PROGRAMA DE CUMPLIMIENTO DE LAS BUENAS PRÁCTICAS DE ...sefarad.rediris.es/pub/bscw.cgi/d854657/Buenas prácticas de... · Programa de cumplimiento de BPL 3/27 1.- ANTECEDENTES. La

MINISTERIO DE SANIDAD Y CONSUMO

PROGRAMA DE CUMPLIMIENTO DE LAS BUENAS PRÁCTICAS

DE LABORATORIO

DOCUMENTO Nº 1 2ª Versión

Noviembre 2001

AGENCIA ESPAÑOLA DEL MEDICAMENTO

Programa de cumplimiento de BPL

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SUMARIO 1.- Antecedentes. 2.- Autoridades competentes. 3.- Personal inspector. 4.- Confidencialidad de la Administración. 5.- Categoría de las inspecciones. 6.- Procedimiento de inspección.

6.1.- Preinspección. 6.2.- Inspección. 6.3.- Actividades en el desarrollo de la inspección de BPL

6.3.1.- Organización y personal. 6.3.2.- Garantía de calidad. 6.3.3.- Instalaciones.

7.- Revisión del programa.


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1.- ANTECEDENTES. La expresión Buenas Prácticas de Laboratorio, BPL o GLP de su correspondiente en inglés Good Laboratory Practice, hace referencia a la organización y condiciones de trabajo en las que los laboratorios planifican, desarrollan, monitorizan y registran sus ensayos. Cuando de estos ensayos se van a derivar conclusiones relativas al posterior uso de sustancias químicas y a los riesgos que este uso puede suponer, es necesario no malgastar recursos por la repetición de las pruebas. Con el objetivo de aproximar los criterios aplicables a las BPL el Consejo de Europa aprobó la Directiva 87/18/CEE, de 18 de diciembre de 1986, recogiendo criterios ya contemplados en otras Directivas (ver 67/548/CEE, 84/449/CEE, 75/318/CEE, 87/19/CEE, 81/852/CEE y 87/20/CEE), y los adoptados por el Consejo de la Organización de Cooperación y Desarrollo Económico (OCDE), cuyo objetivo podemos resumir en la necesidad de que los resultados sean de alta calidad y comparables, además de garantizar la protección de los animales mediante la limitación del número de experiencias a las que se les somete; estos objetivos se pueden alcanzar mediante el mutuo reconocimiento de los resultados obtenidos en las experiencias realizadas. Para alcanzar estos objetivos el Consejo de Europa adoptó como propios los principios de BPL especificados en el anexo 2 de la Decisión del Consejo de la OCDE de 12 de mayo de 1981. Dichos principios OCDE fueron revisados posteriormente y publicado un nuevo documento el 26 de noviembre de 1997 e incorporados por la Comunidad Europea a través de las Directivas 1999/11/CE y 1999/12/CE. Los principios de BPL se han traspuesto a la legislación de los Estados Miembros de la Comunidad Europea. Así el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, modificado por el Real Decreto 1369/2000 de 19 de julio, estableció los principios de BPL y su aplicación en la realización de estudios no clínicos. Su artículo 1 determina que los laboratorios que realicen ensayos no clínicos sobre sustancias y productos químicos, observarán los principios de BPL que se indican en el Anexo de dicho Real Decreto en la realización de dichos estudios, con objeto de determinar sus efectos sobre el hombre, animales y medio ambiente. La realización de ensayos bajo BPL será obligatoria cuando los estudios sean realizados como requisito para una autorización de comercialización. Las áreas de trabajo bajo normas de BPL son:


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• Organización y personal del laboratorio: - Responsabilidades de la Dirección del Laboratorio. - Responsabilidades del Director del Estudio. - Responsabilidad del Investigador/es Principales. - Responsabilidades del personal.

• Programa de garantía de calidad. • Instalaciones. • Aparatos, materiales y reactivos. • Sistemas experimentales. • Productos de ensayo y de referencia. • Procedimientos normalizados de trabajo. • Realización del estudio. • Información de los resultados del estudio. • Archivos y conservación de registros y materiales.

El Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, modificado por el Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, establece las normas de BPL que deben asumir estos laboratorios, pero no determina la forma en la que se comprobará, a los efectos correspondientes, el cumplimiento de las mismas. La inspección y verificación de las BPL han sido reguladas por la Unión Europea a través de la Directiva del Consejo 88/320/CEE, de 9 de junio de 1988, modificada parcialmente por la Directiva 90/18/CEE, de 18 de diciembre de 1989, y posteriormente por la Directiva 1999/12/CE de 8 de marzo de 1999. El objetivo de esta Directiva es que los resultados obtenidos por los laboratorios de un Estado Miembro sean reconocidos también por los demás Estados Miembros, a través de un sistema armonizado de verificación de estudios e inspección de laboratorios que garantice que estos operan ajustándose a las BPL. La incorporación al ordenamiento jurídico nacional de las citadas Directivas se produce a través del Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, sobre inspección y verificación de BPL, adaptado al progreso técnico por la Orden de 14 de abril de 2000. En ellos se regulan la inspección y verificación de los sistemas de organización y de las condiciones de planificación, realización, registro y difusión de los estudios de laboratorios para ensayos no clínicos efectuados con fines reglamentarios, de productos farmacéuticos, cosméticos, aditivos alimentarios,


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aditivos para piensos, plaguicidas y demás productos químicos con el objeto de determinar sus efectos en las personas, los animales y el medio ambiente. Dichas normativas establecen los procedimientos administrativos derivados de la inspección, como son la certificación y la información a la Unión Europea, así como la confidencialidad que deben garantizar las autoridades competentes y el reconocimiento del resultado de las inspecciones entre los Estados Miembros. Así en la parte A de su Anexo, la Orden de 14 de abril de 2000 define las directrices relativas a los procedimientos de control del cumplimiento de las BPL, y en la parte B se determinan las pautas de conducta en las inspecciones de laboratorios y las verificaciones de estudios.

2.- AUTORIDADES COMPETENTES. El artículo 2 del Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, dispone que corresponderá a la Administración Pública competente por razón de la materia, la inspección de los laboratorios y la verificación de los estudios, con el fin de evaluar la observancia de las BPL en el área de medicamentos y dentro del ámbito de la Administración General del Estado, corresponde al Ministerio de Sanidad y Consumo, a través de la Agencia Española del Medicamento (AEM), el control del cumplimiento de las BPL correspondiendo a las Comunidades Autónomas el control de aplicación. Se articula así un sistema, acorde con nuestro ordenamiento constitucional, en el que las Comunidades Autónomas se encargan de la inspección de laboratorios radicados en su ámbito territorial y los ensayos de toxicología y farmacocinética preclínica que se realicen. En el anexo 1 se indican las autoridades que las Comunidades Autónomas han designado como organismos encargados del control de aplicación. Las autoridades responsables del control de cumplimiento y del control de aplicación se han coordinado a través de un grupo de trabajo que ha elaborado este “PROGRAMA DE CUMPLIMIENTO DE LAS BPL” cuyo objetivo es definir el campo de actuación en el ámbito de inspección de BPL.


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3.- PERSONAL INSPECTOR. Los organismos de control de BPL, órganos directivos del Estado y de las Comunidades Autónomas dispondrán de personal de inspección con apropiada formación científica y técnica, conocimiento de la industria farmacéutica y de las legislaciones nacional y comunitaria en dicho campo. Este personal estará familiarizado con los principios de BPL y los requisitos y estándares necesarios para el cumplimiento de los mismos. Asimismo, no tendrá intereses económicos o de otra índole con los laboratorios inspeccionados, los estudios sometidos a verificación o las empresas que patrocinan dichos estudios. El personal inspector debe llevar un medio de identificación en la inspección que será mostrado a los representantes de los laboratorios previamente a la inspección. 4.- CONFIDENCIALIDAD DE LA ADMINISTRACIÓN. Por la propia actividad, los inspectores tendrán acceso a información valiosa tanto de carácter confidencial como científica, y puede ser que en algunas ocasiones sea necesario sacar de los laboratorios documentos o hacer mención de los mismos en sus informes de inspección. Para asegurar al máximo la confidencialidad de los datos:

• Toda la información recogida por los inspectores o que esté en posesión de los organismos de control será clasificada como confidencial y será tratada de manera que se asegure esta confidencialidad.

• Se identificarán inequívocamente todas las copias de los documentos que se extraigan del laboratorio inspeccionado. Esta identificación deberá contener la mención de "confidencial", sello de la empresa inspeccionada, sello del organismo de control que realiza la inspección y fecha y firma del inspector actuante.


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Los informes sobre las inspecciones de laboratorios y verificaciones de estudio, se pondrán a disposición de las autoridades reguladoras y cuando proceda, del o los laboratorios inspeccionados o interesados por las verificaciones de estudios y de los promotores de los estudios. No tendrá carácter confidencial:

• El nombre del laboratorio inspeccionado. • La conformidad con las buenas prácticas de laboratorio. • Fechas en que se han efectuado las inspecciones.

5.- CATEGORIA DE LAS INSPECCIONES. Las inspecciones para la verificación del cumplimiento de los principios de BPL tendrán lugar en cualquier laboratorio y centros de ensayo en que se lleven a cabo estudios que generen datos con el objetivo de determinar las propiedades de los medicamentos sus efectos y su seguridad en relación a la salud humana. La inscripción de estos laboratorios al programa de verificación del cumplimiento será obligatoria. Los laboratorios tendrán que hacer una solicitud de inscripción por escrito al organismo de control de BPL de la Comunidad Autónoma donde esté ubicado en el caso que esta Comunidad Autónoma haya asumido las competencias en BPL En caso contrario, la solicitud se dirigirá a la Subdirección General de Seguridad de Medicamentos de la Agencia Española del Medicamento (Ministerio de Sanidad y Consumo). El control de cumplimiento de los principios de BPL se realizará mediante la inspección periódica de las instalaciones de los laboratorios y/o la verificación de los estudios que realice. Las inspecciones contempladas dentro de este programa se incluirán en dos categorías:


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• Inspecciones de laboratorios. Estas inspecciones consistirán en la vigilancia periódica de los laboratorios y centros de ensayo con él relacionado, inscritos en el programa según un ciclo bienal de visitas de inspección. Estas inspecciones comprenderán una visita de carácter general de cada laboratorio y la verificación de uno o varios estudio/s en ejecución o concluido/s.

• Inspecciones o verificaciones a petición de una autoridad reguladora motivada por una pregunta resultante de la presentación de datos ante dicha autoridad. Estas inspecciones podrán comprender la inspección del laboratorio o la verificación de uno o más estudios.

• Verificación de estudio motivada a petición de parte interesada. Los certificados a emitir serán:

• Certificación de un laboratorio que tiene capacidad para trabajar bajo normas de BPL.

• Certificación de un estudio efectuado bajo normas de BPL. 6.- PROCEDIMIENTO DE INSPECCIÓN. Las inspecciones de los laboratorios inscritos en el programa de cumplimiento de BPL se realizarán en dos etapas. La primera, consistirá en una visita de preinspección cuyo objetivo será familiarizar a los inspectores con la instalación que se va a inspeccionar en relación a la estructura administrativa, la disposición material de los edificios y la gama de estudios. Esta preinspección del laboratorio se realizará siempre que no se haya llevado a cabo ninguna otra anterior pudiéndose obviar en las siguientes inspecciones periódicas. La segunda etapa consistirá en la inspección general del laboratorio. 6.1. Preinspección. 1. Un inspector del organismo de control de BPL contactará con la dirección del laboratorio a inspeccionar con el objetivo de establecer una fecha para la realización de la visita de preinspección. Esta preinspección tendrá una duración aproximada de un día.


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2. Una vez fijada la fecha, el organismo de control de BPL comunicará por escrito al laboratorio, la fecha acordada para la preinspección e indicará la hora aproximada de la llegada de los inspectores así como el objeto de la visita y la duración prevista. Del mismo modo se relacionará aquella documentación mínima necesaria que se tendrá que tener a disposición de los inspectores en el momento de la inspección que será el plano de las instalaciones del laboratorio, organigrama funcional, relación del personal directivo y curriculum vitae, relación del tipo de estudios que se realicen, lista de los estudios que se están realizando y de los finalizados, programa de garantía de calidad establecido por el laboratorio y la lista de procedimientos normalizados de trabajo que tenga establecidos el laboratorio. Esta comunicación se realizará aproximadamente 15 días antes de la fecha prevista para la visita. 3. Al finalizar la visita, los inspectores elaborarán un informe sobre el laboratorio preinspeccionado y la conveniencia o no de proseguir el procedimiento. 4. En el caso que:

• este informe sea favorable, se continuará con el procedimiento de inspección del laboratorio que se iniciará en un plazo no superior al mes desde la visita de preinspección.

• este informe sea desfavorable por haberse detectado incumplimientos graves de los principios de BPL, no se continuará con el procedimiento de inspección del laboratorio y se actuará según se establece en el punto 8 del apartado 6.2.

Se considerarán incumplimientos graves de los principios de BPL, entre otros:

• no disponer de un programa de garantía de calidad documentado y en funcionamiento.

