Proteinas plasmaticas-complemento

Inmunología del complemento

El Complemento

F. Borrego, E. García Olivares, A. Alonso, y J. Peña

El complemento fue descubierto a finales del siglo XIX por Bordet como algo presente en elsuero inmune que ayudaba o "complementaba" el efecto de los anticuerpos en suacción destructora de bacterias. El complemento es termolábil de forma que si el suero escalentado a 56 o más grados el efecto no se produce.

Efectivamente hoy se sabe que los factores del complemento potencian la inflamación y lafagocitosis y actúan produciendo la lisis de microorganismos. Esto es de una gran importanciaen la defensa del organismo, esencialmente como parte de la respuesta innata, tan eficientefrente a gérmenes que han conseguido atravesar las barreras naturales de defensas como sonla piel y las mucosas. También potenciando la acción de los anticuerpos como parte de larespuesta humoral. El complemento es especialmente importante frente a gérmenes gramnegativos que pueden ser directamente lisados por anticuerpos y complemento.

La mayor parte de los factores del complemento son proteínas plasmáticas y una pequeñaparte de ellos son proteínas de membrana. La mayoría de los factores del complemento senombran con una letra seguida de un número (C1, C2, C3 entre otros) y otros poseen nombrespropios (factor B, properdina, etc.). Desgraciadamente los factores no se han descubierto en elmismo orden que indica su numeración y este es uno de los elementos más incómodos a lahora de estudiar el complemento. Por ejemplo, a la activación de C1 sigue la de C4 y C2.Muchos de los componentes del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I)son polimórficos. Es decir, que aunque estas moléculas se encuentran en todos los individuos,no son idénticas en todos ellos existiendo diferencias alélicas de unos a otros. Estasdiferencias se acentúan entre poblaciones y razas distintas.

El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. También los macrófagosactivados producen la mayoría de los factores del complemento en el foco inflamatorio, lo que

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es de gran importancia porque así se garantiza la presencia de factores del complemento en elfoco inflamatorio. Las citocinas inflamatorias (IL1, IL6 y TNF) e IFN-γ incrementan la síntesis dealgunos factores del complemento en el hígado.

Activación del complemento

En la activación se ponen en marcha reacciones en cascada, de forma que en cada reacciónse genera un producto activo, que además de determinar que la cadena prosiga hasta lareacción siguiente, puede tener acciones biológicas importantes en la defensa del organismo.(Figura 1).

Algunos de los factores del complemento son enzimas con carácter proteolítico. Cuando unode estos enzimas actúa sobre su sustrato, éste se escinde en dos fragmentos. Estosfragmentos se nombran igual que al sustrato pero agregándoles una letra minúscula. Porejemplo C3 se escinde en dos fragmentos, al mayor se le llama C3b y al menor C3a.Habitualmente los dos fragmentos resultantes de reacciones de este tipo tienen actividadbiológica, si bien dichas acciones son distintas para cada uno de ellos.

La activación del complemento puede iniciarse de tres formas distintas dando lugar a lo que se

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viene en denominar las tres vías del complemento. Estas son:

- la vía clásica, - la vía alternativa - la vía de las lectinas

La vía clásica se inicia por la unión antígeno/anticuerpo, la vía alternativa por las membranasbacterianas directamente y la vía de las lectinas por manosa de polisacáridos presentesgeneralmente en la superficie de bacterias. En todos estos procesos de activación se llega a unpaso en el que C3 se escinde en C3a y C3b. Después el C5 se escinde en C5a y C5b. El C5bes el primer factor de la llamada vía terminal o lítica, en la que confluyen las tres vías delcomplemento mencionadas (Figura 2).

El complemento es un sistema muy eficiente para luchar contra las infecciones. Una veziniciado se produce una amplificación progresiva de las reacciones que lo convierte en unfenómeno imparable hasta que con

