnaire senza differenza significative tra i due gruppi.Hilditch JR, Maturitas 1996;24(3):177-84.

Women’s Health Questionnaire

*

(Improvement)

The Limouzin-Lamotte formula was used to transfer scores into %

0% = worst QoL; 100% = optimal QoL

6

8

10 Estradiol 1 mg

Angeliq

Change from baseline in WHQ score

**

Estradiolo e Drospirenone (Antiandrogenico e Antimineralcorticoide)

*P = 0.007 versus unopposed estradiol; ** p=0.034 versus unopposed estradiol

Modified from Archer D et al. Menopause 2005;12:716-727

*

(Improvement)

-2

0

2

4

Somatic

symptoms

Depressed

mood

Anxiety/

fears

Sexual

functioning

Sleep

problems

Cognitive

difficulties

Menstrual

problems

Attractive-

ness

Global

score

Change from baseline in WHQ score

Osteoporosi

HT is effective in preventing the bone loss

associated with the menopause

HT decreases the incidence of all osteoporosis-related

EVIDENZE PER L’OSTEOPOROSI

IMS 2007 Updated Recommendations

HT decreases the incidence of all osteoporosis-related

fractures

HT is an appropriate firstline (?) therapy in postmenopausal women

presenting with an increased risk for fracture…under the age of 60

years and for the prevention of bone loss in women with premature

menopause

Estrogeni: riduzione rischio fratture

Estrogeni e Osteoporosi

13 Trials selezionati:

Estrogeni e OsteoporosiL’effetto protettivo è dipendente dalle dosiLe dosi standard sono:

Estradiolo Micronizzato 1 mg

Estradiolo Emidrato 1 mg

Estradiolo Valerato 1-2 mg

Estradiolo 2 mg

Estrogeni Coniugati 0.625 mg Estrogeni Coniugati 0.625 mg

Estradiolo TransDermico 50 μμμμggggEstradiolo Transd. Gel 1 mg

Estradiolo TransNasale 200 µg

Tibolone 2.5 mg

Recenti studi epidemiologici tuttavia suggeriscono che

anche dosi minori possono essere sufficienti per prevenire

l’osteoporosi

In vitro studies provides some evidence for a beneficial effect of

progestins on bone.

This effecxt appears to be mediated by PR expression in

osteoblasts as through glucocorticoid receptor

Progestins do not add or subtract much of the protective action

of oestrogens on the bones

Progestinici e Osteoporosi

There are no consistent data demonstrating relevant differences

in bone-sparing effects between the various progestins used

in clinical practice

of oestrogens on the bones

Thijssen, 2003

Progestins with no significant glucocorticoid activity may be

104 pazienti

EEC + MPA

EEC + NET

Controlli

BMD dopo 2 anni

1.6

2.3

- 1.9

Fratture

↓Non significativa↓ significativa

26% incidenza nuove fratture

a better choice for HRT resulting in increased beneficial effects

on bone metabolism compared with progestins with strong

glucocorticoid activity

Ishida et al, 2008

HRT + MPA significant glucocorticoid activity

HRT + NET no significant glucocorticoid activity

IMPORTANZA DEGLI ORMONI PER GLI

EVENTI AVVERSI

Tromboembolismo Venoso

Cancro MammarioCancro Mammario

Eventi Cardiovascolari

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

DVT

The HT-related risk for serious venous

thromboembolic events increases with age (although

minimal until age 60)....and weigth (obesity)....

……Transdermal estrogen may avert the risk

EVIDENZE PER IL TROMBOEMBOLISMO

VENOSO

IMS 2007 Updated Recommendations

……Transdermal estrogen may avert the risk

associated with oral HT.