• que la estructura organizativa del laboratorio no asegure la independencia del personal de garantía de calidad.

• instalaciones en un grado de deterioro importante. • no disponer de la documentación solicitada en el punto 2 del apartado 6.1.

6.2. Inspección.


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1. Un inspector del organismo de control de BPL contactará con la dirección del laboratorio a inspeccionar con el objetivo de establecer una fecha para la realización de la inspección del laboratorio y/o verificación de estudios. 2. Una vez fijada la fecha, el organismo de control de BPL comunicará por escrito al laboratorio la fecha acordada para la inspección e indicará la hora aproximada de la llegada de los inspectores así como el objeto de la visita y la duración prevista. Asimismo se solicitará la coordinación de una reunión entre el personal directivo del centro y los inspectores y la disponibilidad de personal de garantía de calidad durante el tiempo que dure la inspección y de una sala para la revisión de la documentación necesaria. Esta comunicación se realizará aproximadamente 15 días antes de la fecha prevista para la visita. 3. Durante el primer día de la inspección se realizará una reunión entre el personal directivo del laboratorio y los inspectores con la finalidad de informar del motivo de la inspección y/o verificación de estudios. En la reunión los inspectores:

• Expondrán la finalidad y alcance de la visita. • Indicarán la documentación que necesitarán tener a su disposición (Por

ejemplo: lista de estudios en curso y finalizados, protocolos, procedimientos normalizados de trabajo, informes de estudios, etc.).

• Adquirirán una noción clara de la estructura administrativa (organización) y del personal de la instalación solicitando la documentación necesaria.

• Podrán solicitar información sobre la realización en paralelo de estudios sujetos a BPL u otros en los cuales no se apliquen estos principios.

• Determinarán las partes de la instalación que serán objeto de la visita de inspección.

• Indicarán los documentos y especímenes que se necesitarán para aquellos estudios que se someterán a la verificación (protocolo, datos originales, informe final, etc.).

4. Durante el resto de días programados para la realización de la inspección, los inspectores procederán a la revisión cuidadosa de las instalaciones del laboratorio y centros de ensayo si hubiera lugar y/o a la verificación de los estudios que sean objeto de la verificación de acuerdo con las actividades que se indican en el punto 6.3.


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5. Al término de cada jornada, los inspectores reservarán el tiempo suficiente para recoger las observaciones realizadas y redactar un resumen de las mismas con el objetivo de facilitar la redacción del informe final una vez acabada la inspección. 6. Al finalizar la inspección, los inspectores realizarán una reunión con el personal directivo del laboratorio con el objetivo de exponer y discutir las conclusiones de sus observaciones. Concluida dicha reunión, entregarán un Acta de la inspección en la que se indicará el objeto de la misma y se identificará correctamente el laboratorio, las fechas en que se ha realizado la inspección, las personas que han recibido a los inspectores y la relación de la documentación de la que se ha obtenido copias. 7. Posteriormente y no más tarde de un mes desde la finalización de la inspección, los inspectores realizarán un informe completo de la inspección del laboratorio y/o verificación del estudio llevada a cabo. En este informe se indicarán, de manera lo más detallada posible, las desviaciones a los principios de BPL observadas durante la inspección. En el informe también habrá un apartado de conclusiones que reflejará la opinión de los inspectores en cuanto al cumplimiento de los principios de BPL indicando, según proceda, que:

• en el momento de la inspección, no se han encontrado desviaciones de suficiente magnitud que puedan afectar a la validez de los estudios que realice el laboratorio.

• bien que el laboratorio no cumple los principios de BPL lo cual puede afectar a la validez de los estudios que lleve a cabo.

8. Una vez redactado el informe, el organismo de control de BPL enviará a la dirección del laboratorio una copia del mismo. 9. Desde la recepción del informe de la inspección, la dirección del laboratorio dispondrá de un plazo de 30 días para responder. La respuesta tendrá que incluir si acepta o no el contenido del informe emitido. Si no hay respuesta por parte del laboratorio se procede al archivo del expediente. 10. En el caso que el laboratorio no acepte las conclusiones contenidas en el informe presentará en ese plazo las objeciones que considere oportunas al organismo de


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control de BPL Una vez estudiadas las alegaciones y en caso de discrepancia se discutirán en una reunión entre los responsables del laboratorio y el organismo de control de BPL. 11. En el caso que el laboratorio acepte las conclusiones del informe de inspección, la dirección del laboratorio tendrá que indicar, en el plazo de otros 30 días, las acciones que iniciará para corregir las desviaciones recogidas en el informe emitido por los inspectores y el plazo previsto para su puesta en práctica estableciendo un programa de adecuación. Este programa será discutido con los inspectores del organismo de control de BPL. Una vez finalizado el plazo fijado por el laboratorio para la ejecución del programa de adecuación propuesto se realizará una nueva visita de inspección. 12. Cuando el informe emitido por los inspectores concluya que el laboratorio inspeccionado desarrolla sus actividades ajustándose a los principios de BPL, el organismo de control emitirá el correspondiente CERTIFICADO DE CUMPLIMIENTO que se comunicará a la AEM (Ministerio de Sanidad y Consumo) para su información y efectos oportunos. 6.3. Actividades en el desarrollo de la inspección de BPL. Las actividades a desarrollar en el transcurso de la inspección de BPL serán las que se establecen en la parte B del Anexo de Orden de 14 de abril de 2000. 6.3.1. Organización y personal. La finalidad será determinar:

• si las instalaciones cuentan con personal cualificado, recursos humanos y servicios de apoyo suficientes para la variedad y número de estudios que realiza.

• si la estructura organizativa es adecuada. • si la dirección ha establecido pautas para la capacitación y la vigilancia de la

salud del personal adecuadas a los estudios que se efectúen en las instalaciones.


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Para conseguir este fin, el inspector deberá pedir a la dirección que facilite algunos o todos los documentos que se relacionan a continuación:

• planos de los locales; organigramas de la gestión de la instalación y de su organización a nivel científico.

• curriculum vitae del personal técnico que intervenga en el tipo o tipos de estudios que vayan a ser objeto de verificación de estudios.

• lista o listas de los estudios de ejecución y concluidos, con información sobre el tipo de estudio, las fechas de comienzo y conclusión de las fases experimentales, el sistema experimental utilizado, la vía de administración y el nombre del director de estudio. En estudios multicéntricos figurará también la identificación de los centros de ensayo, fases delegadas e investigadores principales.

• pautas, cuando se hayan establecido, para la capacitación del personal y la vigilancia de su salud; descripción del puesto de trabajo del personal y de los registros de capacitación del personal, cuando existan.

• índice de los procedimientos normalizados de trabajo (PNT). • PNT especiales relacionados con los estudios o los procedimientos que

se sometan a inspección o verificación. El inspector comprobará, en particular: la lista de estudios en ejecución y concluidos, para cerciorarse del volumen de trabajo que realiza el laboratorio; la identidad y cualificación de los directores de estudios, investigadores principales, personal responsable de garantía de calidad y del resto del personal directivo, así como de la existencia de PNT aplicables a todas las actividades de ensayo de que se trate. 6.3.2. Programa de garantía de calidad. La finalidad será determinar si son adecuados los mecanismos aplicados para que la dirección se cerciore de que los estudios de laboratorio se realizan conforme a los principios de BPL. Los inspectores pedirán al personal responsable de garantía de calidad (CG) que haga una demostración de los sistemas y métodos de inspección y vigilancia de los


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estudios, con fines de garantía de calidad, así como del sistema de registro de las observaciones efectuadas durante dicha vigilancia. Durante la inspección se comprobará:

• la cualificación del personal responsable de CG. • que CG realiza sus funciones con independencia del personal que

participa en los estudios. • cómo planea y ejecuta la CG las inspecciones y cómo vigila las fases

consideradas críticas en un estudio, y de qué recursos se dispone para las actividades de inspección y vigilancia con fines de garantía de calidad.

• que, cuando la duración de los estudios sea tan breve que no resulte factible vigilar cada uno de ellos, existen disposiciones para la vigilancia por medio de muestreo.

• la amplitud y profundidad de la vigilancia con fines de garantía de calidad en las fases experimentales del estudio.

• la amplitud y profundidad de la monitorización de las operaciones de rutina del laboratorio.

• los procedimientos para verificar el informe final, al objeto de cerciorarse de su concordancia con los datos primarios.

• si la dirección recibe de CG informes sobre los problemas que puedan afectar a la calidad o integridad de un estudio.

• las medidas adoptadas por CG cuando se observan desviaciones. • si CG desempeña alguna función, y cuál es ésta, cuando los estudios o

partes de ellos se realizan en laboratorios contratados. • si CG desempeña algún papel, y cuál es éste, en la labor de examen,

revisión y actualización de los PNT. • el papel que desarrolla CG en el proceso de archivo de la documentación

y en las actividades computerizadas.


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6.3.3. Instalaciones. La finalidad será determinar si las instalaciones son adecuadas, por sus dimensiones, construcción, diseño y ubicación, para satisfacer las exigencias de los estudios que se desean realizar. El inspector comprobará que:

• el diseño de la instalación permita un grado suficiente de separación de forma que, por ejemplo, las sustancias químicas, animales, alimentos, muestras patológicas, etc. de un estudio no puedan confundirse con las de otro.

• existen procedimientos de control y vigilancia del medio ambiente que funcionan correctamente en las zonas críticas, por ejemplo, en los animalarios y otros lugares de pruebas biológicas, las zonas de almacén de sustancias o las zonas de laboratorio.

• las condiciones generales de mantenimiento de las distintas instalaciones son adecuadas y se dispone, en caso de necesidad, de procedimientos para el control de plagas.

6.3.4. Cuidado, alojamiento y confinamiento de los elementos utilizados para los sistemas experimentales biológicos. La finalidad será determinar si la instalación, en caso de realizar estudios con animales u otros sistemas experimentales biológicos, posee medios auxiliares y condiciones adecuadas para el cuidado, alojamiento y confinamiento de los mismos, a fin de evitar sobreexcitaciones u otros problemas que pudieran afectar al sistema experimental biológico y, en consecuencia, a la calidad de los datos. Los inspectores comprobaran, según sea el sistema experimental, que:

• se dispone de instalaciones adecuadas a las pruebas realizadas y a sus exigencias.

• existen medidas para la cuarentena de los animales y demás sistemas experimentales biológicos que se introducen en la instalación y que tales medidas funcionan satisfactoriamente.


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• existen medidas para aislar a los animales (u otros elementos utilizados) que se sepa o se sospeche que están enfermos o son portadores de una enfermedad.

• existen actividades adecuadas de vigilancia y control del estado de salud, el comportamiento u otros aspectos que correspondan al sistema experimental.

• el equipo para conseguir las condiciones ambientales que requiera cada sistema experimental es adecuado, está bien mantenido y es eficaz.

• las jaulas de animales, comederos, depósitos y otros contenedores, así como el equipo accesorio, se mantienen suficientemente limpios.

• se efectúan como es debido los análisis para comprobar las condiciones ambientales y los sistemas auxiliares.

• existen medios para extraer y evacuar los desechos y residuos de origen animal, y esta evacuación se realiza de forma que se reducen al mínimo la infestación por parásitos, los malos olores, los riesgos de enfermedad y la contaminación del medio ambiente.

• se dispone, para todos los sistemas experimentales, de zonas de almacenamiento de los alimentos destinados a los animales o de otros materiales análogos y que estas zonas no se usan para almacenar otros materiales como sustancias de ensayo, plaguicidas o desinfectantes y que están separadas de las zonas en que se alojan los animales o se mantienen otros sistemas experimentales biológicos.

• los alimentos y el material de cama de los animales se protegen contra el deterioro por condiciones ambientales desfavorables, infestación o contaminación.

6.3.5 Aparatos, materiales, reactivos y especímenes. La finalidad será comprobar que el laboratorio tiene aparatos, correctamente ubicados y en funcionamiento, en cantidad suficiente y de capacidad adecuada para responder a las exigencias de los ensayos que se realicen en la instalación, y comprobar que los materiales, reactivos y muestras se etiquetan, usan y almacenan correctamente. Los inspectores comprobaran que:

• los aparatos se mantienen limpios y en buen estado de funcionamiento.


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• se llevan registros del funcionamiento, mantenimiento, verificación y calibración de los equipos de medida y aparatos.

• los materiales y los reactivos químicos se etiquetan correctamente y se almacenan a las temperaturas adecuadas teniéndose en cuenta las fechas de caducidad. Las etiquetas de los reactivos deben indicar su origen, identidad y concentración u otra información pertinente.

• los especímenes se identifican satisfactoriamente según la naturaleza del sistema experimental, el estudio y la fecha de su obtención.

• los aparatos y materiales empleados no causan interferencias con los sistemas experimentales y están adecuadamente elegidos para la finalidad del estudio.

6.3.6. Sistemas experimentales físicos y químicos. La finalidad será comprobar que existen procedimientos adecuados para el manejo y control de los distintos sistemas experimentales físicos y químicos requeridos para los estudios realizados en la instalación. Los inspectores comprobarán que:

• cuando lo requieran los protocolos, se haya determinado la estabilidad de la sustancia a ensayar y de las sustancias de referencia y que se hayan utilizado las sustancias de referencia especificadas en los protocolos de las pruebas.

