Puni tekst: pdf (231 KB)

237

ZloÊudni tumori koæe i mekih tkiva

Malignant Tumours of Skin and Soft TissueMirna ©itumKlinika za koæne i spolne bolesti

KB “Sestre milosrdnice”

10000 Zagreb, Vinogradska cesta 29

U skupinu zloÊudnih tumora mekih tkiva mezodermalnogpodrijetla ubrajaju se tumori vezivnog tkiva kao πto sufibrosarcoma, dermatofibrosarcoma protuberans, histio-cytoma fibrosum malignum. Navedeni tumori najËeπÊisu meu tumorima mekih tkiva, zato i najvaæniji te ihstoga ovdje opisujemo (1, 2).

Intraepidermalni karcinomi koæeBowenova bolest intraepidermalni je carcinoma in situs moguÊnoπÊu prijelaza u invazivni karcinom koæe kojise gotovo uvijek pojavljuje u starijoj æivotnoj dobi. Eti-ologija Bowenove bolesti nije toËno poznata iako semoæe povezati s trovanjem arsenom, bilo da je upotrije-bljen u terapijske svrhe, bilo da je dospio u organizampitkom vodom ili razliËitim tonizirajuÊim piÊima (1, 3).KliniËki se Bowenova bolest najËeπÊe oËituje kao poje-dinaËno, oπtro ograniËeno æariπte, uglavnom prstenastaili ovalna oblika, promjera od nekoliko milimetara donekoliko centimetara. Povrπina lezija blago je izdignuta,prekrivena sivkastim ili æuÊkastim ljuskama i krustama,nerijetko psorijaziformna izgleda. Pojava ulceracija upo-zorava na prijelaz u invazivni karcinom. Bowenova sebolest moæe pojaviti svugdje na koæi ili na sluznici, nonajËeπÊe se dijagnosticira u predjelu lica, trupa ili naudovima. SluzniËne promjene u usnoj πupljini, na vulvi iliglansu penisa kliniËki mogu nalikovati leukoplakiji.Dijagnoza se postavlja na temelju kliniËke slike, a potvr-uje histoloπkom pretragom. DiferencijalnodijagnostiËki

ZloÊudni tumori koæe najËeπÊi su zloÊudni tumori u ljudi,a broj oboljelih znatno je porastao gotovo u cijelome svi-jetu. Stoga pripadaju intrigantnom podruËju mnogihgrana medicine, od molekularne biologije, epidemiologi-je, dermatologije, patologije, razliËitih grana kirurgije doopÊe medicine.

Podjela zloÊudnih tumora koæe imekih tkivaZloÊudni tumori koæe mogu nastati iz stanica epider-misa i iz melanocita, a zloÊudni tumori mekih tkiva sumezodermalnog podrijetla, iz vezivnog tkiva. ZloÊudniepitelni ili epidermalni tumori koæe dijele se na intraepi-dermalne i invazivne intraepidermalne karcinome. Uskupinu intraepidermalnih, koji se joπ ponegdje svrsta-vaju u prekanceroze, ubrajaju se morbus Bowen, mor-bus Paget i erythroplasia Queyrat. Naime, ovi su tumorisa stajaliπta patohistologije intraepidermalni karcinomi,odnosno carcinoma in situ, πto je razlog da ih opisuje-mo meu malignim tumorima, a ne prekancerozama. Uskupinu invazivnih intraepidermalnih karcinoma ubra-jamo carcinoma baseocellulare (BCC) i carcinoma spi-nocellulare (planocellulare, SCC). Ova dva tumora koæenajËeπÊi su zloÊudni tumori koæe (1).

Posljednjih godina biljeæi se i znatan porast uËestalostipojave melanoma malignum (MM), zloÊudnog tumoramelanocita (1).

Saæetak ZloÊudni tumori koæe i mekih tkiva pripadajuintrigantnom podruËju mnogih grana medicine. U Ëlanku jeprikazana podjela tih tumora i prikazana etiopatogeneza, inci-dencija, kliniËka slika, dijagnostika, te postupci lijeËenja onihnajËeπÊih, ali i nekih rjeih oblika tih tumora. Osobito pre-gledno prikazani su invazivni intraepidermalni karcinomi koæe(BCC, SCC) i maligni melanom.

KljuËne rijeËi: tumori, koæa, dijagnostika, terapija

Summary The scientific interest of many clinical spe-cialities for malignant tumours of the skin and soft tissue hasbeen increasing in the recent years. The paper gives the clas-sification of these tumours. It also presents the etiopatho-genesis, the incidence, clinical presentation, diagnostic andtreatment approach in the skin and soft tissue tumours. Theinvasive intraepidermal skin carcinoma and malignantmelanoma are discussed in detail.

Key words: tumour, skin, diagnostics, therapy

MEDICUS 2001. Vol. 10, No.2, 237 - 245

MALIGNI TUMORI

MALIGNANT TUMOURS

Mirna ©itum • ZloÊudni tumori koæe i mekih tkiva

MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 2, 237 - 245

potrebno je razlikovati psorijazu, egzemske promjene,aktiniËku keratozu i lupus erythematosus. Ovisno osmjeπtaju i veliËini promjena, dolazi u obzir primjenarazliËitih metoda lijeËenja. MoguÊa je krioterapijatekuÊim duπikom, kirurπka ekscizija u cijelosti, primjena5-fluorouracila u obliku masti te povrπinska frakcioniranarendgenska terapija (1, 2, 3).

Queyratova erythroplasia je carcinoma in situ nepoz-nate etiologije. KliniËki je nalik Bowenovoj bolesti, aopaæa se na glansu penisa i prepuciju, vulvi, anusu ioralnoj sluznici, najËeπÊe u muπkaraca poslije Ëetrde-sete godine æivota. Lezije su u obliku oπtro ograniËenih,solitarnih okruglih ili nepravilnih ploËa, u razini sluzniceili blago izdignutih, æivo crvene boje, sitno zrnate iliglatke povrπine. Svaka jaËa elevacija oznaËava prijelaz uinvazivni spinocelularni karcinom (SCC) (1, 2). Dijagnozase postavlja na temelju kliniËke slike, a potvruje histo-loπkom pretragom. DiferencijalnodijagnostiËki trebaiskljuËiti Bowenovu (BCC) bolest, poËetni SCC, psorijazu,plazmacelularni i erozivni balanitis, lihenske promjene,ali i fiksni medikamentni egzantem. Najbolji izbor lijeËe-nja je kirurπka ekscizija, ali je moguÊa i povrπinska rend-genska terapija (1, 2).