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sigue el objetivo de aniquilar al microorganismo que lo puso en marcha. El inicio por error deesta cadena de reacciones acarrearía serias consecuencias para la salud. Por este motivo noes de extrañar que existan tantos factores encaminados a controlar el sistema como factorestiene el propio complemento. A pesar de ello el complemento entra a veces en un círculo vicioso de activación que puede terminar con la vida del individuo.Este es el caso de la coagulación intravascular diseminada, aunque como indica su nombreestán involucrados otros sistemas, como el de la coagulación, de las kininas y el fibrinolítico.(Figura 3). Algunos animales de presa cusan la muerte de sus víctimas inyectándoles productos queactivan el sistema del complemento. El factor de veneno de cobra no es más que un análogodel factor del complemento C3b que provoca una activación masiva del complemento quetermina causando la muerte en pocos minutos. Vía alternativa Esta vía se inicia en presencia de gérmenes y no necesita la presencia de anticuerpos paraactivarse por lo que representa un mecanismo de defensa importante en los estadios inicialesde la infección, cuando aún no se ha hecho efectiva la respuesta inmune humoral. El primer factor de esta vía, es el C3, se está activando permanentemente pero a una tasa muymoderada. Esta baja tasa de activación de C3, junto con otros factores de control hace que lavía no se dispare y se amplifique indebidamente. La activación y amplificación ocurrensolamente en presencia de ciertos agentes, principalmente bacterias. Por ello distinguimos dossituaciones en esta vía: en estado de reposo y en

estado de activación. La vía alternativa en estado de reposo En el plasma existen enzimas naturales que escinden lentamente a C3 en un procesodenominado "marcapasos de C3". Como consecuencia de esta lisis queda unpequeño fragmento C3a y otro mayor C3b. En este queda un enlace tioéster expuesto. Enausencia de infección el C3b permanece en la fase fluida y se combina con una molécula deagua, quedando así el enlace tioéster hidrolizado y el C3b inactivado (Figura 4). Vía alternativa en estado de amplificación C3b, como todos los factores del complemento, se encuentra tanto en la sangre como en todoslos tejidos del organismo. En cualquier parte del organismo, por tanto, está efectuándosepermanentemente la escisión lenta de C3 descrita en el apartado anterior. La aparición en laescena de un microorganismo apropiado cambia el destino de C3b pues en vez de entrar enuna vía de catabolismo forma un enlace covalente con la superficie del germen que amplifica lavía alternativa (Figura 5). Además, otro factor del complemento, el factor B, se une a C3b, bloqueando la unión del factorH. Se forma así sobre la bacteria el complejo C3bB, significando este paso el inicio de lacascada de reacciones de la vía alternativa C3bB tiene una vida media de milisegundos y estorepresenta un efectivo mecanismo de control del sistema dado que si C3bB no queda adheridosobre la superficie del germen se inactivará rápidamente, disminuyendo el riesgo de que seadhiera a un componente de nuestro propio organismo. Sobre el factor C3bB actúa el factor D del suero, que tienen actividad serinesterasa sobre B. Laescisión de un pequeño fragmento de B (Ba) deja sobre la superficie del germen el complejoC3bBb, que ahora tiene vida media de 1 minuto (Figura 4). Este complejo C3bBb se denomina convertasa de C3 de la vía alternativa porque posee poderhidrolítico sobre C3, el factor más abundante del complemento. La acción sucesiva de C3bBbsobre muchas moléculas de C3 del entorno produce gran cantidad de fragmentos de C3b quequedan adheridos a la superficie del germen. El germen termina siendo opsonizado por cientoso miles de moléculas de C3b, es decir, es "marcado" para que sea fácilmentereconocido y fagocitado por células fagocitarias, que poseen receptores para este C3b. Enparalelo a la liberación de C3b se producen fragmentos de C3a de gran importancia funcionalcomo veremos

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después. Existe todavía otro factor, la properdina, que se une a C3bBb para dar el complejo C3bBbproperdina (C3bBbP), que adquiere ahora una vida media de 5 minutos. Antiguamente a estavía se le llamaba de la properdina. Como se puede observar, los factores del complemento sevan estabilizando progresivamente sobre la superficie del germen adquiriendo cada vez unavida media más larga. La fagocitosis de microorganismos opsonizados por C3b es el mecanismo de muerte másimportante de esta vía alternativa. No obstante existe un mecanismo de muerte de reserva porel que esta vía alternativa puede dar muerte a los gérmenes incluso en ausencia de fagocitos. Cuando C3bBb se acopla con otra molécula de C3b se forma el complejo C3bBb3b que poseeactividad enzimática sobre el factor C5. La escisión de C5 es el primer paso de la vía lítica queconcluye con la formación del complejo de ataque y perforación de la membrana como se verámás adelante. Vía clásica Se inicia en la superficie de una célula o bacteria cuando a ella se unen anticuerpos (uniónAg‑Ac) y en consecuencia se active la fracción C1 y siempre que el anticuerpo que participe enello sea del tipo IgM o IgG de las clases IgG1, IgG2 o IgG3. En el caso de la IgG (monomérica)se necesitan al menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgGunan y activen el factor C1. En el caso de la IgM (pentamérica) solo es necesario un complejoAg-Ac. La unión de la Ig al antígeno induce un cambio conformacional en los dominios de laregión Fc que permite la unión del factor C1.

