Volume 3Numero 1

Marzo 2008

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EditorialeFernando Folini

- Psoriasi e sindrome metabolica

- Il ditranolo nella cura della psoriasi

- Analoghi della vitamina D

- Gli inibitori topici della calcineurina nella terapia della psoriasi

- Un caso di psoriasi diffusa in paziente epilettica

- La psoriasi: esperienza nel territorio su un progetto “pilota” riguardante i rapporti tra dermatologia e reumatologia

- Il trattamento con etanercept in bambini e adolescenti affetti da psoriasi volgare a placche

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Depositata presso AIFA in data 24/11/2006

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Informazioni generaliObiettivo della rivistaScopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifi che, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifi ci e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia.

Articoli della rivistaGli articoli non devono mai essere apparsi su altre riviste a livello nazionale e internazionale né essere proposti per la pubblicazione ad altre te-state. La redazione li sottoporrà all’attenta valutazione del board scientifi co, che potrà richiedere una revisione all’autore.Gli autori sono gli unici responsabili dei rispettivi articoli e della relativa iconografi a.

Norme editorialiInvio degli articoliGli articoli dovranno pervenire preferibilmente tramite posta elettronica all’indirizzo redazionepsoriasis@edifolini.com e in copia stampata, oppure su CD e in copia stampata, all’indirizzo: Editoriale Fernando Folini, Il Battaglino, 15052 Casalnoceto (AL). Si accettano i più comuni formati di Word processing sia Macintosh sia Windows, ma si raccomanda di accludere almeno una copia in formato RTF. Le illustrazioni dovranno essere in formato TIFF o EPS ad alta risoluzione (300 dpi) nelle dimensioni di 9x6 cm.

Come richiedere la pubblicazioneGli autori dovranno restituire fi rmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non è stato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne co-municazione agli autori.È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto etc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscrittoPAGINA DEL TITOLOUna pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni:1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio;2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (tele-

fono, fax e indirizzo e-mail);3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fi no a un

massimo di dieci.

ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE)Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare:– per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni;– per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli

articoli, conclusioni.

TESTOIntroduzioneDescriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando:– letteratura di riferimento;– lo stato attuale delle conoscenze;– gli obiettivi della ricerca proposta.

MetodiIncluderà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte.

EticaI dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati.

StatisticaLe metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio per-mettendo al lettore di risalire ai dati originali, verifi cando così la validità dei risultati raggiunti.

RisultatiPresenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, fi gure e analisi statisti-che potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti.

DiscussioneEnfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui

hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica.Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evi-tando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati.

BIBLIOGRAFIANumerare i riferimenti bibliografi ci in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente:

Rivista:1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of

patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroen-terology 1980;79:311-4.

Libro o capitolo di libro:2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed.

London: St Paul, 1986.3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A,

Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Scientifi c Publications 2000, pp. 255-59.

Identifi care i riferimenti bibliografi ci nel testo, nelle tabelle e nelle fi gure con i numeri arabi tra parentesi.Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografi ci.

TABELLELe tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella.

ILLUSTRAZIONILe illustrazioni dovranno essere numerate e richiamate nel testo in or-dine progressivo. Dovranno essere stampate e salvate su fi le a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Let-tere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiega-zioni riportati a lato.Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uni-form Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals).Per maggiori informazioni http://www.icmje.org

- Direttore scientifi co: Torello Lotti (Firenze)- Coordinatore scientifi co: Alberto Giannetti (Modena)

- Gianfranco Altomare (Milano)- Mario Aricò (Palermo)- Fabio Arcangeli (Cesena)- Nicola Aste (Cagliari)- Fabio Ayala (Napoli)- Federico Bardazzi (Bologna)

- Enzo Berardesca (Roma)- Maria Grazia Bernengo (Torino)- Stefano Calvieri (Roma)- Pier G. Calzavara Pinton (Brescia)- Piero Campolmi (Firenze)- Sergio Chimenti (Roma)- Ornella De Pità (Roma)- Paolo Fabbri (Firenze)- Michele Fimiani (Siena)- Giorgio Filosa (Jesi)- Ilaria Ghersetich (Firenze)

- Gian Luigi Giovene (Perugia)- Giampiero Girolomoni (Verona)- Franco Kokelj (Trieste)- Giorgio Leigheb (Novara)- Patrizia Martini (Lucca)- Giuseppe Monfrecola (Napoli)- Patrizio Mulas (Cagliari)- Annamaria Offi dani (Ancona)- Ketty Peris (L’Aquila)- Andrea Peserico (Padova)- Mauro Picardo (Roma)

- Carlo Pincelli (Modena)- Mario Pippione (Torino)- Antonio Puglisi Guerra (Messina)- Patrizio Sedona (Venezia)- Stefania Seidenari (Modena)- Antonello Tulli (Chieti)- Gino A. Vena (Bari)- Giovanna Zambruno (Roma)

Board

Istruzioni per gli autori

7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite anchilosante,7% in soggetti con psoriasi e 3% in soggetti con artrite giovanile idiopatica. Laproporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi piùa lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia,grazie alla loro natura transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto divalutazione è stata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoideed in soggetti con psoriasi. In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale ipazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’incidenza deglianticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativamente sinoal 9%. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. I valori sierici di etanercept sono stativalutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione chereagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore. L’etanercept viene lentamenteassorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massimaconcentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. Labiodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che leconcentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggioririspetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontarisani è stata di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6μg*ora/ml. Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’èuna evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio. Per descriverela curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale.Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume didistribuzione allo steady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamentedall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance èapprossimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po’più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, lafarmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e psoriasi a placcheè simile. I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4mg/l vs 2.6 mg/l), Cmin (1.2 mg/l vs 1.4 mg/l), e l’AUC parziale (297 mgh/l vs 316mgh/l) sono risultati comparabili nei pazienti con artrite reumatoide trattatirispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg dietanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, adue trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato comeiniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezionisimultanee da 25 mg/ml. In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti conspondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466 μg*ora/mLe 474 μg*ora/mL, rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N=154)e 25 mg due volte a settimana (N=148), rispettivamente. Sebbene ci sia unaeliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanerceptradiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delleconcentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. Lapresenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modificadel dosaggio. Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi efemmine. Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non èstato valutato l’effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato.Pazienti anziani. L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisifarmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito di unapopolazione di tale fascia di età. La clearance ed il volume valutati in pazienti di etàcompresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in pazienti conmeno di 65 anni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Durante gli studi tossicologicicondotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organobersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro edin vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono staticondotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità edella tossicità postnatale. Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicitàrilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2.000 mg/kg o diuna singola dose endovenosa di 1.000 mg/kg. Enbrel non ha provocato una tossicitàdose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di unasomministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimaneconsecutive ad una dose (15 mg/kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmacobasate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negliuomini alla dose raccomandata di 25 mg. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1Elenco degli eccipienti. Saccarosio, Cloruro di sodio, L-Arginina cloridrato, Sodiofosfato monobasico diidrato, Sodio fosfato dibasico diidrato. Acqua per preparazioniiniettabili. 6.2 Incompatibilità. In assenza di studi di compatibilità, il medicinale nondeve essere miscelato con altri prodotti. 6.3 Periodo di validità. 2 anni. 6.4Precauzioni particolari per la conservazione. Conservare in frigorifero (tra 2°C e8°C). Non congelare. 6.5 Natura e contenuto della confezione. Siringa di vetrotrasparente (vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell’ago ingomma e stantuffo di plastica. Le confezioni contengono 2, 4 o 12 siringhe

preriempite di Enbrel con 4, 8 o 24 tamponi con alcol. La copertura dell’ago contienegomma naturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo 4.4). Non tutte le confezionipotrebbero essere in commercio. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimentoe la manipolazione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinaledevono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge. Istruzioni perl’impiego e la manipolazione. Prima dell’iniezione bisogna attendere che la siringapre-riempita di Enbrel per mono-somministrazione raggiunga la temperaturaambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). La copertura dell’ago non deveessere rimossa mentre si attende che la siringa pre-riempita raggiunga latemperatura ambiente. La soluzione deve essere limpida o incolore o giallo chiaro epraticamente priva di particelle visibili. Istruzioni dettagliate per la somministrazionesono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione esomministrazione di un’iniezione di Enbrel”.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL60PH, Regno Unito.8. NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOEU/1/99/126/016, EU/1/99/126/017, EU/1/99/126/018.9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE.Data della prima autorizzazione: 3 Febbraio 2000.Data dell’ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005.10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO.Novembre 2007.Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito webdell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTOEnbrel 50 mg

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Indice

Reg. Trib. Milano n. 708 del 13-11-2006

Stampa: Tipografi ca Derthona, Tortona (AL)

Tiratura: 7.000 copie

Abbonamento annuale (4 numeri): € 70

Richiesta abbonamento: abbonamenti@psoriasisonline.info

Sito internet:

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Direttore scientifi co: Torello Lotti

Direttore editoriale: Corrado Trevisan

Direttore responsabile: Fernando Folini

Direzione, redazione e pubblicità:

Editoriale Fernando Folini

Il Battaglino, I-15052 Casalnoceto (AL)

Tel./ Fax +390131807001 r.a.

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Segreteria editoriale: Maria Chiara Panizza

Redazione: Enrica Ferrari

Progetto grafi co: Emanuela Reggiani

Impaginazione: TOTEM di Astolfi Andrea

© Editoriale Fernando Folini

Un marchio di - an imprint of

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. Editoriale Torello Lotti, Alberto Giannetti 4

. Aggiornamenti cliniciPsoriasi e sindrome metabolica Carlo Maria Rotella, Francesco Lotti 5Il ditranolo nella cura della psoriasi Catia De Felice, Enzo Berardesca 11Analoghi della vitamina D Michela Troiano, Marta Grazzini 14Gli inibitori topici della calcineurina nella terapia della psoriasi Elena Dall’Olio, Paolo Gisondi, Giampiero Girolomoni 17

. Case reportUn caso di psoriasi diffusa in paziente epilettica Alberto Ghilardi, Carlo Mazzatenta, Patrizia Martini 21Opportunità di impiego di etanercept anche nella psoriasi moderata Silvia Betti, Fabio Zanieri, Torello Lotti 25

. Esperienze nel territorioLa psoriasi: esperienza nel territorio su un progetto “pilota” riguardantei rapporti tra dermatologia e reumatologia Giorgio Filosa, Leonardo Bugatti, Rossella De Angelis 28Aggiornamenti sul programma PSOCARE 31

. Congress report21st World Congress of Dermatology Caterina Fabroni, Torello Lotti 36

. ReportIl trattamento con etanercept in bambini e adolescenti affetti da psoriasi volgare a placche Samantha Berti, Antonella Greco, Maurizio De Martino, Torello Lotti 38

. Il punto di vistaMara Maccarone, Presidente A.DI.PSO. 42

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Editoriale

Questo numero di Psoriasis è in buona parte dedicato a

lavori che si inseriscono nel ric-co filone di indagine delle con-dizioni cliniche fisiopatologiche a cavallo fra psoriasi e altre pa-tologie, che sta caratterizzando la ricerca clinica dell’ultimo pe-riodo. In apertura, un approfon-dimento clinico sui rapporti fra sindrome metabolica e psoriasi, finora indagati prevalentemen-te dai dermatologi, nonostante psoriasi e SM abbiano in comu-ne alcuni meccanismi fisiopato-logici. Le ipotesi di lavoro sono molteplici, e su queste gli autori richiamano l’attenzione di endo-crinologi e diabetologi per lo svi-luppo di nuove ricerche.Un esempio di attenzione a pa-tologie concomitanti e di colla-borazione fra diverse discipline specialistiche viene riferito nel-l’articolo su un progetto pilota ri-guardo ai rapporti fra psoriasi e reumatologia: pur calato su una definita area geografica, il lavo-ro giunge a conclusioni generali quando afferma che gli equivo-ci diagnostici sono frequenti, in assenza di una stretta collabo-razione fra dermatologo e reu-matologo.E ancora, in questo filone di multidisciplinarità si inquadra

il contributo su un caso di pso-riasi diffusa in una paziente epi-lettica, ma con una comorbilità complessa che comprendeva anche l’obesità e lo sviluppo di artropatia.Naturalmente anche in questo numero della rivista è stato da-to ampio spazio alle terapie: in particolare sono stati inclusi al-cuni contributi interessanti nella terapia topica, in quanto ritenia-mo utile attirare l’attenzione dei dermatologi non solo sulle for-me gravi di psoriasi, ma anche sul trattamento delle forme più lievi. Queste forme, che sono molto rilevanti per la qualità di vita dei pazienti e incidono sul-l’attività clinica quotidiana, meri-tano una grande attenzione da parte del dermatologo nel se-guire sia l’evoluzione nell’impie-go di molecole ben conosciute, sia le nuove acquisizioni della terapia. Un articolo è stato dedi-cato all’impiego del ditranolo in-corporato in pasta di zinco con o senza acido acetilsalicilico, un secondo agli analoghi della vita-mina D (calcipotriolo, tacalcitolo, calcitriolo), un terzo agli inibitori topici della calcineurina.Per quanto riguarda le terapie sistemiche di punta con farma-ci biologici, abbiamo fatto com-

Comorbilità in primo pianoTORELLO LOTTIDirettore U.O. Dermatologica ComplessaDirettore Centro Interuniversitario Università di Firenzee-mail: torello.lotti@unifi .it

ALBERTO GIANNETTIDirettore Clinica DermatologicaUniversità degli Studi di Modena e Reggio Emiliae-mail: giannetti.alberto@unimore.it

mentare da un dermatologo e da un pediatra i risultati recente-mente pubblicati di una ricerca sul trattamento con etanercept in bambini e adolescenti affet-ti da psoriasi volgare a placche: è il primo studio di fase 3 ran-domizzato e condotto in doppio cieco con placebo. I risultati ap-paiono soddisfacenti e riferisco-no di una risposta migliore che negli adulti.Inoltre, con l’approssimarsi del-la scadenza del primo ciclo del programma Psocare, abbia-mo ritenuto opportuno avviare un’indagine per raccogliere va-lutazioni da condividere con tut-ta la Comunità Scientifica sui ri-sultati raggiunti e segnalazioni sulle difficoltà incontrate. L’in-dagine, che sarà ulteriormente sviluppata nei prossimi numeri, è condotta con interviste ai re-sponsabili dei centri Psocare: in questa occasione Milano, Mo-dena e Reggio, e Bari.Vogliamo infine segnalare che il nostro sito Psoriasisonline (www.psoriasisonline.info) si è arricchito del nuovo servizio Psolink, che segnala i nuovi arti-coli sulla psoriasi pubblicati nel-le principali riviste italiane e in-ternazionali, permettendo di ac-cedere ai relativi abstract.

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Aggiornamenti clinici

Psoriasi e sindrome metabolicaPsoriasis is a common chronic cutaneous infl ammatory disorder, affecting mainly the skin. Metabolic syndrome is a clustering of cardiovascular and metabolic risk factors (hyperglycemia/ diabe-tes, abdominal obesity, hypertriglyceridaemia, low HDL choles-terol and hypertension), which identifi es subjects at high risk for diabetes and cardiovascular diseases. Several studies show in psoriatic patients a high prevalence of cardiovascular and meta-bolic risk factors. This study analyses how psoriasis and metabol-ic syndrome share a common physiopathological mechanism.

Parole chiave: psoriasi, sindrome metabolica, fattori di rischio cardiovascolari e metabolici, meccanismo fi siopatologico, pato-logia infi ammatoria cronicaKey words: psoriasis, metabolic syndrome, cardiovascular and metabolic risk factors, physiopathological mechanism, chronic infl ammatory disorder

CARLO MARIA ROTELLA*FRANCESCO LOTTI**

*Sezione di EndocrinologiaDipartimento di Fisiopatologia ClinicaUniversità di Firenzee-mail: c.rotella@dfc.unifi .it**SOD Endocrinologia-SOD Andrologia, Diabetologia e Malattie del MetabolismoDipartimento di Fisiopatologia ClinicaUniversità degli Studi di Firenzee-mail: fl ottimd@yahoo.it

Sindrome metabolica: defini-zione

La Sindrome Metabolica (SM) si identifica in un cluster di

molteplici alterazioni metabo-liche, circolatorie ed emocoa-gulative variamente fra sé ag-gregate, tali da determinare un incremento del rischio cardiova-scolare. La SM rappresenta og-gi un quadro clinico molto rile-vante e di interesse prioritario, sia in termini di morbilità che di mortalità ad essa correlata. Nel 1998 il WHO ha stabilito per la prima volta i criteri diagnostici per la SM: la presenza di diabete mellito (DM) in una delle sue for-me (DM2, IGT o IFG) oppure di in-sulino-resistenza (misurata come “uptake del glucosio <25 percenti-le durante clamp euglicemico ipe-rinsulinemico”), più almeno 2 del-

le seguenti condizioni: ipertensio-ne arteriosa (≥140/ 90 mmHg); ipertrigliceridemia (≥150 mg/ dl) e/ o basso colesterolo HDL (<35 mg/ dl M, <39 mg/ dl F); obe-sità centrale (BMI ≥30 kg/ m2 e/ o WHR >0,90 M/ 0,85 F); microal-buminuria (AER ≥20 μg/ min e/ o albuminuria/ creatinuria ≥20 mg/ g) (1).Dopo che NCEP-ATP III (Natio-nal Institutes of Health 2001) (2) ha proposto un diverso tipo di criterio diagnostico, è diventato più semplice poter porre una dia-gnosi di SM a livello ambulato-riale. Infatti, questo criterio si ba-sa sulla coesistenza di almeno 3 dei seguenti dati clinici: circonfe-renza vita ≥88 cm per le donne e 102 cm per gli uomini, pressione arteriosa ≥130/ 85 mmHg o tera-pia in atto, trigliceridi ≥150 mg/ dl,

glicemia a digiuno ≥110 mg/ dl, HDL <50 mg/ dl per le donne e <40 mg/ dl per gli uomini. L’incidenza della SM è in costan-te aumento e appare particolar-mente in crescita nei sogget-ti già a partire dai 50 anni. Vie-ne generalmente asserito che la prevalenza della SM negli Sta-ti Uniti è pari al 23-24%; tutta-via, non è corretto fornire il dato medio, dal momento che la pre-valenza della SM aumenta con l’età. Nella fascia di età dai 20 ai 29 anni è inferiore al 10%, nella fascia 40-49 si attesta attorno al 20%, mentre nella fascia 60-69 raggiunge il 45%. Per ricordar-si la prevalenza della SM basta quindi sottrarre 20 all’età (3).Su 3127 (1761 di sesso femmi-nile, 1366 di sesso maschile) abitanti dei comuni di Firenze e

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Bagno a Ripoli (studio FIBAR), senza storia nota per DM, di età compresa tra 30 e 75 anni, parte-cipanti a uno studio di screening per DM, è stata calcolata una prevalenza del 17,6% di SM se-condo i criteri NCEP-ATP III (4).Nel 2004, l’American Diabe-tes Association ha proposto di abbassare il valore soglia del-la glicemia, nei criteri propo-sti dal NCEP-ATP III, da 110 a 100 mg/ dl (5).Più tardi, l’International Diabetes Federation colloca come fulcro diagnostico della SM l’adiposi-tà viscerale, abbassando la so-glia della circonferenza vita da 102 a 94 per gli uomini e da 88 a 80 per le donne. È possibile fare diagnosi di SM in presenza di adiposità viscerale più 2 del-le seguenti condizioni: trigliceri-demia ≥150 mg/ dl o trattamento specifico in atto per dislipidemia; colesterolo HDL ≤40 mg/ dl negli uomini e ≤50 mg/ dl nelle donne o trattamento specifico in atto per dislipidemia; valori di pres-sione sistolica ≥130 mmHg o di pressione diastolica ≥85 mmHg, o trattamento antipertensi-vo in atto; glicemia a digiuno ≥100 mg/ dl o DM2 già diagno-sticato (6). Con questi nuovi cri-teri la prevalenza della SM, valu-tata sulla popolazione dello stu-dio FIBAR, salirebbe da 17,6 a 29,7%, con una prevalenza del 51,9% nella fascia di età tra i 60 e i 69 anni (4).Ma è veramente utile porre una diagnosi attraverso i criteri pro-posti? Reaven, in un recente articolo (7), rivaluta l’utilità dei criteri diagnostici proposti dal NCEP-ATP III, ponendo nuova-mente al centro della problemati-ca della SM l’insulino-resistenza. Indipendentemente dal fatto che si utilizzi lo stato di insulino-resi-stenza per porre la diagnosi, è indubbio che quest’ultima gioca un ruolo determinante nella pa-togenesi della SM. Inoltre, negli ultimi anni, abbiamo compreso come esista un complesso rap-

porto fra insulino-resistenza e adiposità viscerale. In conclusione, benché vi sia-no ancora delle incertezze sul-la precisa definizione dei crite-ri diagnostici per la SM, questa rappresenta un valido elemento unificante per identificare quei pazienti a più elevato rischio cardiovascolare. Inoltre, la pri-ma proposta dei criteri diagno-stici della SM del NCEP-ATP III (2) si sono rivelati i più efficaci nel predire la comparsa di DM in quei pazienti con SM che an-cora non avevano sviluppato la malattia diabetica (4).

Dall’obesità al diabete mellito di tipo 2: meccanismi fisiopa-tologici della sindrome meta-bolicaNelle ultime decadi la preva-lenza dell’obesità è aumenta-ta drammaticamente in tutto il mondo, non soltanto nei pae-si industrializzati, ma anche in quelli in via di sviluppo. Le prin-cipali complicanze metaboliche dell’obesità sono rappresenta-te dall’insulino-resistenza e dal diabete mellito di tipo 2 (DM2), patologia, quest’ultima, la cui prevalenza è in rapido aumen-to a livello mondiale. Un incre-mento del peso corporeo è ge-neralmente associato a un au-mento del rischio di sviluppare affezioni metaboliche adipe-correlate che, oltre al DM2, so-no rappresentate principalmen-te dall’ipertensione, dall’iperlipo-proteinemia e dall’aterosclerosi. L’insieme di questi fattori costi-tuisce appunto il core della sin-drome metabolica. Il paradigma del grasso viscerale fornisce le basi per identificare un proces-so fisiopatologico unificante, che permetta di comprendere come un aumento della massa grassa si associ, nei pazienti su-scettibili, a una disfunzione degli adipociti e in che modo le altera-zioni patologiche della funzione adipocitaria (“adipepatia”) sia-no maggiormente associate al-

lo sviluppo di affezioni metabo-liche correlate a un eccesso di massa grassa, piuttosto che al-l’incremento della massa grassa stessa. Sono ad oggi noti alcu-ni meccanismi patogenetici co-muni all’obesità e al DM2. È sta-to ampiamente dimostrato che un’alterazione del metabolismo degli acidi grassi non esterifica-ti (non-esterified fatty acids, NE-FA) può contribuire alla condi-zione di insulino-resistenza os-servata nei soggetti con obesità viscerale. Gli adipociti intra-ad-dominali ipertrofici sono caratte-rizzati da uno stato iperlipolitico resistente agli effetti anti-lipoliti-ci dell’insulina (8). Ne deriva un aumento del flusso dei NEFA verso il fegato che può compro-mettere il metabolismo epatico, inducendo un’aumentata produ-zione epatica di glucosio. L’insu-lino-resistenza epatica è asso-ciata a una ridotta degradazione dell’apolipoproteina B e a un’au-mentata produzione di lipopro-teine ricche in triacilglicerolo. Nell’uomo, sebbene esista una correlazione tra l’accumulo di grasso viscerale e il flusso porta-le di NEFA al fegato, la maggior parte dei NEFA del circolo por-tale deriva dalla circolazione si-stemica. Ciò suggerisce che altri fattori possano contribuire all’al-terazione del profilo metabolico nei pazienti con obesità viscera-le (9). È stato dimostrato che il tessuto adiposo non rappresen-ta solamente un tessuto implica-to nello stoccaggio e nella mo-bilizzazione dei lipidi, ma anche un importante organo endocrino che rilascia numerose citochine, tra cui molecole proinfiammato-rie come l’interleuchina 6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale α (Tumor Necrosis Factor-alfa, TNFα). È stato dimostrato che nell’obesità è presente un’infil-trazione macrofagica del tessu-to adiposo, che potrebbe con-tribuire al profilo infiammatorio che caratterizza i pazienti con obesità viscerale (10, 11).

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I pazienti obesi caratterizzati da un eccesso di adipe viscerale presentano elevati livelli di pro-teina C reattiva, associata a un incremento dei valori di IL-6 e TNFα e a ridotte concentrazioni di adiponectina (12, 13). Sebbe-ne bassi livelli di adiponectina si riscontrino frequentemente nei soggetti con obesità viscerale, non è noto il motivo per cui que-sta adipochina rivesta un ruolo centrale nell’alterato profilo del rischio metabolico dei pazienti con obesità viscerale. Comun-que, dati recenti concordano sull’importante funzione endo-crina che svolge il grasso visce-rale, non soltanto determinando un’alterazione del metabolismo dei NEFA, ma anche uno stato proinfiammatorio che potrebbe contribuire all’insulino-resisten-za e all’alterazione dell’omeo-stasi glucidica dei pazienti con obesità viscerale (14). Un’altra ipotesi è che l’eccessivo accu-mulo di grasso intra-addominale rappresenti un indicatore dell’in-capacità relativa del tessuto adi-poso sottocutaneo di agire co-me un “pozzo di energia”, quan-do un soggetto deve gestire un eccessivo introito energetico e/ o un ridotto consumo energetico. Il deficit relativo del tessuto adi-poso sottocutaneo nello stocca-re l’energia in eccesso può risul-tare in un accumulo di adipe in sedi anomale, quali il fegato, i muscoli scheletrici, il cuore e an-che le cellule pancreatiche di ti-po beta, fenomeno descritto co-me deposizione ectopica di adi-pe (15). In accordo con questa ipotesi è l’evidenza sperimen-tale che alcuni modelli murini transgenici, che sono essenzial-mente privi di grasso a causa dell’espressione della proteina A-ZIP/ F-1 (che blocca l’attività di molti fattori di trascrizione), mo-strano anche insulino-resisten-za epatica e muscolare e posso-no sviluppare il DM2 (16). Così, lo stato dislipidemico di insulino-resistenza dei pazienti con sin-

drome metabolica può essere solo parzialmente spiegato dalle peculiari proprietà metaboliche ed endocrine del tessuto adipo-so viscerale.Un’eccessiva quantità di adipo-citi è associata a una compro-missione della sensibilità insuli-nica: questo aspetto rappresenta un punto chiave della sindrome metabolica. Quest’ultima, come già sottolineato, è un insieme di fattori di rischio cardiovascolari e metabolici quali il DM2, l’iper-tensione, la dislipidemia. Tali fat-tori risultano tutti peggiorati dalla concomitante presenza dell’obe-sità viscerale e tutti contribuisco-no a incrementare il rischio car-diovascolare osservato in questi pazienti. Accanto alla secrezio-ne di FFA, gli adipociti secerno-no sostanze che contribuiscono all’insulino-resistenza periferica, le adipochine. Tra queste, l’adi-ponectina, RBP4, TNFα e IL-6 giocano un ruolo chiave nell’uo-mo, sia in modo diretto che attra-verso l’attivazione di risposte in-fiammatorie. I sistemi metabolico e immunologico sono fondamen-tali per la sopravvivenza. Per ta-le motivo, la risposta immunitaria e l’omeostasi metabolica sono altamente integrate e la funzio-ne dell’una dipende dall’altra. Complessivamente, l’obesità, il DM2 e le patologie cardiova-scolari rappresentano la princi-pale minaccia attuale per la sa-lute e il benessere globale (17). Il collegamento tra infiammazio-ne e diabete è stato stabilito, ma la sua natura non è ancora no-ta. L’obesità, l’infiammazione e l’insulino-resistenza rappresen-tano i principali aspetti del DM2. In uno studio condotto da Flier et al. è stata identificata come anello del collegamento tra obe-sità e DM2 la via di segnalazio-ne associata ai Toll-Like Recep-tor 4 (TLR4), attivati dagli acidi grassi. Tali recettori modulano gli eventi infiammatori e l’insuli-no-resistenza negli organi peri-ferici. TLR4 rappresenta il recet-

tore dei lipopolisaccaridi e gioca un ruolo chiave nell’immunità in-nata. La stimolazione del TLR4 determina l’attivazione di vie di segnalazione proinfiammatorie e induce l’espressione di citochi-ne in un’ampia varietà di cellule. Le vie di segnalazione infiam-matorie sono attivate nei tessu-ti di modelli di obesità sia anima-li che umani e giocano un ruolo importante nell’insulino-resisten-za correlata all’obesità. Ciò po-trebbe suggerire che TLR4 rap-presenti un punto di legame tra nutrizione, lipidi e infiammazio-ne e che il sistema immunitario innato partecipi alla regolazione del bilancio energetico e dell’in-sulino-resistenza in risposta alle alterazioni delle condizioni nutri-zionali (18). I toll-like receptor co-me i TLR4 sono importanti nella modulazione della nostra rispo-sta immunitaria innata nei con-fronti dei batteri patogeni. Shi et al. suggeriscono che i TLR4 at-tivino un processo infiammato-rio in seguito all’esposizione a determinati grassi assunti con la dieta, che sono in qualche modo erroneamente confusi con i lipidi della parete batterica. I TLR4 dei macrofagi presenti nel tessuto adiposo mediano il rilascio di ci-tochine proinfiammatorie, che a loro volta causano resistenza al-l’insulina nel muscolo e probabil-mente in altri tessuti. Questi dati suggeriscono che i TLR4 posso-no rappresentare un’importante componente del legame esisten-te tra obesità e infiammazione, insulino-resistenza e DM2. Inol-tre, i TLR4 potrebbero giocare un ruolo nel sistema nervoso cen-trale, dove sembrano modulare l’introito di cibo in risposta a bat-teri patogeni e a determinati lipidi assunti con la dieta (19). Dati re-centi suggeriscono che il grasso viscerale sia un importante sede di secrezione di IL-6 e suggeri-scono un potenziale legame tra il grasso viscerale e la flogosi siste-mica, in soggetti con obesità ad-dominale. Infatti, i valori plasma-

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tici di TNFα, resistina, MCP-1 e adiponectina sono risultati simili nei campioni prelevati sia dalla vena porta che dall’arteria radia-le dei soggetti obesi (20). È noto che gli adipociti rilasciano un’am-pia varietà di fattori che possono contribuire allo stato proinfiam-matorio caratteristico dell’obe-sità. Questa funzione secretiva è ritenuta essere la base delle complicanze associate all’obe-sità, quali il DM2 e l’aterosclero-si. La secrezione di leptina, IL-6, IL-8, TNFα, MCP-1, IP-10, MIP-1 beta, G-CSF, IL-1ra è correlata positivamente con le dimensio-ni della cellula adiposa. Dati re-centi suggeriscono in modo chia-ro che la dimensione dell’adipo-cita rappresenta un’importante determinante della secrezione di adipochine. Apparentemente, esiste una diversa espressione dei fattori pro- e antinfiammato-ri in rapporto all’aumento del-le dimensioni dell’adipocita, con una prevalenza delle adipochine proinfiammatorie, principalmente dovuto allo stato di disregolazio-ne delle cellule ipertrofiche (21). L’aumentato “turnover” degli aci-di grassi liberi interferisce con il metabolismo del glucosio intra-cellulare nel muscolo e gli FFA esercitano un effetto lipotossico sulle cellule beta pancreatiche. Comunque, il primo passo per combattere l’insulino-resistenza e prevenire lo sviluppo del DM2 è rappresentato, nei soggetti so-vrappeso, dal calo ponderale, ot-tenuto prevalentemente attraver-so l’attività fisica. Il DM2 è carat-terizzato dall’insulino-resistenza e dalla compromissione della se-crezione insulinica. L’incapacità di aumentare la secrezione insu-linica quando richiesto conduce allo sviluppo dell’IGT, e l’esauri-mento della secrezione insulini-ca conduce al diabete conclama-to. Infatti, alla diagnosi, i sogget-ti con DM2 sono caratterizzati da una riduzione della funzione del-le cellule beta pari al 50% (22). Si deve infine considerare che

l’insieme di queste osservazioni può e deve influenzare le scel-te terapeutiche nei pazienti con DM2, specie se sovrappeso od obesi (23).

