Quale terapia insulinica per quale tipo di paziente - Diabetes … · sia veramente un diabete di tipo 2 o se invece si tratti di un tipo 1 misconosciuto o un LADA o un MODY. •La

Quale terapia insulinica per quale

tipo di paziente

Il diabete autoimmune dell’adulto

• Il diabete autoimmune dell’adulto (Latent Autoimmune Diabetes of Adult, LADA) è

un’entità nosologica relativamente recente e per la quale a tutt’oggi sono evidenziati solo

alcuni tratti distintivi, senza tuttavia pervenire a una chiara definizione clinica, in quanto

fenotipicamente sembra collocarsi in una posizione intermedia tra diabete di tipo 1 e 2.

• Sotto il profilo patogenetico ancora aperta è la questione se condivida lo stesso percorso

ascrivibile al tipo 1 differenziandosene solo per la velocità di progressione o sia

contraddistinto da un peculiare background. Un aspetto interessante nella diagnostica di

tale entità sta in particolar modo nel chiarire quale sia l’atteggiamento terapeutico

migliore da offrire. Soprattutto oggi, dove affianco alla medicina basata sulle evidenza

con il suo corollario di linee guida, si affaccia sempre più frequentemente una medicina

più personalizzata, dove le scelte terapeutiche scaturiscono dal corretto inquadramento

fenotipico e genomico del paziente.

• In questo quadro l’incontro con un paziente LADA è particolarmente intrigante come

sfida, in particolare per le scelte terapeutiche e dove un’attenta valutazione

dell’andamento delle glicemie influenzerà in modo importante la scelta dei farmaci e del

profilo terapeutico insulinico da scegliere.

Presentazione del caso

• Donna di 45 anni, coniugata con 3 figli. Casalinga, molto curata nella persona.

• Diabetica dal 2007

• Controllo metabolico scadente (HbA1c 8,5)

• Frequenti episodi di ipo- e iperglicemie

Anamnesi e indagini diagnostiche (1)

• Comparsa di diabete gravidico durante il III trimestre della terza gravidanza

(38 anni) che viene trattato con terapia insulinica.

• Parto alla 36sima settimana per la comparsa di gestosi acuta (peso del

nascituro 3,3 kg).

• Alla dimissione per il persistere delle iperglicemie viene diagnosticato un

diabete mellito di tipo 2 post-gravidico e la paziente è inviata a un Centro

antidiabetico (CAD).

• Al CAD inizia terapia con metformina 1000 mg ai pasti principali.

• Dopo 3 mesi ritorna a controllo presso la nostra UO di Diabetologia.


Esame obiettivo

-altezza 164 cm, peso 62,6 kg, BMI 23,5

-PA 105/70 mmHg

-nulla degno di nota all’esame clinico generale

Esami di laboratorio alla dimissione dopo l’ultima gravidanza

– glicemia 146 mg/dl

– creatininemia 0,55 mg/dl

– HbA1c 6,0%

– colesterolo 192 mg/dl

– trigliceridi 48 mg/dl

– insulina 2 (2,6-4,9 µUI/ml)

– C-peptide 1,2 (1,1-5,0 ng/ml)

– microalbuminuria 6,8 mg/l

– urine ketoni - +++


Esami di laboratorio dopo 3 mesi di terapia CAD



– HbA1c 7,6%


– trigliceridi 51mg/dl

– microalbuminuria 10 mg/l

– urine ketoni - ++

•Alla luce di questi esami si rende necessaria una rivalutazione diagnostica per capire se

sia veramente un diabete di tipo 2 o se invece si tratti di un tipo 1 misconosciuto o un

LADA o un MODY.

•La presenza di chetosi, l’età e i valori di insulina e C-peptide tendenzialmente ridotti o

normali/bassi sono a favore di un possibile LADA. Per tale sospetto la paziente viene

rinviata a controllo dopo 3 mesi con la stessa terapia e la richiesta dei seguenti esami:

anticorpi anti-GADA e insulinemia/C-peptide, oltre alla routine inclusa la glicata.