Activación del factor C1 El factor C1 está compuesto por tres subunidades proteicas, C1q, C1r y C1s. El C1q estáformado por cadenas polipeptídicas idénticas, cada una de las cuales posee un extremofibroso y otro globular por donde reconoce a la región constante de los anticuerpos (Figura 6).Los C1r y C1s son serinproteasas . El complejo C1 esta formado por una moléculade C1q, dos de C1s y dos de C1r. La subunidad C1q es por donde se fija al extremo Fc del anticuerpo. Este fenómeno pone enmarcha la cascada de reacciones. C1q va a activar a dos subunidades C1r, que actuará sobredos C1s que, adquieren actividad de esterasa de tipo serina, responsable de iniciar las fasessiguientes. Para que se produzca la activación de C1q, éste debe estar unido por su regiónglobular al menos a dos moléculas de IgG, mientras que en el caso de la IgM pentamérica unasola molécula es suficiente (Figura 7).

Un aspecto importante para entender algunas patologías en las que se activa el complementode forma anómala es que C1 solamente se activa cuando las regiones constantes de lasinmunoglobulinas a las que ha de unirse se encuentran a una distancia apropiada sobre unasuperficie estable. Esto explica por qué el complemento no se activa por complejosantígeno-anticuerpo solubles en la sangre y en los líquidos biológicos. Por el contrario, enalgunas enfermedades autoinmunes los complejos antígeno-anticuerpo van depositándoselentamente a lo largo de los años en los filtros biológicos hasta que el factor C1 acaba porencontrar las condiciones idóneas para depositarse sobre dichos complejos y activarse. Estosórganos terminan siendo dañados por el comple mento, sin tener nadaque ver con la reacción inmune que ha dado lugar a los complejos. La activación de C1q provoca que una molécula de C1r del complejo C1qr2s2 pierda porautocatálisis un fragmento de bajo peso molecular, quedando activada. Esta molécula activa ala otra molécula de C1r. Las dos moléculas de C1r atacan a las dos moléculas de C1sliberando sendos fragmentos de bajo peso molecular, dejando expuestos sus dominioscatalíticos. La activación de C1 es Ca++dependiente. De esta forma C1s se convierte en un enzima del tipo serin-proteasa cuyo substrato son los factores C4 yC2. Activación de C4 y C2 C1s (del complejo C1q2r2s) actúa sobre la cadena α de C4 produciendo su escisión en dos

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fragmentos, uno pequeño C4a que es una anafilotoxina de baja actividad y otro mayor C4b,que se une por enlace covalente de tipo éster o amida a la superficie celular. La vida media deC4b es tan sólo de milisegundos y esto representa un mecanismo de seguridad para que lareacción solamente progrese si se realiza sobre la superficie de un germen y otra célula. C1s también actúa sobre C2, provocando la escisión de esta molécula en dos fragmentos, unope queñoC2b, sin actividad de anafilotoxina, y otro mayor C2a. Este último se une al C4b para formarsobre la superficie del germen el complejo C4b2a. Este complejo tiene actividad esterásica ysu substrato es el C3 por lo que a C4b2a se le llama convertasa C3 de la vía clásica (Figura 8). La unión de C2a a C4b da estabilidad al complejo C4b2a que pasa a tener una vida media de 5minutos. De esta manera se observa como tanto en la vía alternativa como en la clásica amedida que progresan las reacciones no sólose amplifica el fenómeno sino que suscomponentes se van haciendo más estables sobre la superficie celular. El complejo C4b2a, con centro activo en C2a, actúa sobre la cadena alfa del factor C3 que setransforma por proteólisis en dos fragmentos, uno pequeño la anafilotoxina C3a, que pasa al medio líquido, y C3b que se une a la membrana celular mediante enlace de tipo éster o amida. El germen se veprogresivamente rodeado por cientos o miles de fragmentos C3b para el cual tienen receptores los fagocitos. El germen es a