Pagetova je bolest intraepidermalni adenokarcinom iz-vodnog kanala mlijeËnih ælijezda, koji se pojavljuje upredjelu areole dojke i njezinoj okolici, uglavnom u æenaposlije Ëetrdesete godine æivota (slika 1). Bolest se obi-Ëno oËituje jednostrano u predjelu mamile i areole dojkeoπtro ograniËenim, okruglim, ovalnim ili policikliËnim cr-venim æariπtem uz subjektivni osjeÊaj svrbeæa ili laganeboli. Na takvoj podlozi uskoro se pojave ljuske i kruste,uz progresivan rast u okolicu. Ulceracije, pojava ËvoriÊaili uleknuÊa bradavice govore u prilog invazivnom rastukarcinoma (1, 2, 3).Poseban oblik bolesti jest ekstramamarni morbus Pagetkoji se moæe pojaviti u predjelima s apokrinim znojnica-ma (pazusi i anogenitalni predio). Vaæno je istaknuti dakod anogenitalnog smjeπtaja Pagetove bolesti u oko20% bolesnika postoji i primarni karcinom rektuma, mo-kraÊnog mjehura ili cerviksa (2). Dijagnoza se postavlja

238

Slika 1. Morbus Paget- intraepider-malni adeno-karcinom iz-vodnog kanalamlijeËnih æli-jezda

na temelju kliniËke slike i patohistoloπke pretrage. Dife-rencijalnodijagnostiËki treba pomiπljati na kontaktnialergijski dermatitis, psorijazu, ali i na Bowenovu bolest.Kod mamarnog oblika Pagetove bolesti indicirana jemastektomija, a u ekstramamarnog oblika kirurπka eks-cizija u cijelosti (2, 3).

Invazivni intraepidermalnikarcinomi koæe i maligni melanom

Etiopatogeneza najËeπÊih zloÊudnih tumora koæe

— BCC-a, SCC-a i MM-a

ZloÊudni tumori koæe rijetki su u crne rase, dok su u bijeleËesti. Uzrok tomu je πto koæa bijelaca nema velikumoguÊnost stvaranja pigmenta pa je samim time izloæenjaπtetnom utjecaju ultraljubiËastog (UV) zraËenja. Za razvojnajËeπÊih zloÊudnih tumora koæe, bazeocelularnog karci-noma (BCC) i spinocelularnog karcinoma (SCC), vaæan jekumulativni uËinak viπegodiπnjih boravaka na suncu kojikoæa “pamti”, no intermitentno sunËanje, povezano s nas-tajanjem sunËanih opeklina u djetinjstvu i adolescencijiima vaænu ulogu u razvoju najzloÊudnijeg tumora koæe ividljivih sluznica, malignog melanoma (MM) (1, 4).

Iako se zloÊudni tumori koæe najËeπÊe pojavljuju nakon60. godine æivota, dobna se granica postupno pomiËeprema mlaoj æivotnoj dobi. Novije spoznaje govore dasu djetinjstvo i adolescencija kritiËna razdoblja za kasni-ji razvoj zloÊudnih tumora koæe jer se u tom æivotnom raz-doblju apsorbira do 80% UV zraka, dok se ostalih 20%apsorbira u ostalim æivotnim razdobljima. Ova spoznajanameÊe zakljuËak da pravilna i rana fotozaπtita mogusmanjiti rizik od kasnijeg nastanka zloÊudnih tumora ko-æe (4, 5).

U nastanku zloÊudnih tumora koæe vaænu ulogu imamnoπtvo egzogenih i endogenih etiopatogenetskih Ëim-benika. Od egzogenih Ëimbenika najvaænija uloga pridajese utjecaju sunËeva svjetla odreene valjne duljine Ëijeje djelovanje potencirano stanjivanjem ozonskogomotaËa i πirenjem ozonskih rupa. KoliËina UV zrakakoja dolazi do povrπine Zemlje ovisi o stanju u atmosferii okoliπu (npr. oblaËno vrijeme, smog), o dijelu dana(npr. podne), nadmorskoj visini (visina ili nizina), o godiπ-njem dobu (zima ili ljeto) i o zemljopisnoj πirini (ozonskisloj je tanji oko Ekvatora) (5).

Osamdesetih godina proπloga stoljeÊa utvreno je da seozonski sloj smanjuje djelovanjem klorofluorokarbona idrugih kemikalija koje se rabe u industriji i otpuπtaju uatmosferu. Propuπtanjem ozonskog omotaËa poveÊavase bioloπki πtetna UV radijacija koja dolazi do povrπineZemlje, πto dovodi do razliËitih πtetnih uËinaka, ukljuËu-juÊi i poveÊanu incidenciju zloÊudnih tumora koæe. Stogaje 1985. g. BeËka konvencija dala okvire za meuna-rodno ograniËavanje uporabe tvari koje proizvode ozon-ske rupe, jer se smatra da Êe se broj zloÊudnih tumorakoæe udvostruËiti, odnosno uËetverostruËiti do 2100. g.

Nekolicina autora predvia porast uËestalosti za 1 do3% usporedo s padom ozona u atmosferi za 1% (6).

Kao πto smo veÊ naveli, najvaæniji egzogeni Ëimbenik unastanku zloÊudnih tumora koæe je ultraljubiËastozraËenje. Sunce emitira dva tipa UV svjetla koja mogudospjeti do povrπine Zemlje, UVB valne duljine od 290 do320 nm i UVA valne duljine od 320 do 400 nm. Izloæe-nost UVB zrakama, neπto manje UVA, razliËito utjeËe nakoæu, ali i na nastajanje katarakte i imunosupresiju (5).Najonkogeniji dio sunËeva svjetla su UVB zrake Ëiji fotonioπteÊuju deoksiribonukleinsku kiselinu (DNK) u stanica-ma koæe te zbog toga normalni keratinociti prelaze u kar-cinomske stanice. Sve mutacije zbivaju se na dipirimi-dinskim mjestima, tj. na mjestima na kojima je citozin (C)ili timin (T) nukleotid uz drugi C ili T nukleotid. Dvije tre-Êine mutacija zbivaju se na razini supstitucije citozinatiminom, a u oko 10% sluËajeva mutiraju dva susjednacitozina pa CC mutacije prelaze u TT mutacije (7). U tomprocesu najvaæniju ulogu ima tumor supresijski gen p53,antionkogen, koji se nalazi na kromosomu 17p. Njegovoje djelovanje u normalnim stanicama vrlo vaæno. PrioπteÊenju DNK p53, antionkogen, zaustavlja staniËni cik-lus i omoguÊava popravak DNK. Ako taj proces ne uspi-je, dolazi do apoptoze stanice. Zbog toga se p53 nazivai nadzornik genoma. Mutacije p53 gena uzrokuju u kera-tinocitima gubitak sposobnosti apoptoze inducirane UVsvjetlom. Kasnija izlaganja UV svjetlu selektivno potiËuklonsku ekspanziju stanica s mutiranim p53 genom.Mutacije tumor supresijskog gena p53 dogaaju se u90% SCC-a i u oko 50% BCC-a (8).

Osim izravnog mutirajuÊeg uËinka na staniËnu DNK, UVzraËenje moæe djelovati i neizravno suprimirajuÊi imunos-ni odgovor (9).

U nastanku zloÊudnih tumora koæe vaænu ulogu imaju irazliËite kemijske tvari, ionizirajuÊe zraËenje i imunosu-presija.