Psoriasi e sindrome metaboli-ca: meccanismi fisiopatologi-ci comuniLa psoriasi è una malattia in-fiammatoria cronica immunome-diata di grande rilevanza socia-le, perché ha un’elevata preva-lenza nella popolazione (2-3%) e perché, soprattutto nelle sue forme più gravi, può compro-mettere notevolmente la quali-tà di vita del paziente (24). Nella patogenesi della psoriasi è im-plicata un’alterazione del siste-ma immunologico e una disre-golazione citochinica (25).Recentemente, è stato dimo-strato come la psoriasi si associ anche ad altre condizioni pato-logiche, sia metaboliche, come l’obesità, la dislipidemia e il DM, che conferiscono al paziente un aumentato rischio cardiovasco-lare (26-28), sia infiammatorie, come le malattie infiammatorie croniche intestinali (29). È stato ipotizzato che non vi sia una net-ta distinzione tra patologie me-taboliche e infiammatorie, e che il collegamento fra tutte queste patologie sia rappresentato dal-la presenza di uno stato infiam-matorio cronico che è possibile identificare, indipendentemente, nelle diverse patologie elenca-te. Patologie classificate come cutanee, metaboliche o infiam-matorie sarebbero tutte asso-ciate alla presenza di uno stato infiammatorio cronico e potreb-bero influenzarsi vicendevol-mente (30, 31). Come la psoria-si, anche la SM è caratterizzata da uno stato di flogosi sistemica cronica. È stato osservato co-me, impiegando i criteri utilizza-ti per definire la SM, questi pre-sentino meccanismi fisiopatolo-gici comuni con la psoriasi. Grasso viscerale e dislipide-mia. Molti autori sostengono

che uno degli elementi fonda-mentali alla base della SM sia il tessuto adiposo viscerale, con-siderato come un organo endo-crino diffuso in grado di secer-nere adipochine che possono promuovere l’infiammazione, determinare importanti modifi-cazioni metaboliche e agire ne-gativamente sull’endotelio va-scolare (31, 32). L’adiposità vi-scerale si associa ad aumentati livelli di TNFα, IL-6, PAI-1. Ele-vati livelli di TNFα si associa-no alla presenza di insulino-re-sistenza, con incremento del rischio aterosclerotico. Elevati li-velli di IL-6 inducono insulino-re-sistenza, promuovono l’espres-sione di molecole di adesione, inducono il rilascio epatico di fi-brinogeno e di proteina C reat-tiva, incrementano l’effetto pro-coagulante delle piastrine, fa-vorendo anche in questo caso l’aterosclerosi (31). L’aumento del rischio aterosclerotico può essere parzialmente spiegato dall’alterazione del metabolismo lipidico associato alla psoriasi, caratterizzato dall’incremento della glicemia, della lipoproteina a e dei trigliceridi e dalla riduzio-ne dei livelli plasmatici di HDL (33). Psoriasi e aterosclerosi so-no entrambe patologie infiam-matorie con un meccanismo fi-siopatologico simile, caratteriz-zato dalla presenza di citochine proinfiammatorie e mediate dai linfociti T. Numerosi fattori, qua-li l’apolipoproteina E (ApoE), il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), sICAM, IL-8, il recettore solubile dell’inter-leuchina 2 (sIL-2R) e TNFα, so-no elevati nel siero dei pazienti affetti da psoriasi (34). L’ApoE, in particolare, esplica un ruolo centrale nel metabolismo lipo-proteico e il suo incremento nei pazienti psoriasici indica un’al-terazione nel metabolismo delle lipoproteine (35). Inoltre, è stato documentato che il profilo disli-pidemico associato alla psoriasi è in grado di modificare la fun-

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zionalità delle cellule dendriti-che cutanee (36). Ipertensione arteriosa. Alti li-velli pressori sono di frequente riscontro nel paziente psoriasi-co. L’ipertensione arteriosa ri-sulta associata sia alla psoriasi di per sé, specialmente se gra-ve (26), sia all’impiego di farma-ci utilizzati nel trattamento della psoriasi, come la ciclosporina, il cui principale effetto collaterale è l’incremento della pressione arteriosa (37). Iperglicemia. È da tempo nota la stretta correlazione che esiste tra DM e psoriasi (26-28). Si ipo-tizza che tale associazione pre-senti meccanismi fisiopatologi-ci diversi nella correlazione con diabete mellito tipo 1 e tipo 2. La psoriasi è una malattia in-fiammatoria cronica cutanea im-munomediata e, come tale, può associarsi ad altre patologie au-toimmuni, come il diabete melli-to tipo 1 (38). I meccanismi alla base dell’as-sociazione tra psoriasi, DM2, in-sulino-resistenza sono invece ancora poco chiari. Lo sviluppo di DM2 e/ o insulino-resistenza nei pazienti psoriasici può deri-vare da alterazioni metaboliche che si verificano in corso di ma-lattia, oppure correlarsi all’au-mento dell’indice di massa cor-porea spesso rilevabile in questi pazienti (26, 27, 30, 31). Tutta-via, l’insorgenza del DM2 po-trebbe essere causato anche dall’azione di farmaci comune-mente impiegati nel trattamento della psoriasi, quali per esempio i corticosteroidi (39). Queste ipo-tesi sono ancora da dimostrare, mentre possiamo affermare con certezza che la suscettibilità ge-netica gioca un ruolo fondamen-tale nell’instaurarsi dell’una e dell’altra malattia (38).

Prevalenza dei fattori di ri-schio cardiovascolare nei pa-zienti con psoriasiIn un recente studio è stata in-dagata la prevalenza dei fattori

di rischio cardiovascolare in ol-tre 130 000 pazienti con psoria-si. I soggetti studiati sono stati distinti in tre gruppi: con psoria-si “grave”, se affetti da psoriasi e sottoposti a terapia sistemica; con psoriasi “lieve-moderata”, se affetti da psoriasi e non sottopo-sti a terapia sistemica; non affet-ti da psoriasi (controlli). I pazienti sono stati classificati come por-tatori di fattori di rischio se affet-ti da DM, ipertensione, dislipide-mia, obesità o se fumatori. Sono stati identificati 127 706 pazien-ti con psoriasi lieve-moderata e 3854 con psoriasi grave. La pre-valenza dei fattori di rischio car-diovascolare nei pazienti con psoriasi grave, psoriasi lieve-mo-derata e non affetti da psoriasi è risultata rispettivamente: diabete mellito 7,1%, 4,4%, 3,3%; iper-tensione 20%, 14,7%, 11,9%; dislipidemia 6%, 4,7%, 3,3%; obesità 20,7%, 15,8%, 13,2%; fumo 30,1%, 28%, 21,3%. I pa-zienti con psoriasi lieve-modera-ta hanno mostrato maggiori od-ds ratio dopo aggiustamento per diabete mellito (odds ratio [OR], 1,13; 95% intervallo di confiden-za [CI], 1,08-1,18), ipertensio-ne (OR 1,03; 95% CI 1,01-1,06), dislipidemia (OR 1,16; 95% CI 1,12-1,21), obesità (OR 1,27; 95% CI 1,24-1,31) e fumo (OR 1,31; 95% CI 1,29-1,34), rispetto ai controlli. I pazienti con psoria-si grave hanno mostrato maggio-ri odds ratio dopo aggiustamen-to per diabete mellito (OR 1,62; 95% CI 1,3-2,01), obesità (OR 1,79; 95% CI 1,55-2,05) e fumo (OR 1,31; 95% CI 1,17-1,47), ri-spetto ai controlli. Inoltre, DM2 (OR 1,39; 95% CI 1,22-1,58) e obesità (OR 1,47; 95% CI 1,32-1,63) presentavano maggiore prevalenza nei pazienti con pso-riasi grave che in quelli con pso-riasi lieve-moderata (26).In altri due recenti studi (28, 30) è stata indagata la prevalenza del-la SM nei pazienti con psoriasi: in entrambi gli studi è stata os-servata una maggiore prevalen-

za di SM nei pazienti con psoria-si che in quelli non affetti, pari a 30,1% versus 20,6% (OR 1,65; 95% CI 1,16-2,35; P = 0,05) nel primo studio (28) e presentando maggiore prevalenza di SM nei pazienti con psoriasi nel secon-do studio (OR = 5,29) (30).

ConclusioniDa quanto detto emerge che so-no molti gli studi eseguiti e tut-tora in corso che stanno inda-gando l’associazione esistente tra SM e psoriasi. È possibi-le osservare come tali studi, in letteratura, siano principalmen-te condotti da dermatologi, piut-tosto che da endocrinologi e/ o diabetologi, e che sono molti i lavori in cui è stata studiata l’as-sociazione tra fattori di rischio cardiovascolare e/ o SM e pso-riasi mediante un’indagine con-dotta su una popolazione di pa-zienti con psoriasi, mentre non è vero l’opposto. Non vi sono al momento in letteratura stu-di atti a indagare l’associazione tra SM e psoriasi in una popo-lazione di pazienti con SM; non è stata indagata la prevalenza della psoriasi nei pazienti con SM oppure con uno o più fattori di rischio cardiovascolare. Rite-niamo dunque che sarebbe au-spicabile, da parte del mondo medico, e soprattutto endocri-nologico e diabetologico, inda-gare tale aspetto, data la gran-de rilevanza sociale e l’impatto sulla qualità di vita del sogget-to con l’una, l’altra o entrambe le affezioni, al fine di identifica-re un approccio diagnostico e un percorso terapeutico comu-ne che tratti le due patologie co-me integrate, come un’entità fi-siopatologica unica.

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Aggiornamenti clinici

Il ditranolo nella cura della psoriasiDithranol, also known as anthralin, has been a mainstay in the treatment of plaque psoriasis for more than ten decades. It may be used in different formulations (ointment, paste or cream) and application schemes. Although dithranol therapy is safe and ef-fective, the irritant response of perilesional and uninvolved skin is a serious limitation. However, short application periods (“short contact therapy”) increase its bioavailability while decreasing the side effects.

Parole chiave: psoriasi a placche, ditranolo, proprietà antiprolife-rativa, proprietà antinfi ammatoriaKey words: plaque psoriasis, dithranol, antiproliferative property, anti-infl ammatory property

CATIA DE FELICEENZO BERARDESCA

Istituto Dermatologico San Gallicano - Romae-mail: berardesca@berardesca.it

Introduzione

Nel 1916 Galewsky e Unna introdussero nella pratica

clinica il ditranolo (1,8-dihidroxy-9-anthrone, antralina) e per de-cadi rappresentò uno dei più ef-ficaci agenti utilizzati per il trat-tamento della psoriasi a placche (figura 1). Il vantaggio maggio-re del ditranolo era quello di non possedere effetti collaterali a lungo termine e ciò ne permette-va l’utilizzo per la terapia di lun-ga durata (1).

Nel regime di Ingram, il ditrano-lo in pasta di Lassar veniva ap-plicato sulle placche psoriasiche associato alla balneoterapia a base di catrame e alla fototera-pia mediante raggi ultravioletti B (UVB). La descrizione originale del regime di Ingram prevede-va il trattamento una volta ogni 24 ore, anche se alcuni derma-tologi ne preferivano l’utilizzo due volte al giorno (1, 2).

Meccanismo d’azioneIl ditranolo è stato per molto tempo utilizzato empiricamen-te e solo 10 anni fa si iniziò a caratterizzare l’effetto terapeu-tico della molecola (3). È de-scritto che il ditranolo possiede nella psoriasi sia proprietà an-tiproliferativa (4), nei confronti dei cheratinociti umani, sia an-tinfiammatoria (5, 6); tuttavia, induce infiammazione nella cu-te sana (7). Tale agente ripristi-

na i processi di proliferazione cellulare, a livello dell’epidermi-de, e di cheratinizzazione, ridu-cendo l’attività mitotica dell’epi-dermide iperplasica. Studi in vi-tro hanno dimostrato la capacità del ditranolo di prolungare la profase mitotica dei cheratino-citi e dei leucociti, mentre stu-di in vivo hanno dimostrato che tale agente inibisce la sintesi di DNA e aumenta il rilascio del-le specie reattive dell’ossigeno, favorendo i processi metabolici ossidativi. Gli effetti antiprolife-rativi e antinfiammatori eserci-tati dal ditranolo dipendono dal-la sua azione riducente e con-seguente formazione di radicali liberi del ditranolo e di radicali dell’ossigeno, responsabili di tali effetti (7-9). Studi in vitro riporta-no che il ditranolo inibisce il rila-scio di IL-6, IL-8 e TNFα da par-te dei monociti umani, ma non di IL-1 (10). Inoltre, le specie reat-Fig. 1 Struttura chimica del ditranolo

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tive intermedie dell’ossigeno (ROIS), prodotte in vivo duran-te l’auto-ossidazione del ditra-nolo, sono considerate media-tori della risposta infiammatoria (11). Uno studio di Schmidt et al. riporta che il ditranolo attiva il fattore di trascrizione NF-κB, un regolatore della trascrizione genica che ha un ruolo centrale nella risposta immune e infiam-matoria (12).L’effetto down-regolatore del-l’espressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGF) sulle cellule epidermiche contribuisce all’azione antipso-riasica del ditranolo. Inoltre, ta-le agente induce una riduzione dose-dipendente del legame di EGF (13).È noto che il ditranolo interferi-sce con l’attivazione di vari enzi-mi che presentano valori aumen-tati nello stadio iperproliferativo della psoriasi, tra cui l’ornitina-decarbossilasi, glucosio-6-fosfa-to deidrogenasi, protein-chinasi C e lipo-ossigenasi (14).Dalla rapida foto-ossidazione e auto-ossidazione del ditranolo ne deriva la formazione di an-traquinoni, dimeri dell’antralina, e specie reattive dell’ossigeno (ROS), queste ultime prodotte in seguito all’applicazione topi-ca dell’agente (15). È dimostra-to che tali ROS sono coinvolti nell’attivazione di mitogen-ac-tivated protein-chinasi seletti-vi (MAPK) nella traduzione dei segnali, tra cui la cascata del C-jun-N-terminal chinasi (JNK) (16). La JNK, o cascata del-la protein-chinasi attivata dal-lo stress (SAPK), è attivata da una serie di stimoli dipendenti dallo stress che includono le ra-diazioni UV, endotossine, squi-librio osmotico e citochine (17). La JNK è inoltre richiesta nella regolazione della proliferazione cellulare e nell’apoptosi (18).La modulazione dell’attivazione di JNK indotta dal trattamento topico con ditranolo sembra es-sere un importante effetto tera-

peutico nella fase di remissione della placca psoriasica, asso-ciata alla scomparsa dei linfoci-ti infiltrati nella placca stessa e all’inibizione della proliferazione cheratinocitaria (19).

IndicazioniL’indicazione principale del di-tranolo è per il trattamento della psoriasi volgare a placche. Inol-tre, è considerato una terapia di seconda scelta per il trattamen-to della psoriasi guttata. La te-rapia tradizionale con ditranolo prevede concentrazioni iniziali allo 0,05-1%, incorporate in pa-sta di zinco in un’unica sommi-nistrazione topica giornaliera. L’eventuale aggiunta dell’acido salicilico all’1 e al 2% avviene per prevenire l’auto-ossidazio-ne. Durante il trattamento topico con il ditranolo, la concentrazio-ne viene aumentata con incre-menti settimanali che arrivano al 5%.Sono stati proposti regimi alter-nativi, tra cui la terapia short-contact, che prevede alte con-centrazioni di ditranolo (>1%) in crema, applicato sulle lesio-ni per un periodo di tempo bre-ve, da 5 a 30 minuti, e poi rimos-so (20). I tempi di applicazione vengono aumentati settimanal-mente fino alla risoluzione del-le lesioni. La terapia short-con-tact è stata anche impiegata con successo clinico in associazio-ne alla fototerapia UVB (regime di Ingram) oppure alla PUVA-te-rapia. La durata di applicazione dei preparati a base di ditrano-lo (short-contact regimen) ne ha aumentato la bio-disponibilità nella psoriasi a placche con mo-desti effetti collaterali e riduzio-ne, inoltre, degli effetti sulla cute sana (21).Uno studio di MacLennan e Hel-lier su 2120 pazienti trattati topica-mente con ditranolo ha evidenzia-to una percentuale di remissione del 95% in 15,2 giorni in media. Altri studi hanno mostrato risultati positivi in 11-25 giorni (22).

La penetrazione di ditranolo at-traverso l’epidermide è aumen-tata dall’utilizzo di un veicolo li-pofilo. Kammerau et al. hanno dimostrato che la massima con-centrazione epidermica avviene tra i 60 e i 300 minuti (23). Per-tanto, si ipotizzava che l’applica-zione due volte al giorno deter-minasse risultati migliori e una risposta più rapida. Alcuni studi hanno investigato sugli effetti del ditranolo, variando le frequenze dell’applicazione. L’utilizzo me-diante il metodo short-contact, due volte al giorno, descritto da Statham e Rowell non ha eviden-ziato differenze statisticamente significative con altri gruppi in cui si variavano le frequenze di applicazione (una volta al gior-no) nell’ottenimento della remis-sione (24); mentre l’incremento della concentrazione di ditrano-lo è responsabile dell’aumenta-ta irritabilità dimostrata. La sen-sazione di bruciore, indotta dal ditranolo, è ampiamente descrit-ta come dipendente dalle sue concentrazioni e dal tipo di cu-te del paziente. La relazione do-se-risposta è stata confermata da Parslew e Freidmann, i qua-li hanno dimostrato che applica-zioni ripetute di concentrazioni subirritanti dell’agente inibisco-no la risposta irritante (25).

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Aggiornamenti clinici

Analoghi della vitamina D

MICHELA TROIANO*MARTA GRAZZINI**

*Dipartimento di Scienze DermatologicheUniversità degli Studi di Firenze

e-mail: michela.troiano@yahoo.it**Centro Interuniversitario di Dermatologia

Biologica e Psicosomaticae-mail: grazzini@gmail.com

The vitamin D endocrine system is implicated in numerous bio-logical activities throughout the body. The breadth and magnitude of vitamin D activity suggest potential therapeutic applications for the treatment of several diseases and disorders, including hyper-proliferative diseases and immune dysfunctions. Published data are reviewed on the pharmacology, effi cacy and tolerability of vitamin D analogues in the treatment of psoriasis. Vitamin D ana-logue monotherapy is more effective than placebo and as effec-tive as topical corticosteroids in the treatment of mild psoriasis. Vitamin D analogues are also highly effective and well tolerated treatments used in combination or in alternating regimen with corticosteroids.

Parole chiave: psoriasi, vitamina D, calcipotriolo, tacalcitolo, cal-citrioloKey words: psoriasis, vitamin D, calcipotriol, tacalcitol, calcitriol

La vitamina D è un composto a struttura steroidea, prodot-

to a livello cutaneo a partire dal 7-deidrocolesterolo. Nella die-ta è reperibile la forma naturale (vitamina D3, colecalciferolo) e la forma di derivazione vegeta-le (vitamina D2, ergocalciferolo o calciferolo). La vitamina D co-stituisce in effetti un pro-ormone che serve da precursore per va-ri metaboliti fisiologicamente at-tivi: essa viene inizialmente os-sidrilata nel fegato a 25-idros-sivitamina D e nel rene viene ulteriormente trasformata in altri metaboliti. Dei metaboliti natura-li, soltanto la forma di 25-OH-vi-tD (calcifediolo) e 1,25-OH-vitD (calcitriolo) è disponibile per uso clinico.La vitamina D3 è fisiologica-mente implicata nella regolazio-

ne dei livelli di calcio e di fosfo-ro nel plasma, determinando il riassorbimento del calcio dai re-ni e dall’intestino e la mobilizza-zione del calcio dalle ossa. Gli effetti biologici del calcitriolo so-no mediati dal legame con uno specifico recettore intracellulare della famiglia dei recettori steroi-dei (VDR). A livello nucleare, tramite la via genomica, il complesso ormo-ne-recettore induce la sintesi di proteine deputate al trasporto del calcio; nel citoplasma deter-mina effetti non mediati dalla via genomica, quali l’aumento del calcio intracellulare e l’attivazio-ne di enzimi calcio-dipendenti. Il recettore VDR regola nume-rose funzioni, compresa la pro-liferazione e la differenziazione cellulare, e si ritrova in numero-

se cellule e tessuti tra cui fibro-blasti e cheratinociti. Attraverso il legame con questo recettore il calcitriolo modula i fattori di cre-scita epidermici e la risposta in-fiammatoria.L’uso della forma naturale di vi-tamina D (calcitriolo) in campo terapeutico è stato però forte-mente limitato dalla potente at-tività calcemica di questo ormo-ne. Nel 1985, è stato introdotto nel trattamento delle forme di psoriasi lieve e moderata il pri-mo analogo della vitamina D, il calcipotriolo. Successivamente, anche altri analoghi sono sta-ti studiati, dimostrando che tali molecole sono in grado di espli-care gli stessi effetti nella regola-zione della proliferazione e della differenziazione cellulare, come la forma naturale della vitamina,

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senza tuttavia influenzare il me-tabolismo calcio-fosforo (1).Gli analoghi della vitamina D sono oggi largamente impiega-ti soprattutto nel trattamento to-pico della psoriasi e, per via si-stemica, nella soppressione del paratormone (PTH) in corso di iperparatiroidismo secondario a insufficienza renale cronica. Nuove prospettive per l’uso degli analoghi della vitamina D si so-no aperte anche in campo onco-logico, per la capacità intrinse-ca della vitamina D di regolare la proliferazione e la differenzia-zione cellulare. Sembra, inoltre, che tali molecole agiscano ini-bendo l’espressione del mRNA per i geni di c-fos e c-myc, che codificano per proteine leganti il DNA implicate nella proliferazio-ne cellulare. In questo modo ini-birebbero la produzione di IL-8 indotta dal TNF e, attraverso un meccanismo dose-dipendente, anche la produzione di IL-3.Gli analoghi della vitamina D at-tualmente in uso in Italia per il trattamento della psoriasi sono tre: calcipotriolo, tacalcitolo e calcitriolo.Il calcipotriolo differisce dalla for-ma naturale di vitamina D (calci-triolo) per la presenza di un dop-pio legame e per la ciclizzazio-ne della catena laterale. Queste minime modificazioni consento-no il mantenimento dell’affinità per il recettore VDR, e di con-seguenza dell’attività biologi-ca, ma garantiscono una rapida inattivazione metabolica per via epatica in caso di assorbimento sistemico (2). Studi clinici randomizzati han-no dimostrato una maggiore ef-ficacia del calcipotriolo nel trat-tamento della psoriasi moderata rispetto al placebo, un’efficacia equiparabile al trattamento topi-co in monoterapia con betame-tasone e un’elevata efficacia in regime di mantenimento da so-lo o alternato con betametaso-ne propionato (3). Il calcipotrio-lo topico si è dimostrato inoltre

efficace nel trattamento dell’oni-copatia psoriasica, in particolare nel ridurre l’ipercheratosi subun-gueale e l’onicolisi. In uno studio condotto su 24 pazienti affetti da onicopatia psoriasica, il calcipo-triolo ha determinato una ridu-zione significativa della malat-tia su 20 dei 24 pazienti trattati e solo in due casi sono stati ripor-tati eventi avversi quali irritazio-ne, infiammazione periungueale e prurito (4). Il calcipotriolo è ben tollerato nel-le aree sensibili anche se può essere causa di lievi irritazioni cutanee, più frequentemente in regime di monoterapia piuttosto che in associazione a steroidi to-pici (3). Il tacalcitolo è un nuovo analogo di sintesi della vitamina D proposto per il trattamento to-pico della psoriasi, che differisce dal calcitriolo per l’idrossilazione in posizione 24 anziché in posi-zione 25. Questa molecola ha un’elevata affinità per le VDR e la stessa attività inibente la pro-liferazione e la differenziazione cheratinocitaria del calcitriolo. La sua influenza sul metabolismo calcio-fosforo è tuttavia marcata-mente ridotta rispetto al suo ana-logo naturale (5). Il tacalcitolo risulta essere l’uni-co analogo della vitamina D in commercio, che viene sommini-strato in monodose giornaliera, di cui esistono due formulazio-ni: in unguento e in emulsione. Quest’ultima è principalmente indicata per manifestazioni pa-tologiche che interessano aree corporee coperte da peli o le aree delle pieghe, mentre l’un-guento è indicato per le lesioni che interessano tutto il resto del corpo.Il tacalcitolo ha dimostrato un ot-timo profilo di tollerabilità e sicu-rezza in quanto gli effetti collate-rali più comuni, come l’irritazio-ne locale, il burning e il prurito, sono stati riportati in una minima percentuale di casi (6).Uno studio condotto da 1222 dermatologi su un campione

di 5000 pazienti affetti da pso-riasi lieve o moderata ha dimo-strato l’efficacia del tacalcitolo, sia come terapia di attacco sia nel mantenimento dei risulta-ti. Il profilo di tollerabilità si è di-mostrato molto buono con solo l’1% dei pazienti che presentava effetti collaterali, quali irritazione locale (7).Numerosi studi clinici hanno di-mostrato l’efficacia del tacalci-tolo nel trattamento topico del-la psoriasi volgare lieve e mo-derata. Uno studio multicentrico in doppio cieco condotto da Van de Kerkhof nel 1996, su 122 pa-zienti affetti da psoriasi lieve e moderata, ha dimostrato un mi-glioramento significativo dei pa-rametri clinici valutati (eritema, desquamazione e spessore del-la placca) dopo solo 8 settimane di terapia con tacalcitolo, rispet-to ai pazienti trattati con place-bo (6). Gli analoghi della vitamina D hanno rivoluzionato il trattamen-to topico della psoriasi, rappre-sentando un trattamento di pri-ma scelta nelle forme lievi e moderate di psoriasi a placche e prestandosi in combinazione con altri trattamenti topici e si-stemici nelle forme più gravi del-la dermatosi. Di recente introdu-zione sono le terapie combina-te di analoghi della vitamina D e corticosteroidi. Uno studio randomizzato, con-dotto in doppio cieco su 501 pa-zienti affetti da psoriasi volgare di grado moderato trattati con calcipotriolo in associazione a betametasone dipropionato per 8 settimane, ha dimostrato una maggiore efficacia della terapia combinata nella riduzione del PASI, rispetto al gruppo di pa-zienti trattati con solo tacalcito-lo (8). È stata inoltre comparata l’effi-cacia terapeutica dell’associa-zione calcipotriolo-betameta-sone ai più recenti farmaci bio-logici (alefacept, efalizumab, etanercept).