sí opsonizado, o lo que es igual, "marcado" para ser reconocido, interiorizado ydestruido por los fagocitos, siendo este el mecanismo de muerte más importante delcomplemento. La fagocitosis de células mediada por C3b ilustra mejor que ningún otrofenómeno el paralelismo de las vías alternativa y clásica del complemento. Convertasa de C5 de la vía clásica En un ambiente en el que se generan grandes cantidades de C3b uno de estos fragmentos seacopla con el ya existente en la membrana, C4b2a, para dar el complejo C4b2a3b, que tieneactividad enzimática sobre C5 y se llama por eso convertasa de C5 de la vía clásica. Como consecuencia de la acción de este enzima se escinden muchas moléculas de C5 en unfragmento grande C5b, que queda anclado sobre la superficiede la célula y otro menor, C5a, que es la anafilotoxina con mayor actividad biológica. La escisión de C5 en sus dos componentes es la última reacción del complemento que implicahidrólisis de fragmentos y la unión de C5b a la membrana es el primer paso de la vía lítica delcomplemento, que culminará en la formación del complejo de ataque a la membrana comoveremos más adelante. Vía de las lectinas La función que C1q cumple en la vía clásica es reemplazada en esta vía de la lectina por unaproteína sérica de origen hepático de la familia de las colectinas llamada proteína fijadora demanosa (MBP,mannose-binding protein) que puede reconocer restos de manosa en los polisacáridos de membrana de una granvariedad de gérmenes (bacterias, hongos, protozoos y virus). Por tanto esta vía puede activarse en ausencia de anticuerposy por tanto se puede poner en marcha incluso en individuos que no han sido previamenteinmunizados. La estructura básica de la MBP se puede polimerizar en grado variable pero su actividadbiológica requiere al menos el grado de complejidad del tetrámero. El extremo lectina reconocela manosa en la superficie de los gérmenes y el extremo colágeno activa la cascada delcomplemento, si bien puede llevar a cabo otras funciones efectoras. La MBP es por tantoestructural y funcionalmente muy parecida a C1q.

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La MBP se encuentra en suero asociada a una proteína con actividad enzimática parecida aC1s denominada MASP (MBP-associated binding protein, proteína asociada a MBP). MASPadquiere actividad enzimática cuando el extremo lectina de la MBP reconoce a la manosa sobre la superficie de gérmenes.MASP activada escinde a C2 y C4 de forma similar a como lo hace C1s, progresando entoncesla cascada del complemento de forma idéntica a cómo lo hace en la vía clásica. MASP existeen cuatro formas (MAS-1, 2, 3 y Map), si bien la más importante funcionalmente es la MASP-2. La MBP, además de su función en la activación de C2 y C4, se comporta como un factoropsonizante para los gérmenes, facilitando así su fagocitosis y d estrucción por parte de células del sistema fagocítico mononuclear (Figura 3). Vía lítica del complemento La vía alternativa, la vía clásica y la vía de la lectina confluyen en una vía comúndenominada vía lítica por la cual se formará el complejo final con capacidad citolíticapropia del final de esta cascada del complemento. Lasreacciones de esta vía se encuentran esquematizadas en la (Figura 9). El primer paso de esta vía es la escisión de C5 en dos componentes, C5b y C5a. Esta escisiónla pueden llevar a cabo dos enzimas, una generada

