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GSF – 26 juin 2013
Programme AcSé Accès Sécurisé aux Innovations
Thérapeutiques Deux études pilotes :
AcSé - crizotinib et AcSé - vémurafenib
G. Vassal, J.Y. Blay, C. Cailliot, N. Hoog-Labouret, F. Denjean, M. Jimenez, A.L. Martin, F. Nowak,
Fabien Calvo, Agnès Buzyn
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GSF – 26 juin 2013
Le programme AcSé
è RAISON D’ETRE
§ Les thérapies ciblées nécessitent un diagnostic moléculaire (plateforme INCA)
§ Des pathologies autres que celle de l’indication d’une thérapie ciblée autorisée présentent les mêmes altérations moléculaires
§ L’ANSM réduit les ATU nominatives
§ Les traitements sont prescrits hors-AMM :
= traitement individuel sous la responsabilité du médecin
= absence de collecte d’information, risque patient
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GSF – 26 juin 2013
Le programme AcSé
è PRINCIPES (1/4)
§ Proposer un accès sécurisé à des thérapies ciblées à des patients en situation de maladie avancée lorsque :
- Le médicament est commercialisé ou en passe de l’être
- Il existe un biomarqueur
- Il existe des données cliniques solides (tolérance, dose, pharmacocinétique)
- La pathologie est différente de celle autorisée
- La tumeur présente la cible du médicament
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GSF – 26 juin 2013
Le programme AcSé
è PRINCIPES (2/4)
§ Egalité d’accès sur le territoire
§ Ouvert aux enfants et adolescents si des données de phase I sont disponibles
§ Mise en œuvre avec les plateformes INCA qui assurent le criblage moléculaire
§ Garder les acides nucléiques pour poursuivre la caractérisation moléculaire en cas de réponse
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GSF – 26 juin 2013
Le programme AcSé
è PRINCIPES (3/4)
§ Un médicament = une étude clinique
§ Critères d’éligibilité :
- Présence de la cible du médicament, QUELLE QUE SOIT l’histologie de la tumeur
- Localement avancé ou métastatique sans traitement curateur
- Pathologie autre que celle de l’indication
- Diagnostic moléculaire sur une plateforme INCA
§ Critère de non éligibilité :
- Patient éligible pour un essai clinique ouvert en France avec une autre thérapie ciblée sur la même cible.
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GSF – 26 juin 2013
Le programme AcSé
è PRINCIPES (4/4)
§ Cibles :
- Toute altération génomique (translocation, mutation, amplification/CNG)
- Sur-expression (IHC, mRNA) seule NE suffit PAS
§ Méthodologie :
- Design de phase II – Recherche de signal : un premier patient avec une histologie et une altération ouvre une cohorte de phase II.
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GSF – 26 juin 2013
Le programme AcSé
è DEUX ETUDES PILOTES
AcSé Crizotinib
• AMM Europe 2012 • NSCLC EMLA4-ALK • Partenariat Pfizer • PI : G. Vassal, IGR
AcSé Vémurafenib
• AMM Europe 2012 • Mélanome V600E BRAF • Partenariat Roche • PI : J.Y. Blay, CLB
Promotion Unicancer Chef de Projets : Marta Jimenez Durée d’étude : 3 ans d’inclusion FPI : Q2 2013 N patients traités : 500 par essai N centres – up to 200 à 250
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GSF – 26 juin 2013
Programme AcSé 2013-2015
Criblage Moléculaire
ALK, MET, RON, ROS, BRAF
AcSé Crizotinib
Essai
AcSé Vemurafenib
Essai
10000 à 18000 patients
14000 à 25000 tests 500 patients
promoteur
Jusqu’à 250 Centres investigateurs
28 plateformes Génétique moléculaire
INCA
278000 tests 144000 patients
En 2010
FPI Q2 2013
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GSF – 26 juin 2013
Structure et Gouvernance du Programme AcSé
Le programme AcSé
GSF – 26 juin 2013
Programme Accès Sécurisé
Projet Drug Y
Comité Stratégique
Projet Drug X 1
Diagnostic Moléculaire des cibles
de X
Essai Clinique Phase II
Plateformes INCA
Promoteur2
Comité Pilotage IDMC
Groupe de travail
Projet Crizotinib
Diagnostic Moléculaire ALK, MET, RON, ROS
Essai Clinique Phase 2
Plateformes INCA
Comité Pilotage IDMC
Groupe de travail
Projet Vémurafenib
Diagnostic Moléculaire
B-RAF
Essai Clinique Phase 2
Plateformes INCA
Comité Pilotage IDMC
Groupe de travail
Juin 2013 Septembre 2013 1 fournie par le laboratoire pharmaceutique 2 promoteur académique
GSF – 26 juin 2013 11 11
Quelles pathologies? (Littérature) Crizotinib Vemurafenib
Pathology Pathology ALK transloc.
ALK amplif.
ALK mutation
MET amplif.
MET mutation
RON amplif.
RON mutation
ROS1 transloc.