• en los sistemas automáticos, los datos generados en forma de gráficos, trazados de registros o impresos de salida de un ordenador, se tratan como documentos de datos primarios. Se fechan, se firman y se archivan.

6.3.7. Sistemas experimentales biológicos. La finalidad será comprobar que existen procedimientos adecuados para el manejo y control de los distintos sistemas experimentales biológicos para los estudios realizados en la instalación. Los inspectores comprobaran que:


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• los sistemas experimentales son los especificados en los protocolos de estudio.

• la identificación de los sistemas experimentales se efectúa de forma adecuada.

• en todo el estudio, la identificación de los animales se efectúa de forma adecuada e inequívoca.

• la identificación de los alojamientos o los recipientes de los sistemas experimentales se efectúa de forma apropiada, con toda la información necesaria.

• existe una separación adecuada de los estudios que se realizan con las mismas especies de animales (o los mismos sistemas experimentales biológicos) pero con sustancias diferentes.

• existe una separación adecuada de las especies animales (y de otros sistemas experimentales biológicos) en el espacio o en el tiempo.

• el medio ambiente de los sistemas experimentales es el especificado en el protocolo o en los PNT en cuanto a puntos como temperatura o ciclos de iluminación/oscuridad.

• los registros referentes a la recepción, manejo, alojamiento o confinamiento, cuidado y evaluación de la salud son adecuados para los sistemas experimentales.

• se llevan registros de los exámenes, medidas de cuarentena, morbilidad, mortalidad, comportamiento diagnóstico y tratamiento de los sistemas experimentales animales y vegetales, o de otros aspectos análogos, según proceda para cada sistema experimental biológico.

• existen disposiciones para la adecuada evacuación de los desechos y residuos al final del ensayo.

6.3.8. Producto de ensayo y de referencia. La finalidad será determinar si el laboratorio cuenta con procedimientos para:

• tener la seguridad de que la identidad, actividad, cantidad y composición de los productos de ensayo y de referencia se ajustan a las respectivas especificaciones.

• efectuar la recepción y el almacenamiento adecuados de los productos de ensayo y de referencia.


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Los inspectores comprobarán que:

• existen PNT para que describan el registro de recepción, manejo, muestreo, uso y almacenamiento de los productos de ensayo y referencia.

• se etiquetan debidamente los contenedores de productos de ensayo y los productos de referencia.

• las condiciones de almacenamiento son las adecuadas para mantener la concentración, pureza y estabilidad de los productos de ensayo y los productos de referencia.

• existen PNT que describan métodos de determinación de identidad, pureza, composición y estabilidad, así como para impedir la contaminación de los productos de ensayo y de las sustancias de referencia, cuando proceda.

• existen PNT que describan métodos para determinar la homogeneidad y estabilidad de mezclas que contengan productos de ensayo y productos de referencia cuando corresponda.

• se llevan registros de la composición, características, concentración y estabilidad de mezclas, que contengan productos de ensayo y de referencia, según corresponda.

• se etiquetan los recipientes que contengan mezclas (o diluciones) de los productos de ensayo y los de referencia y que se llevan registros de homogeneidad y estabilidad de los respectivos contenidos, según corresponda.

• excepto en los ensayos de corta duración, que se han tomado muestras de cada lote de productos de ensayo y de productos de referencia para su análisis, y que se han conservado durante un período adecuado.

• que los procedimientos para mezcla de productos se han concebido de forma que prevengan errores de identificación o la contaminación recíproca.

• en subcontrataciones, si el producto de ensayo lo suministra el promotor, existe mecanismo entre las partes para verificar la identidad del producto.

6.3.9. Procedimientos normalizados de trabajo. La finalidad será determinar si el laboratorio cuenta con procedimientos normalizados de trabajo escritos para todos los aspectos importantes de sus actividades.


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Los inspectores comprobaran que:

• los PNT están aprobados por la dirección o persona en quien delegue, tanto primeras versiones como las revisiones.

• en cada zona del laboratorio existen ejemplares vigentes de los PNT que le correspondan.

• existen procedimientos para la revisión y actualización de los PNT. • se mantiene archivo retrospectivo de los PNT.

Los inspectores comprobaran que existen PNT para las siguientes actividades, aunque no necesariamente limitados a las mismas:

• recepción, identificación, pureza, composición y estabilidad, etiquetado, manejo, muestreo, uso y almacenamiento de los productos de ensayo y de referencia.

• uso, mantenimiento, limpieza y calibración de los aparatos de medición y del equipo de control de las condiciones ambientales.

• preparación de los reactivos y composición de las dosis a administrar. • mantenimientos de registros e informes, así como almacenamiento y

recuperación de los mismos. • preparación de las zonas que contengan los sistemas experimentales y

control de sus condiciones ambientales. • recepción, traslado, ubicación, caracterización, identificación y cuidado de

los sistemas experimentales. • manejo de los sistemas experimentales antes del estudio, durante el mismo

y a su terminación. • evacuación de los desechos y restos. • empleo de agentes plaguicidas y de limpieza. • actividades del programa de garantía de calidad. • ubicación de los sistemas experimentales. • validación, funcionamiento, mantenimiento, seguridad, control de cambios y

copias de seguridad de los sistemas informatizados.


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6.3.10. Realización del estudio. La finalidad será verificar que existen protocolos por escrito y que dichos protocolos y la ejecución del estudio se ajustan a los principios BPL. Los inspectores comprobarán que:

• el protocolo fue firmado por el director del estudio. • toda enmienda al protocolo fue fechada y firmada por el director del estudio. • fue registrada la fecha en que el promotor dio su acuerdo para el protocolo

(cuando así corresponda). • las mediciones, observaciones y exámenes se ajustan al protocolo y a los

PNT correspondientes. • los resultados de estas mediciones, observaciones y exámenes se

registraron directamente, prontamente, con exactitud y de manera legible y fueron firmados (o visados) y fechados.

• se asegura la identificación de los datos generados o almacenados en ordenador y son adecuados los procedimientos para protegerlos contra enmiendas no autorizadas o pérdidas.

• todas las enmiendas a los datos primarios, incluidas las almacenadas en ordenador, no anulan los registros precedentes, indican la razón de la enmienda y están firmadas y fechadas. Los sistemas informáticos posibilitan la conservación de todos los datos, incluidos los datos originales modificados, de forma que permitan realizar auditorías retrospectivas.

• el soporte lógico (software) empleado en el estudio es fiable, exacto y de validez verificable.

• se han investigado y evaluado todos los imprevistos que se manifiesten en los datos primarios.

• los resultados presentados en los informes (provisional o final) del estudio son congruentes y completos y reflejan correctamente los datos primarios.

6.3.11. Informes sobre los resultados del estudio. La finalidad será determinar si los informes finales se elaboran en conformidad con los principios BPL.


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Con relación a los informes finales, los inspectores comprobarán que: • ha sido firmado y fechado por el director del estudio, asumiendo la

responsabilidad de los datos del estudio y confirmando que el mismo se ha realizado de acuerdo con los principios de las BPL.

• los investigadores principales han avalado, mediante firma y fecha, los datos obtenidos de las fases delegadas, que estarán recogidos en informes propios o en el informe final realizado por el director de estudio.

• están indicadas las fechas de inicio y finalización de la fase experimental. • el informe incluye una declaración de garantía de calidad firmada y fechada,

indicando las fechas, fases y tipo, si procede, de las inspecciones y las fechas en que las observaciones fueron comunicadas a la dirección del laboratorio y al director del estudio e investigadores principales, si procede.

• las enmiendas, si las hubiera, han sido efectuadas por el personal con competencia para ello.

• el informe indica la ubicación de protocolo todas las muestras de producto de ensayo y de referencia, especímenes y datos primarios en los archivos.

6.3.12. Archivo y conservación de los registros y materiales. La finalidad será determinar si la instalación ha generado registros e informes satisfactorios y si se han adoptado disposiciones adecuadas para el almacenamiento y conservación de los registros y material de información. Los inspectores comprobaran:

• que el diseño y las condiciones del archivo, aseguran su contenido contra un deterioro acelerado o prematuro.

• que se ha designado una persona como responsable del archivo. • los archivos y el sistema para el almacenamiento de los protocolos, datos

primarios, informes finales, muestras de productos de ensayo y de referencia y especímenes.

• el procedimiento para la recuperación del material conservado en los archivos.

• los procedimientos por los que sólo se permite el acceso a los archivos al personal autorizado y se lleva un registro de las personas a las que se concede acceso a datos primarios, diapositivas, etc.


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• que se lleve un inventario del material conservado en archivo y registro de movimientos.

• que los registros y el material de información se conservarán como mínimo hasta un año después del cese de la comercialización del producto y que se hallan protegidos contra pérdidas, daños a causa de incendio, malas condiciones ambientales, etc.

En caso de no comercialización del producto, el laboratorio conservará la documentación el tiempo que considere oportuno. 6.3.13. Verificación de estudios. Las inspecciones de laboratorios incluirán la realización de verificaciones de estudios que consistirán en exámenes de estudios en ejecución o concluidos. Cuando las autoridades reguladoras soliciten verificación de estudios concretos, la realización del estudio en cuestión y los informes sobre el mismo deben someterse a un examen detallado. El objetivo de estas verificaciones será reconstruir el estudio a partir del protocolo sirviéndose de los correspondientes PNT, datos primarios y demás material de información archivado. En ciertos casos, será posible que los inspectores puedan contar con la asistencia de expertos. Al efectuar la verificación de un estudio, los inspectores:

• revisarán nombres, descripciones del puesto de trabajo y exposiciones resumidas de la capacitación y experiencia de las personas participantes en el estudio o estudios, tales como el director e investigadores principales, si procede.

• comprobarán que existe suficiente personal capacitado en las materias de interés para el estudio o estudios de que se trate.


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• identificarán cada aparato o componente del equipo especial utilizado en el estudio, y examinaran los registros de calibración, mantenimiento y servicio en el caso del equipo.

• examinarán los registros referentes a la estabilidad de los productos de ensayo, a los análisis de dichos productos y de los compuestos, a los análisis de los alimentos para los animales, etc.

• tratarán de determinar, por medio de entrevistas, si es posible, los trabajos que tenían asignados las personas participantes en el estudio, durante el período de ejecución del mismo, para cerciorarse de que dichas personas tuvieron tiempo de llevar a cabo las tareas especificadas en el protocolo o el informe del estudio.

• examinarán ejemplares de todos los documentos referentes a los procedimientos de control, o que formen parte integrante del estudio, entre ellos:

- el protocolo. - los PNT vigentes cuando se realizó el estudio. - libros de registro, cuadernos de notas de laboratorio, fichas de trabajo,

impresos de salida de datos almacenados en ordenador, etc. - el informe final.

En los estudios en que se utilicen animales (roedores u otros mamíferos), los inspectores observarán un determinado porcentaje de ejemplares desde su llegada al laboratorio hasta la necropsia. Prestarán especial atención a los registros referentes a:

• peso corporal de los animales, • la cantidad de agua y alimentos ingeridos, • la preparación y administración de dosis, etc., • las observaciones clínicas, • las conclusiones resultantes de la necropsia, • los exámenes biológicos y patología.


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7.- REVISIÓN DEL PROGRAMA. Este programa, es una revisión del programa inicial que fue elaborado en mayo de 1996, y será revisado oportunamente atendiendo a los avances científico-técnicos o modificaciones legales en la materia.


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ANEXO I

ORGANISMO ENCARGADO DEL CONTROL DE CUMPLIMIENTO DE BPL PARA MEDICAMENTOS

- Ministerio de Sanidad y Consumo. Agencia Española del Medicamento. Subdirección General de Seguridad de Medicamentos Servicio de Inspección C/ Huertas nº 75 28014 - MADRID Teléfono: 91/596.14.78 – 91/596.15.91 Fax: 91/596.14.55 e-mail.: mabuí[email protected]

ORGANISMOS ENCARGADOS DEL CONTROL DE APLICACIÓN DE

BPL PARA MEDICAMENTOS

- Generalitat de Catalunya. Servicio Catalán de la Salud. Subdirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Sección de Control de la Investigación y Farmacovigilancia C/ Gran Vía de les Corts Catalanes, nº 587 08007 - BARCELONA Teléfono: 93/482.43.82 Fax: 93/482.45.27 e-mail: [email protected]


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- Generalitat Valenciana. Dirección territorial de Valencia. C/ Guardia Civil nº 21 42002 VALENCIA Teléfono: 96/398.54.28 Fax: 96/398.54.34 e-mail: [email protected] - Comunidad Foral de Navarra. Gobierno de Navarra Departamento de Salud, Sección de Inspección de Centros Asistenciales y Actividades Sanitarias C/ Amaya nº 2A 31001 - PAMPLONA Teléfono: 948/042.35.09 Fax: 948/ 42.14.44 e-mail: [email protected] - Comunidad de Madrid. Consejería de Sanidad. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Servicio de Control Farmacéutico y Productos Sanitarios C/ O'Donnell, nº 50 28009 - MADRID Teléfono: 91/586.71.63 y 91/586.71.64 Fax: 91/586.71.50 e-mail: [email protected]


GARANTÍA DE CALIDAD Y BUENAS PRÁCTICAS

DE LABORATORIO


Noviembre 2001


Garantía de calidad y BPL

SUMARIO 1.- Introducción. 2.- Funciones del personal de garantía de calidad. 3.- Responsabilidades de dirección en relación con el programa de garantía de calidad. 4.- Organización y personal de garantía de calidad. 5.- Puesta en marcha del programa de garantía de calidad.