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Tale studio retrospettivo ha evi-denziato, in sole 12 settimane di terapia, il raggiungimento del PASI 50 in circa l’80% dei pa-zienti trattati con calcipotriolo-betametasone. Questi dati sono stati successivamente compara-ti con i dati presenti in letteratu-ra riguardanti l’efficacia dei far-maci biologici nel trattamento della psoriasi lieve-moderata ed è stato osservato un raggiungi-mento del PASI 50 dopo 12 set-timane di terapia nel 59% dei pazienti trattati con efalizumab, nel 74% dei pazienti trattati con etanercept e nel 56% di coloro a cui era stato somministrato ale-facept (9). Il grande vantaggio degli ana-loghi della vitamin D è pertanto l’elevato profilo di tollerabilità e sicurezza, sia in regime di mo-noterapia sia in associazione ai corticosteroidi, come dimostrato anche da uno studio condotto in doppio cieco su 631 pazienti af-fetti da psoriasi e trattati per ben 52 settimane con analoghi della vitamina D (calcipotriolo) e be-tametasone propionato. Gli ef-fetti collaterali relativi al loro im-piego, quali ipercalcemia, ipe-ruricemia e teratogenicità, sono estremamente rari e più proba-bili in corso di terapie prolunga-te (10); i più frequentemente os-servabili sono l’atrofia cutanea e la follicolite, attribuibili per lo più ai corticosteroidi (11). Gli analoghi della vitamina D in forma topica non vengono uti-lizzati soltanto nella terapia del-la psoriasi, infatti il tacalcitolo è stato recentemente associato alla fototerapia UVB-nb da 308 nm nel trattamento di un’altra malattia cutanea immunome-

diata, la vitiligine. Quest’asso-ciazione ha dato ottimi risultati, determinando un potenziamen-to degli effetti della sola terapia con UVB-nb soprattutto in termi-ni di velocità di ripigmentazione cutanea (12).Concludendo, gli analoghi della vitamina D hanno rivoluzionato la terapia topica per la psoriasi sia per quel che riguarda la loro efficacia, sicurezza e tollerabili-tà, sia sul piano economico. Uno studio condotto da Bottom-ley ha dimostrato che la terapia combinata con analoghi della vi-tamina D e corticosteroidi (calci-potriolo e betametasone propio-nato) consente un risparmio an-nuo da 96 a 276 sterline (circa 128-394 euro) per paziente ri-spetto alle altre terapie comune-mente impiegate nel trattamen-to della psoriasi lieve o modera-ta (13).

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Aggiornamenti clinici

Gli inibitori topici della calcineurina nella terapia della psoriasiObjective: To search for evidence of effi cacy and safety of topical calcineurin inhibitors (tacrolimus and pimecrolimus) in the thera-py of chronic plaque psoriasis.Data sources: An electronic search was conducted using MEDLINE (1997-December 2007). Medical subject headings used in the search were topical tacrolimus and pimecrolimus, chronic plaque psoriasis and topical therapy.Study selection: Randomised controlled trials and reviews of topical pimecrolimus or tacrolimus reporting effi cacy or safety outcomes were selected.Conclusions: Topical calcineurin inhibitors are an important therapeutic resource for different skin infl ammatory disorders, including atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus and vitiligo. Moreover, they are effective and safe in the treat-ment of face, genital and intertriginous psoriasis, which are more sensitive to adverse events of topical corticosteroids.

Parole chiave: psoriasi a placche cronica, terapia topica, tacroli-mus, pimecrolimusKey words: chronic plaque psoriasis, topical therapy, tacrolimus, pimecrolimus

ELENA DALL’OLIOPAOLO GISONDIGIAMPIERO GIROLOMONI

Dipartimento di Scienze Biomediche e ChirurgicheSezione di Dermatologia e VenereologiaUniversità di Veronae-mail: giampiero.girolomoni@univr.it

Introduzione

G li inibitori topici della calci-neurina, pimecrolimus (1%)

e tacrolimus (0,03 e 0,1%), sono farmaci registrati per il trattamento della dermatite atopica in pazienti con più di 2 anni di età, resistenti o intolleranti ai corticosteroidi to-pici, con schema terapeutico che prevede cicli brevi o intermittenti.

Questi farmaci sono frequente-mente utilizzati con risultati sod-disfacenti anche in altre patologie dermatologiche infiammatorie, in-clusa la psoriasi (1, 2).

Limite delle terapie tradizio-nali topiche della psoriasiLe terapie topiche tradizionali per il trattamento della psoria-

si sono rappresentate da agen-ti cheratolitici (acido salicilico e urea), corticosteroidi topici, de-rivati della vitamina D, derivati della vitamina A (tazarotene) e ditranolo. L’acido salicilico e i preparati a base di urea vengono utilizzati come cheratolitici per rimuovere le squame e facilitare l’assorbi-

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mento degli altri farmaci topici. I corticosteroidi sono rapidamen-te efficaci nel ridurre l’infiamma-zione, l’iperplasia epidermica e il prurito e offrono una buona ac-cettabilità cosmetica. Essi sono disponibili in composti di diversa potenza e in varie formulazioni. Tuttavia, il loro uso prolungato comporta facilmente effetti col-laterali rilevanti, soprattutto nel-le sedi dove la cute è più sotti-le, come a livello del volto, dei genitali e delle pieghe. Gli effet-ti collaterali che possono esse-re più frequentemente osserva-ti a seguito di terapie prolunga-te sono: l’atrofia cutanea, che si manifesta con assottigliamento della cute e striae distensae, e gli effetti sui piccoli vasi, quali te-langiectasie e lesioni purpuriche da fragilità vascolare. Inoltre, i corticosteroidi topici possono in-durre follicoliti, reazioni acneifor-mi, dermatite periorale e ipertri-cosi. L’assorbimento sistemico di dosi elevate di corticosteroidi può determinare più raramente sindrome di Cushing iatrogena, osteoporosi, squilibri elettrolitici, iperglicemia e ritardi di crescita nel bambino. I derivati della vi-tamina D (calcipotriolo, tacalci-tolo, calcitriolo) hanno un’azione antinfiammatoria e cheratopla-stica inferiore ai corticosteroidi, ma sono in genere più tollerati anche a lungo termine. Posso-no indurre reazioni irritative o al-lergiche locali e l’uso prolunga-to, o eccessivo, può dar luogo a ipercalcemia oppure ipercalciu-ria. Vi sono formulazioni topiche costituite dall’associazione tra corticosteroide (betametasone) e calcipotriolo, indicate in mono-somministrazione giornaliera. Il ditranolo viene utilizzato pre-valentemente per trattare plac-che croniche localizzate sulle superfici estensorie. Gli svan-taggi maggiori sono le irritazioni locali e la colorazione di cute e vestiti (3, 4). L’uso domiciliare di ditranolo è generalmente sgra-dito dal paziente.

Tacrolimus e pimecrolimus nella terapia topica della pso-riasiTacrolimus e pimecrolimus so-no dei macrolattami (figura 1) che agiscono inibendo la cal-cineurina, l’attività di fattori di trascrizione (NF-AT) e quindi la trascrizione delle citochine proinfiammatorie (IL-2, -3, -4, -5, -13, GM-CSF, IFNγ, TNFα). Tacrolimus agisce su diversi tipi cellulari, quali linfociti T, masto-citi, cellule dendritiche, cellu-le endoteliali e cheratinociti. È stato pure evidenziato che NF-AT è implicato nell’angiogenesi, suggerendo un altro meccani-smo d’azione di tacrolimus nel-la terapia della psoriasi (5-7). Il pimecrolimus ha un mecca-nismo d’azione sovrapponibi-le a quello del tacrolimus. Tut-tavia, la sua azione appare più selettiva per i linfociti T e i ma-stociti. A differenza della ciclo-sporina, che non viene assorbi-ta attraverso la cute, pimecroli-mus e tacrolimus sono assorbiti in modo limitato e clinicamen-te non rilevante in caso di cu-te integra. Diversi studi hanno confermato che pimecrolimus e tacrolimus sono efficaci in altre patologie cutanee infiammato-

rie, quali dermatite seborroica, lichen planus, vitiligine e pso-riasi (2, 8).Gli studi sull’uso di questi farma-ci hanno evidenziato che tacro-limus e pimecrolimus topici so-no efficaci nel trattamento della psoriasi a placche, soprattutto se impiegati nelle aree di cute sottile (volto, collo, genitali, pie-ghe) o applicati in modalità oc-clusiva (9). Particolarmente in-teressante appare l’impiego su volto, collo e genitali, dove l’uso dei corticosteroidi topici può es-sere più problematico. Interes-sante a questo riguardo lo stu-dio randomizzato, multicentrico in doppio cieco di Lebwohl et al. effettuato su 167 pazienti affetti da psoriasi del volto o delle pie-ghe, trattati con tacrolimus topi-co (0,1%) somministrato 2 volte al giorno per un totale di 8 setti-mane. Al termine dello studio il 65,2% dei pazienti appartenenti al gruppo trattato con tacrolimus aveva ottenuto la scomparsa pressoché totale delle lesioni, ri-spetto al 31,5% dei pazienti ap-partenenti al gruppo di controllo (10). L’efficacia di tacrolimus 1% in associazione con acido salici-lico al 6%, rispetto all’acido sa-licilico usato singolarmente, è

Fig. 1 Struttura chimica degli immunomodulatori topici, tacrolimus e pimecrolimus

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stata dimostrata in un piccolo studio pilota pubblicato da Car-rol et al. All’ottava settimana, nei pazienti trattati con l’associazio-ne, c’è stato un netto migliora-mento rispetto ai pazienti trattati con acido salicilico singolarmen-te (11).L’efficacia e la sicurezza del pimecrolimus nella terapia del-la psoriasi invertita sono state documentate in uno studio ran-domizzato, in doppio cieco con-trollato con placebo, che coin-volgeva 57 soggetti adulti con psoriasi localizzata alle pieghe. I pazienti sono stati trattati con pimecrolimus (1%) applicato 2 volte al giorno per 8 settimane e i primi risultati clinici si eviden-ziano già dopo 3 giorni di tratta-mento. Non sono stati riscontrati effetti collaterali quali atrofia, te-langiectasia, infezioni cutanee batteriche o fungine seconda-rie, ma solamente un caso di lie-ve parestesia nel sito di applica-zione probabilmente correlato al farmaco (12). Lo studio in dop-pio cieco randomizzato control-lato di Kreuter et al. ha confron-tato l’uso di betametasone vale-rato 0,1%, di pimecrolimus 1% e di calcipotriolo 0,005% in 80 pa-zienti adulti con psoriasi inver-

tita. Lo studio, che prevedeva l’applicazione dei topici una vol-ta al giorno per 4 settimane, ha dimostrato una netta superiori-tà di efficacia del betametasone 0,1% rispetto al pimecrolimus 1%, suggerendo uno schema terapeutico che combina l’utiliz-zo dei corticosteroidi topici nel-la fase acuta di malattia, segui-to da un trattamento di mante-nimento a base di pimecrolimus o calcipotriolo, così da sfrutta-re la rapidità degli effetti antin-fiammatori dei corticosteroidi e il più elevato profilo di sicurez-za di pimecrolimus e calcipotrio-lo (13).Risultati simili sono stati ottenu-ti utilizzando il tacrolimus (0,1%) anche in pazienti pediatrici, per i quali però sono disponibili solo case report e piccoli studi clinici retrospettivi non controllati (14).Riguardo agli effetti collaterali e al profilo di sicurezza di que-sti due farmaci, l’evento avver-so più frequente è la sensazio-ne di bruciore in sede di ap-plicazione, fenomeno peraltro transitorio e di lieve o modera-ta intensità. Non sono segnala-te differenze significative circa l’incidenza delle infezioni cuta-nee tra tacrolimus/ pimecrolimus

e placebo, né effetti collaterali di assottigliamento o atrofia cu-tanea e soppressione dell’as-se ipotalamo-ipofisi-surrene. Gli studi di farmacocinetica do-po uso topico evidenziano infatti concentrazioni plasmatiche al di sotto del limite di rilevazione dei metodi di analisi, che non giu-stificano quindi il rischio di im-munosoppressione, di accumu-lo e di alterazione dei parametri ematochimici (3, 8, 15). Inoltre, un recente studio caso-controllo su una popolazione di circa tre-centomila pazienti con dermati-te atopica, sia adulti che bambi-ni, ha mostrato che non c’è nes-sun rischio di linfoma associato all’uso degli inibitori topici della calcineurina (16).

ConclusioniGli inibitori topici della calcineu-rina rappresentano un’alterna-tiva terapeutica efficace e con un ottimo profilo di sicurezza in diverse malattie infiammatorie della cute. Essi hanno un ruolo certamente importante nel trat-tamento della psoriasi del volto, delle pieghe e delle aree geni-tali, che sono le aree più sensi-bili a eventuali effetti collaterali dei corticosteroidi topici. Ulte-riori sperimentazioni potrebbero fornire nuovi dati riguardo all’im-piego a lungo termine (1, 8, 9).

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Fig. 2 Psoriasi del volto trattata con successo con tacrolimus 0,1% topico. Le fotografi e sono state scattate prima e dopo 2 mesi di trattamento continuativo

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Case report

Un caso di psoriasi diffusa in paziente epilettica

ALBERTO GHILARDICARLO MAZZATENTAPATRIZIA MARTINI

U.O. Dermatologia ASL2, LuccaFacoltà di Medicina e ChirurgiaUniversità degli Studi di Pisae-mail: p.martini@usl2.toscana.it

Psoriasis is a chronic skin disorder that affects approximately 2% of the US and European populations. It is a chronic infl ammatory skin disease often associated with other conditions such as ar-thritis, diabetes, obesity and cardiovascular problems. To date all therapies for psoriasis have been shown to be unable to maintain long-lasting remission and are often associated with several side effects. One of the major focuses in psoriasis research has been the development of new therapies that provide selective, immu-nologically directed intervention with fewer adverse events than traditional therapies. We present the case of a patient affected by severe chronic plaque psoriasis and epilepsy who received nu-merous systemic anti-psoriatic treatments with varied results. She responded well to initial treatment with efalizumab but after about one year she experienced a relapse of the cutaneous lesions as-sociated with arthritis. Efalizumab was stopped and the cutaneous and articular diseases were controlled with etanercept.

Parole chiave: psoriasi, terapia biologica, epilessiaKey words: psoriasis, biologic therapy, epilepsy

MG, donna di 47 anni affet-ta da psoriasi dall’età di 8

anni. Inizialmente la psoriasi si manifesta a livello del cuoio ca-pelluto e successivamente si dif-fonde al tronco e agli arti supe-riori. Per alcuni anni la paziente controlla la malattia con le sole terapie topiche anche grazie a lunghi periodi di remissione, co-me durante la prima gravidan-za. A causa di un’esacerbazione della malattia, per la comparsa di placche molto infiltrate e pru-riginose, la paziente viene sot-

toposta a terapia steroidea in-tralesionale con triamcinolone acetonide. Dopo un iniziale net-to miglioramento, si osserva un violento rebound, con estensio-ne delle lesioni a tutto l’ambito cutaneo, che viene controllato con fototerapia UVB-nb e topi-ci. Dopo la seconda gravidanza, durante la quale non si osserva alcun miglioramento della malat-tia, la paziente si sottopone nuo-vamente a fototerapia UVB-nb con buoni risultati, ma con solo brevi periodi di remissione alla

fine di ogni ciclo. Nel corso degli anni effettua anche cicli di PUVA senza ottenere un soddisfacen-te controllo della malattia.All’anamnesi patologica remota si rileva che, dall’età di 12 anni, la paziente è affetta da epilessia controllata con terapia cronica a base di carbamazepina e acido valproico. La paziente riferisce anche di aver sofferto, in due occasioni, di ascessi perianali.MG si presenta alla nostra atten-zione per una recidiva insorta al-la fine di un ciclo di fototerapia.

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All’esame obiettivo si osservano lesioni psoriasiche moderata-mente infiltrate e desquamanti, diffuse a tutto l’ambito cutaneo e associate a notevole prurito (PASI = 20; VAS prurito = 70) (figura 1A). La paziente è obe-sa (BMI = 35,6), ma gli esami ematochimici di routine consen-tono di escludere diabete melli-to, iperlipemia o alterazioni del-la funzionalità epatica. Inoltre, non si rilevano segni o sintomi suggestivi di artropatia psoriasi-ca. Dopo aver discusso con la

paziente le diverse opzioni tera-peutiche, si imposta terapia con efalizumab 1 mg/ kg che, nell’ar-co di circa 20 settimane, condu-ce a netto miglioramento della malattia (PASI = 9; VAS prurito = 20) (figura 1B). Dopo circa 1 anno di terapia, la paziente svi-luppa un ascesso perianale con febbre e interrompe la terapia per 2 mesi, per le cure del caso. La psoriasi recidiva con compar-sa di lesioni diffuse e pruriginose (PASI = 20; VAS prurito = 60), e la ripresa della terapia con efa-

lizumab, non consentono il con-trollo della malattia (figura 2A). Viene associato a efalizumab un breve ciclo di UVB-nb, che porta a un discreto controllo delle le-sioni (PASI = 12; VAS prurito = 50) (figura 2B). La terapia con efalizumab viene continuata e la psoriasi si mantiene in discreto controllo. Tuttavia, dopo 8 me-si, la paziente avverte dolori alla caviglia destra e alla pianta dei piedi, associati a un peggiora-mento delle lesioni cutanee. Da-gli esami ematici si rilevano al-terazioni degli indici di flogosi (VES = 30; PCR = 1,5), mentre il fattore reumatoide (FR) è nega-tivo. Nonostante un breve ciclo di steroidi e terapia con FANS, i sintomi peggiorano e compare un edema alla caviglia che ren-de la deambulazione difficolto-sa. La terapia con efalizumab viene sospesa e nell’arco di al-cune settimane le lesioni cuta-nee subiscono un marcato peg-gioramento (PASI = 18; VAS prurito = 50) (figura 3A), che si associa alla persistenza dei sin-tomi articolari nonostante ripe-tuti cicli di terapia con FANS. Si inizia perciò terapia con eta-nercept (50 mg per 2 vv/ sett per 12 settimane) associato a foto-terapia UVB-nb. L’associazione conduce rapidamente a un netto miglioramento clinico e sintoma-tologico (PASI = 3; VAS prurito = 0) (figura 3B).

DiscussioneFino a non molti anni fa la pso-riasi era considerata una “pu-ra” malattia cutanea, con scarso coinvolgimento di altri organi e apparati (la “malattia dei sani”). Come unica complicanza veni-va riconosciuta l’artropatia, che comunque era considerata di relativa importanza per il suppo-sto modesto numero di pazienti coinvolti. Questo paradigma ne-gli ultimi anni è stato completa-mente scardinato da numero-si studi clinici ed epidemiologici che hanno evidenziato, dappri-

Fig. 1 Lesioni psoriasiche moderatamente infi ltrate e desquamanti al momento della visita (A) e dopo trattamento con efalizumab (B)

Fig. 2 Recidiva di psoriasi dopo sospensione di efalizumab a causa di ascesso peria-nale (A). Miglioramento dopo associazione efalizumab e fototerapia UVB-nb (B)

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ma come la percentuale di pa-zienti affetti da artropatia sia in-vece notevole (fino al 40% degli psoriasici), e più recentemente come la malattia si presenti fre-quentemente associata alla sin-drome metabolica, al diabete, all’obesità e a problemi cardio-vascolari (1-4).La gestione della psoriasi mo-derata-grave è quindi un pro-blema che richiede una sempre maggiore attenzione, in quanto è necessario stabilire una stra-tegia terapeutica valutando-ne complessivamente il profi-lo rischio/ beneficio. Attualmen-te, per molti pazienti gravati da complesse comorbilità i farma-ci biologici rappresentano uno strumento alternativo ed effica-ce nella gestione della malattia. Nel nostro caso, la paziente, che presentava una psoriasi mode-rata- grave, risultava anche obe-sa e affetta da una forma di epi-lessia in trattamento con carba-mazepina e acido valproico da molti anni. Per molti anni la ma-lattia era stata gestita con topi-ci e fototerapia, ma la progres-siva perdita di efficacia di que-sti presidi terapeutici ha imposto l’impiego di una terapia sistemi-ca. Le varie terapie teoricamen-te a disposizione, quali acitreti-

na, metotrexato, ciclosporina o PUVA, presentavano delle con-troindicazioni o non erano effi-caci. La paziente non voleva più effettuare cicli di fototerapia per la scarsa efficacia in monotera-pia. L’età fertile e la difficoltà a praticare un’adeguata terapia contraccettiva rendevano diffici-le instaurare una terapia a lungo termine con acitretina, mentre il metotrexato e la ciclosporina presentavano potenziali intera-zioni significative con la terapia antiepilettica. Constatato il limite posto dalle terapie tradizionali, abbiamo optato per un farmaco biologico, l’efalizumab, che ha dato ottimi risultati. Purtroppo la comparsa di un ascesso peria-nale ha condizionato fortemen-te il periodo di benessere. Pur non essendo possibile mettere in diretta relazione con il farma-co la comparsa dell’ascesso, in quanto anche nel passato la pa-ziente aveva sofferto per lo stes-so problema, efalizumab è sta-to sospeso per due mesi duran-te la terapia specifica; in questo periodo si è assistito a una rie-sacerbazione della malattia. La ripresa della terapia non ha portato a un completo controllo delle lesioni cutanee e contem-poraneamente si è assistito al-

la progressiva comparsa di una sintomatologia articolare, che soddisfaceva in pieno i criteri diagnostici di AP e che è stata controllata insieme alle lesioni cutanee con la somministrazio-ne di etanercept. La possibilità della comparsa di forme di artropatia in corso di terapia con efalizumab è un problema molto discusso. Alcu-ni autori hanno riportato casi di AP come evento avverso do-po la somministrazione del far-maco (5, 6), mentre altri hanno sottolineato come fra i pazienti in terapia con efalizumab i casi con segni o sintomi di artralgia non siano significativamente su-periori rispetto a quelli che as-sumono placebo, e comunque con percentuali non superiori al 2% (7, 8). Il meccanismo con cui efalizumab potrebbe peggio-rare o scatenare una AP non è chiaro. Efalizumab è un anticor-po diretto contro i linfociti CD11a e agisce sui meccanismi pato-genetici della psoriasi a vari li-velli, compresa l’inibizione del legame tra T-cell e pareti endo-teliali, bloccando così il traffico dei linfociti fra circolo ematico e cute (9). Si potrebbe perciò ipo-tizzare che l’aumentato numero di linfociti in circolo renda più fa-cile l’homing di questi su bersa-gli diversi, come le articolazioni, dove sono presenti altri recettori con conseguente peggioramen-to o scatenamento dell’artrite.

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Fig. 3 Nuovo peggioramento e comparsa di sintomi articolari in corso di terapia con efalizumab (A). Miglioramento dopo inizio terapia con etanercept e fototera-pia UVB-nb (B)

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PsonetEUROPEAN SURVEILLANCE NETWORK

TO MONITOR THE LONG TERM EFFECTIVENESS

AND SAFETY OF SYSTEMIC AGENTS IN THE

TREATMENT OF PSORIASIS

Psonet è una rete di registri clinici indipendenti, che raccolgono i dati di pazienti affetti da psoriasi o artrite psoriasica e trattati con agenti sistemici, creata a livello europeo in diversi Paesi. A seconda del registro, gli agenti possono includere sia quelli convenzionali che quelli biologici oppure limitarsi agli agenti biologici. I pazienti inseriti nei registri sono seguiti nel tempo. Grazie a questa collaborazione è possibile condurre studi di sorveglianza post-marketing coordinati, che non sarebbero attuabili in un singolo paese. Le seguenti analisi sono di particolare interesse:

• indagine sull’effi cacia clinica dei trattamenti sistemici per la cura della psoriasi, in un contesto di popolazione;

• identifi cazione dei fattori prognostici che possono aiutare a predire la risposta ai trattamenti sistemici;

• monitoraggio degli effetti collaterali dei trattamenti sistemici, in particolare degli eventi avversi rari e a lungo termine come infezioni gravi e cancro.

Ogni registro nazionale incluso nel progetto Psonet è fi nanziato a livello locale da sovvenzioni governative e/o industriali senza restrizioni.

Il progetto di collaborazione Psonet è sostenuto da una sovvenzione triennale concessa dall’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) a partire dal 2005 (sovvenzione n. FARM5SC2J5).Paesi che hanno raggiunto un accordo preliminare per la condivisione dei dati:

Fonte:

www.psonet.eu© Agenzia Italiana del farmaco - A.I.FA

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Case report

Opportunità di impiego di etanercept anche nella psoriasi moderata

SILVIA BETTI*FABIO ZANIERI**TORELLO LOTTI**

*Dipartimento Scienze DermatologicheUniversità degli Studi di Firenze**Unità Operativa Dermatologica ComplessaUniversità degli Studi di Firenzee-mail: pilabetti@virgilio.it

The article describes the clinical case of a patient under treat-ment with etanercept, a fusion protein including the Fc portion of an IgG1 human antibody, approved for the treatment of infl am-matory diseases such as: moderate-to-severe plaque psoriasis, arthropatic psoriasis, moderate-to-severe rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. After 4 months of continuous etaner-cept treatment, PASI index stepped down to 2,5 (from 11) and the patient declares no side effects.

Parole chiave: psoriasi, TNFα, etanerceptKey words: psoriasis, TNFα, etanercept

La Psoriasi è una malattia in-fiammatoria cronica recidi-

vante che colpisce circa il 3% della popolazione generale, con notevole impatto sociale (1). La psoriasi può essere associata con altre patologie.Di notevole rilevanza sono le ri-percussioni che tale patologia comporta a livello emotivo, tanto da richiedere talvolta un suppor-to psicologico di tipo relazionale o addirittura farmacologico (2).Di recente sono state sviluppa-te nuove categorie di farmaci per il trattamento della psoriasi, in particolare i farmaci cosiddetti biologici perché ricavati tramite metodiche biotecnologiche (3).Il ricorso a tali farmaci è indicato nei pazienti che non hanno rispo-sto alle comuni terapie topiche e sistemiche. Di seguito, vi pre-senteremo il caso di una pazien-

te in trattamento con etanercept (un farmaco biologico che rien-tra nella classe degli anti-TNFα). Si tratta di una proteina di fusio-ne del recettore umano p75 del TNFα con la frazione Fc dell’im-munoglobulina umana IgG1 che agisce bloccando il TNFα solubi-le. Si tratta di un anticorpo com-pletamente umano che è stato approvato per il trattamento di malattie infiammatorie, quali la psoriasi a placche moderata-gra-ve, la psoriasi artropatica, l’artri-te reumatoide moderata-grave, l’artrite reumatoide giovanile e la spondilite anchilosante.

Caso clinicoRiportiamo il caso di una donna di 37 anni con indice di massa corporea di 22,3, astemia, mai fumatrice e attualmente in tratta-mento anticoncezionale. Le pri-

me manifestazioni della psoria-si comparvero all’età di 12 anni con lesioni localizzate al cuoio capelluto. La paziente è stata trattata con sola terapia topica fino al 2001, quando ha inizia-to fototerapia con UVB a ban-da stretta a 311 nm ripetuta per 6 cicli con contemporaneo mi-glioramento del quadro clinico. Nel settembre 2007, in seguito a un peggioramento ed esten-sione delle lesioni, la paziente ha cominciato terapia con meto-trexato 10 mg a settimana i.m. e, il giorno seguente all’iniezio-ne, assunzione orale di 10 mg di folina, proseguendo per 2 me-si la terapia senza apprezzabi-le miglioramento clinico. Suc-cessivamente, ha eseguito un trattamento con ciclosporina A 200 mg al giorno (100 mg x 2, per os) con parziale remissione

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Fig. 1 Inizio terapia con etanercept

clinica. A distanza di circa 4 me-si, è stato necessario interrom-pere tale terapia a causa del-l’insorgenza di effetti collaterali. Vista l’inefficacia dei due trat-tamenti sistemici, e la compar-sa di effetti collaterali, in questo caso rialzo dei valori pressori, la paziente ha eseguito le indagi-ni diagnostiche necessarie per cominciare la terapia con farma-ci biologici. La paziente è risul-tata idonea e ha iniziato la te-

rapia con un farmaco biologico anti-TNFα (etanercept). Etaner-cept è stato somministrato per via sottocutanea secondo sche-da tecnica del farmaco, ovvero: 50 mg in 2 somministrazioni set-timanali per le prime 12 settima-ne, seguite da 25 mg in 2 som-ministrazioni settimanali per le successive 8 settimane. La pa-ziente ha eseguito 2 follow-up dove non sono state apprezzate alterazioni significative dei pa-

rametri ematochimici. All’inizio della terapia sono stati valutati l’indice PASI, il VAS prurito e la valutazione globale dell’attività di malattia fornita dal paziente e dal medico, indicata con un va-lore che va da 0 a 100.Alla prima somministrazione di etanercept l’indice PASI era di 11, il VAS prurito di 60, la valuta-zione globale dell’attività di ma-lattia fornita dal paziente pari a 50 e quella del medico pari a 80.Gli stessi indici furono rivaluta-ti nel corso del primo follow-up, due mesi dopo: il PASI era di 6, il VAS prurito di 30, la valutazio-ne globale dell’attività di malat-tia fornita dal paziente pari a 30 e quella del medico pari a 40. Dopo 4 mesi di terapia conti-nuativa con etanercept, le mani-festazioni di psoriasi sono state complessivamente ben control-late e l’indice PASI è stato va-lutato pari a 2,5 con un coinvol-gimento di circa il 5% della su-perficie cutanea. La paziente riferisce di essere molto soddi-sfatta del risultato terapeutico ottenuto e riferisce inoltre di non avere mai avuto nessun tipo di effetto collaterale durante il pe-riodo di trattamento (vedi figu-re 1 e 2 prima e dopo 4 mesi di trattamento con etanercept).