Kemijske tvari koje mogu dovesti do razvoja karcinomakoæe su katrani, parafinsko ulje i arsen. U proπlosti suse arsenski spojevi rabili u obliku Fowlerove otopine(trovalentni anorganski arsen) za lijeËenje astme i psori-jaze. Da bi se tim putem razvili karcinomi koæe, potreb-no je vrijeme latencije od 20 do 30 godina. Multiple lezi-je superficijalnog BCC-a mogu biti povezane s uzima-njem arsena u lijekovima, uzimanjem hrane ili vode kon-taminirane arsenom ili tijekom profesionalne izloæenostiu industriji (1, 3). IonizirajuÊe zraËenje takoer moæedovesti do nastanka malignih tumora koæe, najËeπÊekod ljudi koji su profesionalno izloæeni rendgenskimzrakama. Zbog dobro kontrolirane profesionalneekspozicije danas se to rijetko dogaa (1, 3).

Imunodeficijentni i imunosuprimirani bolesnici (oboljeliod kroniËnih leukemija i limfoma, od AIDS-a, nakontransplantacije organa, na sistemskoj kortikosteroidnojterapiji) imaju izrazito poveÊan rizik od razvoja zloÊudnihtumora koæe. Njihova uËestalost u bolesnika s trans-plantiranim organima u prosjeku je veÊa za 15% (1, 10).

U endogene Ëimbenike ubrajaju se genski odreen tipkoæe koji se razlikuje prema boji i moguÊnosti tamnjenja 239


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 2, 237 - 245

nakon izlaganja UV zraËenju. Tako se zna da su osobesvijetle koæe s malo pigmenta sklone sunËevim opekli-nama, plave ili crvenkaste kose sklone nastanku pjegaili one s plavim ili zelenim oËima, 12 puta sklonije nas-tanku MM-a u usporedbi s osobama tamnije puti, tamnekose i tamnih oËiju (1). Daljnji vaæan endogeni Ëimbenikje koliËina lipida na povrπini koæe. Viπa razina lipida πtitiod UV zraËenja te smanjuje njegov utjecaj u nastankumalignih tumora koæe. Poznato je da bolesnici sa sebore-jiËnom koæom sklonom nastanku akna imaju manjuvjerojatnost nastanka malignih tumora koæe (11). Odendogenih Ëimbenika vaæne su i genske malformacije usklopu kojih mogu nastati zloÊudni tumori koæe kao πtosu syndroma Gorline-Goltz, xeroderma pigmentosum,albinismus, naevus sebaceus Jadassohn itd. Opaæeno jei da u 8% do 12% bolesnika s MM-om postoji podatak omelanomu u obitelji (1, 12).

Suvremena molekularna i kliniËka istraæivanja MM-a us-mjerena su na otkrivanje molekularnih promjena u svimfazama MM-a, kao i na definiranje biokemijskih i bioloπ-kih utjecaja tih promjena na mehanizme koji upravljajuproliferacijom i diferencijacijom melanocita. U spora-diËnog MM-a zapaæene su uËestale aberacije na kromo-somima 1, 6, 7, 9, 10, 11, 22 i Y. ProuËavanje obitelj-skog melanoma pridonijelo je otkrivanju lokusa unutarljudskoga genoma odgovornog za melanom. Molekularnidefekt kod supresorskih gena i onkogena povezan je sMM-om u mnogim studijama. Glavni gen nalazi se nakromosomu 9p21 i kodira tumorski supresor oznaËen sp16. Taj gen, poznat kao CDKN2A, mutiran je ili oπteÊenu velikoj veÊini melanomskih stanica (13).

Incidencija najËeπÊih zloÊudnihtumora koæe - BCC-a, SCC-a i MM-aUËestalost pojave zloÊudnih tumora koæe, uzmemo liuglavnom etioloπki faktor insolacije na razliËitim zemljo-pisnim πirinama, znatno varira. UËestalost ovisi o godiπ-njem broju sunËanih dana. IduÊi od Ekvatora premapolovima za svakih 10 stupnjeva zemljopisne πirineuËestalost se smanjuje za oko 50% (14).

UËestalost zloÊudnih tumora koæe u Australiji pripada me-u najviπe u svijetu. UËestalost BCC-a u 1995. g. poraslaje za 19% u odnosu na 1985. g. Broj oboljelih od SCC-au istome razdoblju bio je u porastu za 93% (15). U SAD-u uËestalost BCC-a je 110 na 100 000 stanovnika, auËestalost SCC-a je 41,4 na 100 000 stanovnika (14).

U Hrvatskoj su do sada raena samo neka regionalnaistraæivanja. Meu njima najveÊa uËestalost zloÊudnihtumora koæe biljeæi se na podruËjima veÊe insolacije.StipiÊ i sur. 1979. g. na podruËju splitske subregije sotoËnim, priobalnim podruËjem i podruËjem Dalmatinskezagore navode uËestalost nemelanomskih malignihtumora koæe (BCC, SCC i mijeπani oblik) 38 novodijag-nosticiranih na 100 000 stanovnika (16). Desetak godi-na kasnije Puizina-IviÊ u istoj subregiji nalazi od 92 do

114 BCC-a na 100 000 stanovnika (17). VidoviÊ i sur.utvrdili su 1987. g. da je na srednjodalmatinskim otoci-ma broj oboljelih od BCC-a 315, a SCC-a 105 na 100000 stanovnika. Omjer SCC-a prema BCC-u bio je 4:1 naotoku Visu, gdje je zabiljeæena incidencija od 960 SCC-ana 100 000 stanovnika, πto pripada najviπim incidenci-jama SCC-a u svijetu (18).

Incidencija MM-a u stalnom je porastu posljednjih deset-ljeÊa. UËestalost MM-a rasla je bræe od one ostalihzloÊudnih tumora koæe. UËestalost MM-a poveÊava se urazliËitim dijelovima svijeta od 3% do 8% na godinu.Prema uËestalosti pojavljivanja u Australiji, MM je Ëetvr-ti maligni tumor (19). U SAD-u u posljednjih 20 godinanjegov porast biljeæi se Ëak za 120,5% (20).

Prema podacima registra za rak Republike Hrvatske, od1968. do 1995. g. uËestalost MM-a poveÊala se za309%, a mortalitet od MM-a za 310% (21).

KliniËka slika najËeπÊih zloÊudnihtumora koæe - BCC-a, SCC-a i MM-a

Carcinoma baseocellulare (BCC)

BCC je najuËestaliji zloÊudni tumor koæe, ali ujedno i naj-uËestaliji zloÊudni tumor u ljudi. Definira se kao semi-maligni ili lokalno agresivan tumor Ëije stanice potjeËu iztemeljnog sloja epidermisa, folikula dlake i lojnih ælijez-da. U pravilu ne metastazira i ne nalazi se na sluznica-ma. Iako se rabe i druga imena kao bazaliom i epiteliombazalnih stanica, termin karcinom je toËan ako se uzmeu obzir njegovo lokalno, invazivno zloÊudno ponaπanje,premda su metastaze vrlo rijetke (1, 2).