5.1. Lista de estudios programados. 5.2. Protocolo. 5.3. Procedimientos normalizados de trabajo. 5.4. Inspecciones del programa de garantía de calidad. 5.5. Auditoria de datos e informes finales.

6.- Informes de las inspecciones y auditorías del programa de garantía de calidad. 7.- Declaración del personal de garantía de calidad. 8.- Garantía de calidad en pequeños laboratorios y en laboratorios externos.

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1.- INTRODUCCIÓN. Los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) publicados por la OCDE (especificados en el anexo 2 de la Decisión del Consejo de 12 de mayo de 1981, de dicha organización), referenciados en la Directiva del Consejo de las Comunidades Europeas 87/18/CEE1 y los reales decretos (822/19932 de 28 de mayo y 2043/19943 de 14 de octubre), así como la legislación de diversos países de la Unión Europea, establecen que los laboratorios deben contar con un programa de garantía de calidad y definen las responsabilidades del personal de garantía de calidad. Posteriormente, el Real Decreto 822/1993, ha sido modificado por el Real Decreto 1369/2000. Los laboratorios en que se han aplicado estos principios así como las autoridades competentes para el control de cumplimiento han adquirido una valiosa experiencia. A la luz de la misma, se exponen en el siguiente documento algunas recomendaciones para el desarrollo y funcionamiento de los programas de garantía de calidad de los laboratorios, cuyo cumplimiento aseguraría a la dirección que el personal de garantía de calidad desarrolla sus funciones y actividades de acuerdo con los principios BPL. De acuerdo con los principios de BPL, recogidos en el Real Decreto 822/19932 de 28 de mayo, un programa de garantía de calidad se define como sistema definido, incluyendo personal, el cual es independiente de la realización de los estudios y está concebido para asegurar a la dirección del laboratorio el cumplimiento de los principios de buenas prácticas de laboratorio (Anexo. Sección I. 2. 2), siendo responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que existe un programa de garantía de calidad con el correspondiente personal asignado y asegurar que la responsabilidad de garantía de calidad se ejerce en conformidad con los principios de buenas practicas de laboratorio (Anexo. Sección II. 1.1.B.f).

1 Modificada por la Directiva 1999/11/CE de la Comisión, de 8 de marzo de 1999. 2 Posteriormente, el RD 822/1993 ha sido modificado por el RD 1369/2000, de 19 de julio, sustituyendo su Anexo. 3 Adaptado al progreso técnico por la Orden de 14 de abril de 2000.

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En la Sección II.2 (" Programa de garantía de calidad ") del Anexo, están enumerados los siguientes requerimientos:

1. General.

A) El laboratorio deberá contar con un programa de garantía de calidad documentado, a fin de asegurar que los estudios realizados cumplen los principios de buenas prácticas de laboratorio. B) El programa de garantía de calidad deberá ser llevado a cabo por una persona o por personas designadas por la Dirección y directamente responsables ante ella, y estarán familiarizados con los procedimientos de trabajo. C) La persona o personas responsables del programa de garantía de calidad no podrán estar involucradas en la realización del estudio que deban asegurar.

2. Responsabilidades del personal de garantía de calidad.

Las responsabilidades del personal de garantía de calidad incluyen las siguientes funciones, sin limitarse necesariamente a ellas: a) Mantener copia de todos los protocolos aprobados y procedimientos normalizados de trabajo aprobados y en uso en el laboratorio, y tener acceso a una copia actualizada de la lista de estudios programados. b) Verificar que el protocolo del estudio contiene la información necesaria para cumplir los principios de buenas prácticas de laboratorio. Esta verificación deberá hacerse constar por escrito. c) Realizar inspecciones para determinar si todos los estudios se llevan a cabo conforme a los principios de buenas prácticas de laboratorio y que los protocolos y los procedimientos normalizados de trabajo se han puesto a disposición del personal de estudio y son seguidos. Las inspecciones pueden ser de tres tipos de acuerdo con lo previsto en los procedimientos normalizados de trabajo del programa de garantía de calidad:

1º Inspecciones basadas en estudios.

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2º Inspecciones basadas en instalaciones. 3º Inspecciones basadas en procesos.

Deberán conservarse registros de las inspecciones realizadas. d) Auditar los informes finales para comprobar que los métodos, procedimientos y observaciones están exacta y completamente descritos y que los resultados del informe reflejan exacta y completamente los datos primarios de los estudios. e) Informar rápidamente por escrito de los resultados de cada inspección a la Dirección del Laboratorio y al Director del Estudio, así como, cuando proceda, al investigador o investigadores principales y a sus respectivas direcciones del centro. f) Elaborar y firmar una declaración, que deberá incluirse en el informe final, en la que se especifiquen los tipos de inspecciones realizadas y sus fechas, incluyendo la fase o fases del estudio inspeccionadas, y las fechas en que los resultados de las inspecciones se informaron a la dirección, al director del estudio y, en su caso, al investigador principal. Esta declaración también deberá servir para confirmar que el informe final refleja fielmente los datos primarios.

En la Sección II.7.4.E del Anexo se establece que deberían estar disponibles procedimientos normalizados de trabajo para la actuación del personal de garantía de calidad en la planificación, programación, realización, documentación y redacción de informes de auditoría. En la Sección II.9.2.D del Anexo, se requiere que el informe final incluya una declaración del programa de garantía de calidad en la que se enumeren los tipos de inspecciones realizadas y las fechas en que tuvieron lugar, especificando la fase o fases examinadas, y las fechas en que se informaron los resultados de las inspecciones a la Dirección, al Director del Estudio y, en su caso, al investigador principal. Esta declaración también servirá para confirmar que el informe final refleja fielmente los datos primarios.

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Finalmente, en la Sección II.10.1.b del Anexo indica que deberían conservarse en los archivos, como mínimo hasta un año después del cese de comercialización del producto, entre otros, registros de todas las inspecciones realizadas por el personal del programa de garantía de calidad, y la lista de estudios programados. 2.- FUNCIONES DEL PERSONAL DE GARANTÍA DE CALIDAD. La función principal del personal de garantía de calidad es la de supervisar las operaciones de los estudios para valorar el cumplimiento de las BPL, comunicando los resultados a la dirección del laboratorio o persona delegada y a los directores de estudio. La dirección del laboratorio debe asegurar que el personal de garantía de calidad sea responsable de:

• Mantener o tener acceso a la lista de los estudios programados, en ejecución o finalizados, a menudo reflejados en la denominada ficha de planificación y situación de los estudios o "Lista de estudios programados" (Master Schedule).

• Mantener, para todos los estudios supervisados y sujetos a los principios de las BPL, una copia de los correspondientes protocolos aprobados, junto con todas sus modificaciones.

• Comprobar, para todos los estudios, que el protocolo contiene toda la información necesaria que establecen los principios de BPL, dejando constancia documental.

• Planificar y llevar a cabo inspecciones de estos estudios con el objeto de supervisar el cumplimiento con los principios de las BPL, comprobando que el protocolo y los procedimientos normalizados de trabajo se han puesto a disposición del personal que realiza el estudio, y que éstos se siguen.

• Planificar y llevar a cabo inspecciones de las instalaciones donde se realizan los estudios, así como de los procesos asociados a los mismos, para comprobar el cumplimiento de los PNT y los principios de las BPL.

• Auditar los informes finales de los estudios realizados bajo los principios de BPL para asegurar que reflejan con exactitud los datos primarios.

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• Informar rápida y documentalmente, a los directores de estudio y a la dirección del laboratorio o persona delegada, de cualquier desviación observada en las inspecciones y auditorías, que puedan afectar a la integridad de los estudios. Si el estudio se desarrolla en varios centros, también deberá informar al investigador o investigadores principales así como a la dirección respectiva de cada centro. Si la desviación es relevante se comunicará de forma inmediata.

• Mantener registros de las inspecciones y auditorías de los estudios y de las acciones tomadas cuando se han detectado incidencias.

• Emitir una declaración, en el informe final, que incluya: - Los tipos de inspecciones realizadas y las fechas en que tuvieron

lugar, especificando la fase o fases examinadas, y las fechas en que se informaron los resultados de las inspecciones a la dirección del laboratorio, al director del estudio y, en su caso, al investigador principal.

- Confirmación de que, según los procedimientos establecidos en el programa de garantía de calidad, los métodos descritos y los resultados expresados son reflejo o consecuencia de los datos primarios obtenidos durante el desarrollo del estudio.

Estas funciones, los métodos a través de los cuales han sido realizadas, y los registros correspondientes deberían estar descritos en PNT, autorizados por la dirección del laboratorio o persona delegada. 3.- RESPONSABILIDADES DE DIRECCIÓN EN RELACIÓN CON EL PROGRAMA DE GARANTÍA DE CALIDAD. La dirección de un laboratorio, en los estudios que lo requieran, tiene la responsabilidad final de asegurar que el laboratorio funciona de acuerdo con los principios de las BPL. La persona o personas que ejercen las responsabilidades de dirección establecidas en los principios de BPL deberían estar claramente identificadas. La dirección del laboratorio puede delegar por escrito determinadas actividades, pero siempre mantendrá la responsabilidad global. Una responsabilidad esencial de dirección es el nombramiento y la organización eficaz del personal del

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laboratorio, en número adecuado y debidamente cualificado y experimentado, incluyendo el personal requerido para llevar a cabo las funciones de garantía de calidad. En estudios multicéntricos, la dirección del laboratorio debería asegurar una buena comunicación entre el personal de garantía de calidad, el director del estudio y el o los investigadores principales de cada centro donde se realice el estudio. La delegación al personal de garantía de calidad de tareas atribuidas a dirección, referentes a los principios de las BPL, no debería comprometer su independencia, y no debería ocasionar ninguna otra implicación de dicho personal en el desarrollo del estudio, más que en un papel de garante. El personal responsable de garantía de calidad debería tener acceso directo a dirección. 4.- ORGANIZACIÓN Y PERSONAL DE GARANTÍA DE CALIDAD. La dirección del laboratorio debe asegurar que las funciones y los métodos de trabajo del personal de garantía de calidad están documentados en forma de PNT o documento equivalente (declaración de la política de calidad, por ejemplo). Estos documentos han de estar autorizados por la dirección y han de confirmar las responsabilidades, autoridad y dependencia jerárquica del personal de garantía de calidad. Evidentemente, un programa de garantía de calidad no puede funcionar sin el apoyo de la dirección. El personal de garantía de calidad debería tener la formación y experiencia necesarias para cumplir con sus responsabilidades. Debería estar familiarizado con los procedimientos experimentales, estándares y sistemas manejados en, o en nombre del laboratorio. Las personas designadas para desempeñar las funciones propias de garantía de calidad han de ser capaces de comprender los conceptos básicos de las actividades que van a ser supervisadas. También deberían tener un profundo conocimiento de los principios de las BPL. El número de personas que la dirección debería asignar al programa de garantía de calidad dependerá del número y tipo de estudios que estén siendo supervisados y ha

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de ser adecuado al tamaño y función del laboratorio. El personal de garantía de calidad ha de ser capaz de cumplir las actividades programadas. En el caso que el programa de garantía de calidad sea llevado a cabo por varias personas, las funciones asignadas a cada una de ellas deberían estar claramente establecidas por escrito. La dirección debería asegurar que existe un programa de formación adecuado que abarque todos los aspectos del trabajo propio de garantía de calidad. El programa de formación debería incluir, cuando sea posible, la obtención de experiencia en el puesto de trabajo bajo la supervisión de personal competente y formado. También puede ser pertinente la asistencia a seminarios y cursos dentro y/o fuera del laboratorio. La formación debería ser continua y estar sujeta a revisión periódica. Los registros de formación deberían mantenerse actualizados y conservados. Para que el personal de garantía de calidad trabaje adecuadamente, la dirección debería asignar zonas de trabajo apropiadas, con archivos suficientemente seguros para guardar datos y documentación. Además, cuando el laboratorio utilice sistemas informáticos para la recogida y almacenamiento de datos, el personal de garantía de calidad ha de tener libre acceso de forma independiente y, como mínimo de sólo lectura, de las bases de datos informatizadas. 5.- PUESTA EN MARCHA DEL PROGRAMA DE GARANTÍA DE CALIDAD. Comprende los siguientes puntos:

• Lista de estudios programados (Master Schedule). • Protocolo. • Procedimientos normalizados de trabajo. • Inspecciones del personal de garantía de calidad. • Auditoría de datos e informes finales.