DiscussioneLa cura della psoriasi ha co-me scopo principale il migliora-mento della qualità di vita del paziente, essendo una malattia che ha frequentemente un forte impatto psico-sociale, oltre che organico.Per raggiungere tale obiettivo, per la scelta del trattamento più opportuno è necessario conside-rare la tipologia clinica, le sedi e la gravità delle espressioni cu-tanee, le recidive, tenendo con-to dell’età, del sesso, della pro-fessione, della percezione che il paziente ha della gravità del-la sua malattia e della risposta a eventuali trattamenti precedenti. Nel caso clinico da noi presenta-

Fig. 2 Dopo 4 mesi di terapia con etanercept

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to la paziente era affetta da pso-riasi con esordio in età giovanile, coinvolgimento del cuoio capel-luto e ripetuti fallimenti terapeu-tici, sia con farmaci topici che si-stemici. Vista l’estensione delle lesioni, l’indice PASI superiore a 10, l’interessamento al cuoio ca-pelluto e il fallimento delle prece-denti terapie, era una valida can-didata all’esecuzione di terapia con farmaci biologici, in quanto affetta da psoriasi moderata-gra-ve. La nostra scelta è stata di in-

traprendere un trattamento con anti-TNFα, nello specifico con etanercept. Tale farmaco è soli-tamente ben tollerato dal pazien-te, non determina generalmente alterazioni significative dei pa-rametri ematochimici ed è facil-mente gestibile a domicilio dal paziente. Tra i farmaci biologi-ci, inoltre, dal momento della so-spensione è probabilmente quel-lo che garantisce il più lungo pe-riodo libero da malattia prima di eventuali recidive.

Bibliografia1. Lebwohl M. Psoriasis. Lancet 2003;361:1197-204.

2. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership sur-vey. Arch Dermatol 2001;137:280-4.

3. Gisondi P, Girolomoni G. Aggior-namento sui farmaci biologici nella psoriasi. G Ital Dermatol Venereol 2007;142:1-11.

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Esperienze nel territorio

La psoriasi: esperienza nel territorio su un progetto “pilota” riguardante i rapporti tra dermatologia e reumatologia

GIORGIO FILOSA*LEONARDO BUGATTI*

ROSSELLA DE ANGELIS**

*Unità Operativa di DermatologiaOspedale “Augusto Murri” - Jesi (An)**Clinica Reumatologica, Università

Politecnica delle MarcheOspedale “Augusto Murri” - Jesi (An)

e-mail: dermjesi@yahoo.it

Psoriasis is widely spread in the world with 3% average preva-lence. There are no major differences neither in the frequency of psoriasis between sexes, nor in social-economic status. The fre-quency of psoriatic arthritis (PsA) may be higher than commonly believed, as suggested by recent studies reporting a prevalence up to 0,46%. Both psoriasis and PsA are relatively common con-ditions, with major impact on patients’ quality of life, and require appropriate intervention strategies. An important advance should be the adoption of a close collaboration between dermatologists and rheumatologists, including care-guidelines for family doctors and other specialists, a model which has been proposed in our hospital as a “pilot project”.

Parole chiave: psoriasi, artrite psoriasica, dermatologia, reuma-tologia, diagnosi precoce delle artritiKey words: psoriasis, psoriatic arthritis, dermatology, rheumatol-ogy, arthritis early diagnosis

La psoriasi è una malattia in-fiammatoria cronica, con una

prevalenza compresa tra lo 0,8 e il 3,1% (1). È considerata una malattia a carattere multigeni-

co e multifattoriale, mediata dai linfociti T e scatenata da fattori “trigger”. È presente negli uomi-ni e nelle donne in eguale misu-ra e in tutte le classi socioeco-

nomiche, con frequenza e inci-denza diversa in tutte le razze.La comparsa della malattia è strettamente legata alla “su-scettibilità” genetica (HLA-Cw6,

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HLA-B27). Svariati agenti scate-nanti, quali fumo, stress, farma-ci, infezioni etc., si sono rivelati in grado di innescare le manife-stazioni cutanee (2).Le forme cliniche della psoriasi sono svariate, la distribuzione è molteplice e, nelle varianti “dif-fuse”, è frequente imbattersi in pazienti che presentano una ri-dotta qualità di vita, per la com-promissione delle abituali attivi-tà della vita quotidiana, lavorati-va e di relazione.Nelle forme gravi di psoriasi è stato calcolato un aumento del rischio di mortalità pari al 50% (3), a differenza delle forme lie-vi, tale da condizionare la scelta terapeutica e la gestione “globa-le” del paziente psoriasico, che deve essere pertanto condivi-sa da più specialisti, coadiuvati dal medico di medicina genera-le (MMG). La psoriasi, e in particolare l’ar-tropatia della psoriasi (AP), co-stituisce una realtà variegata e complessa e il suo inquadra-mento merita un posto di tutto ri-spetto in sede di rapporti tra der-matologo e reumatologo. È una enteso-artropatia ad andamento cronico che colpisce soggetti con psoriasi (o geneticamente predi-sposti) e che può interessare sia il compartimento osteo-artico-lare periferico sia quello assiale (4). A seconda della sede colpi-ta o della struttura anatomica in-teressata, l’AP può manifestar-si con quadri clinici differenti (5). Pur mancando un accordo una-nime sulla classificazione, sono stati riconosciuti i seguenti sub-set principali: (a) poliartrite sim-metrica o asimmetrica (60-70% dei casi), (b) oligoartrite asimme-trica (30-35% dei casi), (c) spon-dilite (5-10% dei casi). In alcuni casi l’artropatia può manifestar-si in modo acuto, tale da mimare l’attacco di gotta. In altri, l’AP può presentarsi in maniera subdola o con una prevalente impronta en-tesopatica (achillodinia, talalgia, epicondilite).

L’esordio delle manifestazioni dermatologiche e reumatologi-che dell’AP può essere sincrono o non coincidente. Nella maggior parte dei pazienti l’esordio della psoriasi è contemporaneo o an-tecedente a quello delle manife-stazioni articolari. Nel 20% circa dei casi, però, l’artrite periferi-ca, l’entesite, la dattilite o l’inte-ressamento assiale precedono, anche di molti anni, la compar-sa delle lesioni cutanee o del-l’onicopatia. Tali pazienti posso-no essere etichettati, se hanno un famigliare di primo grado con psoriasi, come affetti da AP sine psoriasi (6).Gli equivoci diagnostici non so-no rari, specie quando manca una stretta collaborazione fra dermatologo e reumatologo. Per quest’ultimo, qualche diffi-coltà possono porre la psoriasi invertita, cui non di rado si as-socia l’artropatia, nonché quel-le localizzazioni della dermato-si (condotto uditivo, ombelico, areola mammaria, rima interglu-tea) che esigono un’accurata ri-cerca.Dati preliminari e indiretti indu-cono a ipotizzare una maggiore prevalenza della psoriasi nelle Marche rispetto alla media ita-liana (7), verosimilmente lega-ta a fattori genetici e ambientali. La prevalenza dell’AP nella no-stra regione è pari a quella del-l’artrite reumatoide (0,46%) (7). Alcune varianti cliniche risultano fortemente invalidanti per quan-to concerne l’attività lavorativa e la qualità della vita, al pari delle forme cutanee diffuse.La frequenza elevata sia del-la psoriasi che dell’artropatia, e la condivisione quotidiana del-le problematiche diagnostiche e terapeutiche di questi pazien-ti, ci hanno indotto a istituire un Centro per la diagnosi precoce delle artriti in corso di psoriasi, sull’esempio dei Paesi anglo-sassoni, a cui può afferire un bacino di utenza potenziale di circa 5000 pazienti. I soggetti

vengono preventivamente valu-tati dal dermatologo e successi-vamente, nell’arco della stessa giornata, dal reumatologo. Sulla base del quadro clinico, si stabi-lisce l’opportunità di eseguire le seguenti principali indagini: eco-grafia articolare e/ o tendinea, capillaroscopia o videoderma-toscopia, biopsia cutanea, tipiz-zazione HLA, rx articolari, esa-mi ematochimici. La valutazio-ne multidisciplinare consente di programmare un’adeguata stra-tegia terapeutica “personalizza-ta”, che comprende l’utilizzo del-le terapie tradizionali e dei far-maci biologici (8).Una relazione clinica comple-ta viene inviata al MMG, con la raccomandazione di program-mare un follow-up a intervalli tri-mestrali, a cui viene affidato il compito di sorvegliare il pazien-te psoriasico anche dal punto di vista generale, in considerazio-ne delle numerose comorbilità spesso associate alla psoriasi (9), di monitorare lo stile di vita e di registrare gli eventuali eventi avversi della terapia. L’individuazione e l’attuazione di tale percorso privilegiato è di grande utilità in primo luogo per il paziente, perché gli con-sente un notevole risparmio di tempo e di denaro e soprattutto permette una valutazione imme-diata e globale della sua malat-tia (prognosi migliore, notevole risparmio sui costi diretti, qua-li ospedalizzazione e farmaci, e indiretti, come i cosiddetti care-giver), e in secondo luogo per-ché permette a noi di ampliare il nostro database epidemiologi-co (10).L’obiettivo per il futuro è quel-lo di estendere ad altri specia-listi (internista, oculista, fisiatra) questa preliminare esperienza nel nostro territorio, coinvolgen-do anche l’Associazione per la Difesa degli Psoriasici.La collaborazione con i MMG va ampliata, specie per quan-to concerne l’invio di nuovi casi

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di psoriasi. A tale scopo stiamo organizzando una campagna di “sensibilizzazione” (riunioni, corsi di aggiornamento, teleder-matologia) finalizzata alla costi-tuzione di una rete assistenzia-le per le specifiche esigenze dei pazienti psoriasici.

Bibliografia1. Altobelli E, Maccarone M, Pe-trocelli R et al. Analysis of health care and actual needs of patients with psoriasis: a survey on the Ital-ian population. BMC Public Health 2007;21:59-65.

2. Jullien D, Barker JN. Genetic of psoriasis. J Eur Acad Dermatol Ve-nereol 2006;20(suppl 2):42-51.

3. Gelfand JM, Troxel AB, Lewis JD et al. The risk of mortality in pa-tients with psoriasis. Arch Dermatol 2007;143:1493-9.

4. Moll JM, Wright V. Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1973;3:55-78.

5. Scarpa R, Cosentini E, Manguso F et al. Clinical and genetic aspects of psoriatic arthritis “sine psoriasis”. J Rheumatol 2003;30:2638-40.

6. Grassi W, Cervini M. Joint in-volvement in psoriasis: uncom-mon or frequent? Arthritis Rheum 1985;28:959-9.

7. De Angelis R, Salaffi F, Gras-si W. Prevalence of spon-dyloarthropathies in an Italian

population sample: a regional com-munity-based study. Scand J Rheu-matol 2007;36(1):14-21.

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10. Finzi AF, Benelli C. A clinical sur-vey of psoriasis in Italy: 1st AISP re-port. J Eur Acad Dermatol Venereol 1998;10:125-9.

Rassegna congressi23-26 aprile 2008Global DermatologyGenova (Italia)

28-30 aprile 20086th European Conference of Travel MedicineRoma (Italia)

14-17 maggio 2008V International Investigative DermatologyKyoto (Giappone)

15-17 maggio 20089th Congress of the European Society for Pediatric DermatologyAtene (Grecia)

22-25 maggio 20085th EADV Spring SymposiumIstanbul (Turchia)

28-31 maggio 2008Congresso ADOI - SIDeMaST 2008Napoli (Italia)

28-31 maggio 20089th Congress of the European Society of Contact DermatitisEstoril/Lisbona (Portogallo)

18-20 giugno 2008VI World Congress of the International Academy of Cosmetic DermatologyLisbona (Portogallo)

19-21 giugno 20087th International Conference of Adjuvant Therapy on Malignant Melanoma (ICATMM) & 4th EADO Congress European Academy of Dermatologic Oncology (EADO)Marsiglia (Francia)

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Esperienze nel territorio

Aggiornamenti sul programma PSOCAREUpon the approaching conclusion of the fi rst PSOCARE program cycle, from this issue on Psoriasis magazine starts reporting the opinions of important dermatology experts in order to take a look from the inside of all the Italian centres that, from the North to the South, have undertook this innovative research project, with par-ticular attention paid to the controlled administration of important new drugs.

Con l’avvicinarsi della chiu-sura del primo ciclo del pro-

gramma Psocare, abbiamo pen-sato di proporre una carrellata di

pareri che inizia con questo nu-mero di Psoriasis, per cercare di dare un’immagine dal di dentro delle strutture che da Nord a Sud

dell’Italia hanno intrapreso que-sto innovativo progetto di ricerca e di somministrazione controllata di farmaci altamente innovativi.

Prof. Gianfranco Altomare - Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano - Reparto di Dermatologia

zione, risultando già inseriti in altri centri Psocare.

Quali sono le principali difficoltà organizzative nella gestione del centro?Le maggiori difficoltà organizzati-ve sono dovute principalmente al-la scarsità delle risorse sia uma-ne, in termini di personale addet-to alla gestione clinica dei pazienti e all’aggiornamento informatico delle schede, sia finanziarie.

Quali sono i maggiori problemi clinici che ha riscontrato nel suo centro?I problemi clinici riscontrati so-no prevalentemente legati alla scarsa compliance di un certo numero di pazienti, non sempre disponibili a presentarsi puntual-mente alle visite di controllo e a sottoporsi periodicamente agli

esami ematochimici, come pre-visto dal protocollo Psocare.

Quali modifiche ritiene urgenti per il progetto Psocare?Non si rilevano allo stato attua-le modifiche urgenti per il pro-getto Psocare, ma si ravvisa la necessità di mantenere, a livel-lo nazionale, la rete dei centri di gestione del paziente psoriasi-co, nonché il registro dei tratta-menti e relativi switch terapeuti-ci, riducendo però il numero dei follow-up. Per il prossimo trien-nio 2008-2011, si propone un follow-up ogni 6 mesi.Si sottolinea, inoltre, la necessi-tà di poter accedere all’aggior-namento delle schede pazienti da qualsiasi centro Psocare, in modo che possa essere sempre effettuato il follow-up.Il nostro centro è disponibile al-

Quando ha cominciato a opera-re il suo centro?L’Istituto Ortopedico Galeaz-zi, reparto di Dermatologia, ha aderito al progetto Psocare ini-ziando la propria attività di ar-ruolamento dei pazienti nel gen-naio 2006.

Attualmente, quanti pazienti so-no in terapia?Il nostro centro cp139 ha inseri-to a tutt’oggi 200 pazienti, di cui 8 hanno interrotto il follow-up. Quelli attualmente in terapia sono 190.La provenienza è prevalente-mente regionale e, in minor mi-sura, dalle regioni limitrofe (Ve-neto, Piemonte). Il numero dei nuovi pazienti è però limitato e va riducendosi per anno. Que-sto può essere dovuto al fatto che molti giungono solo secon-dariamente alla nostra osserva-

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l’avvio dei progetti di ricerca per lo sviluppo di nuove terapie, al-la standardizzazione di quelle attuali secondo le linee guida

e al collegamento con altri cen-tri nell’ambito di un programma Europeo PSONET diretto alla valutazione dei differenti regimi

di mantenimento, alle problema-tiche dei pazienti “non-respon-der” e di quelli affetti da epatite virale B e C.

Prof. Alberto Giannetti - Clinica Dermatologica, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Quando ha iniziato a operare il suo centro?il nostro centro ha iniziato a ope-rare nel 2002 con infliximab (non ancora in indicazione terapeuti-ca per la psoriasi), successiva-mente con l’autorizzazione tera-peutica degli altri farmaci biolo-gici (2004/ 2005).

Attualmente, quanti pazienti so-no in terapia?In questo momento stiamo trat-tando 410 pazienti circa.

Quali sono le principali difficoltà organizzative nella gestione del centro?Le difficoltà organizzative riguar-dano prevalentemente la distri-buzione dei farmaci (biologici),

essendo stato affidato tale com-pito alle AUSL di residenza dei pazienti da gennaio di quest’an-no. Spesso, le regioni intendono farsi carico in toto (prescrizione terapeutica e consegna del far-maco) del paziente, anche se l’individuo preferisce continuare ad essere seguito da un centro di riferimento a lui noto e desti-natario di fiducia, spesso extra-regionale.

Quali sono i maggiori problemi clinici che ha riscontrato nel suo centro?Non sono identificabili proble-mi clinici di particolare rilievo dal momento che, essendo un ambulatorio congiunto derma-tologi-reumatologi, la gestione

del paziente avviene in manie-ra combinata (le problematiche articolari sono trattate all’uniso-no).

Quali modifiche ritiene urgenti per il progetto Psocare?Modifiche strutturali al proget-to nessuna. Sarebbe opportuno poter disporre dei dati di sicurez-za e di efficacia relativi alle tera-pie sistemiche della psoriasi che sono in possesso degli altri cen-tri Psocare, per potere valutare a livello nazionale il reale impie-go di tali farmaci (confronto dei dati di efficacia con la letteratura internazionale, identificazione del profilo di farmaco ideale, “li-nee guida nazionali” se diverse da quelle internazionali).

Prof. Gino A. Vena - Clinica Dermatologica II, Università degli Studi di Bari

Quando ha cominciato a opera-re il suo centro?Il centro di Psoriasi e Fototera-pia della Clinica Dermatologi-ca del Policlinico di Bari è atti-vo fin dagli anni ’60, anche se negli ultimi tempi, con l’avven-to delle nuove terapie, ha subi-to un notevole sviluppo. Attual-mente, il servizio consta di due ambulatori contigui in cui ven-gono effettuate quotidianamen-te visite dermatologiche. Ci so-no, inoltre, il servizio di fototera-pia e l’ambulatorio dedicato alle terapie infusionali, anch’essi at-tivi ogni giorno feriale.

Attualmente, quanti pazienti so-no in terapia?I pazienti seguiti presso il no-stro centro sono più di 600. Si tratta di pazienti con psoriasi di

gravità e forma clinica variabi-le. Infatti, alcuni pazienti effet-tuano terapie topiche per forme lievi-moderate di psoriasi, altri sono sottoposti a fototerapia o a terapie sistemiche con farma-ci tradizionali. Una piccola per-centuale del totale effettua tera-pia con farmaci biologici per for-me di psoriasi moderata-grave, eventualmente associata anche ad artrite psoriasica, per le quali l’uso di farmaci tradizionali risul-ta inappropriato per pregressa inefficacia, mancata tollerabilità o per presenza di controindica-zioni. Di questi pazienti, ad og-gi, 338 sono inseriti, dopo otte-nimento del consenso informa-to, nel progetto Psocare, che, come è noto, prevede il recluta-mento di pazienti che ricevono per la prima volta nell’arco della

propria vita una terapia sistemi-ca, tradizionale o biologica.

Quali sono le principali difficoltà organizzative nella gestione del centro?Nonostante l’elevato nume-ro di pazienti, la competenza e la professionalità del per-sonale medico e paramedi-co ci permettono di far fronte ai problemi organizzativi che quotidianamente si pongono, cercando di soddisfare al me-glio le esigenze degli assistiti. Purtroppo, le difficoltà econo-miche in cui versano gli ospe-dali non permettono il reclu-tamento di una “forza-lavo-ro” sufficiente a soddisfare in maniera ottimale le giuste ri-chieste di un’utenza numero-sa, tenendo anche conto che

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il servizio dedicato alla pso-riasi ha tempi di attesa molto brevi (di pochi giorni, in me-dia) ed è costantemente at-tivo, non soltanto con visite programmate ma anche con continue visite extra per mo-tivi vari. Nel supportare il ser-vizio, di enorme aiuto è anche l’attività dei medici specializ-zandi e di specialisti volonta-ri. Piuttosto carente è invece il numero degli infermieri ne-gli ambulatori, che sono gra-vati da un carico di lavoro enorme dovendo gestire più attività in contemporanea.

Quali sono i maggiori problemi clinici che ha riscontrato nel suo centro?I pazienti che afferiscono al no-stro centro sono spesso pa-zienti complessi, affetti da pa-tologie internistiche varie, che assumono numerosi farmaci si-stemici per la malattia di base e che quindi devono essere va-lutati attentamente attraverso un’accurata anamnesi ed esa-me obiettivo, indagini laborato-ristiche e strumentali, consulti di altri specialisti prima di esse-re avviati a uno specifico trat-tamento.

Quali modifiche ritiene urgenti per il progetto Psocare?Il progetto Psocare consente di avere informazioni circa le tera-pie sistemiche a lungo termine effettuate dai pazienti, la loro ef-ficacia e sicurezza. È indubbia-mente un progetto importante, innovativo e qualificante per la dermatologia italiana. L’acquisi-zione di dati è però un proces-so difficilmente attuabile dal per-sonale strutturato oberato dalla routine e pertanto richiedereb-be personale dedicato, ma non precario, per consentire anche una continuità costruttiva.

Servizi offerti da: www.psoriasisonline.info

Selezione di notizie dalla letteratura: abstract e commenti

A cura di Jacopo Lotti*Con la collaborazione di Silvia Betti**, Roberta Colucci**, Alessia Gori**, Marta Grazzini**, Leonardo Pescitelli**, Federica Ricceri**, Susanna Rossari**, Fabio Zanieri**

*LENS (European Laboratory for Non-Linear Spectroscopy) – Università di Firenze** Centro Interuniversitario di Dermatologia Biologica e Psicosomatica – Università di Firenze

Servizio di consulenza ai dermatologi di base

A cura di un gruppo di lavoro che fa capo al professor Lotti. I pareri verranno archiviati nel sito e saranno consultabili con un motore di ricerca.

Nuovi articoli dalle principali riviste italiane e internazionali

A cura di Silvia BettiCentro Interuniversitario di Dermatologia Biologica e Psicosomatica – Università di Firenze

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R I A S S U N T O D E L L E C A R A T T E R I S T I C H E D E L P R O D O T T O

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEVELLUTAN 4 mcg/g emulsione cutanea

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAUn grammo di emulsione cutanea contiene:

Principio attivo: Tacalcitolo monoidrato mcg/g 4,173 (pari a Tacalcitolo mcg 4)

Per gli eccipienti, vedere 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICAEmulsione cutanea

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento topico della psoriasi volgare del cuoio capelluto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti: Applicare Vellutan emulsione cutanea, una volta al giorno, sulle aree affette del cuoio

capelluto, preferibilmente la sera prima di coricarsi, salvo diversa prescrizione medica. La

dose giornaliera non dovrebbe superare i 5 grammi di prodotto, dato che con dosaggi supe-

riori non si può escludere del tutto l’insorgenza di ipercalcemia.

Quando Vellutan emulsione cutanea viene usato contemporaneamente a Vellutan unguen-

to, la dose totale non deve comunque superare i 5 g al giorno.

La durata del trattamento in genere dipende dalla gravità delle lesioni nonché dalla ri-

sposta alla terapia, e, comunque, dovrebbe essere stabilita dal medico curante. Sulla base

dell’esperienza clinica attualmente disponibile, il ciclo terapeutico non dovrebbe superare le

8 settimane di trattamento continuo.

Bambini: Non sono disponibili dati clinici sull’uso del prodotto in età pediatrica.

4.3 Controindicazioni

L’uso del prodotto è controindicato nei bambini, poichè non sono disponibili dati clinici in

età pediatrica.

Il prodotto è inoltre controindicato nei seguenti casi:

punto di vista chimico;

Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (v. 4.6).

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

E’ consigliabile controllare i livelli sierici del calcio prima del trattamento e, in seguito, ad

intervalli regolari. Nel caso di aumento della calcemia, il trattamento deve essere interrot-

to. Allo stesso modo, è consigliabile misurare anche il contenuto di calcio e la presenza di

proteine nelle urine.

Vellutan emulsione cutanea contiene glicole propilenico che può causare irritazione della

pelle.

Il contatto con gli occhi deve essere evitato. Se ciò dovesse accidentalmente accadere, ri-

sciacquare abbondantemente con acqua.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Interazioni con altri medicinali risultano sconosciute. Non esiste esperienza sull’uso conco-

mitante di Vellutan emulsione cutanea con altri antipsoriasici.

Preparati multivitaminici, contenenti vitamina D fino a 500 UI, possono essere somministrati

senza alcuna particolare precauzione.

Il tacalcitolo può essere degradato dalla luce ultravioletta e da quella solare. Quando

viene effettuato un trattamento per la terapia locale che prevede l’uso contemporaneo di

tacalcitolo e raggi UV, è necessario che i due trattamenti siano distanziati nella giornata,

ad esempio l’irraggiamento con raggi UV al mattino, e l’applicazione di tacalcitolo alla sera,

al momento di coricarsi.

Alla stessa maniera, se il paziente si espone durante il giorno alla luce solare, il trattamento

con tacalcitolo deve essere fatto alla sera, al momento di coricarsi.

4.6 Gravidanza e allattamento

Il prodotto non è stato studiato in donne in gravidanza. Sebbene in studi di tossicologia

animale non sono stati messi in evidenza effetti tossici, diretti o indiretti, sullo sviluppo

embrionale o fetale, nè sullo sviluppo peri- e post-natale, si sconsiglia l’uso del prodotto

in gravidanza.

Parimenti, si sconsiglia l’uso del prodotto durante l’allattamento, poichè non è noto se il

tacalcitolo passa nel latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari

Il prodotto non interferisce sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

L’applicazione topica di Vellutan emulsione cutanea può essere accompagnata da reazioni

cutanee locali (ad es. bruciore, eritema) o prurito. In generale, le reazioni cutanee locali e

il prurito sono lievi e transitori. In rari casi con tacalcitolo sono stati osservati dermatite da

contatto o aggravamento della psoriasi .

4.9 Sovradosaggio

E’ molto improbabile un sovradosaggio per ingestione del prodotto. Non è da escludere che

l’applicazione topica di un quantitativo notevole di prodotto possa portare all’insorgenza di

ipercalcemia. In questo caso l’applicazione del prodotto e l’assunzione di vitamina D o di

integratori di calcio devono essere interrotti fino a quando i livelli sierici del calcio ritornano

nella norma.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHEClasse farmacoterapeutica: Altri antipsoriasici per uso topico

Codice ATC: D05AX 04

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Il tacalcitolo, principio attivo del Vellutan emulsione cutanea, è un derivato di sintesi della

vitamina D3

di cui possiede molte caratteristiche biologiche.

In particolare si lega con la stessa affinità del metabolita attivo della vitamina D agli specifici

recettori presenti sui cheratinociti inibendone la proliferazione e inducendone la differen-

ziazione.

Invece l’influenza del tacalcitolo sul metabolismo fosfo-calcico è nettamente inferiore

rispetto alla vitamina D3. Infatti somministrato per via orale o endovenosa provoca un au-

mento del Ca sierico pari a 1/5 rispetto all’1α,25(OH)2D3.

In biopsie effettuate in pazienti trattati con tacalcitolo si è evidenziato un miglioramento dei

parametri specifici del processo infiammatorio.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dati riguardanti l’assorbimento percutaneo del tacalcitolo in seguito all’applicazione topica

di Vellutan emulsione cutanea non sono disponibili. Applicazioni singole o ripetute di un-

guento a base di tacalcitolo hanno provocato un assorbimento sistemico attraverso la cute

affetta da psoriasi di una quantità di farmaco inferiore allo 0,5%, ovvero in quantità tali da

non consentire la valutazione dei parametri farmacocinetici.