Bez obzira na dob i spol, veÊina BCC-a nastaje na loka-lizacijama na kojima su izraæeni dlaËni folikuli, tj. u pod-ruËju glave i vrata, osobito na nosu. U 80% bolesnika le-zije su lokalizirane na gornje dvije treÊine lica, toËnijeiznad zamiπljene crte koja spaja kut usana i resicu uπke.U æena BCC se Ëesto pojavljuje i na nogama, osobito napotkoljenicama, πto se dovodi u vezu s naËinom odije-vanja, ali i veÊ navedenim izlaganjem suncu i umjetnimizvorima UV zraËenja tijekom cijele godine (1, 2).

Basalioma solidum (nodulare) najËeπÊi je kliniËki oblikBCC-a. To je polukuglast tumor voπtana sjaja, Ëvrstekonzistencije s teleangiektazijama na povrπini (slika 2).©iri se rubno, a povrπina mu moæe biti multilobularna.VeliËina nodularnog BCC-a moæe varirati od nekolikomilimetara do nekoliko centimetara u promjeru. Tijekomrasta ima tendenciju atrofije u centru, sa stvaranjemniza ËvoriÊa na periferiji koji tvore biserast bedem (1)(slika 3).

Basalioma ulcerosum u poËetku se manifestira kao plit-ka erozija koja povremeno krvari, zbog Ëega se napovrπini stvara hemoragiËna krusta. Postupnim rastomstvara se dugotrajni ulkus razliËita oblika, veliËine i du-bine (ulcus rodens). Ako tumor zahvaÊa dublje strukture240


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 2, 237 - 245

kao πto su potkoæje, hrskavica, kost, tada se nazivaulcus terebrans (1).

Basalioma planum cicatricans karakteriziran je povrπin-skim rastom u obliku æariπta nepravilna oblika s laganoatrofiËnim æariπtem (1, 2).

Basalioma pigmentosum moæe sadræavati melanin te bi-ti smee, crne ili plave boje. Odlikuje se neravnomjer-nom smeom pigmentacijom tumora, katkad ga je teπkorazlikovati od MM-a, pigmentiranih nevusa, angio-keratoma te pigmentiranih seborejiËnih keratoza (1).

Basalioma morpheiforme (sclerodermiforme) oæiljkastaje tumorska lezija voπtana sjaja, blijedoæuÊkaste boje.Rub mu je nejasno odijeljen od zdrave koæe, a obiËno senalazi u razini koæe ili je uleknut (slika 4). Tvrde jekonzistencije i neoπtro ograniËen od okolne zdrave koæe(1, 3).

Fibroepithelioma Pinkus je polipoidni oblik BCC-a. »estose pojavljuje u obliku solitarnih ili multiplih ËvoriÊa napeteljkama, sliËnih fibromima. NajËeπÊa lokalizacija jelumbosakralna regija osoba u starijoj æivotnoj dobi (1, 2).

Carcinoid Arning oznaËava superficijalni, eritematoznitumor razliËite veliËine koji najËeπÊe nastaje na trupu.

Slika 3. Basalioma solidum s atrofijiom u centru - „biserasti bedem“ naperiferiji

Slika 2. NajËeπÊi kliniËkioblik BCC-a -basalioma soli-dum

Izrazito je niska stupnja agresivnosti i spora rasta.»esto su mnogobrojni, pa se moæe posumnjati na psori-jazu, egzematoidna æariπta, ekstramamarni mb. Paget imb. Bowen (1, 3).

Prema naËinu ponaπanja BCC se dijeli u primarni, recidi-virajuÊi i metastazirajuÊi. U nastajanju recidivnih BCC-apresudnu ulogu imaju veliËina tumora, lokalizacija, pato-histoloπki tip, dob bolesnika i naËin lijeËenja (1, 22).

Carcinoma spinocellulare (SCC)

SCC uglavnom nastaju u starijoj æivotnoj dobi, izmeu60. i 80. godine æivota, dvostruko ËeπÊe u muπkaracanego u æena. Viπe od 90% SCC-a nastaje na fotoek-sponiranim podruËjima koæe (lice, donja usnica, vrat,uπke, dorzumi πaka), najËeπÊe na donjoj treÊini lica, is-pod zamiπljene crte koja spaja kut usana s resicom uπ-ke (1). SCC se pojavljuje desetak puta rjee od BCC-a iza razliku od njega, pojavljuje se na sluznicama, pogo-tovo na prijelazu koæe u sluznicu. SCC moæe nastati nakoæi promijenjenoj kroniËnim upalnim procesima (hipo-staziËki ulkus, kroniËni radiodermatitis, lupozna tuber-kuloza, oæiljci od opeklina, sinusi osteomijelitiËnih æari-πta) (slika 5), iz prekanceroza (aktiniËne keratoze, leu-koplakija, koæni rog, rendgenske, arsenske i katranskekeratoze), ali i na koæi bez premalignih promjena (1, 23).

241


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 2, 237 - 245

Agresivnost SCC-a kliniËki se oËituje u neograniËenu ra-stu, lokalnoj destruktivnosti i sklonosti metastaziranju.SCC djeluje na cjelokupan status organizma, uzrokujuÊitumorsku anemiju, a izostanak lijeËenja ima smrtni is-hod (1, 23).

Prema kliniËkoj slici razlikujemo egzofitiËni i endofitiËnioblik SCC-a. Kod egzofitiËnog oblika, tumor poput Ëvora ra-ste iznad razine koæe, obiËno prekriven hiperkeratotiËkomæuÊkastom naslagom ili centralno egzulceriran (slika 6).

Slika 4. Basalioma morpheiforme (sclerodermiforme)

Slika 5. ESS na koæi promije-njenoj kroniËnim upal-nim procesima

Slika 6. SCC usnice- egzofitiË-ni oblik

Slika 7. EndofitiËnioblikSCC-a

U specijalne oblike ubraja se SCC usnice, penisa, vulve,jezika i tonzila (1).

Ukupno, oko 15% SCC-a metastazira u udaljene organe,dok 85% zahvaÊa samo regionalne limfne Ëvorove (23).

Melanoma malignum (MM)

Melanom malignum zloÊudni je tumor melanocita i naj-zloÊudniji tumor koæe i sluznica. Karakterizira ga izrazitasklonost ranom limfogenom i hematogenom metastazi-ranju, dok lokalna agresivnost nije toliko izraæena (24).

U Europi æene obolijevaju od MM-a dva puta ËeπÊe negolimuπkarci, a u SAD-u podjednako Ëesto. Brojne studijepokazuju da æene s MM-om imaju bolju stopu preæivljava-nja nego muπkarci. Razlog tomu je vjerojatno Ëinjenicada æene viπe pozornosti poklanjaju svom izgledu i da ra-nije zapaæaju promjene na koæi te se ranije javljaju lije-Ëniku (25). Dakle, kljuËan Ëimbenik bolje prognoze je ra-no otkrivanje MM-a. MM nastaje najËeπÊe u pedesetimgodinama æivota, osim lentigo maligna melanoma (LMM)koji se uglavnom pojavljuje u sedmome desetljeÊu æi-vota. MM se posljednjih godina vrlo Ëesto pojavljuje i umlaoj æivotnoj dobi, izmeu 25. i 44. godine æivota, alise tek u 0,3 do 0,4% sluËajeva pojavljuje u pubertetu,uglavnom iz gigantskih priroenih nevusa, posebno iz ve-likoga kongenitalnog nevusa na trupu (24, 25) ili u obite-ljima koje boluju od sindroma displastiËnog nevusa (26).