The impact on the risk of a thromboembolic event may

also be affected by progestogen, depending on the type

7 studi caso-controllo, 1 studio di coorte e 9 trials randomizzati controllati

ORMONI:

- 17β estradiolo, CEE, estrogeni esterificati (studi osservazionali)

- CEE/ CEE + MPA/ MPA / progesterone micronizzato (PEPI)- CEE/ CEE + MPA/ MPA / progesterone micronizzato (PEPI)

- CEE + MPA (HERS)

- Estradiolo + Norethisterone acetato (EVTET)

- CEE/ CEE + MPA (ERA)

- 17β estradiolo (WEST)

- Estradiolo valerato (ESPRIT)

- CEE / CEE + MPA (WHI)

- CEE / CEE + MPA (WISDOM)

8 studi osservazionali e 9 trials randomizzati controllati

CONCLUSIONI:

- l’utilizzo di estrogeni per via orale determina un aumento del rischio- l’utilizzo di estrogeni per via orale determina un aumento del rischio

tromboembolico venoso (di 2-3 volte), il rischio è maggiore durante il primo anno

- l’utilizzo di estrogeni per via transdermica non determina un aumento del rischiotromboembolico venoso

-non differenze nel rischio tromboembolico venoso tra terapia orale con solo

estrogeno e terapia orale con estrogeno + progestinico

- necessari ulteriori dati per studiare differenze nel rischio derivante dall’impiego dei vari regimi di HRT (in particolare vari tipi di progestinici)

8 studi osservazionali e 9 trials randomizzati controllati

SPIEGAZIONE BIOLOGICA DEI RISULTATI:

- l’estrogeno per via orale, e non per via transdermica, è sottoposto ad un

effetto di primo passaggio epatico potendo intervenire sull’equilibrio tra fattori procoagulanti e antitrombotici:

. aumenta concentrazioni plasmatiche di protrombina frammenti 1+2

. diminuisce concentrazioni di Antitrombina

. resistenza alla proteina C attivata

CONCLUSIONI:

Studio multicentrico caso-controllo

- l’utilizzo di estrogeni per via orale, ma non per via transdermica, determina un

aumento del rischio tromboembolico venoso

- i Norpregnani (nomegestrolo acetato e promegestone) appaiono trombogenici

- il progesterone micronizzato e i Pregnani (didrogesterone, medrogestone,

clormadinone acetato, ciproterone acetato, medrossiprogesterone acetato)

appaiono sicuri rispetto al rischio tromboembolico venoso

- necessari ulteriori studi per confermare tali dati

TIBOLONE:

EFFETTI SULLA COAGULAZIONE

EFFETTI POSITIVI

PRO-FIBRINOLITICI

EFFETTI NEGATIVI

PRO-COAGULANTI

- ↓ fibrinogeno - ↓ AT III

TIBOLONE

- ↓ fibrinogeno

- ↓ Fattore VII

- ↓ PAI-1 (inibitore dell’attivatore

del plasminogeno)

- ↓ TPA ( attivatore tissutale del

plasminogeno)

- ↓ AT III

- ↑ D dimero

Campisi and Marengo 2007

38 pazienti: 10 tibolone 1.25 mg 12 mesi

10 tibolone 2.5 mg

18 CEE+MPA (0.625 mg+2.5 mg)18 CEE+MPA (0.625 mg+2.5 mg)

CONCLUSIONI:

- il tibolone induce minori alterazioni sulla coagulazione rispetto a CEE+MPA:

. un significativo aumento della APC-R ,

. nessun effetto su AT III, Proteina S, TFPI (tissue factor pathway inhibitor)

- questo può tradursi in un basso rischio di VTE

……the possible risk of breast cancer associated with

HT is small (less than 0.1% per annum).

….WHI study indicate that no increased risk is observed in women

initiating HT, for up to 7 years:

… WHI and Nurses’ Health Study suggest that long-term

EVIDENZE PER GLI EFFETTI SULLA MAMMELLA

IMS 2007 Updated Recommendations

… WHI and Nurses’ Health Study suggest that long-term

estrogen-only administration for 7 to 15 years, respectively, does

not increase the risk

There are insufficient data to evaluate the possible differences

in the incidence of BC ….. using different types and routes of

estrogen, natural progesterone and progestogens and

androgen administration

Studio caso-controllo:

3.593 casi, 9.098 controlli

CONCLUSIONI:

- il rischio complessivo di k mammario con l’utilizzo attuale o passato di HRT: 1.2

