Yeni Biyolojikler

Dr. Fatma AYDIN

Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi

Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı

•Apilimod

•Certolizumab

•Golimumab

• Ruxolitinib

•Guselkumab

Yeni Biyolojikler

TNF- inhibitörleri: Certolizumab Pegol, Golimumab

IL17/17R inhibitörleri: Secukinumab, İxekizumab, Brodalumab

Küçük molekül inhibitörleri:

Fosfodiesteraz 4 inhibitörü: Apremilast

Janus kinaz inhibitörleri: Tofacitinib, Ruxolitinib

IL23 inhibitörleri: Tildrakizumab, Guselkumab

TNF- inhibitörleri

Etken madde Jenerik

Firma

FDA Çalışma Doz

Certolizumab Pegol

TNF- inhibitörü

humanize monoklonal

antikor

Cimzia

UCB,

Dermira

Chron (2008)

RA (2009)

AS (2013)

PA (2013)

Faz 2

(1 adet)

0,2.,4. hafta

400 mg sc,

Takiben

200 mg 2 haftada

bir veya

400 mg ayda bir

Golimumab

TNF- inhibitörü

insan monoklonal antikor

Simponi

Janssen,

Biotech

RA (2013)

AS (2013)

ÜK (2013)

PA (2013)

PA ile ilgili 50 mg sc, ayda bir

Certolizumab Pegol

TNF- inhibisyonu yapan humanize monoklonal antikordur.

Ig-Fab fragmantı ile polietilen glikolün (PEG) konjuge edilmesiyle oluşturulmuştur. Ig-Fc kısmı içermez.

Avantajları; Daha az immunojenik, YÖ uzun, plasentadan geçmez.

Certolizumab Pegol Cimzia, UCB 200 mg/ml sc, 2 enj, 2.196,79TL, Türkiye de var. Endikasyonları: Chron-2008

RA-2009 AS- 2013

PA-2013

Doz:

400 mg sc, 0.,2.,4. haftada

Takiben; 200 mg 2 haftada bir veya 400 mg ayda bir

Çalışmalar: PA ile ilgili (8 çalışma).

Psoriasis ile ilgili faz 2 çalışmaları yapılıyor.

Sık görülen YE: Allerjik reaksiyon ve enjeksiyon yeri ağrısı

Ciddi yan etki: %2

2012

176 hasta,

12. haftada, PASI de %75 iyileşme

400 mg %83

200 mg %75

Plasebo %7

Her iki dozda plaseboya göre yüksek DYKİ, iyileşme

Diğer çalışmalarla karşılaştırıldığında

12. haftada, PASI de %90 iyileşme

Certoluzimumab 400 mg %47

Etanercept %22

Adalimumab %37

Yayınlanmış ilk ve tek plasebo kontrollü faz 2 çalışma

Golimumab Simponi, Janssen Biotech 50 mg/ml sc,1 enj, 2.268,65TL, Türkiye de var.

TNF- inhibisyonu yapan insan monoklonal antikorudur. Endikasyonları:

ÜK-2013

RA-2013

AS- 2013

PA-2013

Doz: 50 mg sc, ayda bir

Çalışmalar: PA ile ilgili (15 çalışma).

Literatürde Ps ile ilgili çalışma ve

Ps te kullanım için başvuru yok.

Psoriatik Artirit,

52. hafta, PASI de %75 azalma

100 mg %62

50 mg %60

Plasebo %48

Arthritis Care Res. 2013.

IL-17A/17RA inhibitörleri

Etken madde Jenerik

Firma

FDA/Çalışma

Doz

Secukinumab

IL17A inh

İnsan IgG1k

monoklonal ank

Cosentyx

Novartis

Ocak 2015’te

FDA tarafından onay almıştır.

150 mg enjektör

300 mg sc

haftada 1, 4 kez

4 haftada bir

Ixekizumab

IL17A inh

Humanize IgG4

monoklonal ank

Lily

Faz 3 çalışmaları devam

etmekte.

Brodalumab

IL17RA reseptör inh

İnsan monoklonal ank

Astrozenica

Faz 3 çalışmaları devam

etmekte.

Secukinumab Cosentyx, Novartis,

Türkiyede preparatı yok.

IL17A’yı selektif inhibe eden insan IgG1k monoklonal antikorudur.