en la vía alterna, llamada C3bBb3b, y otra en la vía clásica y en la vía de la lectina, llamada C4b2a3b. Por el efecto de estas enzimas, cientos o miles de fragmentos de C5b se unen a la membranay cada uno de ellos capta desde la fase fluida circundante los frag mentosC6 y C7, que ya adquieren actividad quimiotáxica y de fijación a membranas. Si al complejo C5b67 se une la fracción C8, el complejo C5b678 adquiere capacidad citolíticagracias a que C8 modifica su configuración espacial para ofrecer zonas hidrofóbicas que facilitan su inserción en la membrana. Este complejo adquierecapacidad para interactuar con el factor C9 formando el complejo C5b6789(Figura 10). Las moléculas de C9 (en número de 1 a 18) sufren cambios y presentan más zonashidrofóbicas que aceleran la penetración de este complejo en la membrana. El complejoC5b6789 recibe el nombre de complejo de ataque a la membrana. La polimerización de C9crea cientos o miles de poros que ponen en contacto directo el medio intra y extracelular(Figura 11). Estos poros permiten el intercambio masivo de sales, iones y agua a una tasa talque las bombas biológicas son incapaces de mantener los gradientes de concentracióntransmembrana y por tanto también las diferencias de potencial. Esto significa el derrumbeosmótico y la lisis de l a célula. Los linfocitos T citotóxicos y las células NK producen una proteína llamada perforina muysimilar a C9 y que al igual que ésta se polimeriza sobre la superficie de las células dianaatacadas por estos linfocitos.

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Codificación genética de las fracciones del complemento Las moléculas C2, C4 y el factor B (Bf) son codificadas por genes ubicados en el cromosoma 6, entre los loci HLA‑B y HLA‑DR. Los factores B y C2 son codificados por un solo locus yexisten dos loci para C4, C4a y C4b. En el brazo corto del cromosoma 1 del hombre se localizan los genes que codifican lascadenas alfa y beta de C8 y de C1q. Los genes C6 y C7 (originados por duplicación) seencuentran en el cromosoma 5. En el brazo largo del cromosoma 1 se encuentra la región RCA, que contiene genes ligadosque codifican proteínas reguladoras como CR1, CR2, DAF, H, C4BP y MCP. Receptores para factores del complemento Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unión de fragmentos dealgunos factores del complemento a receptores presentes en la superficie de algunas células.En la (Tabla 1) se describen muchos de estos receptores. Funciones del complemento El complemento posee una extensa variedad de funciones, esencialmente dirigidas a laeliminación de microorganismos y que actúan como parte de la respuesta inmune innata opotenciando la acción de los anticuerpos en la respuesta adaptativa humoral. Entre ellasdestacan las acciones: - Citolítica, - Anafilotóxica, - Quimiotáxica - Facilitadora de la fagocitosis (opsonización) A estas acciones se pueden unir otras, tales como su participación en el aclaramiento deinmunocomplejos y su apoyo en el proceso de activación de linfocitos B. En suma, todas estasacciones hacen que el complemento sea un factor fundamental potenciando la inflamación pordiferentes mecanismos, fenómeno básico en la defensa frente a infecciones. A continuación seanalizan cada una de estas funciones. Acción citolítica del complemento La lisis directa de un gran número de bacterias, tales como bacteridium, salmonella, shigella,escherichia, vibrio, treponema yotras, se desarrollan por los cambios electrolíticos y osmóticos que producen cientos o miles deporos formados por el complejo de ataque a la membrana C5b6789 (MAC), que ha sidoanalizado en apartados anteriores cuando ha sido estudiada la vía lítica del complemento.Este proceso de destrucción directo mediado por el complejo de ataque a la membrana sedenomina citotoxicidad dependiente del complemento. Acción facilitadora de la fagocitosis Como hemos vistos a lo largo de las vías del complemento algunos factores tras su activaciónse asientan de forma estable sobre la superficie de los gérmenes. Los gérmenes quedan asíopsonizados, un término que etimológicamente significa “marcado para ser comido”.

Los factores del complemento que llevan a cabo este marcaje se llaman opsoninas y entre ellasse encuentran factores del complemento propiamente dichos como C1q, C3b, C5b67,C5b6789, o productos de degradación del complemento que quedan igualmente unidos a lasuperficie celular y sirven también de marcadores, como iC3b, C3d y C3dg. El reconocimiento,fagocitosis y destrucción intracelular de los gérmenes portadores de opsoninas en su superficielo llevan a cabo distintos tipos de células que poseen receptores para dichas opsoninas (Figura13.12). Los receptores involucrados en el reconocimiento de opsoninas son CR1, CR3, CR4 y C1qR(CR, complemento receptor). CR2 no está involucrado en este proceso porque se expresa encélulas que no son fagocitarias “profesionales”. Tampoco están involucrados C3aR ni C5aRporque sus ligando no quedan en ningún momento fijados sobre la superficie celular. Noobstante C3a y C5a juegan un papel importante en la inflamación porque las células en las quese expresan sus receptores están muy relacionadas con este proceso.