- il rischio non sembra variare significativamente tra i vari tipi di HRT, in particolare

non sono state osservate differenze nel rischio tra HRT contenente CEE o MPA e

altre formulazioni più utilizzate in Europa

- Il rischio associato all’utilizzo di progestinici derivati dal testosterone (NETA, LNG)

sembra lievemente superiore a quello associato a progestinici derivati dal P (MPA,

CPA, CMA, medrogestone, didrogesterone)

Results

1.064.1

(20200)

60.6

(3843)

No use ever

Adjusted OR (95%

Confidence interval)

Controls

(31516)

Cases

(6347)

Use of HRT %

(n)

Adjusted Odds ratio of BC incidence associated with lifetime use of

single hormone therapy types

0.86

(0.65-1.13)

1.22

(385)

0.96

(61)

Tibolone

0.97

(0.86-1.09)

9.55

(3010)

8.98

(570)

E only

1.33

(1.23-1.44)

17.35

(5469)

20.77

(1318)

E plus P

(20200)(3843)

Lucie Opatrny, Sophie Dell’Aniello, Sarit Assouline, Samy Suissa

Menopause. Vol.13, No.6, 2006 :1015

…The risk in breast cancer increases according to the duration

of treatment and is higher with estrogen-progestogen therapy

than estrogen-only HRT.

EVIDENZE PER GLI EFFETTI SULLA MAMMELLA

…selecting patients with low baseline risk factors may

decrease the risk of breast cancer….

One of the indirect benefits of women treated by HRT is that

they have more access to screening...more differentiated tumors with lower aggressive profiles are

promoted by tratment and that they are diagnosed at lower

stages…

Maturitas, 2008

BJOG 2008

6347 casi di K mammario, 31516 controlli

CONCLUSIONI:

- il rischio di K mammario varia con i vari tipi di HRT

- HRT (E+P) per via orale determina un aumento del rischio di k mammario, che

cresce con la durata della terapia

- HRT (E+P) per via transdermica, ERT e tibolone non determinano un aumento del

rischio di k mammario

Multinational, multicentre, randomised double bind, parallel group,

placebo-controlled trial, designed to assess the safety and efficacy of

tibolone in women with vasomotor symptoms and a

HISTORY OF BREAST CANCER ( T1-T3/N0-N2/M0)

3148 randomized

1579 tibolone 1569 placebo

•PRIMARY ENDPOINT: breast cancer recurrence, including controlateral

•SECONDARY ENDPOINTS: mortality, vasomotor symptoms, BMD, health-

related quality of life

Lancet Oncol, 2009

TIBOLONE could be prescribed to patients with a history of breast cancer

to alleviate their climacteric complaints?

The trial was stopped prematurely 6 months before the planned end

402 patients with recurrence….

….more of the recurrences occurred in the group of

women randomly assigned to receive tibolone than in

the placebo group…

Lancet Oncol, 2009

LIFT trial (Long Term Intervention on Fractures with Tibolone) : a

daily dose of 1.25 mg tibolone decreased the risk of invasive breast

cancer substantially, relative to placebo

•The two populations are not comparable and differ in many aspects,

including hormonal risk factors for breast cancer events

•The effect of tibolone on healthy breast tissue most probably differs

from its effect on cancer cells (modulation of both sulphatase and

sulphotransferasein healthy breast tissue might be lost in cancer cells)

Lancet Oncol, 2009

L’importanza degli ormoni nel Problema

CardiovascolarePrevenzione primaria

Prevenzione secondaria

Major primary prevention measures (smoking

cessation, diet control and weight loss, blood pressure

reduction, diabetes and lipid control) ……..

HT may be cardioprotective if started around the

EVIDENZE SULLA MALATTIA

CARDIOVASCOLARE

IMS 2007 Updated Recommendations

HT may be cardioprotective if started around the

time of menopause and continued long-term……….

HT markedly reduces the risk of diabetes and, through

“improved insulin resistance”, it has positive effects

on other risk factors for cardiovascular disease such as

the “lipid profile” and “metabolic syndrome”

Major primary prevention measures (smoking cessation, diet

control and weight loss, blood pressure reduction, diabetes and

lipid control) ……..

