Psicologia - Farmacologia - O Que e

7/22/2019 Psicologia - Farmacologia - O Que e

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Fármacos do sistema nervoso

central

Psicomodificadores Ansiolíticos, sedantes, hipnóticos. Neurolépticos. Antidepressivos. Estimulantes do SNC. Psicodislépticos

Fármacos de utilização principal em doençasneurológicas Miorrelaxantes centrais Anticonvulsivantes Tratamento da doença de Parkinson e de

outras doenças do movimento Outros (tratamento da demência...)...



Modificadores do psiquismo

Psicolépticos.

Psicoanalépticos.

Psicodislépticos.

Psicotrópicos:



Psicolépticos:

Depressão da actividade mental;

Diminuem o estado de vigília; Neste grupo incluem-se os hipnóticos, os

neurolépticos e os tranquilizantes.

Ex: anestésicos, anticonvulsivantes, ansiolíticos.



Psicoanalépticos:

Estimulantes do SNC:

Da vigília (anfetaminas, cafeína,nicotina,…)

Do humor (anti-depressivos)





Ansiolíticos

Ansiedade fisiológica -> ansiedade patológica(tratar)

Causas da ansiedade?

Tipos de ansiedade. Ansiedade generalizada – difusa, +/- constante sem

causa aparente ou situacional (fóbica);

pânico – aparecimento súbito de intensa ansiedade



Primárias (reactivas: perturbações deadaptação com humor ansioso;

nucleares: ansiedade generalizadaou perturbações de pânico)

Secundárias: síndromes depressivos,esquizomorfos, obsessivos ou orgânicos



•Tratamento não farmacológicoCoping - terapêutica comportamental;psicoterapia; biofeedback...

•Tratamento farmacológicoGradativo. Personalizado.

Evitar abusos.



Estudos pré-clínicos

Aproximação teórica. Modelação em computador. “Screening” bioquímico. Modelos animais de ansiedade.

Estudos extrapoláveis para o homem? Fases I a IV da Farmacologia Clínica

Estudos bem feitos, objectivos, úteis? Instrumentos de medida? Escalas? Modificações

autonómicas? Farmacovigilância.



Classificação dos ansiolíticos Barbitúricos

Benzodiazepinas (e.g., bromazepam, clobazam,alprazolam, clorazepato).

Agonistas dos receptores 5-HT1A (buspirona). Antagonistas dos receptores 5-HT3 (e.g.

ondansetrom). Adrenolíticos beta (e.g. propranolol). Anticolinérgicos / antihistamínicos (e.g.

hidroxizina, prometazina).

Fitoterapia (...) (e.g. valeriana). Outros.



Usos clínicos dos ansiolíticos-hipnóticos

•Tratamento dos síndromes de ansiedade, primários ou secundários

•Indução ou manutenção do sono



Ansiólise (sedação moderada); Sedação; Hipnose; Anestesia; Coma; Morte

A. Barbitúricos

B. Benzodiazepinas



Estrutura química

das benzodiazepinas





Actualmentebarbitúricos comoansiolíticos/sedantes sem interesse

dependência, depressão respiratória, índice terap. baixo...



Benzodiazepinas

Mecanismo de acção - no complexo do receptorGABA-A (em receptor Bz). Subtipos de rec. BZ? (BZ1 -> acção hipnótica(?))

Mediador endógeno?

Efeitos diferentes por activação de diferentessubtipos de receptores Bz?





Beta-carbolinas (DBI)

Agonista inverso GABAA - sarmazenil tem propriedades axiogénicas e convulsionantes



Efeito depressor do SNC dependente dadose (ansiolítico-> sedante -> hipnótico)



Usos clínicos dasbenzodiazepinas

Ansiedade: como ansiolíticas e/ou sedantes. Insónia: hipnóticas (flurazepam,flunitrazepam, brotizolam, midazolam).

Espasmos musculares, espasticidade

(diazepam). Crises convulsivas (cloxazolam, diazepam).

Pré-medicação anestésica ( diazepam, midazolam,flunitrazepam).

