1. pendahuluan1.1. Tujuan dari Pedoman ini

Pedoman ini menjelaskan isi disarankan untuk 3.2.P.2 (Pengembangan Farmasi) bagian dari pengajuan peraturan di ICH M4 Dokumen Teknis Umum (CTD) format.

Pengembangan Farmasi Bagian memberikan kesempatan untuk menyajikan pengetahuan yang diperoleh melalui penerapan pendekatan ilmiah dan manajemen risiko mutu (untuk definisi, lihat ICH Q9) untuk pengembangan produk dan proses manufaktur. Hal ini pertama kali diproduksi untuk aplikasi pemasaran asli dan dapat diperbarui untuk mendukung pengetahuan baru yang diperoleh selama siklus hidup * suatu produk. Pengembangan Farmasi Bagian ini dimaksudkan untuk memberikan pemahaman yang komprehensif tentang produk dan proses manufaktur untuk pengulas dan inspektur. Pedoman tersebut juga menunjukkan daerah di mana demonstrasi pemahaman yang lebih besar farmasi dan manufaktur ilmu dapat menciptakan dasar untuk pendekatan peraturan yang fleksibel. Tingkat fleksibilitas peraturan didasarkan pada tingkat pengetahuan ilmiah yang relevan disediakan.

1.2. cakupan

Pedoman ini dimaksudkan untuk memberikan panduan mengenai isi Bagian 3.2.P.2 (Pengembangan Farmasi) untuk produk obat sebagaimana didefinisikan dalam lingkup Modul 3 dari Dokumen Teknis Umum (ICH pedoman M4). Pedoman tersebut tidak berlaku untuk isi kiriman untuk produk obat selama tahap penelitian klinis pengembangan obat. Namun, prinsip-prinsip dalam pedoman ini penting untuk dipertimbangkan selama tahap-tahap tersebut juga. Pedoman ini juga mungkin cocok untuk jenis produk lainnya. Untuk menentukan penerapan pedoman ini untuk jenis tertentu dari produk, pelamar dapat berkonsultasi dengan pihak berwenang yang terkait.

2. pengembangan farmasi

Tujuan dari pengembangan farmasi adalah untuk merancang produk yang berkualitas dan proses manufaktur untuk secara konsisten memberikan kinerja yang diinginkan produk. Informasi dan pengetahuan yang didapat dari studi pengembangan farmasi dan pengalaman manufaktur memberikan pemahaman ilmiah untuk mendukung pembentukan ruang desain *, spesifikasi, dan kontrol manufaktur. Informasi dari studi pengembangan farmasi dapat menjadi dasar bagi manajemen risiko yang berkualitas. Adalah penting untuk mengenali bahwa kualitas * tidak dapat diuji ke dalam produk, yaitu, kualitas harus dibangun dengan desain. Perubahan formulasi dan proses manufaktur selama pengembangan dan manajemen siklus hidup harus dipandang sebagai kesempatan untuk mendapatkan pengetahuan tambahan dan dukungan lebih lanjut pembentukan ruang desain. Demikian pula, masuknya pengetahuan yang relevan yang diperoleh dari eksperimen memberikan hasil yang tidak diharapkan juga dapat berguna. Desain ruang diusulkan oleh pemohon dan tunduk pada penilaian peraturan dan persetujuan. Bekerja dalam ruang desain tidak dianggap sebagai perubahan. Gerakan dari ruang desain dianggap perubahan dan biasanya akan memulai proses perubahan persetujuan pasca regulasi.

Pengembangan Farmasi bagian harus menjelaskan pengetahuan bahwa

menetapkan bahwa jenis bentuk sediaan yang dipilih dan formulasi yang diusulkan cocok untuk penggunaan yang dimaksudkan. Bagian ini harus mencakup informasi yang memadai dalam setiap bagian untuk memberikan pemahaman tentang pengembangan produk obat dan proses manufaktur. Ringkasan tabel dan grafik didorong di mana mereka menambahkan kejelasan dan memfasilitasi ulasan.

Minimal, aspek-aspek zat obat, eksipien, penutupan kontainer sistem, dan proses manufaktur yang sangat penting untuk kualitas produk harus strategi ditentukan dan kontrol dibenarkan. Atribut formulasi kritis dan parameter proses umumnya diidentifikasi melalui penilaian sejauh yang variasi mereka dapat berdampak pada kualitas produk obat.

Selain itu, pemohon dapat memilih untuk melakukan studi pengembangan farmasi yang dapat menyebabkan pengetahuan disempurnakan kinerja produk rentang yang lebih luas dari atribut material, opsi pengolahan dan parameter proses. Pencantuman informasi tambahan dalam bagian ini memberikan kesempatan untuk menunjukkan tingkat pemahaman yang lebih tinggi dari atribut material, proses manufaktur dan kontrol mereka. Pemahaman ilmiah ini memfasilitasi pembentukan ruang desain diperluas. Dalam situasi ini, peluang yang ada untuk mengembangkan pendekatan regulasi yang lebih fleksibel, misalnya, untuk memfasilitasi:

• keputusan peraturan berbasis risiko (ulasan dan inspeksi);

• perbaikan proses manufaktur, dalam ruang desain disetujui

dijelaskan dalam BAP, tanpa review regulasi lebih lanjut;

• pengurangan pengiriman pasca-persetujuan;

• kontrol kualitas real-time, yang mengarah ke pengurangan pengujian rilis produk akhir.