Caratteristiche cliniche differenziali DMT1/DMT2/LADA/MODY

TIPO 1 TIPO 2 LADA/NIRAD MODY

Prevalenza ~0,3% pop. generale ~5% pop. generale~4,5% pop.

diabetica

~2-5% pop.

diabetica

Sintomatologia Acuta e severa Modesta o assenteA metà strada tra il

tipo 1 e il tipo 2

Modesta o

asintomatica

Tendenza alla

chetosiComune Assente

Infrequente e

spesso modestaRara

Obesità +/– >90% +/– +/–

Età all’esordio Spesso <30 anniGeneralmente >40

anni>35 anni <25 anni

Insulina circolante Ridotta o assenteNormale o

aumentataRidotta o normale Normale

Autoimmunità Presente Assente Presente Assente

AltroEntro 6 aa terapia

insulinica

Autosomica

dominante

Terapia Insulina IpoOrali/Insul IpoOrali/Insul Sulfaniluree

Standard Italiani 2009/2010 AMD/SID. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8; Genetics of type 2 diabetes mellitus: status and

perspectives. Diabetes Obes Metab 2005;7:122-35; ADA (American Diabetes Association): Diagnosis and Classification of Diabetes

Mellitus, Diabetes Care, 2009.

LADA: stato attuale delle conoscenze

Diagnosi

Per la diagnosi di LADA si sono fissati arbitrariamente alcuni cut off: oltre la presenza del

marcatore anticorpale (preferibilmente GADA), l’età >35 anni, l’insulino-indipendenza per

almeno 6 mesi dalla diagnosi. Attualmente molti medici richiedono gli anticorpi GADA se

sospettano il LADA sulla base del peso corporeo, per cui i pazienti diabetici normopeso

sono spesso sottoposti a valutazione degli anticorpi. D’altra parte questo approccio non

prende in considerazione gli studi che testimoniano la presenza di soggetti LADA

sovrappeso e obesi. Un recente studio prospettico ha proposto un’alternativa clinica al fine

di evitare di perdere il 70% dei LADA in seguito all’utilizzo del solo indice di massa

corporea. Gli autori hanno proposto un questionario a 5 entrate: età di insorgenza <50 anni,

insorgenza clinica caratterizzata da sintomi acuti, BMI alla diagnosi <25, storia personale e

familiare di malattie autoimmuni. La presenza di almeno 2 di questi parametri garantirebbe

un valore predittivo negativo del 99%, una sensibilità del 90% e una specificità pari al 71%.

Tale approccio potrebbe essere inficiato da una non accurata definizione dei sintomi di

esordio o dalla lacunosa conoscenza della propria storia familiare o personale.

Buzzetti R, et al. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8

Follow-up (1)

• A causa di problemi familiari, la paziente torna a controllo dopo quasi 2 anni

(2009), ma con gli esami richiesti e la seguente terapia (metformina 1000 mg

x 2, gliclazide 60 mg/die).

• Esami di laboratorio:



– HbA1c 7,9%


– trigliceridi 64 mg/dl

– insulina 1,8 (2,6-4,9 µUI/ml)

– C-peptide 0,9 (1,1-5,0 ng/ml)

– microalbuminuria assente

– urine ketoni - +++

– glicosuria +++

– anticorpi anti-GADA 47,09 (vn <0,9 U/l)

Diagnosi:

LADA/NIRAD

Follow-up (2)

• A questo punto si rende necessario rivalutare la terapia in atto.

• La conferma della sulfanilurea appare sicuramente non adeguata in questo contesto.

Le sulfaniluree, specie quelle a lunga durata d’azione, non preservano la funzione beta

cellulare e potrebbero promuovere il processo autoimmunitario (apoptosi) (Fourlanos

S, et al. Diabetologia 2005;48:2206-12).

• La metformina inibisce la gluconeogenesi epatica e rende il fegato più sensibile

all’insulina; è il farmaco di scelta nei pazienti LADA obesi o in sovrappeso (Fourlanos

S, et al. Diabetologia 2005;48:2206-12).

• La terapia con piccole dosi di insulina invece induce tolleranza immunologica e

sopprime la cascata immunitaria, riduce l’espressione antigenica sulle beta-cellule con

inattivazione della risposta delle cellule T, protegge le beta-cellule dall’apoptosi e dalla

necrosi, previene la distruzione beta-cellulare in quanto le mette a riposo funzionale

(Maruyama T, et al. Ann N Y Acad Sci 2003;1005:362-9).

• Si decide quindi di iniziare una terapia basal plus, metformina 1000 x 3 + levemir 9 UI

bedtime.

Danno apoptotico da sulfaniluree

β-cellule pancreatiche prima (A) e dopo (B) 18 ore di incubazione con tolbutamide

A B

Rustenbeck I, et al. Biochem Pharmacol 2004;67(9):1733-41

Effetti della metformina sulle beta-cellule

Marchetti P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(11):5535-41

Beta-cellule di diabetici di tipo 2 osservate al microscopio elettronico non esposte alla

metformina (sinistra) (n=4) o trattate per 24 ore con la metformina (destra).