BRAF V600 mutation
Lymphoma ALCL 50,0% Multiple Myeloma Multiple Myeloma 4,0%
Hairy Cell Leukemia 100%
Breast Breast 2,4% 22,0% 2,0% Breast inflammatory 75,0%
Cholangiocarcinoma Cholangiocarcinoma 9,0% 22,0% Colorectal Colorectal 2,4% 3,6% 3,3% 8,6% Gastric Gastric 6,0% 35,0% 11,0% IMT IMT 50,0% Neuroblastoma Neuroblastoma 3,0% 7,0% Lung cancer NSCLC 2,0% 3,5% 1,0%
Renal Cell Carcinoma RCC 2,0% 10,1% Papillary RCC 13,0%
Rhabdomyosarcoma RMS (ARMS) 33,0% RMS (ERMS) 23,0%
Thyroid
Thyroid anaplasic 11,0% 25,0% Thyroid follicular 10,0% Thyroid medullary 8,0% Thyroid papillary 6,0% 45,0%
Prostate Prostate 2,0% Ovary Ovary 12,0% 8,0%
<4% 4%-20% >20%
GSF – 26 juin 2013
Principaux critères d’inclusion
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- BRAF mutation determined on the primary and/or metastatic lesion in the following case:
. Non small cell lung cancer – NSCLC in patients ≥ 18 year of age
. Breast cancer in patients ≥ 18 year of age
. Ovarian cancer in patients ≥ 18 year of age
. Cholangiocarcinoma in patients ≥ 18 year of age
. Thyroid cancer (follicular, medullary, papillary) in patients ≥ 18 year of age
. Histiocytosis (Langerhans cell hystiocytosis or Erdheim-Chester Disease) in patients ≥ 18 year of age . Prostatic cancer in patients ≥ 18 year of age) . Multiple myeloma in patients ≥ 18 year of age . Hairy cell leukaemia (HCL) in patients ≥ 18 year of age
- Patients included in pangenomic research programs harbouring BRAF mutation are also eligible.
- The list of the cohorts may be upgraded during the progress of the study considering the level of proof.
GSF – 26 juin 2013
Principaux critères d’inclusion
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- Male and female ≥ 18 year of age
- Unresectable locally advanced or metastatic histologically confirmed malignancy (excluding melanoma and colorectal cancer) refractory to standard therapy or for which standard or curative therapy does not exist or is not considered appropriate by the Investigator and are not eligible to an appropriate ongoing clinical trial.
GSF – 26 juin 2013
Schéma thérapeutique
- AMM Zelboraf dans le mélanome métastatique: 960 mg deux fois par jour - Jusqu’à progression ou toxicité
W1 W2 W 3 W4 W1 W2
Vemurafenib, given twice daily, continuously
Cycle 1 Cycle ≥ 2 Screening period
D1 D29=D1 W = week D = day
W3 W4
GSF – 26 juin 2013 15
Méthodologie - Etude de phase II
- Design type bayésien. ORR analysé à 10 pts puis tous les 5 pts.
- Effectifs: 30 à 50 max par cohortes
Objectifs - Principal: taux de réponse
- Secondaires: durée de réponse, contrôle de la maladie, tolérance, PFS, OS
GSF – 26 juin 2013
Comité Stratégique du Programme AcSé
Présidé et nommé par la Présidente de l’INCA, il pilote le programme AcSé et décide de ses orientations stratégiques Composition • Représentants de l’INCA • Investigateurs Principaux des projets • Médecins experts • Statisticiens • Représentants de patients • Promoteurs des essais (en cours ou futurs) • Représentants des plateformes INCA • Partenaires • Autres représentants, selon la décision de l’INCA
Mission (charte) • Sélectionner et prioriser les médicaments • Assurer le suivi du programme en fonction des résultats de chaque essai mis en place et propose les adaptations nécessaires • Proposer les actions de communication auprès des cliniciens, des plateformes, des patients • Inviter annuellement les sociétés savantes ou groupes de pathologie concernés
L’INCA convoque et organise au moins une réunion par an
GSF – 26 juin 2013
Comité de Pilotage de l’Essai
Composition § Investigateur Principal, rapporteur au Comité Stratégique du Programme § Statisticien § Représentants du Promoteur § Représentants de l’INCA § Experts dans les pathologies concernées (1 à 2 experts par pathologie) § Autres participants sur invitation § La Compagnie Pharmaceutique est invitée une fois par semestre
Présidé et nommé par le Promoteur, ce comité décisionnel pilote la mise en oeuvre et le suivi d’un essai clinique AcSé
Mission • Suivre l’essai et le faire évoluer par amendements successifs en fonction des résultats • Revoir les données de sécurité et d’efficacité préparées par le Promoteur tous les 2 mois • Revoir les données provenant d’autres études et fournies par la Compagnie Pharmaceutique • Nommer les membres de l’IDMC • Prendre en compte les recommandations de l’IDMC et le solliciter pour des avis supplémentaires autant que de besoin • Décider de la conduite à tenir pour chacune des cohortes • Adresser un rapport tous les 2 mois au comité de programme • Valider le plan de publication
Le Promoteur réunit le comité de pilotage au moins une fois tous les deux mois
GSF – 26 juin 2013
Mission § Analyser les données de sécurité et d’efficacité fournies par le promoteur § Faire des recommandations sur la poursuite ou non de certaines cohortes, les modifications éventuelles du plan statistique, les changements éventuels de critère de jugement (réponse à 2 mois versus meilleure réponse dans les 6 premier mois).
Composition • 3 à 5 membres • indépendants des investigateurs, des financeurs et des institutions impliquées • Nommés conjointement par le Comité de Pilotage, le Promoteur et l’Investigateur principal.
Independent Data Monitoring Committee
L’IDMC se réunit au moins une fois par an
Il garantit une revue médicale et statistique objective, externe et indépendante de l’essai pour protéger la sécurité des patients, garantir le respect des règles éthiques ainsi que la validité scientifique de l’essai