5.1. Lista de estudios programados (Master Schedule). Las BPL requieren que el laboratorio debería mantener actualizado un listado de todos los estudios no clínicos programados en el centro, que estén en marcha o que

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hayan finalizado. Esta relación de estudios es necesaria para planificar las actividades del personal de garantía de calidad y para evaluar su carga de trabajo en el laboratorio. La información que debería contener para cada estudio es, como mínimo, la siguiente:

• Identificación y título del estudio. • Sistema experimental. • Producto a ensayar. • Nombre del director del estudio. • Identificación del promotor. • Fecha de inicio y finalización del estudio. • Estado actual de cada estudio.

Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar la elaboración y el mantenimiento de la lista de estudios programados, aunque este trabajo puede ser delegado entre otros al personal de garantía de calidad. Garantía de calidad podrá usar dicho documento como control del volumen de trabajo que se realiza bajo BPL en dichas instalaciones y de esta manera tener conocimiento de los estudios que se llevan a cabo en un momento determinado. De todas maneras, la dirección deberá asegurar que el personal de garantía de calidad tiene libre acceso a dicho documento. Tal como indica el Programa de cumplimiento de las BPL (Documento nº1 de la AEM), el inspector podrá pedir la lista de estudios programados a dirección o al personal de garantía de calidad. 5.2. Protocolo. La dirección del laboratorio o persona delegada debe asegurar que, para cada estudio que se lleve a cabo en el mismo, se disponga del correspondiente protocolo aprobado por el director del estudio, la dirección del laboratorio y, en su caso, el promotor. El personal de garantía de calidad debe disponer de dicho documento antes de que comience el estudio. Esto permitirá al personal de garantía de calidad:

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• Comprobar que el protocolo cumple los requerimientos de los principios de las BPL.

• Comprobar que el protocolo es completo y claro. • Poder identificar, si procede, las fases críticas del estudio y, de esta manera,

planificar el programa de inspecciones al mismo. • Anotar los datos correspondientes del protocolo en la lista de estudios

programados, si ésta es una de las responsabilidades asignadas al personal de garantía de calidad.

Para facilitar la efectiva supervisión del estudio, cualquier modificación aprobada al protocolo que se realice durante el estudio debe ser comunicada al personal de garantía de calidad. Las responsabilidades generales del personal de garantía de calidad que están asociadas al protocolo son las siguientes:

• Mantener copia de todos los protocolos aprobados. • Comprobar que cualquier modificación al protocolo ha sido aprobada por el

director del estudio y, si procede, el promotor, y está disponible inmediatamente a todo el personal implicado.

• Supervisar los estudios a fin de asegurar a la dirección el cumplimiento de los principios de las BPL, verificando que se sigue el protocolo y los PNT asociados.

• Determinar que no hay desviaciones del protocolo y si existen, que están reconocidas y justificadas por el director del estudio.

• Revisar el informe final comprobando que lo descrito en el mismo se ajusta a lo realizado y a los datos obtenidos durante el estudio.

• Comprobar que el protocolo está disponible para todo el personal que participa en el estudio.

• Informar a la dirección y al director del estudio de todas las incidencias detectadas en las inspecciones. En estudios multicéntricos, también debe informar al investigador o investigadores principales y a la dirección respectiva de los centros.

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5.3. Procedimientos normalizados de trabajo (PNT). La dirección es responsable de asegurar que se elaboran, editan, distribuyen, cumplen y conservan procedimientos normalizados de trabajo en los que se describen todos los trabajos rutinarios o actividades que normalmente no se especifican en detalle en los protocolos. El personal de garantía de calidad es responsable de mantener copia de todos los PNT aprobados y en uso en el laboratorio. El personal de garantía de calidad debe disponer de unos PNT propios en los que se describan la planificación, programación, realización, documentación, realización de informes y registro de las inspecciones, así como el funcionamiento de dicho personal. Estos PNT deberán estar aprobados por la dirección del laboratorio o persona delegada. La dirección podrá delegar al personal de garantía de calidad la responsabilidad de garantizar que los PNT se revisan periódicamente por los responsables correspondientes, así como la edición, distribución y archivo histórico de las diferentes ediciones de los PNTs y el control de copias o ediciones de PNT obsoletos. Es apropiado que el personal de garantía de calidad revise los PNT antes de ser aprobados, a fin de evaluar su claridad y conformidad con los principios de las BPL. 5.4. Inspecciones de garantía de calidad. Las inspecciones a realizar por el personal de garantía de calidad pueden ser:

• Inspecciones de estudios: Están programadas de acuerdo con la cronología de un estudio determinado y normalmente mediante la identificación previa de las fases críticas del mismo.

• Inspecciones de instalaciones: No están basadas en un estudio específico sino que cubren instalaciones generales y actividades dentro de un laboratorio (instalaciones, archivo, servicios de mantenimiento, sistemas

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informáticos, formación, control ambiental, mantenimiento y calibración de aparatos, etc.)

• Inspecciones de procesos: Estas inspecciones tampoco están relacionadas con estudios específicos. Se realizan para controlar procedimientos o procesos de naturaleza repetitiva y se llevan a cabo de forma aleatoria o periódica. Ambos procedimientos deben estar documentados. Estas inspecciones se realizan en laboratorios que llevan a cabo estudios de corta duración en que se repite un proceso con mucha frecuencia, o muchos estudios simultáneamente con determinaciones equivalentes, lo que hace ineficaz o impracticable la realización de inspecciones de cada estudio. Se acepta que la realización de inspecciones de proceso, para cubrir fases ejecutadas con una frecuencia muy alta, puede dar como resultado que algunos estudios no sean inspeccionados en una base individual durante las fases experimentales.

5.5. Auditoría de datos e informes finales. Los principios de BPL requieren que la dirección asegure que los datos primarios son revisados por el personal de garantía de calidad. Esta revisión puede ser llevada a cabo por numerosas vías. Por ejemplo, los registros pueden ser examinados durante las fases experimentales del estudio, durante las inspecciones de proceso o durante las auditorías del informe final. La dirección o persona delegada deberá asegurar que todos los informes finales, para los que se reclama la conformidad con las BPL, son auditados por el personal de garantía de calidad. Esta auditoría debería realizarse sobre el borrador final del informe y cuando se han recogido todos los datos primarios y no se esperan cambios. El objetivo de la auditoría del informe final, debería determinar si:

• El estudio fue llevado a cabo de acuerdo con el protocolo y los PNT. • El informe es un fiel y completo reflejo del estudio. • El informe contiene todos los elementos requeridos por las BPL. • El informe es internamente coherente.

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• Los datos primarios están completos y cumplen con los requisitos de las BPL.

El personal de garantía de calidad puede encontrar útil registrar la auditoría del informe final en forma detallada para que pueda ser reconstruida. Se deberían establecer procedimientos para asegurar que el personal de garantía de calidad conozca todos los cambios o adiciones a los datos o al informe que se realicen durante la fase de auditoría. Antes de firmar la declaración, el personal de garantía de calidad debería asegurar que todos los puntos planteados en la auditoría han sido corregidos adecuadamente en el informe final, que se han cumplimentado todas las acciones correctoras acordadas y que no se han hecho cambios al informe que requieran una auditoría posterior. Cualquier corrección o adición a un informe final completado debería ser auditada y conformada por el personal de garantía de calidad. 6.- INFORME DE LAS INSPECCIONES Y AUDITORÍAS DE GARANTÍA DE CALIDAD. Dentro de las responsabilidades del personal de garantía de calidad está la de informar de los resultados de cada inspección a la dirección y al director del estudio, mediante un sistema documentado. En los estudios multicéntricos, el personal de garantía de calidad también debe informar al investigador o investigadores principales y a la dirección respectiva de cada centro. El sistema de remitir la información a la dirección del laboratorio o persona delegada y al director del estudio deberá estar documentado. Garantía de calidad deberá poder demostrar la realización de las inspecciones y la posterior presentación de los informes a los directores de estudio y a la dirección. En el caso de que las inspecciones sean de tipo general, (instalaciones o procesos), garantía de calidad deberá remitir la información al responsable correspondiente y a la dirección del laboratorio.

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El personal de garantía de calidad debería estar informado de las acciones correctivas iniciadas por la dirección o el director del estudio como consecuencia de desviaciones detectadas por garantía de calidad. Las autoridades para el control de cumplimiento de las BPL pueden requerir información relativa a la naturaleza y a las fechas de las inspecciones de garantía de calidad y comprobar la existencia de los informes. Sin embargo, el contenido de los informes permanecerá confidencial, ya que el acceso a dicho contenido podría inhibir al personal de garantía de calidad a la hora de redactar los informes. 7.- DECLARACIÓN DEL PERSONAL DE GARANTíA DE CALIDAD. Los principios de BPL requieren que se incluya en el informe final una declaración firmada del personal de garantía de calidad en la que se especifiquen los tipos de inspecciones realizadas y sus fechas, incluyendo la fase o fases del estudio inspeccionadas y las fechas en las que se informó a la dirección del laboratorio y al director del estudio y si procede, a los investigadores principales y dirección de cada centro de ensayo (Sección II. 2.2.e del Anexo del Real Decreto 1369/2000). Es responsabilidad de la dirección del laboratorio que existan procedimientos para la confección de esta declaración. Cualquiera que sea el modelo de la declaración adoptado por el laboratorio, ésta debería ser específica y acorde con la naturaleza del informe. La declaración deberá incluir, como mínimo, la identificación del estudio (Ej.: título y código), el tipo de inspección y las fechas indicadas en el párrafo anterior. Asimismo, debería indicar que el informe ha sido auditado por el personal de garantía de calidad y que en base a lo auditado es un fiel y preciso reflejo de los datos del estudio. La declaración debería ser fechada y firmada por una persona de garantía de calidad autorizada por la dirección. Cuando no se haya llevado a cabo una planificación individual de las inspecciones de un estudio, dentro del programa de garantía de calidad, en la declaración se deberán incluir las inspecciones realizadas, aunque fueran en otros estudios. Este

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sería el caso de los estudios de corta duración, en los que son poco útiles e impracticables inspecciones repetidas para cada estudio. 8.- LA GARANTÍA DE CALIDAD EN PEQUEÑOS LABORATORIOS Y EN LABORATORIOS EXTERNOS. En un laboratorio de tamaño pequeño puede ser difícil mantener personal dedicado exclusivamente a garantía de calidad. No obstante, la dirección debería asignar al menos una persona que permanentemente tenga, aunque sea a tiempo parcial, la responsabilidad de la coordinación de la función de garantía de calidad. Es aconsejable la continuidad del personal que realiza la función de garantía de calidad para así permitir la acumulación de experiencia y asegurar una uniformidad en la interpretación. Por otra parte, se puede contratar personal externo al laboratorio para que se encargue de las responsabilidades y obligaciones de garantía de calidad siempre que pueda asegurar la eficacia necesaria requerida para cumplir con los principios BPL. En cualquier caso y cuando sea necesario, se debería facilitar al personal de garantía de calidad el apoyo de los asesores externos o de especialistas del mismo laboratorio, siempre y cuando éstos últimos sean independientes de los estudios y actividades que estén siendo supervisados. Debería mantenerse en todo momento el principio de independencia del personal de garantía de calidad, de manera que la persona o personas designadas no participen en aquellos estudios que garanticen. Se acepta que personas que desarrollan estudios realizados según los principios de BPL desarrollen la función de garantía de calidad en estudios BPL realizados en otros departamentos dentro del mismo laboratorio. Si un estudio o parte de un estudio se realiza en un laboratorio externo, la dirección debería conocer el estado de cumplimiento de BPL del laboratorio subcontratado. Las responsabilidades de garantía de calidad deberían quedar claramente establecidas y documentadas. Generalmente, la responsabilidad inmediata suele residir en el laboratorio contratado mientras que la responsabilidad última la garantiza el laboratorio contratante (promotor).


DIRECTOR DEL ESTUDIO EN BUENAS PRACTICAS DE

LABORATORIO


Noviembre 2001


Director del estudio en BPL

SUMARIO 1.- Introducción. 2.- La función del director del estudio. 3.- Responsabilidades de la dirección del laboratorio respecto al director del estudio.

3.1. Nombramiento. 3.2. Formación.

4.- Responsabilidades en la realización del estudio.

4.1. Iniciación del estudio. 4.2. Desarrollo del estudio. 4.3. Informe final. 4.4. Archivos. 4.5. Subcontratación.

5.- Modificaciones y desviaciones al protocolo.

5.1. Modificaciones al Protocolo. 5.2. Desviaciones del Protocolo.

6.- Titulación del director del estudio. 7.- Relación del director del estudio con garantía de calidad. 8.- Sustitución del director del estudio.