Sindromas de privação (e.g. etanol) (diazepam)

As indicações clínicas em itálico são apenas para algumas

benzodiazepinas



Benzodiazepinas

Antagonista: flumazenil

Agonistas: Benzodiazepinas “comuns”

Agonistas inversos





Benzodiazepinas Fármaco t1/2 metabolito Duração de Uso clínico

(h) activo (t1/2) acção (h) principal -----------------------------------------------------------------------------

Lorazepam 8-12 Não 12-18 AnsiolíticoOxazepam id id id id

Alprazolam 6-12 Sim (6) 24 Ansiolítico

(antidepressivo)Diazepam 20-40 Sim (60) 24-48 Ansiolítico

Sedante

Miorrelaxante

Anticonvulsivante



Classificação das BZs, de acordo coma semivida de eliminação

Longa duração de acção: >24h

Duração de acção intermédia: 12-24h

Duração de acção curta: 6-12h

0,5





Metabolismo dasbenzodiazepinas

Medazepam Diazepam Temazepam

Clorazepato Nordiazepam Oxazepam

Lorazepam Glicuronicoconjugação

Triazolam Metabolitos Alprazolam hidroxilados



Reacções adversas dasbenzodiazepinas Tolerância Dependência Sonolência, confusão, amnésia

anterógrada, descoordenação motora,interacção com outros depressores doSNC (etanol!), reacções paradoxais,

alterações gastrintestinais [São potenciadas pelo etanol]



Agonistas 5-HT1A

Buspirona, ipsapirona, gepirona(outros: alguns adrenolíticos beta) Buspirona-> Sem:

sonolência, amnésia, potenciação doetanol, descoordenação motora.

Mas com : náuseas, tonturas, cefaleias e....e.... latência para o efeito clínico!



Outros ansiolíticos Hidrato de cloral, paraldeído, meprobamato: sem interesse.

Antagonistas 5-HT3 (ondansetron) : Relação custo/utilidadeduvidosa.

Adrenolíticos beta: com interesse quando a ansiedade é

acompanhada de alterações autonómicas e as funçõesintelectuais devem ser mantidas. Cuidado com as precauções econtraindicações! (e.g. propranolol)

Agonistas alfa-2 (e.g. clonidina), valeriana, melissa: interesse

restrito. Futuro: Antagonistas do CCK, outros modificadores do sistema

serotoninérgico, novas benzodiazepinas (?).

A colecistocinina ou colecistoquinina (abreviada como CCK) é uma hormona gastro-intestinal (GI).



P t á i



Alprazolam Xanax*, Alprazolam*, Pazolam*, Unilan* Bromazepam Lexotan*, Ultramidol*, Bromalex* Clobazam Castilium*, Urbanil* Clorazepato Medipax*, Tranxene* Cloxazolam Cloxam*, Olcadil*

Diazepam Bialzepam*, Metamidol*, Valium*,Diazepam*, Stesolid* Lorazepam Ansilor*, Lorenin*, Lorsedal* Mexazolam Sedoxil* Oxazepam Serenal*

Buspirona Ansiten*,Susansil*, Buscalma*, Buspar*Itagil*,Establix*

Valeriana Valdispert*

Prontuário



Hipnóticos Causas da insónia?

(A depressão é uma causa frequente => antidepressivos!)

Tipo de insónia?

1. Ocasional ou transitória: a que dura uma ou várias noites.

2. De curta duração: a que se prolonga pelo espaço de uma atrês semanas.

3. Crónica: a de mais de três semanas de duração.

Atenção: modificação do hipnograma com a idade, variação intra e interindividual. Influência dos fármacos nas fases do sono.



Arquitectura do sono

1 - Tempo de latência do sono 2 - Duração do estadio 2 (NREM) 3 - Duração REM 4 - Duração NREM ondas lentas

BZ: diminui 1, 3 e 4; aumenta 2

Zolpidem: diminui 1, 3; aumenta 2





Características debenzodiazepinas hipnóticas

Fármaco t1/2 metabolito Duração de acção(h) activo (t1/2) (h)

---------------------------------------------------------------------

Midazolam <4 (ultracurta)

Triazolam 2-4 Sim (2) < 6 (curta)Brotizolam 6 (intermédia)Temazepam 12 (intermédia)

Loprazolam (intermédia)Nitrazepam 20-40 Não 24 (longa)Flurazepam 1 Sim (60) 24-48 (longa)Flunitrazepam (longa)



Hipnóticos Zolpidem

É uma benzodiazepina? Não. É uma imidazopiridina. É “benzodiazepina-

like”.

Tem um mecanismo de acção diferente ? Não.

A eficácia e segurança são diferentes dosoutros hipnóticos? Não... (ansiedade de ressaca?)

Tem semivida curta (T/2 ~ 2,4 h)



Hipnóticos

Zopiclone

É uma ciclopirrolona (“benzodiazepina-like”).

Semelhante ao Zolpidem



Hipnóticos Problemas com os hipnóticos?

Tolerância. Dependência psíquica e física.

Outros problemas: Ansiedade ou insónia de ressaca com os de duraçãode acção curta (também nas benzodiazepinas-like?)