Endikasyonu:

Orta-şiddetli psoriasis tedavisinde

-Ocak 2015-FDA onayı almıştır. (Onaylanan ilk IL17 ank)

-Haziran 2015-Avrupa komisyonu-ilk basamak sistemik tedavi

-Üveit, RA, AS, PA için faz çalışmaları devam etmektedir.

Doz: 300 mg sc, bir hafta ara ile 5 kez, takiben 4 haftada bir

4 tane 52 hafta süren

faz 3 çalışma

ERASURE (n:738), etkinlik, güvenlik

12. hafta, PASI %75 azalma

300 mg %82

150 mg %72

Plasebo %5

FIXTURE (n:1306), secukinumab, etanercept, plasebo

12. hafta, PASI %75 azalma

Secukinumab 300 mg %77

Secukinumab 150 mg %67

Etanercept (50 mg hftda iki) %44

Plasebo %5

SCULPTURE (n:966), 150 mg ve 300 mg dozların

sabit doz aralığı (ayda bir) ve ihtiyaç halinde

FEATURE (n:177), hazır enjektör formu

Secukinumab,etanercepte

göre daha etkili ve

benzer insidansta YE

Etkili, güvenli ve kullanılabilir

Aylık 300 mg fiks doz

en etkili doz

Plaseboya göre üstün

Etki hızlı başlamış ve uzun sürmüş (52. haftaya)

Secukinumab 300 mg, 150 mg dan daha etkili

Sec faz 2 çalışmalarla tutarlı güvenlilik profili

En sık YE; nazofarenjit, başağrısı, diyare

Kandida ve nötropeni sec grubunda daha sık

Kandida enf-doz ilişkili YE

79.9

57.6

44.3

28.4

93. 1

82.7

PASI 75,90 ve 100 cevaplarında secukinumab ustekinumabtan daha etkili bulunmuş.

Psoriatik plaklarda tam iyileşme %44 hastada

Secukinumab: Spesifik Popülasyonda

Gebelikte B kategorisinde

Emziren annede önerilmez.

Farelerde yapılan çalışmalarda karsinojenik potansiyeli

saptanmamış ve fertilite üzerine de olumsuz bir etkisi

gözlenmemiştir.

İxekizumab

IL-17 A’yı nötralize eden humanize IgG4 monoklonal antikorudur.

Çalışmalar:

Faz 3 çalışmalarından (UNCOVER 1,2,3) ikisinin sonuçları

yayınlanmış.

Lancet 2015.

-İxekizumab 2 haftada bir 80 mg

-İxekizumab 4 haftada bir 80 mg

-Etanercept haftada iki 50 mg

-Plasebo

PASI 75,90 ve 100 cevaplarında

Ixekizumab plasebo ve

etanercepten daha etkili

Psoriatik plaklarda

tam iyileşme %40

Brodalumab

IL-17A reseptörüne karşı geliştirilmiş insan monoklonal

antikorudur.

Çalışmalar:

Faz 2 çalışmaları tamamlanmıştır.

Faz 3 çalışmaları (AMAGINE 1,2,3) devam ediyor.

Faz 2

198 hasta, 12.hafta, PASI %75 azalma

Brodalumab 0., 1., 2., 4., 6., 8., 10. haftalarda

210 mg %82

140 mg %77

70 mg %33

Plasebo

Brodalumab 0., 4., 8,. haftalarda

280 mg %67

Tüm tedavi gruplarında plaseboya göre

istatiksel olarak anlamlı bulunmuş.

En yaygın YE:

Nazofarenjit

ÜSYE

Artralji

İnjeksiyon bölgesinde eritem

Ciddi YE:

Renal kolik

Ektopik gebelik

Nötropeni

Uzun süreli YE lerini (KVS ve enf)

değerlendirmek için daha geniş çaplı

çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

IL17 inh: Güvenlik ve Tolerabilite (Faz 2 ve 3)

Nazofarenjit, ÜSYE, başağrısı

İnjeksiyon bölgesinde reaksiyon; (Secukinumab ile bildirilmemiş).

Nötropeni (reversibl), yüksek doz alan vakalarda

IL17 inhibisyonuna bağlı lokalize staf. aureus ve candida enf.ları

görülebilmektedir. (IL17 deri ve mukozaları bakteriyel ve fungal enf.lardan

korumada anahtar rol oynar. )

IL23 inhibitörleri

Etken madde Jenerik/Firma FDA/Çalışma

Tildrakizumab

IL23 p19 inhibitörü

humanize IgG1 monoklonal antikoru

Merck&Co, Inc Faz 3 çalışmaları

devam ediyor.