Le esperienze condotte negli animali hanno mostrato che il tacalcitolo si trova completa-

mente legato alle proteine plasmatiche (come del resto si lega alle proteine plasmatiche la

vitamina D). Il metabolita principale è 1α,24,25(OH)3 vitamina D

3, ossia lo stesso metabolita

della forma attiva della vitamina D naturale, con una attività di 5-10 volte inferiore rispetto

a quella della vitamina D.

Il tacalcitolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente con le urine e con le feci.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il Tacalcitolo è efficace a concentrazioni molto basse. Il dosaggio al quale non si ha alcun

effetto in seguito ad applicazioni cutanee per 13 settimane è risultato essere di soli 8 ng/die.

Gli effetti tossici sono quelli mostrati dalla classe dei calciferoli.

Tossicità acuta

Gli studi di tossicità acuta nel topo e nel ratto sono risultati in una DL50 di approssima-

tivamente 3200 mcg/kg quando il tacalcitolo viene somministrato oralmente, da 559 a

1086 mcg/kg quando somministrato per via endovenosa, e da 100 a 420 mcg/kg quando

somministrato per via sottocutanea. Una DL50 di approssimativamente 10 mcg/kg viene

calcolata per i cani in seguito a somministrazione sottocutanea. La tossicità acuta si basa

su condizioni consequenziali all’ ipercalcemia : incremento delle concentrazioni di calcio e

fosfato inorganico nel siero e nelle urine, depositi di calcio nei tubuli renali, nelle arterie

coronariche, nell’aorta e altri organi.

Tossicità sub-cronica e cronica

Studi coinvolgenti la somministrazione sottocutanea di tacalcitolo (95-100% di biodispo-

nibilità sistemica) sono stati effettuati in ratti con dosi fino a 0,5 mcg/kg per tre mesi e 0,1

mcg/kg per 12 mesi, e con dosi fino a 5 mcg/kg somministrati per via percutanea (circa

30% di biodisponibilità sistemica) per tre mesi. La dose alla quale non si ha alcun effetto

era 0,004, 0,004 e 0,008 mcg / kg di peso corporeo. Dosi fino a 0,05 mcg/kg e 0,025 mcg/kg

sono state somministrate in cani, per via sottocutanea, per tre e dodici mesi rispettivamente.

La dose priva di effetto è stata 0,002 e 0,001 mcg/kg di peso corporeo. A dosi più alte, era-

no osservati: ipercalcemia, iperfosfatemia, calcificazioni nei tubuli renali, iperplasia ossea

(femore, sterno), come calcificazioni (aorta, arterie coronarie, trachea, bronchi, cornea,

intestino), atrofia (timo, milza, fegato e organi riproduttivi).

Tossicità sulla funzione riproduttiva

Studi sui ratti e sui conigli effettuati mediante somministrazione per via sottocutanea del

tacalcitolo hanno dimostrato l’assenza di tossicità sull’embrione o sul feto, sullo sviluppo

postnatale e sulla fertilità. Inoltre le concentrazioni di tacalcitolo nei feti e nel latte erano

significativamente più bassi dei livelli plasmatici materni.

Effetto mutageno e cancerogeno

Studi di mutagenicità (Ames test, test di aberrazione cromosomica e test dei micronuclei)

indicano l’assenza di genotossicità potenziale del tacalcitolo. Non sono stati effettuati studi

riguardo al potenziale cancerogeno del tacalcitolo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Lista degli eccipienti

Acqua depurata, paraffina liquida leggera, glicole propilenico, trigliceridi saturi a catena

media, ottildodecanolo, macrogol (21) stearile etere, diisopropil adipato, fenossietanolo,

sodio fosfato dibasico dodecaidrato, gomma xantana, potassio fosfato monobasico, disodio

edetato, dodecil gallato.

6.2 Incompatibilità

Il tacalcitolo non deve essere utilizzato insieme all’acido salicilico.

6.3 Validità

24 mesi. Dopo prima apertura del contenitore il medicinale è stabile per sei mesi.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C nell’imballaggio originale.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in plastica con erogatore e tappo a vite 20 ml.

6.6 Istruzioni per l’uso

Nessuna in particolare

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

ABIOGEN PHARMA S.p.A.

Via Meucci 36 – 56014 Ospedaletto - PISA,

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOVELLUTAN 4 mcg/g emulsione cutanea – flacone 20 ml

AIC n. 031494026

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONELuglio 2005

10. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTOLuglio 2005

1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALEVELLUTAN 4 mcg/g unguento

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAUn grammo di unguento contiene: principio attivo Tacalcitolo monoidrato mcg 4,173 (pari

a Tacalcitolo mcg 4)

Eccipienti

Vaselina bianca mg 950

Paraffina liquida mg 45

Diisopropil adipato mg 5

3. FORMA FARMACEUTICAUnguento per uso topico

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento topico della psoriasi volgare anche nelle localizzazioni al volto e al cuoio ca-

pelluto.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Adulti: Applicare il prodotto, limitatamente alla zona da trattare, una volta al giorno, prefe-

ribilmente la sera prima di coricarsi, salvo diversa prescrizione medica. La dose giornaliera

non dovrebbe superare i 5 grammi di prodotto e l’area di applicazione, quindi, non dovrebbe

superare il 10% della superficie corporea totale, dato che con dosaggi superiori non si può

escludere del tutto l’insorgenza di ipercalcemia.

Applicare Vellutan in strato sottile sulle aree cutanee affette; in caso di applicazione sul viso,

evitare il contatto con gli occhi.

La durata del trattamento in genere dipende dalla gravità delle lesioni nonchè dalla risposta

alla terapia, e comunque dovrebbe essere stabilita dal medico curante.

Sulla base dell’esperienza clinica attualmente disponibile, il ciclo terapeutico non dovrebbe

superare le 8 settimane di trattamento continuo.

Bambini: Non sono disponibili dati clinici sull’uso del prodotto in età pediatrica.

4.3 Controindicazioni

L’uso del prodotto è controindicato nei bambini, poichè non sono disponibili dati clinici in

età pediatrica.

Il prodotto è inoltre controindicato nei seguenti casi:

punto di vista chimico;

Generalmente controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (v. 4.6).

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

E’ consigliabile controllare i livelli sierici del calcio prima del trattamento e, in seguito, ad

intervalli regolari. Nel caso di aumento della calcemia, il trattamento deve essere interrot-

to. Allo stesso modo, è consigliabile misurare anche il contenuto di calcio e la presenza di

proteine nelle urine.

Quando il prodotto viene applicato sul volto, evitare il contatto con gli occhi.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Preparati multivitaminici, contenenti vitamina D fino a 500 UI, possono essere somministra-

ti senza alcuna particolare precauzione.

Il tacalcitolo può essere degradato dalla luce ultravioletta e da quella solare. Quando

viene effettuato un trattamento per la terapia locale che prevede l’uso contemporaneo di

tacalcitolo e raggi UV, è necessario che i due trattamenti siano distanziati nella giornata,

ad esempio l’irraggiamento con raggi UV al mattino, e l’applicazione di tacalcitolo alla sera,

al momento di coricarsi.

Alla stessa maniera, se il paziente si espone durante il giorno alla luce solare, il trattamento

con tacalcitolo deve essere fatto alla sera, al momento di coricarsi.

4.6 Gravidanza e allattamento

Il prodotto non è stato studiato in donne in gravidanza. Sebbene in studi di tossicologia

animale non sono stati messi in evidenza effetti tossici, diretti o indiretti, sullo sviluppo

embrionale o fetale, nè sullo sviluppo peri- e post-natale, si sconsiglia l’uso del prodotto

in gravidanza.

Parimenti, si sconsiglia l’uso del prodotto durante l’allattamento, poichè non è noto se il

tacalcitolo passa nel latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari

Il prodotto non interferisce sulla capacità di guidare o sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Pur essendo ottimamente tollerato, si possono verificare reazioni cutanee locali (rossore, eri-

tema, bruciore), anche se tali sintomi si possono confondere con quelli stessi della patologia.

Quando tali manifestazioni si verificano, comunque, sono di natura lieve e transitoria (pochi

minuti), e di solito non necessitano di interruzione del trattamento.

4.9 Sovradosaggio

E’ molto improbabile un sovradosaggio per ingestione del prodotto. Non è da escludere che

l’applicazione topica di un quantitativo notevole di prodotto possa portare all’insorgenza di

ipercalcemia. In questo caso l’applicazione del prodotto e l’assunzione di vitamina D o di

integratori di calcio, devono essere interrotti fino a quando i livelli sierici del calcio ritornano

nella norma.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamiche

Il tacalcitolo è un derivato di sintesi della vitamina D3

di cui possiede molte caratteristiche

biologiche.

In particolare si lega con la stessa affinità del metabolita attivo della vitamina D agli specifici

recettori presenti sui cheratinociti inibendone la proliferazione e inducendone la differen-

ziazione.

Invece l’influenza del tacalcitolo sul metabolismo fosfo-calcico è nettamente inferiore

rispetto alla vitamina D3. Infatti somministrato per via orale o endovenosa provoca un au-

mento del Ca sierico pari a 1/5 rispetto all’1α,25(OH)2D

3.In biopsie effettuate in pazienti trattati con tacalcitolo si è evidenziato un miglioramento dei

parametri specifici del processo infiammatorio.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Applicazioni singole o ripetute di unguento a base di tacalcitolo hanno provocato un as-

sorbimento sistemico attraverso la cute affetta da psoriasi di una quantità di farmaco

inferiore allo 0,5%, ovvero in quantità tali da non consentire la valutazione dei parametri

farmacocinetici.

Le esperienze condotte negli animali hanno mostrato che il tacalcitolo si trova completa-

mente legato alle proteine plasmatiche (come del resto si lega alle proteine plasmatiche la

vitamina D). Il metabolita principale è 1α,24,25(OH)3 vitamina D

3, ossia lo stesso metabolita

della forma attiva della vitamina D naturale, con una attività di 5-10 volte inferiore rispetto

a quella della vitamina D.

Il tacalcitolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente con le urine e con le feci.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il tacalcitolo è efficace a concentrazioni molto basse. Il dosaggio al quale non si ha alcun ef-ff

fetto in seguito ad applicazioni cutanee per 13 settimane è risultato essere di solo 8 ng/die.

Gli effetti tossici sono essenzialmente quelli mostrati dalla classe dei calciferoli.

Gli studi di teratogenesi nel ratto e topo non hanno messo in evidenza alcun effetto tera-

togeno del tacalcitolo.

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità del tacalcitolo negli studi di mutage-

nesi (Ames Test, test di aberrazione cromosomica, test dei micronuclei).

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Lista degli eccipienti

Vaselina bianca, Paraffina liquida, Diisopropil adipato.

6.2 Incompatibilità

Nessuna nota.

6.3 Validità

A temperatura ambiente: 36 mesi.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Nessuna.

6.5 Natura e contenuto del contenitore e prezzo

Tubo flessibile in alluminio dosato a 20 g.

6.6 Istruzioni per l’uso

Nessuna in particolare

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

ABIOGEN PHARMA S.p.A.

Via Meucci 36 – 56014 Ospedaletto - PISA,

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO031494014

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONEDicembre 1998.

10. TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL DPR 9 OTTOBRE 1990, N. 309Non soggetto al D.P.R. 309/90.

11. REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICOMedicinale soggetto a prescrizione medica.

12. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTOAgosto 2002.

902/

00

D05AX04 Tacalcitolo

900/

02

emulsione

unguento

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Congress report

21st World Congress of Dermatology

CATERINA FABRONI*TORELLO LOTTI**

*CIDEBIP: Centro Interuniversitario di Dermatologia Biologica e Psicosomatica

Università di Firenzee-mail: fabroni@dada.it

**Dipartimento di DermatologiaUniversità di Firenze

e-mail: torello.lotti@unifi .it

During the 21st World Congress of Dermatology, special at-tention has been paid to recent advances in understanding the pathogenesis of psoriasis and the mechanisms of action of dif-ferent drugs used in the treatment of this disease. The studies concerning the association between psoriasis and multiple cardi-ovascular risk factors, which appear to be related to the severity of skin lesions, played a pivotal role. During the Congress were also shown a lot of new data about effi cacy and safety of biologi-cal drugs in the treatment of moderate-to-severe psoriasis.

Parole chiave: psoriasi, farmaci biologici, sindrome metabolicaKey words: psoriasis, biological drugs, metabolic syndrome

Nell’ottobre 2007 si è svol-to a Buenos Aires il 21esi-

mo Convegno Mondiale di Der-matologia. A questo memorabile evento, patrocinato dalla Inter-national League of Dermatologi-cal Societies (ILDS), hanno par-tecipato ben 14 000 specialisti, provenienti da ogni angolo del mondo ed è stato grande anche l’afflusso dei colleghi più giova-ni, supportati dall’assegnazione di ben 400 borse di studio, of-ferte dalle più importanti società dermatologiche. Il primo congresso mondiale di Dermatologia si svolse nel 1889 presso l’Ospedale St. Louis di Parigi e radunò ben 220 medi-ci. A tutt’oggi, l’enorme nume-ro di partecipanti ha dimostra-to, come sottolineato durante la cerimonia d’apertura dal prof. Galimberti, Presidente del Con-gresso, quanto gli scienziati, no-nostante internet e lo sviluppo dei più sofisticati sistemi di co-

municazione, sentano la neces-sità di incontrarsi per avere uno scambio diretto di idee, espe-rienze e per condividere il sa-pere.Durante il Convegno sono sta-ti affrontati i più disparati aspet-ti della dermatologia moderna, dagli ultimi sviluppi della der-mocosmetologia alle innovazio-ni in campo dermato-oncologico e agli studi sull’utilizzo dei vacci-ni contro l’HPV, ma sicuramente ha avuto un ruolo di primo piano il dibattito sulla psoriasi. Numerosissime, infatti, sono state le sessioni dedicate a que-sta patologia cronica che colpi-sce nel mondo circa 125 milio-ni di pazienti. Di particolare in-teresse sono stati gli interventi sulle novità riguardanti i mecca-nismi patogenetici implicati nel-lo sviluppo della malattia, che ci permetteranno di tentare, in un futuro ormai prossimo, nuovi ap-procci terapeutici.

Il prof. Jonathan Barker ha po-sto l’accento sulle recenti ac-quisizioni riguardanti il polimor-fismo del recettore per l’IL23 e dal prof. Alan Menter sono stati presentati gli incoraggianti risul-tati preliminari, ottenuti in studi di fase II e III con anticorpi mono-clonali diretti contro IL12/ IL23. Sono stati inoltre illustrati i buoni risultati ottenuti con farmaci bio-logici già utilizzati in altri Paesi ma non approvati in Italia, quali alefacept, una proteina di fusio-ne completamente umana capa-ce di legarsi alle molecole CD2 sulla superficie delle cellule T attivate, agendo selettivamente sulle cellule T CD45RO+ e ini-bendone la funzione. Molti autori hanno posto l’ac-cento sulle evidenze clinico-epi-demiologiche che comprovano l’associazione di patologie quali il diabete mellito di tipo 2, l’obe-sità, l’ipertensione, l’arterioscle-rosi e la cardiopatia ischemica

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in soggetti affetti da psoriasi cu-tanea e/ o artropatica rispetto al resto della popolazione, confi-gurando così il complesso qua-dro della sindrome metabolica. La psoriasi è una malattia in-fiammatoria cronica in cui pre-domina l’attività dei linfociti Th1 e delle citochine da essi prodot-te, che svolgono un ruolo chiave anche nella patogenesi dell’arte-riosclerosi e nello sviluppo della resistenza all’insulina e dell’obe-sità. Si configura chiaramente la natura sistemica della psoriasi ed esistono purtroppo sempre più dati comprovanti l’aumen-tata mortalità dei soggetti affet-ti da psoriasi grave in seguito a eventi cardiovascolari. Alla luce di questa moderna concezione della psoriasi, il dermatologo as-sume un ruolo di primo piano nel tutelare il benessere complessi-vo dei soggetti affetti da psoria-si, in quanto è tenuto a mettere in atto tutti gli strumenti di pre-venzione disponibili e a educare i pazienti affinché riducano i co-siddetti comportamenti a rischio, quali il fumo, la tendenza all’obe-sità e alla sedentarietà. Bisogna anche tenere presente che molti dei farmaci sistemici utilizzati nel trattamento della psoriasi pos-sono agire negativamente sui fattori di rischio cardiovascolare, per esempio inducendo iperten-sione e dislipidemia (ciclospori-na e acitretina).Il prof. Claus Zachariae ha poi messo in luce l’importanza del dermatologo nella personaliz-

zazione dei protocolli terapeutici impiegati in pazienti con forme di psoriasi grave. È infatti ne-cessario, viste le molteplici op-zioni farmacologiche disponibili, adeguare le scelte terapeutiche alle esigenze e alle caratteristi-che peculiari del paziente. Ciò implica la capacità di gestire più tipi di farmaci sistemici, classi-ci e biologici, anche in associa-zione, e di intraprendere schemi rotazionali per ottenere periodi sempre più lunghi di remissione clinica e una drastica riduzione degli effetti collaterali. Moltissimi interventi sono stati dedicati a illustrare i dati incorag-gianti riguardanti il profilo di sicu-rezza a medio e lungo termine dei più diffusi farmaci biologici. È stata presentata l’esperienza decennale fatta in Danimarca sull’utilizzo di efalizumab, che ha dimostrato un basso rischio di infezioni gravi e non ha rileva-to nessun incremento di rischio cardiovascolare per i pazienti trattati. Sono stati illustrati studi italia-ni riguardanti l’uso di infliximab, prolungato oltre i tre anni con-secutivi, in pazienti con pso-riasi che hanno evidenziato un mantenimento dei risultati clinici nel tempo associato a un ottimo profilo di sicurezza. Molti colleghi hanno messo in luce l’efficacia e la sicurezza di etanercept anche nel caso di pazienti sottoposti a ritrattamen-to, perché inseriti in protocolli ro-tazionali.

Infine, vorrei ricordare come a questo evento abbiano par-tecipato anche numerose as-sociazioni di pazienti. Per pri-ma l’International Federation of Psoriasis Associations che ha ri-chiamato l’attenzione degli ope-ratori e dei media sulla giornata mondiale della psoriasi (29 ot-tobre) e ha evidenziato ancora una volta la necessità di rende-re universalmente accessibili le cure per questa malattia psico-logicamente e socialmente in-validante. È infatti emerso, an-che da studi presentati dal prof. Griffiths, come una percentuale non trascurabile di soggetti pso-riasici sia affetta da depressione e come, ancora oggi, nonostan-te gli innegabili progressi nella comprensione della patogene-si della psoriasi e nell’utilizzo di strumenti terapeutici sempre più efficaci, sia carente da parte de-gli studiosi l’attenzione verso la qualità di vita percepita dai pro-pri pazienti, che continuano a sperimentare sentimenti di ver-gogna e a isolarsi socialmente.

Bibliografia1. Griffi ths CE, Barker JN. Pathoge-nesis and clinical features of psoria-sis. Lancet 2007;370(9583):263-71.

2. Menter A, Griffi ths CE. Current and future management of psoria-sis. Lancet 2007;370(9583):272-84.

3. Strober BE, Menon K. Alefacept for the treatment of psoriasis and other dermatologic diseases. Der-matol Ther 2007;20(4):270-6.

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Report

Il trattamento con etanercept in bambini e adolescenti affetti da psoriasi volgare a placche

Etanercept is a soluble receptor already effective in reducing the severity of psoriasis in adult patients. A recent study of 48 weeks, conducted on patients from 4 to 17 years of age, has demon-strated its effectiveness and safety also in the treatment of chil-dren and adolescents affected by moderate-to-severe psoriasis. No severe reactions, such as cancer, opportunistic infections, tuberculosis or morphological changes of the disease, were de-tected; but only mild-to-moderate, and in general transitory, local reactions in the injection site. The article describes in detail this double-blind randomized study.

Parole chiave: psoriasi a placche, etanercept, pediatriaKey words: plaque psoriasis, etanercept, pediatrics

SAMANTHA BERTI*ANTONELLA GRECO*

MAURIZIO DE MARTINO**TORELLO LOTTI*

*Dipartimento di Scienze Dermatologiche Università degli Studi di Firenze

**Dipartimento di Pediatria Università degli studi di Firenzee-mail: antonellagreco@dada.it

Fonte: Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis Amy S Paller, MD; Elaine C Siegfried, MD; Richard G Langley, MD; Alice B Gottlieb, MD, PhD; David

Pariser, MD; Ian Landells, MD; Adelaide A Hebert, MD; Lawrence F Eichenfi eld, MD; Vaishali Patel, PharmD, MS; Kara Creamer, MS; and Angelika Jahreis, MD, PhD, for the Etanercept Pediatric Psoriasis Study Group.

N England Med 358;3 January 17, 2008.

Un terzo dei pazienti adulti affetti da psoriasi riferisce

la comparsa della malattia pri-ma dei 16 anni di età, general-

mente come una psoriasi volga-re a placche. La Food and Drug Administration non ha approva-to nessuna terapia per il tratta-

mento della psoriasi nell’età pe-diatrica; la fototerapia e le te-rapie sistemiche hanno un uso limitato in questa particolare po-

Il parere del Dermatologo e del Pediatra

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polazione di pazienti per la bas-sa tollerabilità, la teratogenicità e gli eventi avversi cumulativi.L’etanercept è un recettore so-lubile del Tumor Necrosis Factor (TNF), che è stato largamen-te utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti da psoriasi volgare a placche, da moderata a grave. Questo farmaco è inol-tre indicato per la terapia dell’ar-trite reumatoide giovanile in pa-zienti pediatrici (di età superiore ai 4 anni).Recentemente, è stato pubbli-cato uno studio (l’unico finora riportato in letteratura) volto a valutare l’efficacia e la sicurez-za dell’uso di etanercept in bam-bini e adolescenti affetti da pso-riasi volgare a placche di gra-do da moderato a grave. Sono stati arruolati 211 pazienti di età compresa fra i 4 e i 17 anni (me-dia 13) con psoriasi moderata o grave da più di 6 mesi, già trat-tati con fototerapia o terapia si-stemica, o che fossero affetti da una forma di psoriasi considera-ta dal medico difficilmente con-trollabile dalle terapie topiche.Lo studio ha avuto una dura-ta complessiva di 48 settimane. Nella prima fase, che ha avu-to una durata di 12 settimane, i pazienti sono stati assegnati in maniera randomizzata a un trial in doppio cieco. Al primo gruppo è stata somministrata un’iniezione sottocutanea setti-manale di etanercept alla dose di 0,8 mg/ kg/ die (fino a una do-se massima di 50 mg); al secon-do è stato invece somministrato un placebo. Successivamente (seconda fase), è stato sommi-nistrato etanercept a tutti i pa-zienti per un periodo di 24 set-timane (dalla 13a alla 36a setti-mana), per valutare l’efficacia della suddetta terapia. Infine, dopo 36 settimane complessive di terapia, 138 pazienti venivano selezionati per ricevere in alter-nativa etanercept o placebo (in doppio cieco) per altre 12 setti-mane (dalla 37a alla 48a settima-

na), allo scopo di valutare gli ef-fetti dell’interruzione e del ritrat-tamento in questa casistica di pazienti pediatrici. Molteplici erano gli end point di questo studio riguardanti l’effica-cia: quello primario era valutare il PASI (Psoriasis Area and Se-verity Index) 75 (miglioramento del PASI del 75% rispetto al ba-seline) a 12 settimane; quelli se-condari erano invece la valuta-zione alla 12a settimana di: PASI 50, PASI 90, la valutazione cli-nica da parte del medico sulla remissione totale o quasi (sco-re 0-1) della sintomatologia (con uno score generale che andava da 0 = remissione totale a 5 = psoriasi grave) e il CDLQI (Chil-dren’s Dermatology Life Quality Index). Altri end point sull’effica-cia erano la valutazione dei sud-detti parametri alla settimana 2, 4, 8, 16 e successivamente ogni 4 settimane. Infine sono stati valutati i profili di sicurezza e, in particolare, la comparsa di eventi avversi (an-che gravi), quali infezioni, rea-zioni al punto di inoculo, tumori ed esami emato-chimici alterati. Sono stati inoltre valutati le con-centrazioni sieriche di etaner-cept ed eventuali rebound della psoriasi (definiti come peggio-ramento del PASI maggiore del 125% rispetto al baseline nei tre mesi successivi alla sospensio-ne del trattamento). Per quanto riguarda i risulta-ti sull’efficacia, gli autori hanno documentato che alla fine del-la 12a settimana, il 57% (60 su 106) dei pazienti che avevano ricevuto etanercept presentava un PASI 75, percentuale statisti-camente significativa rispetto al placebo (11%) (12 su 105). La percentuale dei pazienti trattati con etanercept che hanno rag-giunto il PASI 50 e il PASI 90 è stata significativamente più alta rispetto a quelli trattati con pla-cebo: PASI 50 nel 75% con eta-nercept versus 23% con place-bo; PASI 90 nel 27% con eta-

nercept versus 7% con placebo (tabella 1). A nostro avviso è inoltre interessante notare che nel gruppo dei pazienti trattati con etanercept alla 12a settima-na il PASI 50, PASI 75 e PASI 90 venivano rispettivamente rag-giunti nel 76%, 58% e 32% dei bambini e nel 74%, 56% e 25% degli adolescenti. Per quanto ri-guarda la valutazione clinica da parte del medico sulla remissio-ne totale o quasi della sintoma-tologia alla 12a settimana, è sta-ta del 53% dei pazienti trattati con etanercept versus il 13% di quelli trattati con placebo.Alla 24a settimana (durante la seconda fase dello studio) il PA-SI 75 è stato raggiunto dal 69% dei pazienti trattati inizialmen-te con etanercept e dal 62% di quelli trattati inizialmente con placebo. Questa risposta è sta-ta mantenuta fino alla 36a setti-mana di trattamento. Inoltre, la proporzione di pazienti che han-no raggiunto il PASI 50 e il PASI 90 alla 24a e alla 36a settimana è aumentata in entrambi questi ultimi due gruppi (pazienti tratta-ti inizialmente con etanercept e pazienti trattati inizialmente con placebo), se paragonata alla proporzione di pazienti che han-no raggiunto questo end point alla 12a settimana.La percentuale media di miglio-ramento del PASI, rispetto al baseline, è significativamente maggiore nel gruppo dell’eta-nercept rispetto al placebo, dal-la 2a settimana (22% vs 5%) fi-no alla 12a (88% vs 21%). Alla 24a e alla 36a settimana le per-centuali di miglioramento erano rispettivamente del 71% e 76% nel gruppo dei pazienti trattati con placebo, e del 77% e 77% nel gruppo di quelli trattati con etanercept. Durante la terza fase (dalla setti-mana 36 alla 48), il 94% dei pa-zienti totali (n = 138) iniziava da una risposta pari al PASI 75. Du-rante questa fase dello studio la risposta è stata persa dal 42%

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(29 su 69) dei pazienti trattati con placebo. Dopo 4-8 settima-ne di ripresa della terapia con etanercept, in questi pazienti è stata ottenuta una risposta pari a quella dei pazienti originaria-mente trattati con etanercept.Per quanto riguarda la valuta-zione clinica da parte del medi-co sulla remissione totale o qua-si della sintomatologia sia alla settimana 24 che alla 36, è sta-ta del 56% dei pazienti inizial-mente trattati con placebo. Per quanto riguarda quelli inizial-mente trattati con etanercept è stata del 57% alla 24a settimana e del 53% alla 36a settimana. Infine, per ciò che concerne la valutazione della qualità di vita attraverso il CDLQI, alla 12a set-timana il miglioramento rispet-to al baseline era maggiore nel gruppo dei pazienti trattati con etanercept (52% vs 18%). Al-la 36a settimana il miglioramen-to era rispettivamente del 63% e del 59% per i pazienti inizial-mente trattati con etanercept e con placebo. Per quanto riguarda la sicurez-za del farmaco, la proporzione di eventi avversi non-infettivi e infettivi era simile nei due grup-pi di pazienti trattati con etaner-cept e con placebo. Le reazio-ni a livello del sito di iniezione erano lievi o moderate e gene-ralmente transitorie. Durante la prima fase dello studio, non so-no state documentate reazio-

ni avverse gravi, invece duran-te la seconda fase si sono ve-rificate 4 reazioni avverse serie (su 211 pazienti trattati): una cisti ovarica in una paziente di 14 anni (rimossa chirurgicamen-te), due episodi di gastroenteri-te infettiva di cui uno associato a disidratazione in un bambino di 9 anni, una polmonite in un bambino affetto da asma (tratta-ta con antibiotici per via endove-nosa). In questi ultimi 3 pazienti la terapia con etanercept è stata interrotta. Non sono stati riporta-ti casi di morte, cancro, infezio-ni opportunistiche, tubercolosi, riacutizzazione o cambiamenti morfologici della psoriasi.In conclusione, questo studio multicentrico randomizzato ha dimostrato una riduzione sta-tisticamente significativa del-la gravità della psoriasi già nel-le prime due settimane di tera-pia con etanercept alla dose di 0,8 mg/ kg, in bambini e adole-scenti affetti da psoriasi volgare a placche di grado da modera-to a grave. È importante notare che in questo studio il 55% dei pazienti trattati con etanercept ha raggiunto il PASI 75 alla 12a settimana di trattamento, propor-zione maggiore rispetto a quella riportata per i pazienti adulti (30-34%) affetti da psoriasi e trattati con etanercept 25 mg due vol-te alla settimana, ma paragona-bile a quella dei pazienti adulti (40-49%) trattati con etanercept

50 mg due volte alla settima-na. La ragione di questa rispo-sta risiede probabilmente nel fatto che negli studi sugli adulti ben il 70% è sovrappeso rispet-to ai bambini e agli adolescen-ti oggetto di questo studio; inol-tre, negli adulti la gravità della psoriasi al baseline è più alta e la durata della malattia è mag-giore. Attualmente, il trattamen-to con etanercept nei bambini e negli adolescenti non è appro-vato dalla Food and Drug Admi-nistration, mentre è approvato il trattamento degli adulti con pso-riasi moderata o grave.Per quanto riguarda la sicurez-za, possiamo affermare che so-no stati documentati solo 4 even-ti avversi seri su 211 pazienti trattati con etanercept. Inoltre, la sicurezza del farmaco utilizzato a lungo termine è dimostrata, in bambini e adolescenti, dal fat-to che etanercept viene utilizza-to in questa tipologia di pazienti affetti da artrite reumatoide gio-vanile poliarticolare alla dose di 0,4 mg/ kg due volte alla setti-mana da più di 8 anni. L’espo-sizione per lunghi periodi a eta-nercept non aumenta il rischio di eventi avversi seri. Ulteriori studi a lungo termine sono necessari per studiare an-cora meglio la sicurezza di eta-nercept in questa particolare popolazione di pazienti affetti da psoriasi volgare a placche di grado da moderato a grave.