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1.- INTRODUCCIÓN. Los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL), publicados por la OCDE, y recogidos en los Reales Decretos 822/1993, de 28 de mayo1 y 2043/1994, de 14 de octubre2, establecen que para la realización de un estudio llevado a cabo con dichos principios, debe de existir una persona responsable del mismo. Dicha persona recibe el nombre de director del estudio. En el presente documento, se indican recomendaciones para el ejercicio de las funciones del director del estudio, cuyo cumplimiento, aseguraría al mismo el desarrollo de sus actividades de acuerdo con los principios de las mencionadas prácticas. De acuerdo con los principios de las buenas prácticas de laboratorio, se define como director del estudio a la persona responsable de la realización global del estudio no clínico sobre seguridad sanitaria o medioambiental. Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que, antes del inicio de cada estudio, el director del laboratorio nombra un director de estudio con la titulación, capacitación y experiencia apropiadas. La sustitución de un director de estudio deberá hacerse según procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada (Anexo. Sección II.1.1.B.g). Así mismo, debe asegurar que en caso de estudios multicéntricos, si es necesario, se designe un investigador principal con la titulación, capacitación y experiencia apropiadas para supervisar la fase o fases del estudio delegadas. La sustitución de un investigador principal deberá hacerse según procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada (Anexo. Sección II.1.1.B.h). Debe asegurar que el director del estudio aprueba por escrito el protocolo (Anexo. Sección II.1.1.B.i). Debe, asegurar que el director del estudio ha puesto el protocolo aprobado a disposición del personal de garantía de calidad (Anexo. Sección II.1.1.B.j). En la sección II.1.2 del anexo, se enumeran las siguientes responsabilidades del director del estudio:

1 Modificado por Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, sustituyendo su Anexo. 2 Adaptado el progreso técnico por la Orden de 14 de abril de 2000

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A) El director del estudio es quien centraliza el control del estudio y a él corresponde la responsabilidad global de la realización del estudio y de su informe final.

B)Las responsabilidades del director del estudio incluyen las siguientes funciones, sin limitarse necesariamente a ellas:

• aprobar el protocolo del estudio y toda modificación que se haga al mismo, firmándola y fechándola.

• asegurar que el personal de garantía de calidad disponga a tiempo de una copia del protocolo y de toda modificación producida, manteniendo durante la realización del estudio una comunicación efectiva con el personal de garantía de calidad en función de las necesidades.

• asegurar que el protocolo, modificaciones y procedimientos normalizados de trabajo están disponibles para el personal del estudio.

• asegurar, en un estudio multicéntrico, que el protocolo y el informe final identifican y definen el papel de cada investigador principal, laboratorio y centro de ensayo participante en la realización del estudio.

• asegurar que se siguen los procedimientos especificados en el protocolo; evaluar y documentar las repercusiones de las desviaciones del protocolo sobre la calidad e integridad del estudio; tomando, en caso necesario, las acciones correctoras necesarias, y admitir las desviaciones que se produzcan durante la realización del estudio respecto a los procedimientos normalizados de trabajo.

• asegurar que todos los datos primarios generados se documentan y registran íntegramente.

• asegurar que se han validado los sistemas informatizados utilizados en el estudio.

• firmar y fechar el informe final, aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos y señalar en qué medida el estudio cumple los principios de buenas practicas de laboratorio.

• asegurar que tras la finalización del estudio, (incluso en caso de interrupción) son archivados: el protocolo, el informe final, los datos primarios y el material de soporte.

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Otros requerimientos relacionados con el director del estudio y que están mencionados en el anexo, son:

• Dentro de las responsabilidades del personal de garantía de calidad está la de informar rápidamente por escrito de los resultados de cada inspección a la dirección del laboratorio y al director del estudio, así como, cuando proceda, al investigador o investigadores principales y sus respectivas direcciones del centro (Anexo. Sección II.2.1.e).

• Las desviaciones de los procedimientos normalizados de trabajo relacionadas con el estudio deberán documentarse y ser admitidas por el director del estudio y, en su caso, el investigador principal. (Sección II.7.3).

• Cada estudio debe contar con un protocolo escrito previo a su iniciación. EI protocolo deberá ser aprobado y fechado por el director del estudio…. El protocolo deberá ser también aprobado por la dirección del laboratorio y el promotor (Sección II.8.1.A).

• Las modificaciones al protocolo deberán justificarse y ser aprobadas y fechadas por el director del estudio, y mantenerse en todo momento junto al protocolo (Sección II.8.1.B.a).

• Las desviaciones del protocolo deberán ser descritas, justificadas, reconocidas y fechadas en su momento por el director del estudio y/o el investigador principal y mantenerse en todo momento junto a los datos primarios del estudio (Sección II.8.1.B.b).

• El protocolo deberá contener, nombre y dirección del director del estudio (Sección II.8.2.B.c).

• EI informe final deberá ser firmado y fechado por el director del estudio a objeto de indicar su aceptación de la responsabilidad de la validez de los datos. Deberá mencionarse la medida en que el estudio cumple los principios de buenas prácticas de laboratorio (Sección II.9.1.C).

• Toda corrección o adición a un informe final deberá hacerse en forma de modificación. Las modificaciones deberán especificar claramente la razón de las correcciones o adiciones y deberán ser firmadas y fechadas por el director del estudio. (Sección II.9.1.D).

• El informe final deberá contener, nombre y dirección del director del estudio (Sección II.9.2.B.c).

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2.- LA FUNCION DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO. El director de estudio es quien centraliza el control del estudio y le corresponde la responsabilidad global de su realización e informe final, obligaciones que no puede delegar. En los estudios multicéntricos la responsabilidad del director del estudio incluye la función de asegurar que el protocolo y el informe final identifican y definen el papel de cada investigador principal, laboratorio y centro de ensayo participante en la realización del estudio. El director del estudio debe asegurarse que los aspectos científico, administrativo y legales del estudio están controlados y cumple esta función coordinando la participación de dirección del laboratorio, personal científico y técnico y garantía de calidad. En estudios multicéntricos en los que participen más de un centro de ensayo, y el director del estudio no pueda realizar una supervisión directamente, ésta puede llevarse a cabo por el investigador principal. Desde un punto de vista científico, las responsabilidades del director del estudio incluyen la aprobación del protocolo del estudio y toda modificación que se haga del mismo, firmándola y fechándola, así como la supervisión de la recogida, análisis y presentación de datos. El director del estudio es responsable de elaborar y/o revisar las conclusiones del estudio, y debe evaluarlas. El director del estudio debe coordinar a los investigadores principales y a todo el personal implicado, manteniéndose informado de los datos y resultados obtenidos durante el estudio y recibiendo y evaluando sus respectivos informes individuales para incluirlos en el informe final del estudio. El director del estudio debe requerir y coordinar los recursos proporcionados por la dirección del laboratorio, tales como personal, equipo e instalaciones, para asegurar que son adecuados y están disponibles como se proyectó para la correcta realización del estudio. El director del estudio es responsable de asegurar que el estudio se lleva a cabo de acuerdo con los principios de BPL, debiendo firmar y fechar el informe final,

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aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos y señalar en que medida el estudio cumple los principios de BPL. 3.- RESPONSABILIDADES DE LA DIRECCIÓN DEL LABORATORIO RESPECTO AL DIRECTOR DEL ESTUDIO. La dirección del laboratorio es responsable de asegurar que el laboratorio trabaja de acuerdo con los principios de las BPL. Esta responsabilidad incluye la disponibilidad de suficiente personal cualificado, locales apropiados, equipos y materiales para poder realizar el estudio adecuadamente. 3.1. Nombramiento. La dirección del laboratorio deberá asegurar que antes del inicio de cada estudio, se nombra un director de estudio con la titulación, capacitación y experiencia apropiadas. La sustitución de un director de estudio debe hacerse según procedimientos establecidos y documentarse de forma adecuada. En el caso de estudios multicéntricos, la dirección del laboratorio deberá asegurarse que se designa un investigador principal con la titulación, capacitación y experiencia apropiadas para supervisar la fase o fases del estudio delegadas. La sustitución de un investigador principal deberá hacerse según procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada. Se considera conveniente la existencia de un documento que defina los criterios adoptados para seleccionar y nombrar a los mismos. Cuando la dirección nombre un director de estudio, debería valorar las cargas de trabajo habituales o previstas de esa persona. Para evaluar éstas se puede utilizar la lista de estudios programados. 3.2. Formación. La dirección del laboratorio debe asegurar que existe documentación de la formación de los directores de estudios en todos los aspectos de su trabajo.

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Un programa de formación debería asegurar que los directores de estudios tienen un profundo y completo conocimiento de los principios de BPL y un adecuado conocimiento de los procedimientos de laboratorio. Este puede incluir conocimiento de otras guías y regulaciones pertinentes, ejemplo monografías de la OCDE, reglamentación sobre animales de laboratorio, etc. La formación puede obtenerse mediante experiencia laboral bajo la supervisión de personal competente. Períodos de observación o experiencia laboral en cada disciplina implicada en un estudio pueden proporcionar una comprensión básica útil de aspectos prácticos y principios científicos relevantes. Asistencia a seminarios y cursos internos y/o externos, ser miembro de asociaciones profesionales y acceder a bibliografía adecuada pueden permitir a los directores de estudio mantener un conocimiento actualizado de los campos científicos en desarrollo. El desarrollo profesional debería ser continuo y estar sujeto a revisión periódica. Toda formación deberá estar documentada. 4.- RESPONSABILIDADES EN LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO. Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que se ha elaborado el Protocolo antes del comienzo del estudio y que el director de estudio lo aprueba. El director del estudio debe asegurar que el protocolo contiene toda la información necesaria y cumple los requerimientos de los principios de las buenas prácticas de laboratorio. 4.1. Inicio del estudio. Antes del inicio del estudio, el director del estudio tiene que aprobar mediante fecha y firma el protocolo del mismo. Este documento deberá definir claramente los objetivos y contener la descripción completa del estudio y como se va a llevar a cabo.

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Para un estudio multicéntrico el protocolo deberá identificar y definir el papel de/los investigador/es principal/es y centros de ensayo involucrados en la realización del estudio. Antes de la fecha de inicio del estudio, el director del mismo deberá poner a disposición del personal de garantía de calidad el protocolo, para que verifique que contiene toda la información requerida para el cumplimiento de los principios BPL. El director del estudio deberá asegurarse que la dirección del laboratorio:

• Ha destinado recursos materiales y humanos adecuados para su realización. • Ha establecido procedimientos para asegurar que el personal involucrado en

el desarrollo del estudio está debidamente entrenado para realizar las tareas encomendadas.

• Ha establecido sistemas documentados que muestren que el equipo o equipos que serán usados durante el desarrollo del estudio, han sido debidamente calibrados y contarán con el mantenimiento oportuno.

• Ha establecido procedimientos que aseguren que los sistemas informatizados son los adecuados para el propósito previsto y están validados, se utilizan y mantienen de conformidad con los principios de BPL.

El director del estudio también asegurará que:

• Antes de la fecha de comienzo experimental del estudio, el protocolo está disponible a todo el personal y se entrega copia a la garantía de calidad.

• Existen PNT y/o documentación de métodos adecuados para la realización del estudio.

• Han sido tomadas las medidas adecuadas para asegurar el correcto suministro de los sistemas experimentales y materiales a fin de cumplir las especificaciones del protocolo.

Es recomendable que antes de comenzar un estudio, el director del mismo tenga una reunión con los responsables técnicos y el personal que participa en el estudio. Dicha reunión tiene como fin el asegurar que todos son conscientes de los objetivos del estudio y de los plazos en que los trabajos necesitan ser realizados.

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4.2. Desarrollo del estudio. El director del estudio tiene la responsabilidad de la dirección global del estudio y debería asegurar que se siguen los procedimientos establecidos en el protocolo y que éste y sus modificaciones así como los procedimientos normalizados de trabajo están disponibles para el personal que participa en el estudio y que se documentan completamente todos los datos generados durante el mismo. El director del estudio podrá delegar responsabilidades técnicas específicas en personal competente y dicha delegación ha de estar aprobada y documentada. La implicación del director del estudio, durante el desarrollo del mismo, deberá incluir la revisión de los procedimientos aplicados y de los datos, incluyendo los generados por ordenador para asegurar que se siguen los procedimientos especificados en el protocolo. Todas las decisiones que puedan afectar a la integridad del estudio, deben ser aprobadas en último término por el director del estudio. Éste se mantendrá al corriente del avance del mismo mediante el mantenimiento de una comunicación eficaz con todo el personal científico, técnico y administrativo involucrado en el estudio y en estudios multicéntricos con el /los investigador/es principal/es. El director del estudio deberá asegurar que todos los datos generados han sido obtenidos de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio y que los sistemas informáticos son apropiados y están validados para los objetivos propuestos. En los estudios multicéntricos debe existir una clara comunicación y relación entre el director del estudio y los investigadores principales. 4.3. Informe final. El informe final de un estudio debe ser un documento de carácter científico, que incluya, sin limitarse a ella, toda la información referente a identificación del estudio, de los productos de ensayo y de referencia, información referente al promotor y

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laboratorio, centro de ensayo, director del estudio, investigador principal, científicos participantes, fechas de inicio y finalización, declaración de garantía de calidad, descripción de los materiales y métodos de ensayo, referencia a las guías empleadas, así como los resultados y lugar donde se archivarán el protocolo, las muestras de productos de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos primarios y el informe final. El director del estudio es responsable de la incorporación de toda la información relevante que asegure que el informe final refleja completa y fielmente los datos primarios generados durante el estudio. El director del estudio se asegurará que el informe final contiene la declaración de garantía de calidad y que cualquier desviación relevante al protocolo, está incluida en dicho informe. Para ello, garantía de calidad debe disponer de una copia del informe final y de todos los datos primarios para realizar la auditoría de dicho informe, emitiendo y firmando la declaración tal y como se determina en los principios de buenas practicas de laboratorio. Una vez que el informe haya sido auditado por garantía de calidad y el director del estudio tiene la seguridad de que es una reproducción completa, verdadera y precisa del estudio, deberá firmar y fechar el informe final indicando en que medida el estudio se ha llevado a cabo de conformidad con los principios de BPL e indicar su aceptación de la responsabilidad de la validez de los datos. Los informes de los investigadores principales o de los científicos participantes en el estudio deberán ir firmados y fechados por ellos mismos. Cualquier corrección o adición al informe final debe hacerse en forma de modificación. Estas modificaciones deberán especificar claramente la razón de las correcciones y adiciones y serán fechadas y firmadas por el director del estudio. El cambio de formato del informe final para cumplir con los requisitos de presentación de un registro nacional o de una autoridad reguladora no constituirá una corrección, adicción o modificación al informe final. Todas las modificaciones deben ser sometidas a auditoría por garantía de calidad de la misma manera que el informe final, y deberán ser archivadas junto al mismo.