Guselkumab

IL23 p19 inhibitörü

insan IgG1 monoklonal antikoru

Janssen Biotech, Inc Faz 2 çalışması

(X-PLORE)

devam ediyor.

Tildrakizumab IL23 p19 inhibitörü humanize IgG1 monoklonal antikorudur.

Bir adet plasebo kontrollü, faz 2 çalışma mevcut.

355 hasta,16. haftada, PASI 75 değişiklik

1. kısım 0., 4. ve 16. hafta

2. kısım 16-52. hafta, her 12 haftada

3. kısım 52. haftadan ilaçsız 72. haftaya kadar

Tüm dozlarda plasebodan anlamlı

200 mg %74.4

100 mg %66.3

25 mg %64.4

5 mg %33.3

Plasebo %4.4

Papp K, et al. Br J Dermatol 2015.

52. haftada etki devam etmiş.

72. haftada relaps

(222 hastanın 8 inde)

Yan etkiler

1. kısım, bakteriyal artirit ve lenfödem

2. kısım, melanom, stroke, epiglottis ve

diz enfeksiyonu.

Faz 3 çalışmaları devam ediyor.

Guselkumab IL23 p19 inhibitörü

insan IgG1 monoklonal antikoru

Faz 2 çalışması (X-PLORE) devam ediyor.

Sofen H, et al. J Allergy Clin Immunol 2014.

Faz 1

24 hasta,12. hafta, PASI %75 azalma

Guselkumab 10, 30,100, 300 mg ve plasebo

300 mg %100

100 mg %60

30 mg %60

10 mg %50

Plasebo %0

PASI deki iyileşme

24. haftaya kadar devam etmiş.

Faz 2

293 hasta,16. hafta, PASI %75 azalma

Guselkumab (5,15,50,100,200 mg), plasebodan anlamlı

40. hafta, PGA

Guselkumab 200 mg %81

Guselkumab 100 mg %77

Guselkumab 50 mg %71

Adalimumab standart doz %49

16. hafta, enfeksiyon

Guselkumab %20

Adalimumab %12

Plasebo %14

Gordon KB, et al. A Phase 2 Trial of Guselkumab versus Adalimumab for Plaque Psoriasis. N Engl J Med 2015.

Küçük Molekül İnhibitörleri

Etken madde Jenerik

Firma

FDA/Çalışma

Doz

Apremilast

Fosfodiesteraz inh

Otezla

Celgene

Yetişkin PA (Mart 2014)

Orta şiddetli plak Psoriasis, Eylül 2014

AS, BH ve RA için etkisi araştırılmakta

10, 20, 30 mg tb

2X30 mg

Tofacitinib

Janus kinaz (JAK) inh

Xeljanz, Jakvinus

Pfizer

RA (Kasım 2012)

Psoriasis (Faz 3)

Alopesi

Vitiligo

İBH

Organ tx rej önlenmesinde

5 mg tb

Ruxolitinib

Janus kinaz (JAK) inh

Incyte

Corporation

Faz 2çalışma

Topikal

Apremilast Otezla,Celgene 10,20,30 mg tb, Türkiyede preparatı yok.

PDE4 inhibitörü oral ajandır.

Endikasyonları:

Mart 2014 PA. (PA için onaylanan ilk oral ajan).

Eylül 2014 Orta-şiddetli psoriasis için onaylandı.

AS, BH, RA için de etkisi test edilmektedir.

Doz: Gastrointestinal tolerabiliteyi arttırabilmek için yavaş doz artırımı

Tahmini bir yıllık tedavi maliyeti $22,500

1.gün 2.gün 3.gün 4.gün 5.gün 6.gün

sabah sabah akşam sabah akşam sabah akşam sabah akşam sabah akşam

10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Onay; İki, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü,

faz 3 çalışmayla desteklenmiştir.

Papp K, et al. J Am Acad dermatol 2015.

Clinicaltrials.gov 2014.

16 hafta ESTEEM 1 ESTEEM 2

Plasebo

Otezla

2X30 mg

Plasebo Otezla

2X30 mg

N=282 N=562 N=137 N=274

PASI %75 %5 %33 %6 %29

Tedavi başarı oranları;

Siklosporin, Anti-TNF ve Ustekinumab’a göre daha az bulunmuştur. Schmitt J, et al. Br J Dermatol 2014.

Apremilast: Spesifik Popülasyonda

Gebelikte C kategorisinde

Emziren annede önerilmez.