……the timing, dose and possibly type of HRT

may be critical in determining cardiovascular

EVIDENZE SULLA MALATTIA

CARDIOVASCOLARE

BMS Council Consensus 2004

may be critical in determining cardiovascular

effects

….in women with established cardiovascular disease, who are either

current or past users, the benefits of HRT regarding menopause

symptomatology my be considered ……..

HRT è utile nella prevenzione delle

malattie cardiovascolari?

12.353 donne

sottoposte ad HRT

VS

11930 donne con

placebo

Outcome:

• Tutte le cause di mortalità

• Mortalità cardio-vascolare

• Infarto miocardico non

mortale

Ormoni utilizzati:

•17-beta-estradiol (EPAT)

••stradiolstradiol ansans + norethisteronenorethisterone

acetate acetate (EVTAT)

••1717--betabeta--estradiolestradiol +

MedroxyprogesteroneMedroxyprogesterone acetateacetate

(HALL)

••EstrogenEstrogen + progestinprogestin (HERS)

• Tromboembolismo venoso

• Ictus

Follow up medio: 5 anni

••EstrogenEstrogen + progestinprogestin (HERS)

••OestradiolOestradiol (SPRIT 2002)

••ConjugatedConjugated equine equine

estrogensestrogens//estrogensestrogens +

medroxyprogesteronemedroxyprogesterone (WAWE)

••1717--betabeta--estradiolestradiol (WEST)

••equine equine estrogensestrogens +

MedroxyprogesteroneMedroxyprogesterone acetateacetate (WHI

2002)

Risultati:

• Prevenzione primaria ( più del 60% dei dati

proviene da HERS e HERS II) e secondaria : non

ci sono effetti positivi.

• Nei trials che utilizzano solo estrogeni e

estrogeni + progestinici: non si evidenziano estrogeni + progestinici: non si evidenziano

effetti protettivi.

• Rischio maggiore di eventi tromboembolici

(RR 2,15 95% CI 1,61-2,86), embolia

polmonare (RR 2,15 95% CI 1,41-3,28) e ictus

(RR 1,44 95% CI 1,10-1,89).

Differences between WHI and 40 observational studies of HRT and

Coronary Heart Disease (CHD)

Therapeutic window for starting HRT

Age and Years since Menopause

The increase in the Global Index and CHD were only significantly increased

in women over 70 years or who were 20 years beyond

menopause……..YEARS SINCE MENOPAUSE was more sensitive than AGE

Metabolismo Lipidico

.. In women high triglycerides, Lp (a), and low HDL

cholesterol levels are more important than total and LDL cholesterol levels are more important than total and LDL

cholesterol in the development of CVD..

….Because of the mild effect of statins in preventing CVD in women

with moderately elevated cholesterol, it has been calculated that, for

primary prevention, the cost of therapy per life saved in women is

significantly higher than that in men….unfavorable cost/benefit

profile

Journal of Cardiovascular Medicine, 2009

DrospirenoneVariazioni del profilo lipidico

0,6

4,2

17,5

0,11,4

0,1

5

10

15

20Estradiolo 1 mg (n=226)

ANGELIQ (n=227)

ANGELIQ®

Variazione

rispetto al basale

(mg/dL)

Schering AG, data on file.

0,6

-6,7

0,1

-12,8 -12,7

-0,2

0,1

-15

-10

-5

0

Total C LDL-C HDL-C TG HDL/LDL

Variazione

Colesterolo LDL-C HDL-C Trigliceridi rapporto

totale (mg/dL) (mg/dL) (mg/dL) HDL/LDL

0

5

10

15

% Change from Baseline

E2/Dyd TDE2 Tibolone Controls

Different HRT Regimens and

Plasma Lipids

-25

-20

-15

-10

-5

0

HDL-C LDL-C TC Apo A-I

% Change from Baseline

Hänggi W, et al. Br J Obstet Gynecol. 1997;104:708-17.