Sonolência diurna ou residual com os de duração deacção longa

Alterações do comportamento (..., efeitosparadoxais)

Amnésia, confusão mental



Hipnóticos Hipnóticos de duração de acção ultra-curta e curta:

midazolam, triazolam, zolpidem

Hipnóticos de duração de acção intermédia:brotizolam, estazolam

Hipnóticos de duração de acção longa:flunitrazepam, flurazepam

Devem-se usar por períodos curtos de tratamento ( <4 semanas)



Hipnóticos Midazolam Dormicum* Triazolam Halcion* Zolpidem Cymerion*, Stilnox*

Brotizolam Lendormin* Estazolam Kainever* Loprazolam Dormonoct* Temazepam Normison*

Flunitrazepam Rohypnol* Flurazepam Morfex*, Dalmadorm*



Ansiolítcos, sedativos, hipnóticos

Dose

Indivíduo

Fármaco



Neurolépticos / antipsicóticos

O que é a esquizofrenia? Psicose com acentuada alteração do pensamento Sintomas positivos: delírios e alucinações Sintomas negativos: associabilidade, anergia

(atrofia de várias estruturas cerebrais) Distúrbios cognitivos

Fisiopatogenia? Sistema dopaminérgico, Sistema serotoninérgico, glutamatérgico



4343

ACTIVA ACTIVAÇÇ ÃO DOS RECEPTORES DA ÃO DOS RECEPTORES DA

DOPAMINADOPAMINA

Activa Activaçção de Dão de D22 Aumento de actividade motora Aumento de actividade motora

Comportamento estereotipadoComportamento estereotipado

Bloqueio de DBloqueio de D22 comcom antipsicantipsicóóticosticos , correlaciona , correlaciona--se com :se com :

--actividade antiactividade anti--psicpsicóótica;tica;

--a potência de efeitos extraa potência de efeitos extra--piramidaispiramidais

[desde redu[desde reduçção da funão da funçção (semelhante aoão (semelhante ao parkinsonismoparkinsonismo) at) atéé aumento daaumento da

actividade, manifestada comoactividade, manifestada como discindiscinéésiassias].].



4444

Cortical pyramidal neurons

Putative Neuronal Mechanisms in Psychosis and Its Treatment



Freedman R. N Engl J Med 2003;349:1738-1749



Grupos Fenotiazinas

Clorpromazina

Tioridazina

Tioxantenos Tiotixeno,flupentixol

Butirofenonas

Haloperidol

Miscelânea (“novos” fármacos, atípicos) Clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona,

ziprasidone, aripiprazol



Eficácia e segurança Todos os antipsicóticos eficazes bloqueiam receptores D2

Acção noutros receptores varia de fármaco para fármaco Clorpromazina α1 = 5HT2 > D2 > D1 Haloperidol D2 > D1> α1 > 5HT2

Clozapina α1 > 5HT2 > D2 = D1

Olanzapina 5HT2>H1>D4>D2> α1 >D1

Diferenças explicam principalmente a toxicidade e não a eficácia SN autonómico

boca seca, retenção urinária, obstipação (ef. antimuscarínico) hipoTA ortostática, impotência (bloq. α adrenérgico)

SNC Parkinsonismo, acatísia, distonias (bloq. recep. dopamina)

Discinésia tardia (supersensibilidade recep. dopamina) Sist. Endócrino

Amenorreia – galactorreia, infertilidade (bloq. recep. Dopamina ->hiperprolactinemia)

peso (bloq. H1 e 5-HT2)

D2/5-HT2A



Neurolépticos ANTAG. DOS REC. D1 D2 alfa H1 M1 5-HT2

Neurolépticos típicos Fenotiazinas

clorpromazina + +++ +++ ++ + +

flufenazina + +++ ++ ++ ++ + trifluoperazina + +++ ++ ++ ++ + tioridazina + +++ ++ ++ ++ +

Butirofenonas haloperidol + ++++ +- + +- +

Tioxantinas flupentixol ++ +++ ++ - - +++

clopentixol + +++ ++ - - +++



NEUROLÉPTICOS ANTAG. DOS REC.D1 D2 alfa H1 M 5-HT2

Neurolépticos Atípicos Benzamidas

sulpiride - +++ - - - -

Difenilbutilpiperazinas

pimozide - +++ - - - - Dibenzodiazepinas

clozapina + + +++ ++ +++ +++

+ muito baixo++ baixo

édi



Segurança Hipotensão Acção sedativaEf.extrapiramidais

Fármaco /potencial p/ ef.

adverso

+++ Aripiprazol

++++Ziprasidone

+++++++Quetiapina

++++++Olanzapina ++++++Risperidona

++++++Clozapina

++++++++Haloperidol+++++++Flufenazina

+++++++++++Clorpromazina

+++ médio++++ alto

+++++ muito alto

Menos efeitos extrapiramidais (< antagonismo D2) associa-se a menos efeitos endócrinos

Atípicos – associados a aumento de peso, dislipidemia e diminuição da sensibilidade àinsulina, incluindo diabetes, significativos e, por vezes, de desenvolvimento rápido.