Untuk mewujudkan fleksibilitas ini, pemohon harus menunjukkan pengetahuan yang disempurnakan kinerja produk rentang atribut material, proses manufaktur

pilihan dan parameter proses. Pemahaman ini dapat diperoleh dengan penerapan, misalnya, desain eksperimental resmi *, proses teknologi analitis (PAT) *, dan / atau pengetahuan sebelumnya. Penggunaan yang tepat dari prinsip-prinsip manajemen risiko yang berkualitas dapat membantu dalam memprioritaskan studi pengembangan farmasi tambahan untuk mengumpulkan pengetahuan tersebut.

Desain dan pelaksanaan studi pengembangan farmasi harus konsisten dengan tujuan ilmiah mereka dimaksudkan. Harus diakui bahwa tingkat pengetahuan yang diperoleh, dan bukan volume data, memberikan dasar untuk pengajuan berbasis ilmu pengetahuan dan evaluasi peraturan mereka.

2.1 Komponen dari Produk Obat

2.1.1 Obat Zat

Sifat fisikokimia dan biologi dari zat obat yang dapat

mempengaruhi kinerja produk obat dan manufakturabilitas, atau yang

khusus dirancang ke dalam zat obat (misalnya, sifat solid state), harus diidentifikasi dan dibahas. Contoh sifat fisikokimia dan biologi yang mungkin perlu diperiksa meliputi kelarutan, kadar air, ukuran partikel, sifat kristal, aktivitas biologis, dan permeabilitas. Properti ini bisa saling terkait dan mungkin perlu dipertimbangkan dalam kombinasi.

Untuk mengevaluasi pengaruh potensial dari zat obat sifat fisikokimia pada kinerja produk obat, studi tentang produk obat mungkin diperlukan. Sebagai contoh, ICH Q6A Spesifikasi: Prosedur Uji dan Kriteria Penerimaan untuk Obat Baru Bahan dan New Produk Obat: Zat Kimia menggambarkan beberapa keadaan di mana penelitian produk obat yang direkomendasikan (misalnya, Decision Tree # 3 dan # 4 (Part 2) ). Pendekatan ini berlaku sama untuk ICH Q6B Spesifikasi: Uji Prosedur dan Kriteria Penerimaan Bioteknologi / Produk Biologi. Pengetahuan yang diperoleh dari studi menyelidiki efek potensial dari sifat senyawa obat pada kinerja produk obat dapat digunakan sebagaimana mestinya, untuk membenarkan elemen dari spesifikasi bahan obat (3.2.S.4.5).

Kompatibilitas bahan obat dengan eksipien yang tercantum dalam 3.2.P.1 harus dievaluasi. Untuk produk yang mengandung lebih dari satu bahan obat, kompatibilitas zat obat dengan satu sama lain juga harus dievaluasi.

2.1.2 eksipien

Eksipien yang dipilih, konsentrasi mereka, dan karakteristik yang dapat mempengaruhi kinerja produk obat (misalnya, stabilitas, bioavailabilitas) atau manufakturabilitas harus didiskusikan relatif terhadap fungsi masing-masing eksipien. Ini harus mencakup semua bahan yang digunakan dalam pembuatan produk obat, apakah mereka muncul dalam produk jadi atau tidak (misalnya, alat bantu pengolahan). Kompatibilitas eksipien dengan eksipien lain, jika relevan (misalnya, kombinasi pengawet dalam sistem pengawet ganda), harus ditetapkan. Kemampuan bahan pengisi (misalnya, antioksidan, peningkat penetrasi, disintegrants, rilis mengendalikan agen) untuk menyediakan fungsionalitas yang diinginkan mereka, dan untuk melakukan seluruh kehidupan rak produk obat yang dimaksud, juga harus dibuktikan. Informasi pada kinerja eksipien dapat digunakan sebagaimana mestinya, untuk membenarkan atribut pilihan dan kualitas eksipien, dan untuk mendukung pembenaran spesifikasi produk obat (3.2.P.5.6).

Informasi untuk mendukung keamanan eksipien, jika diperlukan, harus referensi silang (3.2.P.4.6).

2.2 Obat Produk

2.2.1 Pengembangan Formulasi

Ringkasan harus disediakan menggambarkan pengembangan formulasi, termasuk identifikasi atribut-atribut yang sangat penting untuk kualitas produk obat, dengan mempertimbangkan dimaksudkan penggunaan dan rute administrasi.