Kod endofitiËnog oblika, tumor ima izgled ulceracije kojane zaraπtava. Ovaj se oblik kliniËki smatra malignijim (1,3, 23) (slika 7).

MM moæe nastati bilo gdje na tijelu, ali je zamijeÊena raz-lika u lokalizaciji prema spolovima. U muπkaraca ËeπÊenastaje na trupu, a u æena na nogama (25). Razlog tomuvjerojatno je u stilu æivota, kulturi, naËinu odijevanja iobiËajima. Takoer, trup i noge najËeπÊe su izloæeni akut-nim intermitentnim izlaganjima UV zraka kada je veliki rizikza nastajanje sunËanih opeklina i kasnije MM-a (25). Pig-mentni nevusi imaju vaænu ulogu u nastanku MM-a. Viπeod tri puta je poveÊan rizik u bolesnika koji imaju viπe od20 pigmentnih nevusa (26, 27). Navodi se da 40% do50% MM-a nastaje iz pigmentnih nevusa, 10% do 20% izprekanceroze melanosis circumscripta praeblastomatosa,a 10% nastaje na nepromijenjenoj koæi (25). NajveÊi rizikod razvoja MM-a imaju osobe sa sindromom displastiËnognevusa i osobe s obiteljskim displastiËnim nevus sindro-mom koje imaju Ëak 500 puta veÊu uËestalost MM-a negoostali oboljeli (25, 27). Oboljeli od MM-a imaju veÊi rizik odrazvoja drugog primarnog MM-a od pojedinaca iz opÊe po-pulacije. Taj rizik varira od 3% do 5% i 900 je puta veÊi odonoga u opÊoj populaciji. Ali, i bolesnici koji su prethodnoimali nemelanomski maligni tumor koæe imaju veÊumoguÊnost za razvoj MM-a (25, 27).

Ne postoji tipiËna kliniËka slika MM-a. ObiËno je tamno-smee do plavocrne boje, a dio tumora moæe biti bez pig-menta. MM moæe biti nepravilne uzdignute povrπine ili urazini koæe, nepravilna ruba te s ulceracijom na povrπini.U najËeπÊe znakove pojave ranog MM-a pripadaju svr-beæ, promjena oblika, ograniËenosti prema okolnoj koæi,boje i veliËine nevusa. U kasnije znakove ubrajaju se kr-varenje, erozije i ulceracije (25).

S obzirom na kliniËke znaËajke i na histoloπku sliku raz-likuje se nekoliko kliniËkih tipova MM-a.

MM koji se πiri povrπinski - superficial spreading me-lanoma (SSM) - najËeπÊi je oblik MM-a i 70% svih MM-aima ovaj kliniËki tip. Uglavnom nastaje izmeu 30. i 50.godine æivota, ËeπÊe u æena. Najzastupljenije lokalizacijesu trup i noge. U 20% do 50% SSM nastaje iz melano-citnih ili displastiËkih nevusa. Do pojave promjene u

242


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 2, 237 - 245

madeæu obiËno proe 1 do 5 godina. U poËetku je SSMravna lezija, svijetlosmee do crne boje, nepravilnih,nazubljenih rubova (horizontalna faza rasta) (slika 8). Uvertikalnoj fazi rasta povrπina SSM-a je neravna ibradaviËasta (25, 26).

Nodularni MM (NMM) drugi je po redu prema uËe-stalosti i obuhvaÊa od 15% do 30% svih MM-a. NajËeπÊenastaje izmeu 40. i 50. godine æivota, podjednakoËesto u oba spola. NajËeπÊe lokalizacije su trup, glava,vrat. VeliËina mu je najËeπÊe 1 do 2 cm, a anamneza onastanku je kratka, od nekoliko mjeseci do 2 godine(slika 9). Moæe nastati iz prethodnoga pigmentnog nevu-sa ili de novo, na prethodno nepromijenjenoj koæi. Agre-sivniji je od SSM-a i Ëesto se razvija brzo. NMM tamnijije od SSM-a, dobro ograniËen prema okolnoj koæi iveÊinom jednoliko obojen. KliniËki se razlikuju Ëvorasti iravno rastuÊi oblik. Kod Ëvorastog oblika nastaje crnoæariπte koje se pretvara u Ëvor jednolike boje (vertikalnafaza rasta), a ravno rastuÊi tip Ëini crno plosnato æariπte(horizontalan rast) (25, 26).

Lentigo maligna melanoma (LMM) Ëini oko 5% svih MM-a. Nastaje u starijoj æivotnoj dobi, nakon 65. godine, po-djednako u oba spola. Gotovo uvijek se razvija na pred-jelima koæe izloæenim suncu, ponajprije na nosu i obraz-ima, πto navodi na zakljuËak da je kumulativan uËinakUV zraËenja presudan u nastajanju ovoga oblika MM-a(25, 26). Prekursorska promjena lentigo maligna (LM)oËituje se kao nejednoliko smea mrlja razliËita oblika,veliËine od 3 do 6 cm i oblika, obiËno neoπtro ocrtana,koja traje godinama (i do 30 godina). Pojava tamnijihËvoriÊa i infiltriranih æariπta na povrπini LM-a upozoravana prijelaz LM-a u LMM. UËestalost prijelaza LM-a uLMM iznosi od 5% do 50% (25).

Melanoma malignum acrolentiginosum (ALM) obuh-vaÊa 2% do 8% svih MM-a. NajËeπÊe nastaje nakon 65.godine æivota, ËeπÊe u muπkaraca. Uglavnom je lokalizi-ran na dlanovima, tabanima i ispod noktiju (slika 10).Nastaje u vremenu od nekoliko mjeseci do 3 godine. UpoËetku je svijetlosmea makula nepravilna ruba kojakasnije tamni, veliËine najËeπÊe do 3 cm. SubungvalniALM Ëesto je varijanta ALM-a, najËeπÊe u predjelu noæ-nog palca. Pozornost treba obratiti na smee do crnediskoloracije ispod nokta kao znakove ranog subung-valnog melanoma (26).

Slika 8. SSM (superfi-cial spreadingmelanoma) uhorizontalnojfazi rasta

Slika 9. NMM (nodularni)

Neki rjei oblici MM-aMM sluznica Ëest je u Azijaca i crnaca. NajËeπÊe jezahvaÊena sluznica nosne i usne πupljine, ali i vulve ianorektalne regije. S obzirom na smjeπtaj koji katkadnije dostupan svakodnevnomu nadzoru, dijagnoza seËesto postavlja kasno, pa je i prognoza nepovoljnijanego u MM-a na koæi (25).