EFEITOS ADVERSOS DOS



5252

Tipo MANIFESTAÇÕES MECANISMOS

Sistema nervosoautónomo

Perda da acomodação,boca seca, dificuldade de

micção, obstipaçãoHipotensão ortostática,impotência, incapacidadede ejaculação

Bloqueio receptores muscarínicos

Bloqueio adrenérgico alfa

Sistema nervosocentral

Sind. Parkinson, acatasia,distonias

Discinesia tardia (20%)

Alterações cognitivas

Bloqueio dos receptores da dopamina (DA)

Supersensibilidade dos receptores da DA

Bloqueio muscarínico

Reacçõesalérgicas

Dérmicas e pigmentares,icterícia colestática,

agranulocitose,fotossensibilidade

Sistemaendócrino

Amenorreia-galactorreia,ginecomastia, infertilidade,impotência, redução dalíbido, aumento de peso

Bloq. receptor da dopamina, resultando emhiperprolactinemia, etc

(bloq. H1 e 5-HT2)

OS SOS OSANTIPSICÓTICOS

FARMACOCINFARMACOCINÉÉTICA DOS ANTIPSICTICA DOS ANTIPSICÓÓTICOSTICOS



5353

FARMACOCINFARMACOCINÉÉTICA DOS ANTIPSICTICA DOS ANTIPSICÓÓTICOSTICOS

Absor Absorçção rão ráápida mas incompleta para a maioria;pida mas incompleta para a maioria;

Muitos sofrem metabolismo de 1Muitos sofrem metabolismo de 1ªª passagem;passagem;

-- Disponibilidade sistDisponibilidade sistéémica (25mica (25--35 %);35 %); haloperidolhaloperidol – – 65%65%

São bastanteSão bastante lipossollipossolúúveisveis , com liga , com ligaçção proteica alta (92ão proteica alta (92--99%);99%);

Volume de distribui Volume de distribuiçção elevado (>7 L/ão elevado (>7 L/KgKg););

São sequestrados nos compartimentos lipSão sequestrados nos compartimentos lipí í dicos e têm duradicos e têm duraçção de acão de acçção clão clí í nicanicamuito maior do que a prevista pelo tmuito maior do que a prevista pelo t ½½ plasmplasmáático;tico;

São quase completamente metabolizados e algunsSão quase completamente metabolizados e alguns metabolitosmetabolitos sãosãoactivos;activos;

Excretados geralmente por via renal ( tExcretados geralmente por via renal ( t ½½ de eliminade eliminaçção: 10ão: 10--24 h)24 h)

Não ocorre recaNão ocorre recaí í da total em regra antes das 6 semanas, apda total em regra antes das 6 semanas, apóós suspensão.s suspensão.

ACACÇÇÕES GERAIS DOS NEUROLÕES GERAIS DOS NEUROLÉÉPTICOSPTICOS



5454

AC ACÇÇÕES GERAIS DOS NEUROLÕES GERAIS DOS NEUROLÉÉPTICOSPTICOS

Ac Acççãoão antipsicantipsicóóticatica;;

Ac Acçção de bloqueioão de bloqueio dopamindopaminéérgicorgico (nos sistemas(nos sistemas

mesolmesolí í mbicombico ee mesofrontalmesofrontal););

Ac Acççãoão neuroneuro--vegetativavegetativa (bloqueio dos receptores(bloqueio dos receptores αααααααα11 , ,

muscarmuscarí í nicosnicos , histam , histamí í nicos Hnicos H11 e 5e 5--HTHT22););

EfeitosEfeitos neuroneuro--psicofarmacolpsicofarmacolóógicosgicos;;

EfeitosEfeitos neuroneuro--endendóócrinoscrinos..