Şiddetli renal bozukluk-günde 1 kez 30 mg.

Farmakokinetiği orta ve şiddetli kc bozukluğundan etkilenmez.

Doz ayarlamasına gerek yoktur.

Farelerde yapılan çalışmalarda karsinojenik potansiyeli saptanmamış ve fertilite üzerine de olumsuz bir etkisi gözlenmemiştir.

Tofacitinib Xeljanz, Pfizer, 5 mg 56 tb

Tofacitinib oral JAK1, JAK3 inhibitörü.

Endikasyonları:

2012 RA.

Ülkemizde Mayıs 2015’de

RA endikasyonu ile satışı başladı.

Doz: 2x5 mg veya 2X10 mg Maliyet: 2226 TL/aylık 2012 yılında ps ile ilgili faz 2 çalışmaları yapılırken, 2015 yılında faz 3 çalışmaları yayınlanmaya başlandı.

2012

En sık YE:

ÜSYE, nazofarenjit ve baş ağrısı

Doz bağımlı YE: 15 mg dozda

Anemi, nötropeni ve hiperkolesterolemi

197 hasta

12. hafta, PASI %75 azalma

2x15 mg %67

2x5 mg %41

2x2 mg %2

Yaşam kalitesinde iyileşmeye yol açtığı gösterilmiştir.

12.hafta, PASI %75 azalma

Tofacitinib 2x10 mg (n:330) %63.6

Tofacitinib 2X5 mg (n:329) %39.5

Etanercept(50 mg hftda 2) (n:335) %58.8

Plasebo (n:107) %5.6

Tofacitinib 2x10 mg etanercept kadar etkili,

Tofacitinib 2x5 mg etanerceptten daha düşük etkiye

sahip

YE: Etanercept ile benzer.

Papp KA, et al.

Phase 3 trials.

Br J Dermatol 2015.

16.hafta, PASI %75 azalma

2x10 mg (n:741) %59.2

2X5 mg (n: 745) %41.9

Plasebo (n: 373) %9.0

YE: Önceki çalışmalarla

tutarlılık göstermiş.

McAndrew R, et al. J Drugs Dermatol 2015.

A Review of Phase III Clinical Trials for Apremilast and Tofacitinib.

16. hafta, PASI %75 azalma

Apremilast %28.8-33.1

12. hafta, PASI %75 azalma

Tofacitinib 10 mg %63.6

Tofacitinib 5 mg %39.5

Her iki ilaç için en sık YE: nazofarenjit ve ÜSYE.

Apremilast: Gastrointestinal bozukluk.

Tofacitinib: Dislipidemi ve infeksiyon.

Tofacitinib:Yan Etkiler/Spesifik Popülasyon

ÜSYE enfeksiyonu, başağrısı, diyare, nazofarenjit

Ciddi enfeksiyon, lenfoma ve diğer maligniteler

Gebelikte C kategorisinde

Hayvan çalışmalarında karsinojenik, mutajenik ve

fertiliteyi bozucu etkiler gözlenmiş.

Ruxolitinib

JAK1 ve JAK2 inhibitörü hafif şiddetteki psoriasis için

denenen topikal ajandır.

Faz 2 çalışmaları devam ediyor.

Etki % Kanıt

düzeyi

UVB 70 2

PUVA 90 2

Asitretin 15 1

Siklosporin 45 1

Metotreksat 50 2

Etanercept 50 1

Adalimumab 70 1

İnfliksimab 80 1

Ustekinumab 70 1

Secukinumab 80 1

Apremilast 30 1

PASI

%75 azalma

Etkinlik ve Maliyet

Özet olarak

Secukinumab ve Apremilast ps tedavisinde yeni onay almış iki

biyolojik ajandır.

Diğer ilaçların faz çalışmaları devam etmektedir.

Küçük molekül inh; Oral kullanımı avantaj, GIS YE leri dezavantaj.

Apremilast’ın etkinliği düşük.

Tofacitinib RA tedavisinde onaylı ve ülkemizde mevcut. YE lere dikkat.

Ruxolitinib hafif şiddetteki ps tedavisi için denenen topikal ajandır.

IL17/IL17R inh; Etkilidir, etkileri hızlı başlar ve uzun sürer.

IL23 inh; Etkilidir, etkileri hızlı başlar. Daha fazla sayıda çalışma gerekli.

TNF- inh; Çalışmalar daha çok PA ile ilgili.