AmelanotiËni MM je rijedak oblik MM-a koji se kliniËkiteπko dijagnosticira. Na njega treba pomiπljati kod ero-zivnih tumora dlanova i stopala. ObiËno se kasno pre-poznaje i dijagnosticira u veÊ visokom stupnju progresi-je. Stoga je prognostiËki nepovoljniji od pigmentiranogMM-a (26).

DezmoplastiËni MM rijetko se dijagnosticira, a kliniËkinalikuje dermatofibromu. Obiljeæava ga izrazita lokalnaagresivnost i sklonost recidivima (25).

Metastatski melanom s nepoznatim primarnim sijelomdefinira se onda kada se MM nalazi u regionalnim limf-nim Ëvorovima ili su u pitanju metastaze MM-a u visce-ralnim organima bolesnika bez znakova koænog,sluzniËnog ili okularnog MM-a. Dijagnosticira se u 5%bolesnika. U ovih bolesnika treba paæljivo pregledaticijelu koæu, ekscidirati i histoloπki pretraæiti sve sum-njive ËvoriÊe, hiperpigmentacije i hipopigmentacije.Takoer vrlo paæljivo treba pregledati sluznice nosa,usne πupljine, anorektalni predio, a vaæan je i okulistiËkipregled. U æena treba uËiniti ginekoloπki pregled (25).

U svim sluËajevima kliniËki se razlikuju tri stadija MM-a.Prvi je stadij primarni tumor bez regionalnih metastaza,drugi je stadij primarni tumor s metastazama u regio-nalnim limfnim Ëvorovima, a u treÊem stadiju prisutnesu i udaljene metastaze u visceralnim organima (26).

Za prognozu bolesti, ali i planiranje opseænosti kirurπkogzahvata vaæna je histoloπka klasifikacija po Clarku idebljina tumora prema Breslowu. Clarkova klasifikacijatemelji se na dubini invazije koæe tumorskim tkivom iima pet stupnjeva. U prvom stupnju tumorske stanicenalaze se samo u epidermisu, u drugom stupnju tumor-ske su stanice probile bazalnu membranu, u treÊemstupnju tumorske stanice potpuno ispunjavaju papilarni 243


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 2, 237 - 245

dermis, u Ëetvrtome tumorske stanice ispunjavaju reti-kularni dermis, a u petom stupnju tumorske su staniceu supkutisu (26). Klasifikacija prema Breslowu, koja je inajvaæniji prognostiËki Ëimbenik, temelji se na debljinitumora: tumori debljine do 0,75 mm, tumori debljineizmeu 0,76 i 1,5 mm i tumori deblji od 1,5 mm koji ima-ju nepovoljniju prognozu (25, 26).

Dijagnostika najËeπÊih zloÊudnihtumora koæe - BCC-a, SCC-a i MM-aU dijagnostici zloÊudnih tumora koæe vaæna je anamneza,kliniËki pregled, patohistoloπka analiza (1, 2). Ako sepostavi sumnja na bilo koji zloÊudni tumor koæe, potre-ban je cjelovit dermatoloπki pregled, ukljuËujuÊi vidljivesluznice i limfne Ëvorove (primarne drenaæe, ali i ingvi-nalnih, aksilarnih, supraklavikularnih regija te glave ivrata). U invazivne dijagnostiËke metode ubrajaju sebiopsija u kojoj se uzima dio lezije ili lezija u cijelosti(excisio in toto), koja je ujedno i terapijski postupak,nakon Ëega slijedi patohistoloπka pretraga i/ili imuno-histokemijska obrada (2, 25).

»injenica da se MM koæe razvija na organu dostupnomoku usmjerava napore lijeËnika i bolesnika jedinstveno-mu cilju: rana dijagnoza i moguÊnost izljeËenja. Taj je iza-zov vaæan jer debljina tumora ostaje najkritiËniji prog-nostiËki pokazatelj kod MM-a. UnatoË vaænosti ranedijagnoze MM-a, ima viπe razloga zbog kojih taj cilj nijepotpuno dostignut. Bolesnici katkad odlaze lijeËnikukasno zbog neznanja, straha ili negiranja. Ni lijeËniËkadijagnoza nije uvijek toËna, osjetljivost se kreÊe od 47%do 97%. »ak i eksperti u podruËju pigmentnih promjenakoæe kliniËki dijagnosticiraju MM u 80% do 97% bolesni-ka, a u preostalog broja bolesnika dijagnoza se postav-lja na temelju histoloπkog nalaza. Morfoloπki znakovikoje treba promatrati kod pigmentnih promjena suveliËina, boja, rubovi, povrπina. Osobitu pozornost valjaposvetiti simetriËnosti i boji pigmentne promjene kojaodmah privlaËi pozornost bolesnika. Elevacija, bolnost,svrbeæ i krvarenje upuÊuju na uznapredovali MM (25).

Potreba rane dijagnoze i ranog lijeËenja MM-a potaknulaje na razvitak neinvazivnih kliniËkih tehnika za pregledpigmentnih lezija. Tako se razvila epiluminiscentnamikroskopija i digitalna dermatoskopija (25).

Tijekom dijagnosticiranja zloÊudnih tumora koæe, ako sepalpira poveÊani limfni Ëvor, radi se punkcija Ëvora i cito-loπka analiza aspirata ili kao pouzdanija metoda, biopsi-ja limfnog Ëvora s patohistoloπkom analizom. Limfo-scintigrafija je radioloπka metoda koja se rabi za preope-rativno oznaËavanje limfatiËke drenaæe, a za oznaËava-nje limfnih Ëvorova i visceralnih metastaza pozitronskaemisijska tomografija (25, 28). Od ostalih radioloπkihdijagnostiËkih pretraga koje se provode radi iskljuËenjavisceralnih metastaza, rade se rendgenogram prsiπta,CT glave, prsiπta, trbuha i zdjelice, ali i ultrazvuËnepretrage trbuha i limfnih Ëvorova, imunoscintigrafija,

Slika 10. Subungvalni ALM -melanoma malignum acrolentigi-nosum

specifiËni serumski markeri i metode reakcije lanËanepolimeraze (25, 28).