Neurolépticos: antagonistas da



Neurolépticos: antagonistas dadopamina e da serotonina

Clozapina Risperidona Olanzapina

Sertindole[São antagonistas dos receptores da dopamina (+D2)e da 5-HT (+5-HT2) e também actuam nos sintomasnegativos da esquizofrenia, para além de actuaremnos sintomas positivos; a clozapina tem maiorafinidade para os receptores D4 que para os D2 e,por isso, usa-se nas formas resistentes ao

tratamento por outros neurolépticos]



Típicos

Atípicos



Neurolépticos Indicações clínicas:

Esquizofrenia (a clozapina e a risperidona podem sereficazes em doentes resistentes aos outrosneurolépticos...e nos sintomas negativos)

Psicoses tóxicas

Alterações agudas do comportamento (urgênciaspsiquiátricas) Demências com estados de agitação Mania

Algumas formas de depressão (resistente) Doença de Huntington (nos mov. involuntários)

Afecções não psiquiátricas (náuseas, vómitos, vertigens, tosse,dores crónicas...- 2ª ou 3ª linha)



Neurolépticos

Tratamento de manutenção com formasdepósito (“depot”):

Decanoato de flupentixol (cada 2-4semanas) Decanoato de flufenazina

Decanoato de haloperidol etc

Bloqueio dos receptores da dopamina



Bloqueio dos receptores da dopamina

Acções extrapiramidais dos



Acções extrapiramidais dos

neurolépticos Sindroma parkinsónico

principalmente tremor e rigidez reversível por bloqueio dos rec. da DA na via nigroestriada

Discinésia tardia após meses ou anos de tratamento (no início: acatísia) frequentemente irreversível hipersensibilidade dos receptores pré-sinápticos da DA?

menos frequente com os neurolépticos atípicos (e.g.,clozapina, risperidona, olanzapina)

Movimentos distónicos, crises oculógiras (espasmo músculosextra-oculares)



fever, muscular rigidity, altered mental status, and autonomic dysfunction.

*

*



Neurolépticos Mau uso ... Por ex., como ansiolíticos ou como

primeira linha nos vómitos...

Mau controlo dos doentes

Resistência? Habituação?

Futuro? Antagonistas mais selectivos dos receptoresD3 e D4; interacção com os receptores da 5-HT; melhorconhecimento da fisiopatogenia - neuropeptídeos?

Neurotensina e neuropeptídeo Y ?



Clorpromazina Largactil* Levomepromazina Nozinan* Flupentixol Fluanxol* Zuclopentixol Cisordinol*, Cisordinol Depot* Haloperidol Haldol*, Haldol Decanoato*, Haloperidol*,

Serenelfi*

Aripiprazol Abilify* Clozapina Leponex* Olanzapina Zyprexa* Quetiapina Seroquel* Risperidona Risperdal*



Também são neurolépticos...

Melperona Bunil* Amisulpride Socian* Tiaprida Tiapridal* Metoclopramida Primperam*

(a domperidona não atravessa a barreira hemato-encefálica)



Novos antipsicóticos demonstraram maior eficácia no tratamento

dos sintomas negativos (embotamento emocional, isolamentosocial, falta de motivação)

Risperidona, clozapina, olanzapina mais eficazes que haloperidolem termos de resposta global (sintomas positivos e negativos)

Surtos psicóticos, comportamento incontrolável – utilidade dasformas parentéricas disponíveis dos fármacos mais antigos e dealguns dos atípicos Início rápido do tratamento

Manutenção nos doentes não cumpridores ou incapazes de tomarmedicação por via oral

Interacções farmacodinâmicas importantes (álcool,antidepressores tricíclicos, antimuscarínicos parkinsónicos,metoclopramida, anti-hipertensores, antiarritmicos (intervalo QTe pimozida)….



Miorrelaxantes centrais



Miorrelaxantes de acção central Vários mecanismos de acção

Usam-se no tratamento da espasticidade (associada à esclerosemúltipla, traumatismos cranianos e/ou medulares, AVC) Demonstração de eficácia: baclofeno (agonistas dos rec. GABA-B),

tizanidina (agonista adrenérgico alfa-2) e dantroleno (antagonista doCa++ a nível intracelular; a usar em situações graves)

Eficácia dos outros (carisoprodol, ciclobenzaprina (relacionado comantidepressores tricíclicos), clormezanona, tiocolquicósido (antagonistaGABA-A)?

Orfenadrina => anticolinérgico



Miorrelaxantes de acção central



Comparação dos miorrelaxantes centraiscom outros fármacos



Benzodiazepinas como



Benzodiazepinas comomiorrelaxantes centrais

Diazepam Clorazepato



Baclofeno Lioresal*

Ciclobenzaprina Flexiban* Dantroleno Dantrolene I.V.*

Paracetamol+tiocolquicósido Adalgur N* Tiocolquicósido Coltramyl*, Relmus* Tizanidina Sirdalud*

Sedação

Xerostomia-baclofeno

Hipotensão-tizanidina

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