Acción anafilotóxica del complemento En algunos de los pasos de las vías del complemento se liberan pequeños fragmentos, comoson C3b, C4b y C5b, con importantes funciones inductoras de inflamación por su acciónestimulante de células cebadas, con lo que éstas liberan mediadores responsablesde reacciones anafilácticas. De esta manera se provoca la contracción del músculo liso de la parte venosa de los vasossanguíneos de la zona infectada, con lo se produce una vasodilatación y por consiguiente unaumento de la permeabilidad del vaso. Esto facilita la llegada de más fagocitos y más factoresdel complemento desde la sangre (Tabla 13.2). En su conjunto, la acción de las anafilotoxinas, junto con la de las citocinas de inflamación (IL-1y TNF), pueden explicar de forma lógica los signos locales de la inflamación talescomo enrojecimiento, aumento de tamaño, aumento de temperatura y dolor. Acción quimiotáctica del complemento También ciertos factores liberados en las reacciones del complemento poseen accionesquimiotácticas, atrayendo células al foco inflamatorio donde se están produciendo. Entre ellosdestaca el fragmento C5a frente al cual las células fagocitarias poseen receptores de f

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orma que cuando en un foco de infección se liberan y se difunden, se movilizan los fagocitoshacia ese lugar. Aclaramiento de inmunocomplejos Los eritrocitos, mediante su receptor CR1 y a través del factor C3b unido a inmunocomplejoscirculantes, hacen que éstos sean eliminados desapareciendo su peligrosidadpara el organismo. Este proceso ocurre en el hígado o bazo, donde los inmunocomplejos son liberados por los eritrocitos. Así a su paso por el hígado o el bazo, los macrófagosde estos órganos, mediante sus receptores CR1, CR3 o CR4, unen los inmunocomplejos através de C3b (o mediante receptores para Fc a través de IgG) y los fagocitan quedando libreslos eritrocitos para captar nuevos inmunocomplejos. Siendo el hematíe la partícula celular másabundante de la sangre es fácil entender la eficiencia de este mecanismo (Figura 13.13). Estimulación de la respuesta inmune humoral Los linfocitos B poseen un receptor (CR2) para varios subproductos del complemento, entreellos C3d. Cuando una bacteria opsonizada por C3d es reconocida por los anticuerpos desuperficie de un linfocito B, esta célula recibe las dos señales que necesita para activarse: unaseñal por sus anticuerpos de membrana y otra por el receptor para C3d. Esto hace que ellinfocito experimente una expansión clonal que irá seguida de transformación en célulasplasmáticas secretoras de anticuerpos dirigidos contra el germen que inició la reacción. Mecanismos de regulación del complemento Dado el gran potencial lesivo del sistema del complemento, éste debe de encontrarseestrechamente regulado por diversos mecanismos y moléculas (Tabla 13.2), al objeto de evitarla lisis de las células autólogas del individuo donde asienta. El mecanismo más simple deregulación es la baja concentración y labilidad de muchos de sus factores, sin embargo existen factores que actúan regulando la cascada del complemento en distintos puntos estratégicos.Los principales puntos de acción de estos factores se encuentran inhibiendo el C1, el C4, el C3o inhibiendo el MAC. Inhibición de C1. En este fenómeno interviene el inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) quebloquea la formación de C3b convertasa de la vía clásica por su capacidad de unión yneutralización de los fragmentos C1r y C1s. En los casos de deficiencia en C1inh aparece el edema angioneurótico hereditario, porque el C1 activado degrada elevadas cantidades de C2 produciendo un acumulo de C2b.Este factor es degradado anormalmente por plasmina, lo que da lugar a C2-Kinina que es unpotente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular produciendo los edemascaracterísticos del cuadro clínico mencionado. Inhibición de C4. El C4 puede ser inhibido por el factor C4BP (C4-binding protein), tiene lacapacidad de captar C4b facilitando su disociación del complejo C4b2a e inhibiendo, por tanto,la actividad de convertasa de C3. El factor I (FI) es una esterasa de tipo serina que circula enforma activada. El C4b disociado es susceptible de ser atacado por el factor I y ser degradadoen