LijeËenje najËeπÊih zloÊudnihtumora koæe - BCC-a, SCC-a iMM-a

LijeËenje BCC-a i SCC-a

Pristup i naËin lijeËenja ovisi o vrsti, veliËini, obliku, loka-lizaciji, o dubini invazije tumora, ali i o dobi i opÊem sta-nju bolesnika. NajËeπÊe se provodi kirurπka terapija eks-cizijom u cijelosti tumorske promjene uz patohistoloπkuverifikaciju. Radioterapija se ËeπÊe provodi u starijihbolesnika ili u onih s kontraindikacijama za kirurπkolijeËenje, u lijeËenju recidiva nakon kirurπke terapije, kodtumora na licu (nos, donja usnica, vjee i uπke), jer sute lokalizacije nepovoljnije za kirurπko lijeËenje i Ëestozahtijevaju plastiËnorekonstruktivne metode koje noserizik od nastajanja neestetskih oæiljaka na prominentnimdijelovima koæe. Rendgensko zraËenje provodi se frak-cionirano (2). Ostali naËini lijeËenja su kemokirurgija(Mohs metoda), a kod povrπinskih primarnih lezija i krio-terapija tekuÊim duπikom, elektrokoagulacija i kemotera-pija lokalnom aplikacijom citostatika 5-fluorouracila (2).MoguÊe je provesti i imunoterapiju u kojoj se interferonalfa-2b primjenjuje u lezijama. Ta metoda pokazala seuspjeπnom kod nodularnog i povrπinskog BCC-a. Radi sekod bolesnika u kojih nisu moguÊe kirurπke metodelijeËenja (29). Sistemska terapija retinoidima izbor je uoboljelih od xeroderma pigmentosum i syndroma Gorlin-Goltz u kojih se tijekom æivota razvija i nekoliko stotinatumora koæe. Naæalost, ovaj terapijski izbor je uËinkovitsamo za trajanja terapije (2).

I fotodinamiËka terapija pokazala se uËinkovitom kodsuperficijalnog i nodularnog BCC-a. Provodi se tako πtose na koæu nanese 5-aminolevulinska kiselina koja omo-guÊuje nakupljanje dovoljne koliËine endogenoga foto-senzitivnog protoporfirina, pa kada se izloæi svjetlu, do-lazi do fotodinamiËkoga citostatskog uËinka (30).

LijeËenje MM-aLijeËenje MM-a ovisi o kliniËkom stadiju bolesti.

U prvom kliniËkom stadiju bolesti najvaænija je πirokakirurπka ekscizija do podleæeÊe miπiÊne fascije. Za tumo-re manje od 0,76 mm po Breslowu dovoljna je ekscizija 1cm od vidljiva ruba tumora, a za tumore deblje od 0,76mm potrebna je ekscizija od 3 cm od vidljiva ruba tumorado fascije prileæeÊeg miπiÊa (31). Elektivna disekcija regi-onalnih limfnih Ëvorova preporuËuje se kod MM-a debljineizmeu 1 i 4 mm i smjeπtenih na ekstremitetima (31).

244


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 2, 237 - 245

U drugome kliniËkom stadiju bolesti gdje su dijagnosti-cirane metastaze u regionalnim limfnim Ëvorovima radise cjelovita disekcija regionalnih limfnih Ëvorova. Uz nju,u lijeËenju MM-a ekstremiteta rabi se hipertermijskaregionalna perfuzija udova kemoterapeuticima (31).

Terapija treÊega kliniËkog stadija bolesti ovisi o opÊemstanju bolesnika i lokalizaciji visceralne metastaze te outjecaju lijeËenja na kvalitetu æivota bolesnika. U lije-Ëenju izoliranih lezija rabi se kirurπka terapija, katkad irendgenska terapija. U lijeËenju metastatskog melano-ma rabi se i nekoliko kemoterapeutika. NajËeπÊe su todakarbazin, tamoksifen, timopektin karmustin, cispla-tinin (Cisplatin, PLIVA), bleomicin, jemustin i vinkristin.Danas se primjenjuje i adjuvantna terapija s modifika-torima bioloπkog odgovora kao πto je interferon, zatimspecifiËna i nespecifiËna imunoterapija s tumorskimcjepivima i BCG cjepivom i adoptivna imunoterapijakojom se pasivno prenose aktivirane imune stanice iIL2. Noviji pristup lijeËenju je genska terapija. Sve nave-dene terapije mogu se primjenjivati kombinirano (32).

ZloÊudni tumori mekih tkivaFibrosarcoma se razvija u mezodermalnom dijelu koæe(dermis, supkutis), smjeπten uglavnom na trupu i potko-ljenicama, sklon ranom hematogenom metastaziranju.NajËeπÊe nastaje na prethodno nepromijenjenoj koæi, alise moæe zapaziti i u starim oæiljcima. Tumor je ploËast ilipolukuglast, plavkastosmeast ËvoriÊ koji brzo raste iobiËno egzulcerira. Dijagnoza se postavlja na temeljukliniËke slike i histoloπkog nalaza prethodno u cijelostiekscidiranog tumora (33).

Dermatofibrosarcoma protuberans mezenhimalni jetumor niska stupnja malignosti koji se najËeπÊe opaæana trupu, proksimalno na ekstremitetima u srednjoj æi-votnoj dobi. U obliku je ploËastog induriranog plakacrvenkastosmeaste boje, nalik keloidu, koji se sporopoveÊava. Iz ploËastih lezija nastaju tumorski Ëvorovipromjera do 5 cm koji infiltriraju okolinu. Dijagnoza sepostavlja na temelju kliniËke slike i patohistoloπke pre-trage prethodno u cijelosti i opseæno ekscidiranog tumo-ra. Valja naglasiti da su i nakon ekscizija s vrlo πirokimrubom u prividno zdravo tkivo, zajedno s fascijom prile-æeÊeg miπiÊa, Ëesti recidivi (33, 34).

Histiocytoma fibrosum malignum najËeπÊi je malignitumor mekih tkiva starije æivotne dobi. KliniËki se oËitujemesnatim multilobularnim masama Ëije je ishodiπte naj-ËeπÊe u popreËnoprugastom miπiÊu, i to uglavnom nabedrima i glutealno. Pojava metastaza ovisi o dubinismjeπtaja i veliËini tumora. Dijagnoza se postavlja natemelju histoloπkog nalaza pleomorfnog sarkoma nakonekscizije u cijelosti koja je i metoda izbora lijeËenja.»esti su i recidivi, a ako tumor probije fasciju, Ëeste sumetastaze u pluÊa, limfne Ëvorove i kosti (33, 34).

245


MEDICUS 2001. Vol. 10, No. 2, 237 - 245

1. BRAUN-FALCO O, PLEWIG G, WOLF HH, BURGDORFWHC. Malignant Epithelial Tumors. In: Braun-Falco O,Plewig G, Wolf HH, Burgdorf WHC. Dermatology. 2nd Ed.Berlin: Springer-Verlag 2000:1463-89.

2. PA©I∆ A, DOBRI∆ I, PALJAN D. Maligni epidermalnitumori koæe. U: DobriÊ I i sur. Dermatovenerologija. 2.izd. Zagreb: Grafoplast, 1998:403-8.

3. MacKIE RM. Epidermal Skin Tumours. In: Champion RH,Burton JL, Burns DA, Breathnac SM. Rook/ Wilkinson/Ebling Textbook of Dermatology. 6th Ed. Oxford: Black-well Science Ltd, 1998: 1651-93.

4. GLANZ K, CHANG L, SONG V, SILVERIO R, MUNEOKA L.Skin cancer prevention for children, parents and care-givers: A field test of Hawaii's Sun Smart program. J AmAcad Dermatol 1998;38:413-7.