12a settimanaPASI 50 PASI 75 PASI 90

Etanercept 75% 57% 27%

Placebo 23% 11% 7%

Tabella 1 Risultati sull’effi cacia di etanercept versus placebo alla fi ne della 12a settimana

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Il parere del Reumatologo

Questo studio si proponeva di valutare l’efficacia e la sicurez-za di etanercept, recettore so-lubile con azione antagonista al TNF, in bambini e adolescenti con psoriasi moderata o grave. Lo studio è durato 48 settimane, coinvolgendo 211 pazienti di età compresa fra i 4 e i 17 anni, con psoriasi moderata o grave da più di sei mesi, già trattati con fototerapia e terapia sistemica o ridotto controllo con terapia topica. I pazienti sono stati as-segnati in maniera randomizza-ta a uno dei due gruppi. Il primo gruppo ha ricevuto la sommini-strazione settimanale di un’inie-zione di placebo, mentre al se-condo gruppo sono stati sommi-nistrati 0,8 mg di etanercept per kg di peso (fino a un massimo di 50 mg). Questa prima fase è durata 12 settimane; in seguito, per 24 settimane è stato sommi-nistrato etanercept a tutti i pa-zienti. È interessante notare il disegno successivo dello studio, in quanto dopo le 36 settimane complessive di trattamento 138 pazienti venivano riselezionati in maniera randomizzata per ri-cevere placebo o etanercept. L’end point primario era costi-tuito dalla riduzione del 75% del PASI a 12 settimane. End point secondari includevano PASI 50, PASI 90, valutazione clinica del medico sulla remissione della sintomatologia e valutazione dei profili di sicurezza.Alla fine della 12a settimana, il 57% dei pazienti trattati con eta-nercept ha raggiunto il PASI 75, contro l’11% di coloro che ave-vano ricevuto placebo, con una differenza molto significativa dal punto di vista statistico (P <0,001). Anche le percentuali dei pazienti trattati con etanercept, che hanno raggiunto PASI 50 e PASI 90, sono state significati-vamente più alte rispetto a quel-li trattati con placebo. Il rappor-to della remissione totale o quasi

delle lesioni fra etanercept e pla-cebo è stato di 53% vs 13% dopo 12 settimane (P <0,001). Duran-te il periodo di ri-randomizzazio-ne (tra le settimane 36 e 48), la risposta è stata persa da 29/ 69 pazienti (42%) che hanno ricevu-to placebo. Quattro reazioni av-verse serie (incluse tre infezioni) si sono verificate durante il tratta-mento in aperto con etanercept e si sono risolte tutte senza con-seguenze. Le conclusioni porta-no ad affermare l’efficacia e la sicurezza dell’utilizzo di etaner-cept nel trattamento della psoria-si moderata o grave nei bambini e negli adolescenti.

Etanercept è un recettore solubi-le: si tratta del dimero di una pro-teina chimerica geneticamente preparata tramite fusione del do-minio extracellulare del recetto-re-2 del fattore di necrosi tumo-rale umano (TNFR2/ p75) con la frazione Fc dell’immunoglobu-lina umana IgG1. Etanercept è indicato per il trattamento del-l’artrite reumatoide in fase attiva negli adulti, quando la risposta ai farmaci di fondo (metotrexato incluso) sia risultata inadegua-ta. Da solo, o in combinazione con metotrexato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressio-ne del danno delle articolazioni e di migliorare la funzione fisica. Il farmaco è anche indicato nel trattamento dell’artrite idiopati-ca giovanile (AIG) poliarticola-re, sempre nelle forme resistenti ai farmaci di fondo. Il farmaco è indicato anche per il trattamen-to di altre patologie reumatolo-giche, come l’artrite psoriasica e la spondilite anchilosante. Nu-merosi anni di follow-up nel trat-tamento dell’AIG e di altre pa-tologie reumatiche e dermato-logiche hanno mostrato la sua efficacia e numerosi registri a livello europeo hanno arruolato globalmente diverse centinaia di pazienti trattati, con un profilo di

sicurezza che non si è modifica-to nel corso di >8 anni di terapia continuativa, con oltre 16 anni di esperienza clinica cumulativa. Il dosaggio pediatrico utilizzato in reumatologia è di 0,4 mg/ kg due volte la settimana per via sotto-cutanea, sino a un massimo di 50 mg settimanali. Dal punto di vista della tollerabi-lità, etanercept è generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi più comunemente osservati so-no le reazioni nel sito di iniezio-ne. C’è il rischio di infezioni, per cui i pazienti devono essere sor-vegliati con particolare attenzio-ne durante tale trattamento. Se il paziente sviluppa un’infezio-ne grave, la somministrazione deve essere interrotta. I medici devono essere cauti quando va-lutano l’uso di etanercept in pa-zienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o croniche, o con con-dizioni di base che possano pre-disporli alle infezioni.In un terzo degli adulti colpiti da psoriasi l’insorgenza si verifi-ca verso i 16 anni di età. Attual-mente, il trattamento con eta-nercept nei bambini e negli ado-lescenti non è approvato dalla Food and Drug Administration, mentre il trattamento degli adul-ti con psoriasi moderata o grave include questo recettore solubile del TNF. Questo studio è di par-ticolare importanza perché è il primo studio controllato condot-to con un sistemico nei pazien-ti con psoriasi. Questo studio di Fase 3 randomizzato e control-lato in doppio cieco con place-bo è stato realizzato per valuta-re l’efficacia e la sicurezza del trattamento con etanercept in bambini e adolescenti con pso-riasi moderata o grave, e i risul-tati sono soddisfacenti.

Prof. Rolando Cimaz, professore associato

di reumatologia presso l’Ospedale Meyer di Firenze

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Il punto di vista

Mara MaccaronePresidente A.DI.PSO.

A.DI.PSO. (Associazione per la Difesa degli Psoriasici)

www.adipso.orge-mail: segreteria@adipso.org

Tel/ fax: 06 3211545

A.DI.PSO. is a non-profi t association that has been fi ghting in support and defense of psoriatics since 20 years. A.DI.PSO. main object is to lend psoriatic patients an important hand and to spread information on psoriasis at national level, in order to explain the nature of the disease that in Italy today affects about 4 percent of the population. Among this Association important goals there is the understanding of psoriasis as a social and dis-abling disorder. In this article we report the interview of Dr. Mara Maccarone, the president of the Association, made on occasion of the 5th A.DI.PSO. International Congress.

I l V Congresso Internazionale di ADIPSO si è svolto a Roma

dal 14 al 16 febbraio. ADIPSO rappresenta la più importante associazione italiana di pazien-ti psoriasici, per la sua capaci-tà di coniugare le esigenze dei pazienti con un positivo rappor-to con il mondo scientifico e isti-tuzionale. Da questi presupposti sono nate iniziative di grande vi-sibilità, come la Giornata della Psoriasi e la partecipazione at-tiva in Psocare, il progetto italia-no di ricerca e gestione clinica dei pazienti con psoriasi. Abbiamo posto alcune doman-de alla D.ssa Mara Maccarone, presidente dell’Associazione.

D.ssa Maccarone, quali sono le caratteristiche della sua Asso-ciazione?L’ADIPSO è un’associazione senza fini di lucro che attraver-so attività di volontariato ha lo scopo di informare e tutelare le persone affette da psoriasi e da psoriasi artropatica, come da Statuto. Favorisce e organizza incontri medico-paziente in tut-ta Italia. Opera a livello nazio-nale e la sede legale è a Roma, ma possiede un costante e mi-nuzioso rapporto con il territorio grazie ai Rappresentanti Regio-nali che, motivati e instancabi-li, svolgono la loro attività di vo-lontariato sia a livello provincia-le che comunale, promuovendo iniziative.Nel 1993 abbiamo creato “Adi-pso News”, organo di stampa di ADIPSO, periodico a cadenza trimestrale che viene spedito ai soci, ai dermatologi e ai Centri Psocare; la sua diffusione è di circa 250 mila copie. La rivista ha lo scopo di aggiornare in mo-

do sistematico su tutti gli aspetti relativi al “problema psoriasi”.

Quali cambiamenti si sono svi-luppati dalla fondazione ad oggi nell’Associazione? L’Associazione è nata nel 1989, in un momento in cui l’associa-zionismo in Italia era allo sta-to embrionale e doveva anco-ra maturare e svilupparsi a li-vello nazionale. Il corpo medico snobbava queste forme asso-ciative di malati, perché le ri-teneva, a torto, assolutamente non paritetiche al suo livello so-ciale: il malato era cioè un pa-ziente che doveva accettare le cure prescritte senza obiezioni di sorta. Questo atteggiamento era una vera e propria sudditan-za psicologica.Fu il prof. Sergio Chimenti, da poco arrivato alla direzione della Clinica Dermatologica del PTV, che ebbe l’intuito di iniziare la collaborazione con l’ADIPSO, per creare una sinergia proposi-tiva nei confronti delle istituzio-

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ni politiche e sanitarie. Da allo-ra, quasi tutta la classe medica cambiò radicalmente atteggia-mento nei nostri confronti. An-che le Strutture Sanitarie hanno accettato la nostra presenza al-l’interno delle Commissioni del SSN.Oggi l’ADIPSO è riconosciuta come un’organizzazione che ha non solo il compito di tutelare i diritti del paziente psoriasico e psoriasico artropatico, ma an-che di dare un parere sulla pato-logia agli organi competenti del-la Sanità Italiana.

Come giudica il lavoro comples-sivo fatto dall’Associazione nel-l’ultimo periodo?A sentire il commento molto po-sitivo di autorevoli voci, quali le Società Scientifiche e alcune au-torità politiche, il bilancio è asso-lutamente in attivo, visto anche il grande lavoro svolto dall’Asso-ciazione e soprattutto i risultati raggiunti in questi ultimi anni.

Quali sono gli obiettivi futuri di ADIPSO?Tra gli obiettivi futuri che l’ADIP-SO si è posta, il più significativo è senza dubbio il Progetto Eu-ropeo (Call for Proposal of the Public Health 2007/ 2009), nel-l’ambito della cooperazione tra le associazioni italiane, inglesi e tedesche con i Paesi dell’Est europeo. Tale progetto, promos-so dalla PE.Pso.POF. “PAN Eu-ropean Psoriasis Patients’ Orga-nization Forum”, è stato ricono-

sciuto e sarà finanziato dall’UE, e prenderà il via nei prossimi mesi del 2008. Il progetto, inol-tre, si propone di dare il giusto supporto per migliorare le co-noscenze e le informazioni nei Paesi più deboli.

Il congresso di ADIPSO ha un profilo scientifico di tutto rispet-to, quali sono state le motivazio-ni e come siete riusciti ad arriva-re a questo risultato?Naturalmente, il Congresso In-ternazionale, promosso ogni due anni da ADIPSO, non è si-mile a quelli organizzati dalle Società Scientifiche, ma all’in-terno del Convegno esistono effettivamente relazioni di alto profilo scientifico. Esso, però, offre molto spazio all’interazione tra medico e paziente e al con-fronto con i politici e gli operato-ri socio-sanitari, una peculiarità esistente soltanto in Italia. Infat-ti, a detta dei relatori internazio-nali invitati, in nessuna parte del mondo si organizza un genere di convegno così particolare.

Come sono i rapporti con le al-tre associazioni di pazienti che operano in Dermatologia?Abbiamo intrapreso ottimi rap-porti di collaborazione con le associazioni di pazienti di pato-logie dermatologiche. Infatti, è stata costituita dall’ADIPSO una federazione, la FIMD (Federa-zione Italiana Malattie Derma-tologiche), con lo scopo di dare più forza alle malattie dermato-logiche dal forte impatto socia-le. Tra i membri della suddetta Federazione abbiamo l’ANANas (Associazione Nazionale Aiuto per la Neurofibromatosi), ANAA (Associazione Nazionale Alope-cia Areata) e ARIV (Associazio-ne Italiana Ricerca e Informazio-ne per la Vitiligine).

Come giudica l’approccio del SSN alla malattia psoriasica?L’approccio che la sanità italia-na ha avuto alla malattia è stato

positivo, soprattutto a partire dal 1991 per merito dell’On. Maria Pia Garavaglia, allora Ministro della Sanità, la prima in assolu-to a rendersi conto della gravità della malattia. Grazie a lei sono state gettate le basi, con il sup-porto di ADIPSO, per il ricono-scimento della psoriasi e della psoriasi artropatica come pato-logie croniche e invalidanti, ot-tenendo anche l’esenzione del ticket sanitario. Sempre l’On. Maria Pia Garavaglia, nel 1991, ha promulgato un decreto legge per inserirmi, come Presidente ADIPSO, nel Gruppo di Lavoro delle Malattie Croniche e Invali-danti, al fine di rinnovare la Gaz-zetta Ufficiale. Infatti, in quella vecchia, la Psoriasi e la Psoriasi Artropatica non erano nemme-no contemplate.Questo è stato, senza dubbio, il risultato più eclatante della no-stra Associazione: per la prima volta i farmaci per la cura della psoriasi e della psoriasi artropa-tica sono stati inseriti nel Pron-tuario Terapeutico in fascia gra-tuita, con la Legge 226.

Come giudica la partecipazione di ADIPSO a Psocare?La partecipazione di ADIPSO al Progetto “Psocare” è stato un altro traguardo raggiunto dal-l’Associazione. Infatti, non tutti sanno che Psocare è nato nel 2005 nella stanza dell’allora Mi-nistro Girolamo Sirchia, il quale, alla presenza e con la collabora-zione del Direttore dell’AIFA, Dr. Nello Martini, e della sottoscrit-ta, concretizzò la “presa in ca-rico” del paziente psoriasico at-traverso un gruppo di lavoro che potesse monitorare l’efficienza e l’efficacia dei farmaci sistemici a lungo termine; il modo giusto, quindi, per garantire al pazien-te la sicurezza delle cure som-ministrate.

Siamo nella fase finale del trien-nio di Psocare, come giudica i ri-sultati raggiunti?

Fig. 1 Mara Maccarone, Sergio Chi-menti, Maria Pia Garavaglia

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I risultati ottenuti non sono sta-ti sempre soddisfacenti per una serie di problemi complessi, che non hanno permesso il pieno raggiungimento dell’obiettivo fi-nale. Per esempio, il follow-up dei pazienti è stato solo parziale e mai completo, poiché non tutti i Centri Psocare erano adegua-tamente organizzati per seguire il paziente e inviare i dati tecni-ci al Centro Studi GISED, prepo-sto alla raccolta e all’analisi dei dati. Fortunatamente, si è deci-

so di prolungare lo studio per al-tri 3 anni.

Quali sono le vostre proposte per la nuova edizione del pro-getto?I Centri Psocare riconosciuti in Italia sono 150, di cui 147 arruo-lano pazienti. Sono forse troppi e non tutti presentano i requisi-ti essenziali per garantire la ge-stione di un malato così difficile come lo psoriasico e lo psoria-sico artropatico. Quindi, la pro-

posta dell’ADIPSO e del Grup-po di Lavoro Psocare è quella di diminuire il numero di tali Centri e di trasformarli in “Centri Sen-tinella”, in modo da garantire il follow-up dei pazienti, indispen-sabile per la riuscita del Proget-to Psocare.

Mara MaccaronePresidente A.DI.PSO.

Presidente PE.Pso.POF.

“Pan European Psoriasis Patients’ Organization Fo-rum” con la sigla PE.Pso.POF., è un’Associazione Europea nata nel 2006 che ha come obiettivi la ga-ranzia e il miglioramento del livello di assistenza ai malati di psoriasi in Europa e la diffusione di una cor-retta informazione sulla malattia, onde evitare discri-minazione nei pazienti. La sua area di attività com-prende tutti i paesi dell’UE, con una particolare atten-zione ai nuovi stati membri dell’Est europeo. Nel maggio del 2007 l’Associazione ha proposto il progetto europeo SCIPSO, che è stato recentemente approvato e che ha come obiettivi: - mappare la situazione attuale dei pazienti di psoriasi e di psoriasi artropatica nell’Unione Europea;

- sviluppare indicatori di buona pratica clinica e favo-rire un dialogo fra gli operatori della salute nell’UE, al fine di concretizzare sinergie e collaborazioni utili per aiutare i pazienti;- coinvolgere le associazioni internazionali di pazienti e l’Organizzazione Mondiale della Sanità.Attualmente, i partner del progetto sono: l’Università di Berlino “La Charité”, l’Università di Roma “Tor Ver-gata” insieme alle Università di L’Aquila, Modena e Reggio Emilia e Firenze, la UK Psoriasis Association, la National University di Atene, l’Università di Malta, la Maltese Psoriasis Association (PAM), l’Università di Lublino, le Università di Sofia, Praga, Riga e Vil-nius, oltre a molte associazioni nazionali di pazienti.

Fonte:

www.info-psoriasis.euPAN European Psoriasis Patients Organization Forum

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Enbrel 50 mg soluzione iniettabile in siringapreriempita. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Ciascuna siringapreriempita contiene 50 mg di etanercept. Etanercept è una proteina di fusione delrecettore umano p75 del fattore di necrosi tumorale con l’Fc, ottenuta tramitetecniche di DNA ricombinante attraverso un sistema mammifero di espressionecellule ovariche di criceto Cinese (CHO). Etanercept è un dimero di una proteinachimerica geneticamente preparata tramite fusione del dominio extracellulare delrecettore-2 del fattore di necrosi tumorale umano (TNFR2/p75) responsabile dellegame con il ligando, con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1. Questafrazione Fc contiene la regione cerniera, la regione CH2 e CH3 ma non la regione CH1dell’IgG1. Etanercept contiene 934 aminoacidi ed ha un peso molecolare apparentedi circa 150 kilodalton. L’attività viene determinata misurando la capacità dietanercept di neutralizzare l’inibizione della crescita mediata dal TNFα della lineacellulare A375. L’attività specifica di etanercept è di 1,7 x 106 unità/mg. Per l’elencocompleto degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA.Soluzione iniettabile. La soluzione è limpida e incolore o giallo chiaro (vedi paragrafo6.5). 4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Artritereumatoide. Enbrel in combinazione con metotressato è indicato per il trattamentodell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a grave negli adulti quando larisposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia, metotressato incluso (ameno che controindicato) è risultata inadeguata. Enbrel può essere utilizzato inmonoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuocon il metotressato è inappropriato. Enbrel è anche indicato nel trattamentodell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non trattatiprecedentemente con metotressato. Enbrel, da solo o in combinazione conmetotressato, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno dellearticolazioni, come misurato radiograficamente, e di migliorare la funzione fisica.Artrite psoriasica. Trattamento dell’artrite psoriasica in fase attiva e progressiva negliadulti, quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia è risultatainadeguata. Enbrel ha dimostrato di migliorare la funzione fisica in pazienti conartrite psoriasica, e di ridurre la velocità di progressione del danno periferico allearticolazioni come da rilevazioni ai raggi X in pazienti con sottotipi simmetricipoliarticolari della malattia. Spondilite anchilosante. Trattamento della spondiliteanchilosante severa in fase attiva negli adulti che hanno avuto una rispostainadeguata alla terapia convenzionale. Psoriasi a placche. Trattamento della psoriasia placche da moderata a severa negli adulti che non hanno risposto, o presentanouna controindicazione, o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, inclusiciclosporina, metotressato o PUVA (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo disomministrazione. Il trattamento con Enbrel deve essere iniziato e seguito da unmedico specialista che ha esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artritereumatoide, dell’artrite psoriasica, della spondilite anchilosante o della psoriasi. Ipazienti trattati con Enbrel devono essere provvisti della Scheda di allerta per ilpaziente. Enbrel è disponibile in dosaggi da 25 e 50 mg. Istruzioni dettagliate per lasomministrazione sono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per lapreparazione e somministrazione di un’iniezione di Enbrel”. Adulti (18-64 anni).Artrite reumatoide. La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrel, da somministraredue volte a settimana . Alternativamente 50 mg di Enbrel, somministrati una volta asettimana hanno dimostrato di essere sicuri ed efficaci (vedere paragrafo 5.1). ArtritePsoriasica e Spondilite Anchilosante. La dose raccomandata è di 25 mg di Enbrelsomministrati due volte a settimana, o 50 mg somministrati una volta a settimana.Psoriasi a placche. La dose raccomandata di Enbrel è di 25 mg somministrati duevolte a settimana. In alternativa, possono essere utilizzati 50 mg due volte asettimana per 12 settimane, seguiti, se necessario, da una dose di 25 mg due voltea settimana. Il trattamento con Enbrel deve continuare fino al raggiungimento dellaremissione, per un massimo di 24 settimane. Il trattamento deve essere sospeso neipazienti che non mostrano risposta dopo 12 settimane. Nel caso in cui sia indicatoun nuovo trattamento con Enbrel, devono essere seguite le istruzioni sulla durata deltrattamento sopra riportate. La dose deve essere di 25 mg due volte a settimana.Pazienti anziani (>65 anni). Non è necessario alcun adattamento di dosaggio. Laposologia ed il modo di somministrazione sono uguali a quelli per gli adulti di etàcompresa tra i 18 ed i 64 anni. Insufficienza renale ed epatica. Non è necessarioalcun adattamento di dosaggio. 4.3 Controindicazioni. Ipersensibilità al principioattivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sepsi o rischio di sepsi. Il trattamento conEnbrel non deve essere iniziato nei pazienti con infezione attiva, comprese leinfezioni croniche o localizzate. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego.Infezioni. I pazienti devono essere sottoposti a test per le infezioni prima, durante edopo il trattamento con Enbrel, considerando che l’emivita media di etanercept èapprossimativamente di 70 ore (intervallo tra 7 e 300 ore). Sono state riportate, conl’uso di Enbrel, infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche(letali, pericolose per la vita, o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per viaendovenosa) (vedere paragrafo 4.8).Alcune di queste infezioni sono state fatali. Molti

di questi eventi gravi si sono verificati in pazienti con malattie di base che, inaggiunta alla loro artrite reumatoide, potevano predisporli alle infezioni. I pazienti chesviluppano una nuova infezione mentre sono sottoposti al trattamento con Enbreldevono essere attentamente monitorati. Se il paziente sviluppa un’infezionegrave, la somministrazione di Enbrel deve essere interrotta. I medici devonoessere cauti quando valutano l’uso di Enbrel in pazienti con un’anamnesi di infezioniricorrenti o croniche, o con condizioni di base che possono predisporre i pazienti alleinfezioni, così come in caso di diabete avanzato o scarsamente controllato.Tubercolosi. In pazienti trattati con Enbrel sono stati riportati casi di tubercolosi attivaincluso tubercolosi miliare e tubercolosi con locazione extra-polmonare. Prima diiniziare il trattamento con Enbrel, tutti i pazienti devono essere sottoposti ad analisiper la tubercolosi attiva ed inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includereuna storia clinica dettagliata comprensiva di storia personale di tubercolosi opossibili precedenti contatti con la tubercolosi e precedente e/o corrente terapiaimmunosoppressiva. Test di screening appropriati, per esempio test cutaneo allatubercolina e raggi X del torace, devono essere eseguiti su tutti i pazienti (possonoessere applicate raccomandazioni locali). È consigliabile che questi test sianoriportati nella scheda di allerta del paziente. Si ricorda ai medici il rischio di falsonegativo del test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravementeammalati o immunocompromessi. Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, laterapia con Enbrel non deve essere iniziata. Se viene diagnosticata una tubercolosiinattiva (“latente”), il trattamento per la tubercolosi latente deve essere iniziato conterapia anti-tubercolosi prima di iniziare la terapia con Enbrel e secondo le normelocali. In questa situazione il rapporto rischio/beneficio con il trattamento di Enbreldeve essere valutato con attenzione. Tutti i pazienti devono essere informati dirivolgersi al medico se segni/sintomi indicativi della tubercolosi (per esempio tossepersistente, atrofizzazione/perdita di peso, febbricola) compaiono durante o dopo iltrattamento con Enbrel. Riattivazione del virus dell’Epatite B. È stata riportatariattivazione del virus dell’Epatite B (HBV) in pazienti portatori cronici di questo virusche ricevono anti-TNF come Enbrel. I pazienti a rischio di infezione da HBV devonoessere sottoposti a test preliminari per l’infezione da HBV prima di cominciare laterapia con Enbrel. Particolare cautela deve essere prestata quando si somministraEnbrel a pazienti portatori di HBV. Se Enbrel è utilizzato in portatori di HBV, i pazientidevono essere monitorati per i segni e i sintomi dell’infezione attiva da HBV e, senecessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato. Peggioramentodell’Epatite C. È stato riportato un peggioramento dell’Epatite C nei pazienti trattaticon Enbrel. Trattamento contemporaneo con Enbrel ed anakinra. Lasomministrazione contemporanea di Enbrel ed anakinra è stata associata ad unaumentato rischio di infezioni gravi e di neutropenia rispetto all’uso del solo Enbrel.Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei benefici clinici. Pertanto,l’uso combinato di Enbrel ed anakinra non è raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e4.8). Trattamento contemporaneo con Enbrel e abatacept. Negli studi clinici, iltrattamento concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentataincidenza di eventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumentodei benefici clinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).Reazioni allergiche. Reazioni allergiche associate alla somministrazione di Enbrelsono state comunemente riportate. Nell’esperienza post-marketing, le reazioniallergiche hanno incluso angioedema e orticaria; ci sono state reazioni gravi. Se siverifica una qualsiasi reazione grave allergica o anafilattica, la terapia con Enbreldeve essere interrotta immediatamente ed iniziata una terapia appropriata. Ilcappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene lattice (gomma naturaleessiccata) che può causare reazioni di ipersensibilità quando Enbrel è maneggiato osomministrato a persone con sensibilità accertata o presunta al lattice.Immunosoppressione. Esiste la possibilità che gli antagonisti TNF, incluso Enbrel,pregiudichino le difese dell’ospite contro le infezioni ed i tumori maligni, poiché il TNFmedia l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari. In uno studio su49 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide trattati con Enbrel, non c’è statanessuna prova di depressione della ipersensibilità di tipo ritardato, diminuzione deilivelli di immunoglobuline, o modifica del numero delle popolazioni delle celluleeffettrici. Due pazienti affetti da artrite giovanile idiopatica hanno sviluppato infezioneda varicella e segni e sintomi di meningite asettica, che si sono risolti senza postumi.I pazienti con una esposizione significativa al virus della varicella, devonointerrompere temporaneamente la terapia con Enbrel e deve essere preso inconsiderazione un trattamento profilattico con immunoglobuline anti Varicella Zoster.Non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel in pazienti conimmunosoppressione o infezioni croniche. Disordini linfoproliferativi e tumorimaligni. Nel periodo post-marketing è stata riportata l’insorgenza di tumori maligni(compresi carcinoma del seno e del polmone e linfoma) (vedere paragrafo 4.8). Nelleparti controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casidi linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia,i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è