Informasi dari desain eksperimental resmi dapat berguna dalam mengidentifikasi variabel penting atau berinteraksi yang mungkin penting untuk menjamin kualitas produk obat. Ringkasan harus menyoroti evolusi desain formulasi dari awal konsep hingga desain akhir. Ringkasan ini juga harus mempertimbangkan pilihan komponen produk obat (misalnya, sifat-sifat zat obat, eksipien, sistem penutupan wadah, perangkat dosis yang relevan), proses manufaktur, dan, jika sesuai, pengetahuan yang diperoleh dari pengembangan produk obat yang sama (s). Setiap rentang eksipien termasuk dalam formula bets (3.2.P.3.2) harus dibenarkan dalam bagian ini dari aplikasi; pembenaran ini sering dapat didasarkan pada pengalaman yang diperoleh selama pengembangan atau pembuatan.

Ringkasan dari formulasi yang digunakan dalam keamanan dan kemanjuran klinis dan dalam setiap bioavailabilitas bioekivalensi atau studi yang relevan harus disediakan. Setiap perubahan antara formulasi komersial yang diusulkan dan yang formulasi yang digunakan dalam batch klinis penting dan batch stabilitas primer harus secara jelas dijelaskan secara dan alasan untuk perubahan yang disediakan.

Informasi dari in studi vitro banding (misalnya, disolusi) atau komparatif in vivo (misalnya, bioekivalensi) yang menghubungkan formulasi klinis untuk diusulkan

formulasi komersial dijelaskan dalam 3.2.P.1 harus dirangkum dan referensi silang untuk studi (dengan nomor studi) harus disediakan. Dimana upaya telah dilakukan untuk membangun vitro / korelasi in vivo, hasil studi tersebut, dan referensi silang untuk studi (dengan nomor studi), harus disediakan di bagian ini. Sebuah korelasi yang sukses dapat membantu dalam pemilihan kriteria penerimaan pembubaran yang tepat, dan berpotensi dapat mengurangi kebutuhan untuk studi bioekivalensi lebih lanjut setelah perubahan pada produk atau proses manufaktur.

Setiap fitur desain khusus dari produk obat (misalnya, garis skor tablet, overfill, ukuran anticounterfeiting karena mempengaruhi produk obat) harus diidentifikasi dan pemikiran yang disediakan untuk mereka gunakan.

2.2.2 overages

Secara umum, penggunaan kelebihan zat obat untuk mengimbangi degradasi selama pembuatan atau umur simpan suatu produk, atau untuk memperpanjang umur simpan, tidak disarankan. Setiap overages dalam pembuatan produk obat, apakah mereka muncul dalam produk dirumuskan akhir atau tidak, harus dibenarkan mengingat keamanan dan kemanjuran produk. Informasi harus diberikan pada 1) jumlah lebihan, 2) alasan untuk lebihan (misalnya, untuk mengkompensasi diharapkan dan didokumentasikan kerugian manufaktur), dan 3) pembenaran untuk jumlah lebihan. Lebihan harus dimasukkan dalam jumlah zat obat yang tercantum dalam rumus bets (3.2.P.3.2).

2.2.3 Sifat fisiko dan Biologi

Sifat fisikokimia dan biologi yang relevan dengan keselamatan, kinerja atau manufakturabilitas produk obat harus diidentifikasi dan dibahas. Ini termasuk implikasi fisiologis zat obat dan atribut formulasi. Studi dapat mencakup, misalnya, pengembangan tes untuk fraksi terhirup dari produk inhalasi. Demikian pula, informasi yang mendukung pemilihan pembubaran vs pengujian disintegrasi, atau cara

lain untuk menjamin pelepasan obat, dan pengembangan dan kesesuaian tes yang dipilih, dapat diberikan dalam bagian ini. Lihat juga ICH Q6A Spesifikasi: Uji Prosedur Dan Kriteria Penerimaan Untuk Obat Baru Bahan Dan New Produk Obat: Zat Kimia; Pohon Keputusan # 4 (Bagian 3) dan Pohon Keputusan # 7 (Bagian 1) atau ICH Q6B Spesifikasi: Prosedur Uji dan Kriteria Penerimaan Bioteknologi / Produk Biologi. Diskusi harus menyeberangi-referensi data yang relevan dalam stabilitas 3.2.P.8.3.

2.3 Pengembangan Proses Manufaktur

Pemilihan, kontrol, dan perbaikan dari proses manufaktur yang dijelaskan dalam 3.2.P.3.3 (yaitu, dimaksudkan untuk batch produksi komersial) harus dijelaskan. Hal ini penting untuk mempertimbangkan atribut formulasi kritis, bersama dengan manufaktur tersedia pilihan proses, dalam rangka mengatasi pemilihan proses manufaktur dan mengkonfirmasi kelayakan komponen. Ketepatan peralatan yang digunakan untuk produk yang ditujukan harus didiskusikan. Studi proses pembangunan harus memberikan dasar bagi perbaikan proses, validasi proses, proses yang berkesinambungan verifikasi * (jika ada), dan persyaratan pengendalian proses. Apabila diperlukan, studi tersebut harus membahas mikrobiologi serta atribut fisik dan kimia. Pengetahuan yang diperoleh dari studi pengembangan proses dapat digunakan sebagaimana mestinya, untuk membenarkan spesifikasi produk obat (3.2.P.5.6).