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4.4. Archivos. El informe final deberá indicar el lugar donde se van a almacenar las muestras de productos de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos primarios, el protocolo del estudio, el propio informe final. Una vez finalizado el estudio, el director del mismo es responsable de asegurar que el protocolo, el informe final, los datos primarios y el material de soporte se archivará según el PNT establecido pasando la responsabilidad sobre los mismos a la dirección del laboratorio. 4.5. Subcontratación. El director del estudio y el personal de garantía de calidad deben conocer el grado de conformidad con BPL de todo laboratorio externo al que se subcontraten partes de un estudio. El director del estudio debe indicar en el informe final si un laboratorio subcontratado no cumple BPL. 5.- MODIFICACIONES Y DESVIACIONES AL PROTOCOLO. 5.1. Modificaciones al Protocolo. Se deberá redactar una modificación al protocolo para documentar cualquier cambio planeado en el diseño del estudio antes de que suceda una vez iniciado el estudio. Dicho cambio puede ser resultado de acontecimientos inesperados durante el estudio que requieran acciones significativas. Las modificaciones deberán indicar la razón del cambio, y secuencialmente deberán ser numeradas, fechadas, firmadas y distribuidas por el director del estudio a todos los receptores del protocolo adjuntándose a éste. 5.2. Desviaciones del Protocolo.

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Se produce una desviación cuando se realiza alguna actividad relacionada con el estudio sin ajustarse totalmente a las previsiones establecidas en el protocolo o PNT que sean de aplicación, o cuando sucede un hecho inesperado no previsto en el protocolo después de la fecha de iniciación del estudio. Las desviaciones al protocolo deberán ser descritas, justificadas, reconocidas y fechadas en su momento por el director del estudio y/o el investigador principal y mantenerse en todo momento junto a los datos primarios del estudio. Tales anotaciones pueden ser recogidas por otro personal implicado en el estudio, pero deben ser descritas, justificadas y fechadas con la mayor brevedad por el director de estudio y/o investigador/es principal/es y guardadas con los datos primarios del estudio. El director del estudio deberá considerar si consulta, o no, con otros científicos para determinar el impacto sobre el estudio de toda esta información, y deberá comentar las desviaciones relevantes en el informe final. Las desviaciones que supongan variaciones que permanezcan durante el desarrollo futuro del estudio, después de la fecha de la desviación podrán ser consideradas como modificaciones. Así por ejemplo, variaciones de personal, aparatos o equipos incorporados en un momento del estudio, pueden entrar en esta categoría. La descripción de estas desviaciones y, en su caso, las acciones realizadas en su momento, deben incluirse como antecedentes de la modificación al protocolo. 6.- TITULACION DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO. La titulación necesaria para ser director del estudio dependerá de la naturaleza de cada estudio particular. El establecimiento de criterios es responsabilidad de la dirección del laboratorio. Además, la dirección del laboratorio tiene la responsabilidad de seleccionar, controlar y apoyar al director del estudio para asegurar que todos los estudios se llevan a cabo de conformidad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio. 7.- RELACIONES CON GARANTÍA DE CALIDAD.

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Garantía de calidad es responsable de realizar, de forma independiente, las inspecciones y auditorias de las instalaciones, de los procedimientos y de los estudios. El objetivo principal del personal de garantía de calidad y del director del estudio es asegurar que los estudios son realizados y documentados siguiendo los principios de BPL. Es responsabilidad del personal de garantía de calidad verificar que el protocolo de estudio contiene la información requerida para el cumplimiento de los principios de BPL para ello es necesaria la existencia de comunicación entre el director del estudio y garantía de calidad en todas las fases del desarrollo del estudio. Esta comunicación se iniciará con la revisión y aprobación del protocolo, continuará durante la realización del estudio mediante los informes de las inspecciones que lleve a cabo garantía de calidad y finalizará con la auditoria del informe final. Asimismo sería aconsejable que garantía de calidad participe en la redacción y/o revisión de los PNT. 8.- SUSTITUCIÓN DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO. El director del estudio tiene la responsabilidad de la realización global del estudio y tiene que asegurar que los principios de BPL se cumplen completamente en cada fase del mismo, que se sigue fielmente el protocolo y que están completamente documentadas todas las observaciones. Esta responsabilidad sólo se puede cumplir si el director del estudio está presente durante el mismo. En la práctica esto no siempre es posible y pueden producirse ausencias que podrían hacer necesaria una sustitución. Mientras no se definan en los principios de BPL las circunstancias bajo las que se debería sustituir a un director del estudio, se debería indicar esta posibilidad en los PNT del laboratorio. Estos PNT deberían indicar también los procedimientos y la documentación necesarios para sustituir al director del estudio. La decisión para sustituir o delegar temporalmente es responsabilidad de la dirección del laboratorio. Todas estas decisiones deberán estar justificadas, documentadas y autorizadas por la dirección del laboratorio. Hay dos circunstancias en las que podría considerarse la sustitución del director del estudio.

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La primera circunstancia se produciría cuando un director de estudio cese como tal. En este caso el director del estudio, junto con garantía de calidad, deberá documentar el cumplimiento de BPL del estudio que ha dirigido hasta la fecha de su cese. La segunda circunstancia se produciría durante las ausencias temporales del director del estudio por vacaciones, reuniones científicas, enfermedad, accidente u otras similares. Si dicha ausencia es de corta duración podría no ser necesaria la sustitución formal del director de estudio si es posible contactar con él en el caso de que surjan problemas o emergencias; si se espera que en el periodo de ausencia coincidan las fases críticas del estudio éstas pueden trasladarse a un momento más adecuado o puede considerarse la sustitución del director del estudio, ya sea mediante nominación formal de un director de estudio suplente o por delegación temporal de responsabilidades a personal competente para esa tarea especifica del estudio. Cuando la ausencia del director de estudio fuera de larga duración, se deberá nombrar un sustituto. Cuando el director de estudio vuelva a asumir sus funciones como tal, debe asegurar, tan pronto como sea posible, que no se han producido desviaciones de los principios de BPL.


DIRECTOR DEL ESTUDIO EN BUENAS PRACTICAS DE

LABORATORIO


Noviembre 2001



SUMARIO 1.- Introducción. 2.- La función del director del estudio. 3.- Responsabilidades de la dirección del laboratorio respecto al director del estudio.

3.1. Nombramiento. 3.2. Formación.

4.- Responsabilidades en la realización del estudio.

4.1. Iniciación del estudio. 4.2. Desarrollo del estudio. 4.3. Informe final. 4.4. Archivos. 4.5. Subcontratación.

5.- Modificaciones y desviaciones al protocolo.

5.1. Modificaciones al Protocolo. 5.2. Desviaciones del Protocolo.

6.- Titulación del director del estudio. 7.- Relación del director del estudio con garantía de calidad. 8.- Sustitución del director del estudio.

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1.- INTRODUCCIÓN. Los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL), publicados por la OCDE, y recogidos en los Reales Decretos 822/1993, de 28 de mayo1 y 2043/1994, de 14 de octubre2, establecen que para la realización de un estudio llevado a cabo con dichos principios, debe de existir una persona responsable del mismo. Dicha persona recibe el nombre de director del estudio. En el presente documento, se indican recomendaciones para el ejercicio de las funciones del director del estudio, cuyo cumplimiento, aseguraría al mismo el desarrollo de sus actividades de acuerdo con los principios de las mencionadas prácticas. De acuerdo con los principios de las buenas prácticas de laboratorio, se define como director del estudio a la persona responsable de la realización global del estudio no clínico sobre seguridad sanitaria o medioambiental. Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que, antes del inicio de cada estudio, el director del laboratorio nombra un director de estudio con la titulación, capacitación y experiencia apropiadas. La sustitución de un director de estudio deberá hacerse según procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada (Anexo. Sección II.1.1.B.g). Así mismo, debe asegurar que en caso de estudios multicéntricos, si es necesario, se designe un investigador principal con la titulación, capacitación y experiencia apropiadas para supervisar la fase o fases del estudio delegadas. La sustitución de un investigador principal deberá hacerse según procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada (Anexo. Sección II.1.1.B.h). Debe asegurar que el director del estudio aprueba por escrito el protocolo (Anexo. Sección II.1.1.B.i). Debe, asegurar que el director del estudio ha puesto el protocolo aprobado a disposición del personal de garantía de calidad (Anexo. Sección II.1.1.B.j). En la sección II.1.2 del anexo, se enumeran las siguientes responsabilidades del director del estudio:

1 Modificado por Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, sustituyendo su Anexo. 2 Adaptado el progreso técnico por la Orden de 14 de abril de 2000

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A) El director del estudio es quien centraliza el control del estudio y a él corresponde la responsabilidad global de la realización del estudio y de su informe final.

B)Las responsabilidades del director del estudio incluyen las siguientes funciones, sin limitarse necesariamente a ellas:

• aprobar el protocolo del estudio y toda modificación que se haga al mismo, firmándola y fechándola.

• asegurar que el personal de garantía de calidad disponga a tiempo de una copia del protocolo y de toda modificación producida, manteniendo durante la realización del estudio una comunicación efectiva con el personal de garantía de calidad en función de las necesidades.

• asegurar que el protocolo, modificaciones y procedimientos normalizados de trabajo están disponibles para el personal del estudio.

• asegurar, en un estudio multicéntrico, que el protocolo y el informe final identifican y definen el papel de cada investigador principal, laboratorio y centro de ensayo participante en la realización del estudio.

• asegurar que se siguen los procedimientos especificados en el protocolo; evaluar y documentar las repercusiones de las desviaciones del protocolo sobre la calidad e integridad del estudio; tomando, en caso necesario, las acciones correctoras necesarias, y admitir las desviaciones que se produzcan durante la realización del estudio respecto a los procedimientos normalizados de trabajo.

• asegurar que todos los datos primarios generados se documentan y registran íntegramente.

• asegurar que se han validado los sistemas informatizados utilizados en el estudio.

• firmar y fechar el informe final, aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos y señalar en qué medida el estudio cumple los principios de buenas practicas de laboratorio.

• asegurar que tras la finalización del estudio, (incluso en caso de interrupción) son archivados: el protocolo, el informe final, los datos primarios y el material de soporte.

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Otros requerimientos relacionados con el director del estudio y que están mencionados en el anexo, son:

• Dentro de las responsabilidades del personal de garantía de calidad está la de informar rápidamente por escrito de los resultados de cada inspección a la dirección del laboratorio y al director del estudio, así como, cuando proceda, al investigador o investigadores principales y sus respectivas direcciones del centro (Anexo. Sección II.2.1.e).

• Las desviaciones de los procedimientos normalizados de trabajo relacionadas con el estudio deberán documentarse y ser admitidas por el director del estudio y, en su caso, el investigador principal. (Sección II.7.3).

• Cada estudio debe contar con un protocolo escrito previo a su iniciación. EI protocolo deberá ser aprobado y fechado por el director del estudio…. El protocolo deberá ser también aprobado por la dirección del laboratorio y el promotor (Sección II.8.1.A).

• Las modificaciones al protocolo deberán justificarse y ser aprobadas y fechadas por el director del estudio, y mantenerse en todo momento junto al protocolo (Sección II.8.1.B.a).

• Las desviaciones del protocolo deberán ser descritas, justificadas, reconocidas y fechadas en su momento por el director del estudio y/o el investigador principal y mantenerse en todo momento junto a los datos primarios del estudio (Sección II.8.1.B.b).

• El protocolo deberá contener, nombre y dirección del director del estudio (Sección II.8.2.B.c).

• EI informe final deberá ser firmado y fechado por el director del estudio a objeto de indicar su aceptación de la responsabilidad de la validez de los datos. Deberá mencionarse la medida en que el estudio cumple los principios de buenas prácticas de laboratorio (Sección II.9.1.C).