5. LIM HW, COOPER K. The health impact of solar radiationand prevention strategies. J Am Acad Dermatol1999;41:81-99.

6. SLAPER H, VELDERS GJ, DANIEL JS, DE GRUIJL FR, VanDer LEUN JC. Estimates of ozone depletion and skincancer incidence to examine the Vienna Conventionachievments. Nature 1996;384:256-8.

7. KRAEMER KH, LEE MM, ANDREWS AD, LAMBERT WC.The Role of Sunlight and DNA Repair in Melanoma andNonmelanoma Skin Cancer. Arch Dermatol 1994; 130:1018-21.

8. OUHTIT A, NAKAZAWA H, ARMSTRONG BK, KRICKER A,TAN E, YAMASAKI H, ENGLISH DR. UV-radiation-specificp 53 mutation frequency in normal skin as a predictorof risk of basal cell carcinoma. J Natl Cancer Inst.1998;90(7):523-31.

9. NISHIGORY C, YAROSH DB, DONAWHO C, KRIPKE ML.The immune system in ultraviolet carcinogenesis. JIDSymposium Proceedings 1996;1:143-6.

10. ONG CS, KEOGH AM, KOSSARD S, MACDONALD PS,SPRATT PM. Skin cancer in Australian heart transplantrecipients. J Am Acad Dermatol 1999;40:27-34.

11. FRIEDMAN-BIRNBAUM R, LINN S, EIDLITZ-MARKUS T,HARTH Y, COHEN E. Seborrheic skin and acne vulgarisas protective factors agains the development of basalcell epithelioma. Dermatologica 1991;183(3):160-3.

12. ©ITUM M, LEVANAT S, CRNI∆ I, PAVELI∆ B, MACAN D,GRGUREVI∆ J, MUBRIN-KON»AR M, LIPOZEN»I∆ J.Involvement of Patched (PTCH) gene in Gorline Syn-drome and Related Disorders: Three Family Cases. CroMed J 1999; 40 (4): 533-8.

13. PIEPKORN M. Melanoma genetics: An update with focuson the CDKN2A (p16)/ARF tumor suppressors. J AmAcad Dermatol 2000;42:705-22.

14. URBACH F. Incidence of nonmelanoma skin cancer. Der-matologic Clinics 1991;9:751-5.

15. STAPLES M, MARKS R, GILES G. Trends in the incidenceof non-melanocytic skin cancer (NMSC) treated in Aus-tralia 1985-1995: are primary prevention programsstarting to have an effect? Int J Cancer 1998; 78(2):144-8.

16. STIPI∆ V, VIDOVI∆ R, MAROEVI∆ D. Prilog prouËavanjuepidemiologije raka koæe u Splitskoj regiji. Acta DermJug 1979;6:231-9.

17. PUIZINA-IVI∆ N, VIDOVI∆ R. Histopathologic variants ofbasal cell carcinoma correlation with sex, age and local-isation. Acta Derm Croat 1995;3:3-9.

18. VIDOVI∆ R, STIPI∆ V, BAKALI∆ D, KLJAKOVI∆ B,MARASOVI∆ D. Koincidencija koænog karcinoma i akti-niËke keratoze na osnovi sistematskog dermatoloπkogpregleda 1354 stanovnika otoka Visa. Acta Derm Jug1987;14:31-4.

19. CZARNECKI D, MEEHAN J. Is the incidence of malignantmelanoma decreasing in young Australians? J Am AcadDermatol 2000;42:672-4.

20. HALL HI, MILLER DR, ROGERS JD, BEWERSE B. Updateon the incidence and mortality from melanoma in theUnited States. J Am Acad Dermatol 1999;40:35-42.

21. STRNAD M. Epidemiologic characteristics of malignantmelanoma in the Republic of Croatia. Acta Derma Croat2000;8(1):38-9.

22. MILLER SJ. Biology of basal cell carcinoma (Part I). J AmAcad Dermatol 1991;24:1-13.

23. MOY RL. Clinical presentation of actinic keratoses andsquamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol2000;42:S8-10.

24. PA©I∆ A. Maligni melanom. U: LipozenËiÊ J i sur. ur. Der-matovenerologija. Zagreb: Naklada Zadro, 1999: 321-5.

25. ©ITUM M, POJE G. Malignant melanoma I. Epidemiology,ethiopathogenesis, clinical picture, staging, and diagno-sis. Acta Dermatovenerol Croat 2000;8(1):11-9.

26. ©ITUM M. Madeæi (Pigmentni nevusi). U: LipozenËiÊ J isur. ur. Dermatovenerologija. Zagreb: Naklada Zadro,1999:293-7.

27. SLADE J, MARGHOO AA, SALOPEK TG, RIGEL DS, KOPFAW, BART RS. Atypical mole syndrome: Risk factor forcutaneous malignant melanoma and implications formanagement. J Am Acad Dermatol 1995;32:479-94.

28. ©AMIJA M, JURETI∆ A, SOLARI∆ M, ©AMIJA I, BINGULAC-POPOVI∆ J, GRAHOVAC B, STANEC M, ORE©I∆ V. RT-PCR Detection of Tyrosinase, gp 100, MART1/Melan-A,and TRP-2 Gene Transcript in Peripheral Blood ofMelanoma Patients. Cro Med J 2001; 42 (4):478-83.

29. CHIMENTI S, PERIS K, DI CRISTOFARO S, FARGNOLIMC, TORLONE G. Use of recombinant interferon alfa-2bin the treatment of basal cell carcinoma. Dermatol1995;190(3):214-7.

30. MARCUS SL, SOBEL RS, GOLUB AL, CARROL RL, LUN-DAHL S, SHULMAN DG. Photodynamic therapy (PDT)and photodiagnosis (PD) using endogenous photosensi-tization induced by 5-aminolevulinic acid (ALA): currentclinical and development status. J Clin Laser Med Surg1996;14(2):59-66.

31. ©ITUM M, POJE G, BREZOVE»KI-BI–IN D. Malignantmelanoma. Latest concepts in therapy and follow-up.Acta Dermatovenerol Croat 2000;8(3):167-75.

32. JAZVI∆ M, PAPE E, LUKA» J, IKI∆ D, KUSI∆ Z. Trends inchemotherapy and immunotherapy of malignantmelanoma. Acta Dermatovenerol Croat 2000;8(1):3-9.

33. DOBRI∆ I, VIDOVI∆ R, PA©I∆ A, LON»ARI∆ D. Malignitumori mekih tkiva i krvnih æila. U: DobriÊ I i sur. ur. Der-matovenerologija. 2. izd. Zagreb: Ivan DobriÊ i sur.Grafoplast, 1998: 401-402.

34. BRAUN-FALCO O, PLEWIG G, WOLF HH, BURGDORFWHC. Mesenchymal and Neural Tumors. In: Braun-FalcoO, Plewig G, Wolf HH, Burgdorf WHC. Dermatology. 2ndEd. Berlin: Springer-Verlag 2000:1553-601.

Literatura

Documents

Puni tekst: pdf (231 KB)