C4c y C4d. Los receptores de membrana DAF (factor acelerador de la degradación) y laMPC (cofactor proteínico de membrana) se encuentran ampliamente distribuidos en célulasinmunes y no inmunes. Tienen la capacidad de inhibir la unión, facilitar la disociación de C4b yC2a (DAF) o favorecer que el factor C4b pueda ser degradado por el FI (MCP). Estosreceptores son de gran importancia en los mecanismos de prevención de lisis de las célulasautólogas. Inhibición de C3. La regulación de C3, al ser éste el factor central en la activación delcomplemento, es probablemente el mecanismo de regulación más importante. En este sentidointerviene: El factor H (FH) es una proteína plasmática homóloga que tienela capacidad de unir C3b en la fase fluida. Otro regulador importante es el Factor Ique ataca entonces C3b liberando una pequeña fracción C3f y convirtiéndolo en iC3b. Un defecto en este tipo de regulación acontece en un tipo de glomerulonefritis (membranosatipo II), en la que aparecen autoanticuerpos (factores nefríticos) que se une al complejo C3bBb,estabilizándolo y haciéndolo resistente a la acción de FH. Los receptores de membrana CR1,DAF y MCP actúan sobre el C3b de forma semejante a su actuación sobre C4b: inhiben launión o facilitan la disociación C3bBb (CR1, DAF) o actúan como cofactores del factor I en ladegradación de C3b unido a la membrana (CR1, MCP). En este caso C3b también se degradaa iC3b, sobre el que el factor I puede seguir ejerciendo su actividad catalítica originando lasfracciones C3c y C3dg. Todos estos mecanismos inhiben la capacidad de C3b de formarconvertasa de C5, así como de que C3b medie la adherencia celular. Sin embargo iC3b símantiene la capacidad de adherencia a células fagocíticas por los receptores de estas célulaspara iC3b (CR1, CR3 y CR4). Inhibición del MAC. En este sentido actúan: - La proteína S (vitronectina) es una glucoproteína plasmática con capacidad para unirseal complejo C5b67 impidiendo que éste se una a la membrana celular. - El CD59 que es una proteína ampliamente distribuida en las membranas celulares queinhibe la inserción de C9 en el complejo C5b-8. - El factor de restricción homóloga (Homologous Restriction Factor, HRF) también estáampliamente distribuido en la membrana de las distintas células y presenta una funciónequivalente al CD59. Protección de lo propio, lisis de lo extraño Se piensa que los factores reguladores DAF, HRF y CD59 actúan exclusivamente en lainhibición de la lisis de las células del propio organismo donde asientan. Estas proteínas demembrana se detectan fundamentalmente en eritrocitos y células endoteliales que son lascélulas que se encuentran en mayor peligro de autolisis por el complemento. En la enfermedad hemoglobinuria paroxística nocturna hay un defecto congénito de DAF, HRFy CD59 produciéndose una anemia debido a la lisis de los hematíes, lo cual ocurrefrecuentemente durante la noche. Lógicamente los gérmenes no presentan en sus membranasmoléculas reguladoras de la autolisis por lo que no pueden protegerse de los efectos líticos delcomplemento. Esto determina, por tanto, un mecanismo rudimentario de discriminación entre lopropio y lo no propio. En algunos gérmenes la simple presencia de una cápsula puede ser un mecanismo deresistencia al complemento. Otros gérmenes presentan proteínas de membrana que impiden eldesarrollo del MAC o enzimas que degradan los factores del complemento o liberan factoresproteicos que inactivan las convertasas de C3, etc. Bibliografía • Epstein, J., Eichbaum, Q., Sheriff, S., and Ezekowitz, R.A.B.:The collectins in innate immunity.Current Opinion in Immunology, 1997. 8:29-35. • Carroll MC. The complement system in regulation of adaptive immunity. Nat Immunol. 2004, 5:981-6. • Carroll MC. The complement system in B cell regulation. Mol Immunol. 2004, 41: 141-6. • Fujita T, Endo Y, Nonaka M. Primitive complement system recognition and activation. MolImmunol. 2004,4 1: 103-11. • Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, Blouin J, Mouthon L, Fridman WH. Investigation ofthe complement system in clinical practice, Ann Med Interne (Paris). 2003, 154: 529-40. • Nonaka M, Yoshizaki F. Evolution of the complement system. Mol Immunol. 2004, 40:897-902. .

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