Dopo esposizione alla metformina si vede la maggior presenza di granuli secretori

(ingrandimento x16.000)

Tokyo studyMulticenter prevention trial of slowly progressive type 1 diabetes with small dose of

insulin (the Tokyo study): preliminary report Maruyama T, Shimada A, Kanatsuka A, et al. – Ann N Y Acad Sci 2003;1005:362-9

Trial multicentrico che ha valutato gli effetti di piccole dosi di insulina nella prevenzione del

danno immunologico beta-cellulare. Lo studio è stato condotto per 4 anni e piccole dosi di

insulina sono state confrontate alle sulfaniluree.

Dopo 48 mesi il C-peptide plasmatico si riduce significativamente nel gruppo trattato con

sulfaniluree rispetto a quello con piccole dosi di insulina

Periodo di follow-up

Alla registrazione A 48 mesi

C-p

ep

tid

e (

ng

/ml) Sulfaniluree

Insulina

0

5

10

15

20

25

Tokyo study: conclusioni

• La terapia con piccole dosi di insulina:

– induce tolleranza immunologica e sopprime la cascata immunitaria

– riduce l’espressione antigenica sulle beta-cellule con inattivazione della

risposta delle cellule T

– protegge le beta-cellule dall’apoptosi e dalla necrosi

– previene la distruzione beta-cellulare in quanto le mette a riposo funzionale

Riassumendo, raccomandiamo di evitare il trattamento con sulfaniluree e

invece somministrare insulina a tutti i pazienti NIDDM con elevati titoli

anticorpali GADA

Follow-up (3)

Data BMI Creat HbA1c Col. Tg PA Terapia

01/10 25 0,67 7,4 175 80 100/80 Metformina + Levemir

10/10 24 0,62 7,8 199 51 110/ 70 Metformina + Levemir

Si decide per una terapia basal - Metformina 1000x3 + Levemir 9 UI bedtime

Follow-up (4)

Data BMI Creat HbA1c Col. Tg PA Terapia

04/11 24 0,58 8,0 188 60 130/80 NovoRapid + Levemir

10/11 24 0,62 8,4 199 51 110/70NovoRapid + NovoMix50 +

Levemir

Al controllo di ottobre la paziente riferisce frequenti episodi di epigastralgia,

sospende la metformina e inizia terapia con analogo rapido ai pasti

Follow-up (5)

• Nonostante la terapia insulinica intensiva il compenso è scadente e i controlli

domiciliari, fatti con scrupolo e regolarità, evidenziano numerosi cali e

iperglicemie.

• Allo scopo di rivalutare con più attenzione il rapporto tra stile di vita e glicemia,

si prescrive alla paziente la compilazione per una settimana di un diario

alimentare e delle attività giornaliere e contemporaneamente l’applicazione di

un apparecchio per il monitoraggio in continuo della glicemia (CGM).

Monitoraggio in continuo della glicemia

Glycaemic control in type 1 diabetes during real time continuous glucose monitoring

compared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis of randomised

controlled trials using individual patient dataPickup JC, Freeman SC, Sutton

BMJ 2011;343:d3805

Comparative effectiveness and safety of methods of insulindelivery and glucose monitoring for diabetes mellitus:

a systematic review and meta-analysisAnn Intern Med 2012;157(5):336-347

Figure Legend:

Standard di cura del diabete secondo l’American Diabetes Association (2012)

Diabetes Care 2012 January;35 Suppl

• “Continuous Glucose Monitoring (CGM) used in conjunction with intensive

insulin regimens can be a useful tool to lower HbA1c level in selected adults

(age ≥25 years) with type 1 diabetes. (A)”

• “Although evidence for improvement of HbA1c is weaker in children, teens

and younger adults, CGM may be helpful in these groups. Success

correlates with adherence to ongoing use of the device. (C)”

• “CGM may be a supplemental tool to SMBG in those patients with

hypoglycemia unawareness and/or frequent hypo/hyperglycemic episodes.

(E)”

ADA evidence grading system for clinical practice recommendations; level of evidence

ranges from high to low where: A, Clear evidence from well-conducted, generalizable,

randomized controlled trials; B, Supportive evidence from well-conducted cohort

studies; C, Supportive evidence from poorly controlled or uncontrolled studies; E,

Expert consensus or clinical experience.