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stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Inoltre, esiste unmaggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoidegravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica lastima del rischio. Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo dilinfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF. Vaccinazioni. Ivaccini vivi non devono essere somministrati in concomitanza con Enbrel. Non sonodisponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazientiche ricevono Enbrel. In uno studio clinico, randomizzato, in doppio cieco controllatocon placebo in pazienti adulti con artrite psoriasica, 184 pazienti hanno anchericevuto un vaccino multivalente polisaccaridico pneumococcico alla settimana 4. Inquesto studio, la maggior parte dei pazienti con artrite psoriasica che ricevevanoEnbrel erano in grado di produrre una risposta immunitaria efficace delle cellule B alvaccino polisaccaridico pneumococcico, ma il titolo nell’aggregato eramoderatamente più basso e pochi pazienti mostravano un aumento doppio nel titolorispetto ai pazienti che non ricevevano Enbrel. Il significato clinico di questo èsconosciuto. Formazione di autoanticorpi. Il trattamento con Enbrel può causare laformazione di anticorpi autoimmuni (vedere paragrafo 4.8). Reazioni ematologiche.Rari casi di pancitopenia e rarissimi casi di anemia aplastica, alcuni dei quali conesito fatale, sono stati riportati in pazienti trattati con Enbrel. Deve essere prestataattenzione nei pazienti in trattamento con Enbrel che hanno un’anamnesi didiscrasie ematiche.Tutti i pazienti devono essere avvertiti che qualora sviluppasserosegni e sintomi indicativi di discrasie ematiche o infezioni (es. febbre persistente,mal di gola, lividi, sanguinamento, pallore) mentre stanno assumendo Enbrel, devonorichiedere un immediato intervento medico. Tali pazienti devono essere visitatiimmediatamente, includendo una conta ematica completa; se le discrasie ematichevengono confermate, il trattamento con Enbrel deve essere interrotto. Disturbi delSNC. Esistono rare segnalazioni di malattie demielinizzanti del SNC nei pazientiadulti trattati con Enbrel (vedere paragrafo 4.8). Sebbene non siano stati realizzatistudi clinici finalizzati a valutare la terapia con Enbrel in pazienti con sclerosimultipla, studi clinici in pazienti con sclerosi multipla trattati con altri antagonisti delTNF hanno mostrato un aumento dell’attività della malattia. È raccomandata unaattenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, incluso un accertamentoneurologico, quando si prescrive Enbrel a pazienti con malattia demielinizzante delSNC, pre-esistente o di recente insorgenza, o per quei pazienti che sono consideratiad alto rischio di sviluppo di malattie demielinizzanti. Terapia combinata. In unostudio clinico controllato della durata di due anni in pazienti con artrite reumatoide,la combinazione di Enbrel e metotressato non ha dato risultati inattesi relativi allasicurezza ed inoltre il profilo di sicurezza di Enbrel, quando somministrato incombinazione con metotressato è risultato simile al profilo negli studi di Enbrel emetotressato somministrati in monoterapia. Studi a lungo termine finalizzati allaterapia di combinazione sono in corso. Non è stata valutata la sicurezza a lungotermine di Enbrel in associazione con altri farmaci antireumatici modificanti lamalattia (DMARD). Nel trattamento della psoriasi, l’uso di Enbrel in combinazione conaltre terapie sistemiche o con la fototerapia non è stato studiato. Insufficienza renaleed epatica. Basandosi sui dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2) non èrichiesta una modifica del dosaggio in pazienti con insufficienza renale o epatica; idati clinici su tali pazienti sono limitati. Insufficienza cardiaca congestizia. I medicidevono essere cauti nell’impiego di Enbrel in pazienti che presentino insufficienzacardiaca congestizia (CHF). Esistono segnalazioni post-marketing di peggioramentodella CHF, con e senza fattori precipitanti identificabili, nei pazienti trattati con Enbrel.Due studi clinici estesi che valutavano l’uso di Enbrel nel trattamento della CHF sonostati interrotti in anticipo per mancanza di efficacia. Sebbene non conclusivi, alcunidati di uno di questi studi suggeriscono una possibile tendenza al peggioramentodella CHF in quei pazienti assegnati al trattamento con Enbrel. Granulomatosi diWegener. In uno studio controllato con placebo, nel quale 89 pazienti adulti sono statitrattati con Enbrel in aggiunta alla terapia standard (che comprendevaciclofosfamide o metotressato e glucocorticoidi) per una durata media di 25 mesi,Enbrel non è risultato essere un trattamento efficace per la granulomatosi diWegener. L’incidenza di neoplasie non cutanee di vario tipo era significativamentepiù alta nei pazienti trattati con Enbrel rispetto al gruppo di controllo. Enbrel non èraccomandato nel trattamento della granulomatosi di Wegener. 4.5 Interazioni conaltri medicinali ed altre forme d’interazione. Trattamento contemporaneo conEnbrel ed anakinra. Nei pazienti adulti trattati con Enbrel ed anakinra si è osservatauna maggiore incidenza di infezioni gravi rispetto a pazienti trattati separatamente ocon Enbrel o con anakinra (dati storici). Inoltre, in uno studio clinico in doppio ciecoplacebo-controllato effettuato su pazienti adulti già in trattamento con methotrexate,i pazienti trattati con Enbrel ed anakinra mostravano una maggiore incidenza diinfezioni gravi (7 %) e di neutropenia rispetto a pazienti trattati con Enbrel (vedereparagrafi 4.4 e 4.8). La combinazione di Enbrel ed anakinra non ha dimostrato unaumentato beneficio clinico e pertanto non è raccomandata. Trattamentocontemporaneo con Enbrel e abatacept. Negli studi clinici, il trattamento

concomitante con abatacept ed Enbrel ha portato ad un’aumentata incidenza dieventi avversi seri. Questa combinazione non ha dimostrato un aumento dei beneficiclinici; pertanto l’uso non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Trattamentocontemporaneo con Enbrel e sulfasalazina. In uno studio clinico su pazienti adultiche ricevevano dosi stabilite di sulfasalazina, a cui è stato aggiunto Enbrel, i pazientinel gruppo in associazione hanno riscontrato una diminuzione statisticamentesignificativa nella conta media dei globuli bianchi rispetto ai gruppi trattati solo conEnbrel o solo con sulfasalazina. Il significato clinico di questa interazione èsconosciuto. Non interazioni. Durante gli studi clinici, non sono state osservateinterazioni quando Enbrel è stato somministrato con glucocorticoidi, salicilati (adeccezione della sulfasalazina), farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS),analgesici o metotressato.Vedere paragrafo 4.4 per le avvertenze sulle vaccinazioni.Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche farmaco-farmacosignificative in studi con digossina o warfarina. 4.6 Gravidanza ed allattamento.Non ci sono studi con Enbrel su donne in stato di gravidanza. Studi di tossicità dellosviluppo su ratti e conigli non hanno rivelato alcuna prova di danno dovuto adetanercept sul feto o sul ratto neonato. Non sono disponibili dati preclinici riguardantila tossicità peri- e postnatale di etanercept e sugli effetti dell’etanercept sulla fertilitàe sulla funzione riproduttiva generale. Perciò l’uso di Enbrel non è raccomandatonelle donne in stato di gravidanza e le donne in età fertile devono essere avvertite dievitare una gravidanza durante la terapia con Enbrel. Uso durante l’allattamento.Non è noto se Enbrel venga secreto nel latte materno. A seguito dellasomministrazione sottocutanea a ratti che allattavano, etanercept era escreto nellatte e ritrovato nel siero dei cuccioli. Poiché le immunoglobuline, così come moltialtri medicinali, possono essere secreti nel latte materno, si deve decidere seinterrompere l’allattamento al seno o interrompere la somministrazione di Enbreldurante l’allattamento al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli esull’uso di macchinari. Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidareveicoli e sull’uso di macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. Effetti indesiderati negliadulti. Enbrel è stato studiato su 2.680 pazienti affetti da artrite reumatoide in studiin doppio cieco ed in aperto. Questa esperienza include 2 studi placebo-controllati(349 pazienti trattati con Enbrel e 152 con placebo) e due studi clinici con controlloattivo, uno studio clinico con controllo attivo che ha confrontato Enbrel almetotressato (415 pazienti trattati con Enbrel e 217 pazienti trattati conmetotressato), ed un ulteriore studio clinico con controllo attivo che ha confrontatoEnbrel (223 pazienti) metotressato (228 pazienti) ed Enbrel in combinazione conmetotressato (231 pazienti). La percentuale dei pazienti che ha interrotto iltrattamento a causa di eventi avversi è stata la stessa in entrambi i gruppi trattaticon Enbrel o con placebo; nel primo studio clinico con controllo attivo, il tasso diinterruzioni è stato significativamente più alto per il metotressato (10%) che perEnbrel (5%). Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso di interruzione pereventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile nei tre gruppi ditrattamento,Enbrel (16%), Metotressato (21%), Enbrel in combinazione conmetotressato (17%). Inoltre, Enbrel è stato studiato su 240 pazienti affetti da artritepsoriasica, i quali hanno partecipato a due studi placebo-controllati in doppio ciecoe ad uno studio di proseguimento in aperto. Cinquecentotto (508) pazienti affetti daspondilite anchilosante sono stati trattati con Enbrel in 4 studi in doppio cieco,placebo controllati. Enbrel è stato studiato anche in 1.084 pazienti con psoriasi aplacche per un periodo di 6 mesi in tre studi in doppio cieco, placebo-controllati. Instudi clinici in doppio cieco che hanno confrontato Enbrel con placebo, le reazioni alsito di iniezione sono stati gli eventi avversi più frequenti tra i pazienti trattati conEnbrel. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide, trattati in studi placebo controllati,si sono verificati eventi avversi gravi, con una frequenza del 4% nei 349 pazientitrattati con Enbrel, contro il 5% dei 152 pazienti trattati con placebo. Nello studioclinico con controllo attivo, gli eventi avversi gravi si sono verificati con unafrequenza del 6% nei 415 pazienti trattati con Enbrel rispetto all’8% nei 217 pazientitrattati con metotressato. Nel secondo studio clinico con controllo attivo il tasso diseri eventi avversi dopo due anni di trattamento è stato simile tra i tre gruppi trattati(Enbrel 16%, Metotressato 15%, ed Enbrel in combinazione con metotressato 17%).Nei pazienti con psoriasi a placche trattati negli studi placebo-controllati, lafrequenza di eventi avversi gravi è stata di circa l’1% nei 933 pazienti trattati conEnbrel rispetto all’1% nei 414 pazienti trattati con placebo. Il seguente elenco direazioni avverse si basa sulla esperienza derivata dagli studi clinici negli adulti esulle esperienze di post-marketing. All’interno dei diversi sistemi e apparati, lereazioni avverse sono elencate secondo classi di frequenza (numero presunto dipazienti con quella reazione), utilizzando le seguenti categorie: molto comuni(>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1.000, <1/100); rare(>1/10.000, <1/1.000); molto rare (<1/10.000). Infezioni ed infestazioni: Moltocomuni: Infezioni (incluse infezioni alle alte vie respiratorie, bronchiti, cistiti, infezionidella pelle).* Non comuni: Infezioni gravi (inclusa polmonite, cellulite, artrite settica,sepsi).* Rare: Tubercolosi. Alterazioni del sistema ematico e linfatico: Non comuni:

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Trombocitopenia. Rare: Anemia, leucopenia, neutropenia, pancitopenia.* Molto rare:Anemia aplastica.* Alterazioni del sistema immunitario: Comuni: Reazioni allergiche(vedere Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo), formazione diautoanticorpi.* Rare: Gravi reazioni allergiche ed anafilattiche (inclusi angioedema ebroncospasmo). Alterazioni del sistema nervoso: Rare: Convulsioni, episodi didemielinizzazione del SNC indicativi di sclerosi multipla oppure di situazionilocalizzate di demielinizzazione quali neurite ottica e mielite transversa (vedereparagrafo 4.4). Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non comuni:Patologie polmonari interstiziali (inclusa polmonite e fibrosi polmonare).* Alterazioniepato-biliari: Rare: Enzimi epatici elevati. Alterazioni della cute e del tessutosottocutaneo: Comuni: Prurito. Non comuni: Angioedema, orticaria rash cutaneo.Rare: Vasculite cutanea (inclusa vasculite leucocitoclastica). Alterazioni muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osseo: Rare: Lupus eritematoso cutaneosubacuto, lupus eritematoso discoide, sindrome lupus-simile. Alterazioni generali elegate al sito di iniezione: Molto comuni: Reazioni al sito di iniezione (inclusisanguinamento, ecchimosi, eritema, prurito, dolore, gonfiore).* Comuni: Febbre.Alterazioni cardiologiche: Vi sono state segnalazioni di peggioramento dellainsufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.4). *Vedere le Informazioniaggiuntive sottostanti. Informazioni aggiuntive. Eventi avversi gravi riportati durantegli studi clinici. Tra i pazienti trattati negli studi clinici placebo-controllati, controllativerso trattamento attivo e studi condotti in aperto con Enbrel, gli eventi avversi graviriportati hanno incluso tumori maligni (vedere sotto), asma, infezioni (vedere sotto),insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia miocardica, dolore toracico,sincope, ischemia cerebrale, ipertensione, ipotensione, colecistite, pancreatite,emorragia gastrointestinale, borsite, confusione, depressione, dispnea, difetti dicicatrizzazione, insufficienza renale, calcoli renali, trombosi venosa profonda,embolia polmonare, glomerulonefropatia membranosa, polimiosite, tromboflebite,danni epatici, leucopenia, paresi, parestesia, vertigini, alveolite allergica,angioedema, sclerite, fratture ossee, linfoadenopatia, colite ulcerosa, occlusioneintestinale, eosinofilia, ematuria e sarcoidosi. Tumori maligni. Durante gli studi clinicicondotti con Enbrel per una durata di circa 6 anni su 4.114 pazienti affetti da artritereumatoide, inclusi 231 pazienti trattati con Enbrel in combinazione conmetotressato, in uno studio con controllo attivo di due anni sono stati osservaticentoventinove nuovi tumori maligni di vario tipo. La frequenza e l’incidenzaosservate in questi studi clinici sono state simili a quelle attese per la popolazionestudiata. Un totale di 2 tumori maligni sono stati registrati in studi clinici della duratadi circa 2 anni che hanno coinvolto 240 pazienti affetti da artrite psoriasica trattaticon Enbrel. In studi clinici condotti per più di due anni su 351 pazienti affetti daspondilite anchilosante, sono stati riportati 6 tumori maligni in pazienti trattati conEnbrel . Ventitre tumori maligni sono stati riportati in pazienti con psoriasi a placchetrattati fino a 15 mesi con Enbrel in studi in doppio cieco e in aperto che hannocoinvolto 1.261 pazienti trattati con Enbrel. Sono stati registrati un totale di 15linfomi in 5.996 pazienti trattati con Enbrel in studi clinici nell’artrite reumatoide,artrite psoriasica, spondilite anchilosante e psoriasi. Segnalazioni di vari tumorimaligni (incluso carcinoma della mammella e del polmone, e linfoma) sono statiricevuti anche nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.4). Reazioni nel sitodi iniezione. Rispetto al placebo, i pazienti con malattie reumatiche trattati con Enbrelhanno mostrato un’incidenza significativamente più alta di reazioni nel sito diiniezione (36% contro 9%). Le reazioni nel sito di iniezione, se presentatesi, si sonodi solito verificate durante il primo mese. La durata media variavaapprossimativamente da 3 a 5 giorni. La maggior parte delle reazioni nel sito diiniezione verificatesi nei gruppi che hanno ricevuto Enbrel non sono state trattatementre la maggior parte dei pazienti che sono stati sottoposti a terapia, ha ricevutopreparazioni topiche come corticosteroidi, o antistaminici orali. Inoltre, alcunipazienti hanno sviluppato reazioni di richiamo nel sito di iniezione caratterizzate dauna reazione cutanea nel punto di iniezione più recente, insieme ad una comparsasimultanea di reazioni nel sito di iniezione dei precedenti punti di iniezione. Di solito,queste reazioni sono state transitorie e non si sono ripresentate durante iltrattamento. Durante le prime 12 settimane di trattamento degli studi clinicicontrollati in pazienti con psoriasi a placche, circa il 14% dei pazienti trattati conEnbrel ha sviluppato reazioni nel sito di iniezione rispetto al 6% dei pazienti trattaticon placebo. Infezioni. In studi placebo-controllati con Enbrel, non è stato osservatoalcun aumento dell’incidenza (1,3% placebo, 0,9% Enbrel) delle infezioni gravi(letali, pericolose per la vita o richiedenti ospedalizzazione o antibiotici per viaendovenosa). Infezioni gravi si sono verificate nel 6,3% dei pazienti affetti da artritereumatoide trattati con Enbrel fino a 48 mesi. Queste includono ascesso (in vari siti),batteriemia, bronchite, borsite, celluliti, colecistite, diarrea, diverticolite, endocardite(sospetta), gastroenterite, epatite B, herpes zoster, ulcera della gamba, infezionedella bocca, otite, osteomielite, peritonite, polmonite, pielonefrite, sepsi, artritesettica, sinusite, infezioni cutanee, ulcera cutanea, infezione del tratto urinario,vasculite ed infezione della ferita. Nello studio clinico con controllo attivo di due anni

in cui i pazienti sono stati trattati con Enbrel da solo o con metotressato da solo ocon Enbrel in combinazione con metotressato il tasso di infezioni serie è risultatoessere simile tra i gruppi trattati. Comunque non può essere escluso che lacombinazione di Enbrel con metotressato potrebbe essere associata ad un aumentodel tasso di infezioni. Non ci sono state differenze nell’incidenza delle infezioni tra ipazienti trattati con Enbrel e quelli trattati con placebo per la psoriasi a placche. Sonostate riscontrate infezioni gravi comprese celluliti, gastroenteriti, polmoniti,colecistiti, osteomieliti e ascessi nei pazienti trattati con Enbrel. Negli studi sull’artritepsoriasica in doppio cieco e in aperto, 1 paziente ha riportato un’infezione grave(polmonite). Durante l’uso di Enbrel sono state riportate infezioni gravi e fatali; ipatogeni riscontrati includono batteri, micobatteri (incluso quello tubercolare), viruse funghi. Alcune si sono verificate entro poche settimane dall’inizio del trattamentocon Enbrel in pazienti che avevano condizioni predisponenti di base (es. diabete,insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi di infezioni in atto o croniche) inaggiunta alla loro artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Enbrelpuò far aumentare la mortalità in pazienti con sepsi diagnosticata. Autoanticorpi.Campioni di siero dei pazienti adulti sono stati testati per gli autoanticorpi in diversimomenti. Tra i pazienti affetti da artrite reumatoide sottoposti al test per gli anticorpiantinucleari (ANA), la percentuale dei pazienti che ha sviluppato una nuova positivitàagli ANA (>1:40) è risultata più alta tra i pazienti trattati con Enbrel (11%) rispetto aipazienti trattati con placebo (5%). La percentuale dei pazienti che hanno sviluppatouna nuova positività agli anticorpi anti-DNA doppia elica bloccato è risultata ancorapiù elevata mediante il test radioimmunologico (15% dei pazienti trattati con Enbrelcontro il 4% dei pazienti trattati con placebo) e mediante il test Crithidia luciliae (3%dei pazienti trattati con Enbrel contro nessuno dei pazienti trattati con placebo). Lapercentuale dei pazienti trattati con Enbrel che hanno sviluppato anticorpianticardiolipina ha subito un incremento simile a quello osservato in pazienti trattaticon placebo. L’impatto del trattamento a lungo termine con Enbrel sullo sviluppo dimalattie autoimmunitarie è sconosciuto. Nell’esperienza post-marketing è statosegnalato, in alcuni pazienti, inclusi quelli con fattore reumatoide positivo, lo sviluppodi altri autoanticorpi in associazione con reazioni cutanee compatibili da un punto divista clinico e bioptico con un lupus cutaneo subacuto o con un lupus discoide.Pancitopenia e anemia aplastica. Vi sono state segnalazioni post-marketing dipancitopenia e anemia aplastica, alcune delle quali ad esito fatale (vedere paragrafo4.4). Patologie polmonari interstiziali. Vi sono state segnalazioni post-marketing dipatologie interstiziali polmonari (inclusa polmonite e fibrosi polmonare) alcune dellequali hanno avuto esiti fatali. Esami di laboratorio. Basandosi sui risultati degli studiclinici, normalmente non sono necessari particolari esami di laboratorio in aggiuntaad un’attenta cura e supervisione del paziente da parte del medico. Trattamentocontemporaneo con Enbrel ed anakinra. In studi in cui i pazienti adulti sono statitrattati contemporaneamente con Enbrel più anakinra, è stata osservataun’incidenza maggiore di infezioni gravi rispetto ad Enbrel da solo ed il 2% deipazienti (3/139) hanno sviluppato neutropenia (conta assoluta dei neutrofili<1.000/mm3). Un paziente neutropenico ha sviluppato cellulite che si è risolta dopoospedalizzazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). 4.9 Sovradosaggio. Durante gli studiclinici su pazienti affetti da artrite reumatoide non sono state osservate dosi-limitedi tossicità. La più alta dose valutata è stata una dose di carico endovenosa di 32mg/m2 seguita da una dose sottocutanea di 16 mg/m2 somministrata due volte asettimana. Un paziente affetto da artrite reumatoide si è erroneamente auto-somministrato 62 mg di Enbrel per via sottocutanea due volte a settimana per 3settimane, senza sperimentare effetti indesiderati. Non si conosce l’antidoto perEnbrel. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietà farmacodinamiche.Categoria farmacoterapeutica: agenti ad azione immunosoppressiva selettiva.Codice ATC: L04AA11. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è una citochinapredominante nel processo infiammatorio dell’artrite reumatoide. Elevati livelli diTNF sono stati anche trovati nella sinovia e nelle placche psoriasiche di pazienti conartrite psoriasica e nel siero e nel tessuto sinoviale di pazienti con spondiliteanchilosante. Nella psoriasi a placche, l’infiltrazione di cellule infiammatorie,comprese le cellule T, porta ad un aumento dei livelli di TNF nelle lesioni psoriasicherispetto ai livelli presenti nella cute non affetta. Etanercept è un inibitore competitivodel legame del TNF ai propri recettori cellulari superficiali e perciò inibisce l’attivitàbiologica del TNF. Il TNF e la linfotossina sono citochine pro-infiammatorie che silegano a due distinti recettori cellulari superficiali: i recettori del fattore di necrositumorale (TNFR) da 55 kilodalton (p55) e da 75 kilodalton (p75). Entrambi i TNFResistono naturalmente nelle forme legata alla membrana e solubile. Si pensa che iTNFR nella forma solubile regolino l’attività biologica del TNF. Il TNF e la linfotossinaesistono prevalentemente come omotrimeri con la loro attività biologica che dipendedal legame crociato ai TNFR superficiali cellulari. I recettori solubili dimerici, comel’etanercept, possiedono una affinità di legame per il TNF più alta di quella deirecettori monomerici e sono inibitori competitivi notevolmente più potenti del legamedel TNF con i propri recettori cellulari. Inoltre, l’utilizzo di una regione Fc

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immunoglobulinica come elemento di fusione nella costruzione di un recettoredimerico, conferisce una più lunga emivita plasmatica. Meccanismo d’azione. Lamaggior parte della patologia articolare nell’artrite reumatoide e nella spondiliteanchilosante e della patologia cutanea nella psoriasi a placche è mediata damolecole pro-infiammatorie che sono collegate in un network controllato dal TNF. Sipensa che il meccanismo d’azione dell’etanercept consista in una inibizionecompetitiva del legame del TNF ai recettori superficiali TNFR, che previene lerisposte cellulari mediate dal TNF rendendo il TNF biologicamente inattivo.L’etanercept può anche modulare le risposte biologiche controllate da molecoleaddizionali a cascata (es. citochine, molecole di adesione o proteinasi) che sonoindotte o regolate dal TNF. Studi clinici. In questa sezione vengono presentati dati daquattro studi clinici randomizzati controllati in adulti con artrite reumatoide,unostudio in adulti con artrite psoriasica, uno studio in adulti con spondilite anchilosantee tre studi in adulti con psoriasi a placche. Pazienti adulti con artrite reumatoide.L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studio randomizzato, in doppio-cieco,placebo-controllato. Lo studio ha valutato 234 pazienti adulti affetti da artritereumatoide in fase attiva, che non avevano risposto alla terapia con almeno uno, manon più di quattro farmaci antireumatici modificanti la malattia. Dosi di 10 mg o 25mg di Enbrel o placebo sono state somministrate per via sottocutanea due volte asettimana per 6 mesi consecutivi. I risultati di questo studio clinico controllato sonostati espressi in percentuale di miglioramento dell’artrite reumatoide utilizzando ilcriterio di risposta dell’American College of Rheumatology (ACR). Le risposte ACR 20e 50 sono state maggiori in pazienti trattati con Enbrel a 3 ed a 6 mesi, che inpazienti trattati con placebo (ACR 20: Enbrel 62% e 59%, placebo 23% e 11%rispettivamente a tre e 6 mesi: ACR 50: Enbrel 41% e 40%, placebo 8% e 5%rispettivamente a tre e sei mesi; p<0,01 Enbrel versus placebo a tutti gli intervalli ditempo sia per le risposte ACR 20 che ACR 50). Circa il 15% dei pazienti che hannoricevuto Enbrel hanno raggiunto una risposta ACR 70 al 3° mese ed al 6° mese,rispetto a meno del 5% dei soggetti del braccio placebo. Tra i pazienti che hannoricevuto Enbrel, le risposte cliniche sono state generalmente osservate tra 1 e 2settimane successive all’inizio della terapia e quasi tutte si sono verificate entro 3mesi. È stata osservata una dose risposta: i risultati ottenuti con 10 mg sono statiintermedi tra il placebo e 25 mg. Enbrel è risultato significativamente migliore delplacebo in tutti i parametri dei criteri ACR, così come nelle altre valutazionidell’attività della malattia dell’artrite reumatoide non comprese nei criteri di rispostaACR come, per esempio, la rigidità mattutina. Durante lo studio è statosomministrato, ogni 3 mesi, un “Health Assessment Questionnaire” (HAQ), checomprendeva invalidità, vitalità, salute mentale, condizioni di salute generali e sotto-paragrafi riguardanti le condizioni di salute artrite-correlate.Tutti i sotto-paragrafi delHAQ migliorarono nei pazienti trattati con Enbrel, confrontati con i controlli a 3 ed a6 mesi. Dopo l’interruzione di Enbrel i sintomi dell’artrite generalmente ritornanoentro un mese. Il ripristino del trattamento con Enbrel dopo una interruzione fino a24 mesi porta alla medesima entità di risposte che nei pazienti che hanno ricevutoEnbrel senza interruzione della terapia basandosi sui risultati degli studi in aperto.Sono state osservate risposte durature mantenute fino a 48 mesi nell’estensionedella terapia negli studi clinici in aperto nel caso in cui i pazienti hanno ricevutoEnbrel senza interruzione; esperienze a più lungo termine non sono disponibili.L’efficacia di Enbrel è stata comparata al metotressato in un studio randomizzato,con controllo attivo, avente come obiettivo primario la valutazione radiografica incieco, in 632 pazienti adulti con artrite reumatoide in fase attiva (presente da <3anni) che non avevano mai ricevuto il trattamento con metotressato. Dosi di 10 mgo 25 mg di Enbrel sono state somministrate per via sottocutanea (SC) due volte asettimana fino a 24 mesi. Le dosi di metotressato sono state aumentate da 7,5mg/settimana fino ad un massimo di 20 mg/settimana nel corso delle prime 8settimane dello studio e proseguite fino a 24 mesi. Il miglioramento clinico conEnbrel 25 mg, compreso l’inizio dell’effetto entro 2 settimane, è stato simile a quelloosservato negli studi precedenti, ed è stato mantenuto fino a 24 mesi. All’inizio ipazienti avevano un moderato grado di inabilità, con un punteggio medio di HAQcompreso tra 1,4 e 1,5. Il trattamento con Enbrel 25 mg ha determinato unsostanziale miglioramento a 12 mesi, con il 44% circa dei pazienti che hannoraggiunto un punteggio HAQ normale (inferiore a 0,5). Tale miglioramento è statomantenuto durante il 2° anno di questo studio. In questo studio, il danno strutturaledell’articolazione è stato valutato con metodo radiografico ed espresso comecambiamento nel Total Sharp Score (TSS) che comprende il tasso di erosione ed iltasso di riduzione dello spazio articolare (JSN). Le radiografie di mani/polsi e piedisono state lette all’inizio dello studio ed a 6, 12 e 24 mesi. La dose di 10 mg di Enbrelha avuto un effetto consistentemente minore sul danno strutturale rispetto alla doseda 25 mg. La dose di 25 mg di Enbrel ha avuto un effetto significativamentesuperiore sul tasso di erosione sia a 12 che a 24 mesi. Le differenze nel TSS e nelJSN non sono risultate statisticamente significative tra MTX ed Enbrel 25 mg. Irisultati sono mostrati nella seguente figura:

In un ulteriore studio clinico randomizzato in doppio cieco con controllo attivo,l’efficacia clinica, la sicurezza e la progressione radiografica in pazienti con artritereumatoide trattati con il solo Enbrel (25 mg due volte a settimana), con il solometotressato (da 7,5 a 20 mg a settimana, dose media 20 mg) e con lacombinazione di Enbrel e metotressato, iniziati contemporaneamente, sono statecomparate in 682 pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva da un periodocompreso tra i 6 mesi e i 20 anni (media 5 anni) che avevano mostrato una rispostainadeguata ad almeno un farmaco antireumatico modificante la malattia diverso dametotressato. Pazienti nel gruppo terapeutico di Enbrel in combinazione conmetotressato hanno avuto una risposta ACR 20,ACR 50,ACR 70 e un miglioramentodei punteggi DAS e HAQ, sia a 24 che a 52 settimane significativamente più altarispetto ai pazienti di entrambi i gruppi trattati in monoterapia. (I risultati sonomostrati nella tavola sotto riportata). Sono stati inoltre osservati vantaggi significatividopo 24 mesi per Enbrel in combinazione con metotressato rispetto ad Enbrel inmonoterapia e metotressato in monoterapia.

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La progressione radiografica a 12 mesi è stata significativamente inferiore nelgruppo trattato con Enbrel rispetto al gruppo trattato con metotressato, mentre lacombinazione dei due è risultata significativamente migliore di entrambe lemonoterapie nel rallentare la progressione radiografica (vedi figura sotto riportata).

Sono stati inoltre osservati vantaggi significativi dopo 24 mesi per Enbrel incombinazione con metotressato rispetto ad Enbrel in monoterapia e metotressato inmonoterapia.Analogamente, vantaggi significativi per Enbrel in monoterapia rispettoa metotressato in monoterapia, sono stati osservati dopo 24 mesi. In un’analisi nellaquale tutti i pazienti che sono usciti dallo studio per qualunque motivo sono staticonsiderati come se avessero progredito, la percentuale di pazienti senzaprogressione (cambiamento di TSS=0,5) a 24 mesi è stata maggiore nel gruppotrattato con Enbrel in combinazione con metotressato rispetto al gruppo trattato consolo Enbrel e con solo metotressato (62%, 50%, e 36%, rispettivamente; p<0,05).La differenza fra il gruppo trattato con solo Enbrel e il gruppo trattato con solometotressato era anche significativa (p<0,05). Fra i pazienti che hanno completato i24 mesi interi di terapia nello studio, i tassi di non progressione sono statirispettivamente 78%, 70%, e 61%. La sicurezza e l’efficacia di 50 mg di Enbrel (dueiniezioni da 25 mg) somministrati una volta a settimana sono stati valutati in unostudio controllato in doppio cieco di 420 pazienti con artrite reumatoide attiva. Inquesto studio, 53 pazienti hanno ricevuto placebo, 214 pazienti hanno ricevuto 50mg di Enbrel una volta a settimana e 153 pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbreldue volte a settimana. Il profilo di sicurezza e l’efficacia dei due regimi di trattamentocon Enbrel sono risultati comparabili all’8a settimana, per i loro effetti sui segni esintomi dell’artrite reumatoide; I dati alla 16a settimana non hanno mostratocomparabilità (non-inferiorità) tra i due regimi. Un’iniezione singola di 50 mg/ml diEnbrel si è dimostrata bioequivalente a due iniezioni simultanee da 25 mg/ml. Adulticon artrite psoriasica. L’efficacia di Enbrel è stata valutata in uno studiorandomizzato, in doppio-cieco, placebo-controllato su 205 pazienti affetti da artritepsoriasica. I pazienti avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 anni e presentavanoartrite psoriasica in forma attiva (>3 articolazioni tumefatte e >3 articolazioni dolenti)in almeno una delle seguenti forme: (1) coinvolgimento delle interfalangee distali(DIP); (2) artrite poliarticolare (assenza di noduli reumatoidi e presenza di psoriasi);(3) artrite mutilante; (4) artrite psoriasica asimmetrica; o (5) anchilosi spondilitico-simile. I pazienti presentavano anche placche psoriasiche con un indice di lesione>2 cm di diametro. I pazienti erano stati precedentemente trattati con FANS (86%),DMARD (80%), e corticosteroidi (24%). I pazienti in terapia con metotressato (stabileper >2 mesi) potevano continuare ad una dose stabile di metotressato 25mg/settimana. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate sugli studi di “dose-finding” neipazienti affetti da artrite reumatoide) o di placebo sono state somministrate SC duevolte a settimana per 6 mesi.Alla fine dello studio in doppio cieco, i pazienti potevano

entrare in uno studio di estensione in aperto a lungo termine per una durata totalefino ad un massimo di 2 anni. Le risposte cliniche sono state espresse comepercentuale di pazienti che hanno raggiunto una risposta ACR 20, 50 e 70 e comepercentuale di miglioramento secondo i Criteri di Risposta per l’Artrite Psoriasica(PsARC). I risultati sono elencati nella Tabella seguente.

Nei pazienti affetti da artrite psoriasica che hanno ricevuto Enbrel, le risposte clinichesono state evidenti alla prima visita (4 settimane) e si sono mantenute durante i 6mesi di terapia. Enbrel è stato significativamente migliore rispetto al placebo per tuttigli indici di attività della malattia (p<0,001), e le risposte sono state simili con o senzauna terapia concomitante con metotressato. La qualità della vita nei pazienti affettida artrite psoriasica è stata valutata ad ogni visita usando l’indice di disabilità HAQ.Il punteggio dell’indice di disabilità era significativamente migliorato a tutte le visitenei pazienti affetti da artrite psoriasica trattati con Enbrel, rispetto a quelli trattati conplacebo (p<0,001). I cambiamenti radiografici sono stati valutati nello studiosull’artrite psoriasica. Le radiografie delle mani e dei polsi sono state ottenute albaseline e ai mesi 6,12 e 24. Il TSS modificato al mese 12 è presentato nella Tabellasotto riportata. In un’analisi nella quale tutti i pazienti usciti dallo studio per qualsiasiragione sono stati considerati come se avessero progredito, la percentuale dipazienti senza progressione (cambiamento al TSS <0,5) al mese 12 era più elevatanel gruppo trattato con Enbrel in confronto al gruppo trattato con il placebo (73% vs.47%, rispettivamente, p<0,001). L’effetto di Enbrel sulla progressione radiograficaera mantenuto nei pazienti che continuavano il trattamento durante il secondo anno.Il rallentamento del danno alle articolazioni periferiche era osservato nei pazienti concoinvolgimento poliarticolare simmetrico delle articolazioni.

Il trattamento con Enbrel risultava in un miglioramento nella funzione fisica duranteil periodo in doppio cieco, e questo beneficio era mantenuto durante l’esposizione alungo termine per un massimo di 2 anni. Vi è insufficiente evidenza dell’efficacia diEnbrel in pazienti con artropatie simil spondilite anchilosante e artrite psoriasicamutilante a causa del basso numero di pazienti studiati. Non sono stati effettuatistudi in pazienti con artrite psoriasica al dosaggio di 50 mg una volta a settimana.Evidenza dell’efficacia del dosaggio di una volta a settimana in questa popolazionedi pazienti si è basata sui dati degli studi in pazienti con spondilite anchilosante.Adulti con spondilite anchilosante. L’efficacia di Enbrel nella spondilite anchilosanteè stata valutata in 3 studi randomizzati, in doppio-cieco, che hanno confrontato la

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somministrazione di Enbrel 25 mg due volte a settimana con il placebo. Sono statiarruolati un totale di 401 pazienti di cui 203 trattati con Enbrel. Il più ampio di questistudi (n=277) ha arruolato pazienti che avevano un’età compresa tra i 18 e i 70 annie presentavano spondilite anchilosante in forma attiva definita come un punteggio>30 su scala visuo-analogica (VAS) per la media della durata e intensità della rigiditàmattutina più un punteggio VAS>30 per almeno 2 dei seguenti 3 parametri:valutazione globale del paziente; media dei valori VAS per il dolore lombosacralenotturno e complessivo; media di 10 domande del “Bath Ankylosing SpondylitisFunctional Index” (BASFI). I pazienti che ricevevano DMARDs, FANS, o corticosteroidipotevano continuarli a dosi stabili. Nello studio non erano inclusi pazienti conanchilosi della spina dorsale. Dosi di 25 mg di Enbrel (basate su studi perdeterminare la dose in pazienti con artrite reumatoide) o placebo sono statisomministrati per via sottocutanea due volte la settimana per 6 mesi in 138 pazienti.La misura primaria di efficacia (ASAS 20) è risultata essere un miglioramento >20%in almeno 3 dei 4 domini del “Assessment in Ankylosing Spondylitis” (ASAS)(valutazione globale del paziente, dolore lombosacrale, BASFI e infiammazione).Anche le risposte ASAS 50 e ASAS 70 sono stati basati sugli stessi criteri con un 50%o un 70% di miglioramento, rispettivamente. Rispetto al placebo, il trattamento conEnbrel ha comportato miglioramenti significativi nel ASAS 20, ASAS 50 e ASAS 70già a partire da 2 settimane dopo l’inizio della terapia.

Tra i pazienti con spondilite anchilosante che hanno ricevuto Enbrel, le rispostecliniche erano evidenti già dalla prima visita (2 settimane) e si sono mantenute nei 6mesi di terapia. Le risposte erano simili nei pazienti che stavano o non stavanoassumendo terapie concomitanti al baseline. Risultati simili sono stati ottenuti in duestudi sulla spondilite anchilosante di minori dimensioni. In un quarto studio, indoppio-cieco, placebo-controllato di 356 pazienti con spondilite anchilosante attiva,sono state valutate la sicurezza e l’efficacia di Enbrel 50 mg (due iniezionisottocutanee da 25 mg) somministrato una volta a settimana confrontato con Enbrel25 mg somministrato due volte a settimana. I profili di sicurezza e di efficacia del50 mg una volta a settimana e 25 mg due volte a settimana erano simili. Adulti conpsoriasi a placche. L’uso di Enbrel nei pazienti è raccomandato secondo quantodescritto nel paragrafo 4.1. Nella popolazione studiata, i pazienti che “non hannorisposto a” erano definiti da una risposta insufficiente (PASI<50 o PGA inferiore abuono), o da un peggioramento della malattia durante il trattamento e che erano statiadeguatamente trattati per un periodo di tempo sufficientemente lungo da valutarela risposta ad almeno ognuna delle tre principali terapie sistemiche secondo ladisponibilità. L’efficacia di Enbrel nei confronti di altre terapie sistemiche in pazienticon psoriasi da moderata a severa (responsiva ad altre terapie sistemiche) non èstata valutata in studi di confronto diretto tra Enbrel ed altre terapie sistemiche.Invece, la sicurezza e l’efficacia di Enbrel sono state valutate in tre studirandomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati. L’endpoint primario di efficacia intutti e tre gli studi è stata la percentuale di pazienti che in ciascun gruppo ditrattamento ha raggiunto alla 12a settimana il PASI 75 (cioè un miglioramento dialmeno il 75% rispetto al basale nel punteggio dell’Indice di Estensione e Gravitàdella Psoriasi). Lo studio 1 è stato uno studio di fase 2 in pazienti di età > ai 18 anni

con psoriasi a placche attiva ma clinicamente stabile che interessava un’area disuperficie corporea >10%. Centododici pazienti (112) sono stati randomizzati aricevere una dose di 25 mg di Enbrel (n=57) o di placebo (n=55) due volte asettimana per 24 settimane. Lo studio 2 ha valutato 652 pazienti con psoriasi aplacche cronica usando gli stessi criteri di inclusione dello studio 1 con l’aggiunta diun Indice di Estensione e Gravità della Psoriasi (PASI) di almeno 10 allo screening.Enbrel è stato somministrato al dosaggio di 25 mg una volta a settimana, 25 mg duevolte a settimana o 50 mg due volte a settimana per 6 mesi consecutivi. Durante leprime 12 settimane del periodo di trattamento in doppio cieco, i pazienti hannoricevuto placebo o uno dei tre dosaggi di Enbrel sopra menzionati. Dopo 12settimane di trattamento, i pazienti del gruppo trattato con placebo hanno iniziato iltrattamento con Enbrel in cieco (25 mg due volte a settimana); i pazienti dei gruppiin trattamento attivo hanno continuato fino alla settimana 24 con il dosaggio al qualeerano stati originariamente randomizzati. Lo studio 3 ha valutato 583 pazienti ed haavuto gli stessi criteri di inclusione dello studio 2. I pazienti in questo studio hannoricevuto una dose di 25 mg o 50 mg di Enbrel o placebo due volte a settimana per12 settimane, dopodiché tutti i pazienti hanno ricevuto 25 mg di Enbrel in aperto duevolte a settimana per ulteriori 24 settimane. Nello studio 1, il gruppo trattato conEnbrel ha avuto una percentuale significativamente maggiore di pazienti con unarisposta PASI 75 alla settimana 12 (30%) rispetto al gruppo trattato con placebo (2%)(p<0,0001). A 24 settimane, il 56% dei pazienti del gruppo trattato con Enbrel haraggiunto il PASI 75 rispetto al 5 % dei pazienti trattati con placebo. I risultatiprincipali degli studi 2 e 3 sono mostrati qui di seguito.

Tra i pazienti con psoriasi a placche che hanno ricevuto Enbrel, risposte significativerispetto al placebo si sono evidenziate al momento della prima visita (2 settimane) esi sono mantenute per le 24 settimane di terapia. Lo studio 2 prevedeva anche unperiodo di sospensione del trattamento durante il quale i pazienti che raggiungevanoun miglioramento PASI di almeno il 50% alla settimana 24 interrompevano iltrattamento. Durante il periodo di sospensione, i pazienti sono stati tenuti sottoosservazione per il verificarsi di eventi “rebound” (PASI <150% del basale) e per iltempo di ricaduta (definito come una perdita di almeno metà del miglioramentoottenuto tra il basale e la settimana 24). Durante il periodo di sospensione, i sintomidella psoriasi si sono gradualmente ripresentati con un tempo mediano alla ricadutadi malattia di 3 mesi. Non sono state osservate ricadute caratterizzate da “rebound”e nessun evento avverso grave correlato alla psoriasi. Ci sono state alcune evidenzea supporto del vantaggio di un nuovo trattamento con Enbrel nei pazienti che eranoinizialmente responsivi al trattamento. Nello studio 3 la maggior parte dei pazienti(77%) che all’inizio erano stati randomizzati a 50 mg due volte a settimana e chehanno ricevuto alla settimana 12 una dose ridotta a 25 mg di Enbrel due volte allasettimana, hanno mantenuto una risposta PASI 75 fino alla settimana 36. Per ipazienti che hanno ricevuto 25 mg 2 volte a settimana durante tutto lo studio, larisposta PASI 75 ha continuato a migliorare tra le settimane 12 e 36. Anticorpi antiEnbrel. Anticorpi anti etanercept sono stati rilevati nel siero di alcuni soggetti trattaticon etanercept. Questi anticorpi sono stati tutti non-neutralizzanti e sonogeneralmente transitori. Non sembra esserci correlazione tra lo sviluppo di anticorpie la risposta clinica o gli eventi avversi. Durante gli studi clinici in soggetti trattati condosi approvate di etanercept sino a 12 mesi, le quantità cumulative di anticorpi anti-etanercept erano approssimativamente del 6% nei soggetti con artrite reumatoide,

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTOEnbrel 50 mg

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Informazioni generaliObiettivo della rivistaScopo primario di Psoriasis è quello di raccogliere e trasmettere informazioni scientifi che, cliniche e di politica sanitaria aggiornate, in grado di attivare un meccanismo di “rafforzamento” delle conoscenze del dermatologo, per metterlo così in condizione di affrontare con elementi di fatto scientifi ci e clinici il dibattito che si è aperto sull’approccio complessivo alla terapia della psoriasi. Tutto ciò nel tentativo di riportare il paziente al centro della strategia terapeutica operando delle scelte che, nel suo esclusivo interesse, siano in grado di coniugare conoscenze ed esperienze scaturite da tutte le strategie di cura della malattia.

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Come richiedere la pubblicazioneGli autori dovranno restituire fi rmata la lettera allegata in cui chiedono che l’articolo venga pubblicato, dichiarano che l’articolo è originale e non è stato proposto ad altre testate; inoltre cedono il diritto d’autore alla Casa editrice che potrà utilizzare tutto o parte dell’articolo senza darne co-municazione agli autori.È necessaria l’approvazione scritta del direttore o del responsabile della struttura di riferimento (dipartimento, istituto etc.), qualora comparisse nell’articolo.

Linee guida per la preparazione del manoscrittoPAGINA DEL TITOLOUna pagina a parte deve riportare le seguenti informazioni:1. Titolo dell’articolo, che la redazione potrà variare per esigenze di spazio;2. Autori con nome e cognome indicati per esteso e i vari recapiti (tele-

fono, fax e indirizzo e-mail);3. Parole chiave (in italiano e in inglese) da un minimo di tre fi no a un

massimo di dieci.

ABSTRACT (IN ITALIANO E IN INGLESE)Il riassunto dell’articolo dovrà essere di 250 parole e riportare:– per le ricerche originali: obiettivi, metodi, risultati, conclusioni;– per le revisioni della letteratura: obiettivi, dati, fonti, selezione degli

articoli, conclusioni.

TESTOIntroduzioneDescriverà brevemente le problematiche trattate evidenziando:– letteratura di riferimento;– lo stato attuale delle conoscenze;– gli obiettivi della ricerca proposta.

MetodiIncluderà le informazioni sulle metodologie utilizzate al momento della stesura del protocollo dello studio. In caso di metodiche non originali, è necessario citare gli autori e il lavoro da cui sono estratte.

EticaI dati dovranno essere riportati seguendo gli standard etici più elevati.

StatisticaLe metodologie utilizzate dovranno essere descritte nel dettaglio per-mettendo al lettore di risalire ai dati originali, verifi cando così la validità dei risultati raggiunti.

RisultatiPresenterà i risultati in sequenza logica. Tabelle, fi gure e analisi statisti-che potranno essere usate per riassumere i concetti più importanti.

DiscussioneEnfatizzerà gli aspetti nuovi e importanti dello studio e i risultati a cui

hanno portato confrontandoli anche con quelli di altri studi importanti, senza trascurare i limiti dello studio e le sue implicazioni per la ricerca futura e la pratica clinica.Le conclusioni dovranno essere collegate agli obiettivi dello studio evi-tando affermazioni non adeguatamente supportate dai dati.

BIBLIOGRAFIANumerare i riferimenti bibliografi ci in base all’ordine di apparizione negli articoli, riportandoli nel modo seguente:

Rivista:1. You CH, Lee KY, Chey RY, Menguy R. Electrogastrographic study of

patients with unexplained nausea, bloating and vomiting. Gastroen-terology 1980;79:311-4.

Libro o capitolo di libro:2. Colson JH, Armour WJ. Sports injuries and their treatment. 2nd rev ed.

London: St Paul, 1986.3. Rajaka G. Infantile seborrhoeic dermatitis. In: Harper J, Oranje A,

Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd ed. Oxford: Scientifi c Publications 2000, pp. 255-59.

Identifi care i riferimenti bibliografi ci nel testo, nelle tabelle e nelle fi gure con i numeri arabi tra parentesi.Sono consigliati non più di 20 riferimenti bibliografi ci.

TABELLELe tabelle dovranno essere numerate e richiamate nel testo in ordine progressivo, ciascuna con un proprio titolo. Note esplicative potranno essere riportate in fondo alla tabella.

ILLUSTRAZIONILe illustrazioni dovranno essere numerate e richiamate nel testo in or-dine progressivo. Dovranno essere stampate e salvate su fi le a parte, ognuna di esse accompagnata dalla propria didascalia e legenda. Let-tere, numeri e simboli dovranno essere ben leggibili, i titoli e le spiega-zioni riportati a lato.Le norme editoriali sono state redatte sulla base del Vancouver Style (Uni-form Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals).Per maggiori informazioni http://www.icmje.org

- Direttore scientifi co: Torello Lotti (Firenze)- Coordinatore scientifi co: Alberto Giannetti (Modena)

- Gianfranco Altomare (Milano)- Mario Aricò (Palermo)- Fabio Arcangeli (Cesena)- Nicola Aste (Cagliari)- Fabio Ayala (Napoli)- Federico Bardazzi (Bologna)

- Enzo Berardesca (Roma)- Maria Grazia Bernengo (Torino)- Stefano Calvieri (Roma)- Pier G. Calzavara Pinton (Brescia)- Piero Campolmi (Firenze)- Sergio Chimenti (Roma)- Ornella De Pità (Roma)- Paolo Fabbri (Firenze)- Michele Fimiani (Siena)- Giorgio Filosa (Jesi)- Ilaria Ghersetich (Firenze)

- Gian Luigi Giovene (Perugia)- Giampiero Girolomoni (Verona)- Franco Kokelj (Trieste)- Giorgio Leigheb (Novara)- Patrizia Martini (Lucca)- Giuseppe Monfrecola (Napoli)- Patrizio Mulas (Cagliari)- Annamaria Offi dani (Ancona)- Ketty Peris (L’Aquila)- Andrea Peserico (Padova)- Mauro Picardo (Roma)

- Carlo Pincelli (Modena)- Mario Pippione (Torino)- Antonio Puglisi Guerra (Messina)- Patrizio Sedona (Venezia)- Stefania Seidenari (Modena)- Antonello Tulli (Chieti)- Gino A. Vena (Bari)- Giovanna Zambruno (Roma)

Board

Istruzioni per gli autori

7,5% in soggetti con artrite psoriasica, 2,0% in soggetti con spondilite anchilosante,7% in soggetti con psoriasi e 3% in soggetti con artrite giovanile idiopatica. Laproporzione di soggetti che hanno sviluppato anticorpi anti-etanercept negli studi piùa lungo termine (sino a 3,5 anni) aumenta con il tempo, come previsto. Tuttavia,grazie alla loro natura transitoria, l’incidenza degli anticorpi rilevati ad ogni punto divalutazione è stata generalmente inferiore al 7% in soggetti con artrite reumatoideed in soggetti con psoriasi. In uno studio a lungo termine sulla psoriasi, nel quale ipazienti ricevevano 50 mg due volte a settimana per 96 settimane, l’incidenza deglianticorpi osservata ad ogni punto di valutazione è stata approssimativamente sinoal 9%. 5.2 Proprietà farmacocinetiche. I valori sierici di etanercept sono stativalutati con il metodo ELISA, che può rilevare sia i prodotti di degradazione chereagiscono con l’ELISA, sia il composto progenitore. L’etanercept viene lentamenteassorbito dal sito di iniezione sottocutaneo, raggiungendo la massimaconcentrazione approssimativamente 48 ore dopo una singola dose. Labiodisponibiltà assoluta è del 76%. Con due dosi settimanali si prevede che leconcentrazioni allo steady-state siano approssimativamente due volte maggioririspetto a quelle osservate dopo dosi singole. Dopo una singola dose sottocutanea di25 mg di Enbrel, la concentrazione sierica massima media osservata in volontarisani è stata di 1,65 ± 0,66 μg/ml e l’area sotto la curva è stata di 235 ± 96,6μg*ora/ml. Non è stata formalmente valutata la proporzionalità di dose, ma non c’èuna evidente saturazione della clearance lungo il range di dosaggio. Per descriverela curva concentrazione-tempo di etanercept è richiesta una curva biesponenziale.Il volume di distribuzione centrale dell’etanercept è di 7,6 litri, mentre il volume didistribuzione allo steady-state è di 10,4 litri. L’etanercept viene eliminato lentamentedall’organismo. Ha una lunga emivita, di circa 70 ore. La clearance èapprossimativamente di 0,066 litri/ora in pazienti affetti da artrite reumatoide, un po’più bassa del valore di 0,11 litri/ora osservato in volontari sani. Inoltre, lafarmacocinetica di Enbrel in pazienti affetti da artrite reumatoide e psoriasi a placcheè simile. I profili della concentrazione media sierica allo steady state ovvero Cmax (2.4mg/l vs 2.6 mg/l), Cmin (1.2 mg/l vs 1.4 mg/l), e l’AUC parziale (297 mgh/l vs 316mgh/l) sono risultati comparabili nei pazienti con artrite reumatoide trattatirispettivamente con 50 mg di etanercept 1 volta a settimana (n=21) vs 25 mg dietanercept due volte a settimana (n=16). In uno studio in aperto, a dose singola, adue trattamenti, in cross-over su volontari sani, etanercept somministrato comeiniezione in dose singola da 50 mg/ml è risultato bioequivalente a due iniezionisimultanee da 25 mg/ml. In un’analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti conspondilite anchilosante, le AUCs allo steady state di etanercept erano 466 μg*ora/mLe 474 μg*ora/mL, rispettivamente, per Enbrel 50 mg una volta a settimana (N=154)e 25 mg due volte a settimana (N=148), rispettivamente. Sebbene ci sia unaeliminazione di radioattività nelle urine dopo somministrazione di etanerceptradiomarcato in pazienti e in volontari, non è stato osservato un aumento delleconcentrazioni di etanercept in pazienti con insufficienza renale o epatica acuta. Lapresenza di insufficienza renale o epatica non dovrebbe richiedere alcuna modificadel dosaggio. Non c’è apparente differenza di farmacocinetica tra maschi efemmine. Il metotressato non modifica la farmacocinetica dell’etanercept. Non èstato valutato l’effetto di Enbrel sulla farmacocinetica umana del metotressato.Pazienti anziani. L’influenza dell’età avanzata è stata studiata tramite un’analisifarmacocinetica delle concentrazioni plasmatiche di etanercept nell’ambito di unapopolazione di tale fascia di età. La clearance ed il volume valutati in pazienti di etàcompresa tra i 65 e gli 87 anni sono risultati simili a quelle stimate in pazienti conmeno di 65 anni. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Durante gli studi tossicologicicondotti con Enbrel, non si è manifestata una tossicità dose-limite od organobersaglio. Enbrel è risultato essere non-genotossico in una serie di studi in vitro edin vivo. A causa della comparsa di anticorpi neutralizzanti nei roditori, non sono staticondotti con Enbrel studi di carcinogenicità e di valutazione standard della fertilità edella tossicità postnatale. Enbrel non ha causato mortalità o segni di tossicitàrilevabili in topi o ratti a seguito di un singola dose sottocutanea di 2.000 mg/kg o diuna singola dose endovenosa di 1.000 mg/kg. Enbrel non ha provocato una tossicitàdose-limite o organo bersaglio in scimmie cynomolgus a seguito di unasomministrazione sottocutanea due volte a settimana per 4 o 26 settimaneconsecutive ad una dose (15 mg/kg) risultante in concentrazioni sieriche del farmacobasate sull’AUC che erano più di 27 volte maggiori rispetto a quelle ottenute negliuomini alla dose raccomandata di 25 mg. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1Elenco degli eccipienti. Saccarosio, Cloruro di sodio, L-Arginina cloridrato, Sodiofosfato monobasico diidrato, Sodio fosfato dibasico diidrato. Acqua per preparazioniiniettabili. 6.2 Incompatibilità. In assenza di studi di compatibilità, il medicinale nondeve essere miscelato con altri prodotti. 6.3 Periodo di validità. 2 anni. 6.4Precauzioni particolari per la conservazione. Conservare in frigorifero (tra 2°C e8°C). Non congelare. 6.5 Natura e contenuto della confezione. Siringa di vetrotrasparente (vetro di tipo I) con ago di acciaio inossidabile, copertura dell’ago ingomma e stantuffo di plastica. Le confezioni contengono 2, 4 o 12 siringhe

preriempite di Enbrel con 4, 8 o 24 tamponi con alcol. La copertura dell’ago contienegomma naturale essiccata (lattice) (vedi paragrafo 4.4). Non tutte le confezionipotrebbero essere in commercio. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimentoe la manipolazione. Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinaledevono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali di legge. Istruzioni perl’impiego e la manipolazione. Prima dell’iniezione bisogna attendere che la siringapre-riempita di Enbrel per mono-somministrazione raggiunga la temperaturaambiente (approssimativamente dai 15 ai 30 minuti). La copertura dell’ago non deveessere rimossa mentre si attende che la siringa pre-riempita raggiunga latemperatura ambiente. La soluzione deve essere limpida o incolore o giallo chiaro epraticamente priva di particelle visibili. Istruzioni dettagliate per la somministrazionesono fornite nel foglio illustrativo, paragrafo 7, “Istruzioni per la preparazione esomministrazione di un’iniezione di Enbrel”.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO.Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, SL60PH, Regno Unito.8. NUMERO (I) DELL’AUTORIZZAZIONE (I) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOEU/1/99/126/016, EU/1/99/126/017, EU/1/99/126/018.9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE.Data della prima autorizzazione: 3 Febbraio 2000.Data dell’ultimo rinnovo: 3 Febbraio 2005.10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO.Novembre 2007.Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito webdell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTOEnbrel 50 mg

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EditorialeFernando Folini

- Psoriasi e sindrome metabolica

- Il ditranolo nella cura della psoriasi

- Analoghi della vitamina D

- Gli inibitori topici della calcineurina nella terapia della psoriasi

- Un caso di psoriasi diffusa in paziente epilettica

- La psoriasi: esperienza nel territorio su un progetto “pilota” riguardante i rapporti tra dermatologia e reumatologia

- Il trattamento con etanercept in bambini e adolescenti affetti da psoriasi volgare a placche

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Depositata presso AIFA in data 24/11/2006

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