Standard italiani per la cura del diabete mellito(SID-AMD)

Follow-up (6)

• Dal CGM si evidenzia che le alterazioni maggiori sono nel tardo pomeriggio/prima di

cena. La paziente non effettua alcuno spuntino nel pomeriggio e l’intervallo di tempo tra

pranzo e cena è piuttosto ampio, per cui si decide di aumentare la premiscelata 50/50 di

pranzo. Se al prossimo controllo previsto dopo 6 mesi non si dovesse ottenere un

significativo miglioramento si consiglierà l’applicazione del microinfusore.

CSII vs MDI metanalisi di 12 studi randomizzatiPickup J, et al. Diabetes Care 2002;25:593-8

CSII = 301 pazienti, MDI = 299 pazienti

Durata degli studi: 2,5-24 mesi

Rispetto ai pazienti trattati con MDI, nei pazienti trattati con CSII

•l’HbA1c è inferiore dello 0,5 %

•il fabbisogno insulinico è ridotto del 14%

•la variabilità glicemica è inferiore

Letteratura scientificaDiabetes Care 2003;26:1079-87

Weissberg-Benchell et al., in una metanalisi che ha incluso 52 studi,

pubblicati fra il 1979 e il 2003, per un totale di 1547 pazienti, hanno

evidenziato:

•La terapia con CSII è associata a un miglioramento significativo del

controllo glicemico (valutato sia come emoglobina glicata sia come valori

glicemici medi), con un miglioramento più marcato in coloro che utilizzavano

il microinfusore da più di un anno.

•È stata osservata una riduzione significativa del fabbisogno insulinico.

•Rispetto alle possibili complicazioni dovute alla terapia con CSII, sono stati

osservati una riduzione delle ipoglicemie, sia moderate sia gravi, e un

modesto aumento degli episodi di chetoacidosi.

Comparison of a multiple daily insulin injection regimen (basal once-daily glargine plus mealtime lispro) and continuous

subcutaneous insulin infusion (lispro) in type 1 diabetes: a randomized open parallel multicenter study

Diabetes Care 2009;32(7):1170-6

A1c

Nu

me

ro d

i e

ve

nti ip

og

lice

mic

i

♦ CSII ■ MDI

Standard italiani per la cura del diabete mellito(SID-AMD)

Conclusioni

• Il diabete mellito è una malattia multifattoriale con ampia eterogeneità di

presentazioni. Il riconoscimento di questa eterogeneità comporta sempre di

più l’acquisizione di comportamenti terapeutici più personalizzati, nell’ambito

degli schemi proposti dalle linee guida, peraltro in continua evoluzione.

• Questo caso dimostra ancora una volta che nella valutazione

multidimensionale del paziente e nella scelta della terapia più adatta, il

riconoscimento del comportamento della glicemia e della sua variabilità, alla

luce degli stili di vita del paziente, sia ormai un’esigenza imprescindibile.

• L’uso regolare dell’autocontrollo glicemico, amplificato dal progresso tecnico

sia in termini di software per l’elaborazione dei dati sia in termini di progressi

tecnologici come hardware (es. CGM), consente oggi la scelta terapeutica

più adeguata alle caratteristiche del paziente.

Bibliografia

• American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus.

Diabetes Care 2009;32 Suppl 1:S62-7.

• American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes––2012. Diabetes

Care 2012 January;35 Suppl.

• Buzzetti R, Capizzi M, Tuccinardi D. Il diabete autoimmune dell’adulto (LADA): stato

attuale delle conoscenze. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8.

• Hansen L, Pedersen O. Genetics of type 2 diabetes mellitus: status and perspectives.

Diabetes Obes Metab 2005;7:122-35.

• Maruyama T, Shimada A, Kanatsuka A, et al. Multicenter prevention trial of slowly

progressive type 1 diabetes with small dose of insulin (the Tokyo study): preliminary

report. Ann N Y Acad Sci 2003;1005:362-9.

• Pickup J, Keen H. Continuous subcutaneous insulin infusion at 25 years: evidence base

for the expanding use of insulin pump therapy in type 1 diabetes. Diabetes Care

2002;25(3):593-8.

• Standard Italiani 2009/2010 AMD/SID. G It Diabetol Metabol 2007;27:23-8.

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Quale terapia insulinica per quale tipo di paziente - Diabetes … · sia veramente un diabete di tipo 2 o se invece si tratti di un tipo 1 misconosciuto o un LADA o un MODY. •La