• Toda corrección o adición a un informe final deberá hacerse en forma de modificación. Las modificaciones deberán especificar claramente la razón de las correcciones o adiciones y deberán ser firmadas y fechadas por el director del estudio. (Sección II.9.1.D).

• El informe final deberá contener, nombre y dirección del director del estudio (Sección II.9.2.B.c).

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2.- LA FUNCION DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO. El director de estudio es quien centraliza el control del estudio y le corresponde la responsabilidad global de su realización e informe final, obligaciones que no puede delegar. En los estudios multicéntricos la responsabilidad del director del estudio incluye la función de asegurar que el protocolo y el informe final identifican y definen el papel de cada investigador principal, laboratorio y centro de ensayo participante en la realización del estudio. El director del estudio debe asegurarse que los aspectos científico, administrativo y legales del estudio están controlados y cumple esta función coordinando la participación de dirección del laboratorio, personal científico y técnico y garantía de calidad. En estudios multicéntricos en los que participen más de un centro de ensayo, y el director del estudio no pueda realizar una supervisión directamente, ésta puede llevarse a cabo por el investigador principal. Desde un punto de vista científico, las responsabilidades del director del estudio incluyen la aprobación del protocolo del estudio y toda modificación que se haga del mismo, firmándola y fechándola, así como la supervisión de la recogida, análisis y presentación de datos. El director del estudio es responsable de elaborar y/o revisar las conclusiones del estudio, y debe evaluarlas. El director del estudio debe coordinar a los investigadores principales y a todo el personal implicado, manteniéndose informado de los datos y resultados obtenidos durante el estudio y recibiendo y evaluando sus respectivos informes individuales para incluirlos en el informe final del estudio. El director del estudio debe requerir y coordinar los recursos proporcionados por la dirección del laboratorio, tales como personal, equipo e instalaciones, para asegurar que son adecuados y están disponibles como se proyectó para la correcta realización del estudio. El director del estudio es responsable de asegurar que el estudio se lleva a cabo de acuerdo con los principios de BPL, debiendo firmar y fechar el informe final,

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aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos y señalar en que medida el estudio cumple los principios de BPL. 3.- RESPONSABILIDADES DE LA DIRECCIÓN DEL LABORATORIO RESPECTO AL DIRECTOR DEL ESTUDIO. La dirección del laboratorio es responsable de asegurar que el laboratorio trabaja de acuerdo con los principios de las BPL. Esta responsabilidad incluye la disponibilidad de suficiente personal cualificado, locales apropiados, equipos y materiales para poder realizar el estudio adecuadamente. 3.1. Nombramiento. La dirección del laboratorio deberá asegurar que antes del inicio de cada estudio, se nombra un director de estudio con la titulación, capacitación y experiencia apropiadas. La sustitución de un director de estudio debe hacerse según procedimientos establecidos y documentarse de forma adecuada. En el caso de estudios multicéntricos, la dirección del laboratorio deberá asegurarse que se designa un investigador principal con la titulación, capacitación y experiencia apropiadas para supervisar la fase o fases del estudio delegadas. La sustitución de un investigador principal deberá hacerse según procedimientos establecidos, y documentarse de forma adecuada. Se considera conveniente la existencia de un documento que defina los criterios adoptados para seleccionar y nombrar a los mismos. Cuando la dirección nombre un director de estudio, debería valorar las cargas de trabajo habituales o previstas de esa persona. Para evaluar éstas se puede utilizar la lista de estudios programados. 3.2. Formación. La dirección del laboratorio debe asegurar que existe documentación de la formación de los directores de estudios en todos los aspectos de su trabajo.

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Un programa de formación debería asegurar que los directores de estudios tienen un profundo y completo conocimiento de los principios de BPL y un adecuado conocimiento de los procedimientos de laboratorio. Este puede incluir conocimiento de otras guías y regulaciones pertinentes, ejemplo monografías de la OCDE, reglamentación sobre animales de laboratorio, etc. La formación puede obtenerse mediante experiencia laboral bajo la supervisión de personal competente. Períodos de observación o experiencia laboral en cada disciplina implicada en un estudio pueden proporcionar una comprensión básica útil de aspectos prácticos y principios científicos relevantes. Asistencia a seminarios y cursos internos y/o externos, ser miembro de asociaciones profesionales y acceder a bibliografía adecuada pueden permitir a los directores de estudio mantener un conocimiento actualizado de los campos científicos en desarrollo. El desarrollo profesional debería ser continuo y estar sujeto a revisión periódica. Toda formación deberá estar documentada. 4.- RESPONSABILIDADES EN LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO. Es responsabilidad de la dirección del laboratorio asegurar que se ha elaborado el Protocolo antes del comienzo del estudio y que el director de estudio lo aprueba. El director del estudio debe asegurar que el protocolo contiene toda la información necesaria y cumple los requerimientos de los principios de las buenas prácticas de laboratorio. 4.1. Inicio del estudio. Antes del inicio del estudio, el director del estudio tiene que aprobar mediante fecha y firma el protocolo del mismo. Este documento deberá definir claramente los objetivos y contener la descripción completa del estudio y como se va a llevar a cabo.

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Para un estudio multicéntrico el protocolo deberá identificar y definir el papel de/los investigador/es principal/es y centros de ensayo involucrados en la realización del estudio. Antes de la fecha de inicio del estudio, el director del mismo deberá poner a disposición del personal de garantía de calidad el protocolo, para que verifique que contiene toda la información requerida para el cumplimiento de los principios BPL. El director del estudio deberá asegurarse que la dirección del laboratorio:

• Ha destinado recursos materiales y humanos adecuados para su realización. • Ha establecido procedimientos para asegurar que el personal involucrado en

el desarrollo del estudio está debidamente entrenado para realizar las tareas encomendadas.

• Ha establecido sistemas documentados que muestren que el equipo o equipos que serán usados durante el desarrollo del estudio, han sido debidamente calibrados y contarán con el mantenimiento oportuno.

• Ha establecido procedimientos que aseguren que los sistemas informatizados son los adecuados para el propósito previsto y están validados, se utilizan y mantienen de conformidad con los principios de BPL.

El director del estudio también asegurará que:

• Antes de la fecha de comienzo experimental del estudio, el protocolo está disponible a todo el personal y se entrega copia a la garantía de calidad.

• Existen PNT y/o documentación de métodos adecuados para la realización del estudio.

• Han sido tomadas las medidas adecuadas para asegurar el correcto suministro de los sistemas experimentales y materiales a fin de cumplir las especificaciones del protocolo.

Es recomendable que antes de comenzar un estudio, el director del mismo tenga una reunión con los responsables técnicos y el personal que participa en el estudio. Dicha reunión tiene como fin el asegurar que todos son conscientes de los objetivos del estudio y de los plazos en que los trabajos necesitan ser realizados.

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4.2. Desarrollo del estudio. El director del estudio tiene la responsabilidad de la dirección global del estudio y debería asegurar que se siguen los procedimientos establecidos en el protocolo y que éste y sus modificaciones así como los procedimientos normalizados de trabajo están disponibles para el personal que participa en el estudio y que se documentan completamente todos los datos generados durante el mismo. El director del estudio podrá delegar responsabilidades técnicas específicas en personal competente y dicha delegación ha de estar aprobada y documentada. La implicación del director del estudio, durante el desarrollo del mismo, deberá incluir la revisión de los procedimientos aplicados y de los datos, incluyendo los generados por ordenador para asegurar que se siguen los procedimientos especificados en el protocolo. Todas las decisiones que puedan afectar a la integridad del estudio, deben ser aprobadas en último término por el director del estudio. Éste se mantendrá al corriente del avance del mismo mediante el mantenimiento de una comunicación eficaz con todo el personal científico, técnico y administrativo involucrado en el estudio y en estudios multicéntricos con el /los investigador/es principal/es. El director del estudio deberá asegurar que todos los datos generados han sido obtenidos de acuerdo con los principios de buenas prácticas de laboratorio y que los sistemas informáticos son apropiados y están validados para los objetivos propuestos. En los estudios multicéntricos debe existir una clara comunicación y relación entre el director del estudio y los investigadores principales. 4.3. Informe final. El informe final de un estudio debe ser un documento de carácter científico, que incluya, sin limitarse a ella, toda la información referente a identificación del estudio, de los productos de ensayo y de referencia, información referente al promotor y

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laboratorio, centro de ensayo, director del estudio, investigador principal, científicos participantes, fechas de inicio y finalización, declaración de garantía de calidad, descripción de los materiales y métodos de ensayo, referencia a las guías empleadas, así como los resultados y lugar donde se archivarán el protocolo, las muestras de productos de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos primarios y el informe final. El director del estudio es responsable de la incorporación de toda la información relevante que asegure que el informe final refleja completa y fielmente los datos primarios generados durante el estudio. El director del estudio se asegurará que el informe final contiene la declaración de garantía de calidad y que cualquier desviación relevante al protocolo, está incluida en dicho informe. Para ello, garantía de calidad debe disponer de una copia del informe final y de todos los datos primarios para realizar la auditoría de dicho informe, emitiendo y firmando la declaración tal y como se determina en los principios de buenas practicas de laboratorio. Una vez que el informe haya sido auditado por garantía de calidad y el director del estudio tiene la seguridad de que es una reproducción completa, verdadera y precisa del estudio, deberá firmar y fechar el informe final indicando en que medida el estudio se ha llevado a cabo de conformidad con los principios de BPL e indicar su aceptación de la responsabilidad de la validez de los datos. Los informes de los investigadores principales o de los científicos participantes en el estudio deberán ir firmados y fechados por ellos mismos. Cualquier corrección o adición al informe final debe hacerse en forma de modificación. Estas modificaciones deberán especificar claramente la razón de las correcciones y adiciones y serán fechadas y firmadas por el director del estudio. El cambio de formato del informe final para cumplir con los requisitos de presentación de un registro nacional o de una autoridad reguladora no constituirá una corrección, adicción o modificación al informe final. Todas las modificaciones deben ser sometidas a auditoría por garantía de calidad de la misma manera que el informe final, y deberán ser archivadas junto al mismo.

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4.4. Archivos. El informe final deberá indicar el lugar donde se van a almacenar las muestras de productos de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos primarios, el protocolo del estudio, el propio informe final. Una vez finalizado el estudio, el director del mismo es responsable de asegurar que el protocolo, el informe final, los datos primarios y el material de soporte se archivará según el PNT establecido pasando la responsabilidad sobre los mismos a la dirección del laboratorio. 4.5. Subcontratación. El director del estudio y el personal de garantía de calidad deben conocer el grado de conformidad con BPL de todo laboratorio externo al que se subcontraten partes de un estudio. El director del estudio debe indicar en el informe final si un laboratorio subcontratado no cumple BPL. 5.- MODIFICACIONES Y DESVIACIONES AL PROTOCOLO. 5.1. Modificaciones al Protocolo. Se deberá redactar una modificación al protocolo para documentar cualquier cambio planeado en el diseño del estudio antes de que suceda una vez iniciado el estudio. Dicho cambio puede ser resultado de acontecimientos inesperados durante el estudio que requieran acciones significativas. Las modificaciones deberán indicar la razón del cambio, y secuencialmente deberán ser numeradas, fechadas, firmadas y distribuidas por el director del estudio a todos los receptores del protocolo adjuntándose a éste. 5.2. Desviaciones del Protocolo.

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Se produce una desviación cuando se realiza alguna actividad relacionada con el estudio sin ajustarse totalmente a las previsiones establecidas en el protocolo o PNT que sean de aplicación, o cuando sucede un hecho inesperado no previsto en el protocolo después de la fecha de iniciación del estudio. Las desviaciones al protocolo deberán ser descritas, justificadas, reconocidas y fechadas en su momento por el director del estudio y/o el investigador principal y mantenerse en todo momento junto a los datos primarios del estudio. Tales anotaciones pueden ser recogidas por otro personal implicado en el estudio, pero deben ser descritas, justificadas y fechadas con la mayor brevedad por el director de estudio y/o investigador/es principal/es y guardadas con los datos primarios del estudio. El director del estudio deberá considerar si consulta, o no, con otros científicos para determinar el impacto sobre el estudio de toda esta información, y deberá comentar las desviaciones relevantes en el informe final. Las desviaciones que supongan variaciones que permanezcan durante el desarrollo futuro del estudio, después de la fecha de la desviación podrán ser consideradas como modificaciones. Así por ejemplo, variaciones de personal, aparatos o equipos incorporados en un momento del estudio, pueden entrar en esta categoría. La descripción de estas desviaciones y, en su caso, las acciones realizadas en su momento, deben incluirse como antecedentes de la modificación al protocolo. 6.- TITULACION DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO. La titulación necesaria para ser director del estudio dependerá de la naturaleza de cada estudio particular. El establecimiento de criterios es responsabilidad de la dirección del laboratorio. Además, la dirección del laboratorio tiene la responsabilidad de seleccionar, controlar y apoyar al director del estudio para asegurar que todos los estudios se llevan a cabo de conformidad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio. 7.- RELACIONES CON GARANTÍA DE CALIDAD.

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Garantía de calidad es responsable de realizar, de forma independiente, las inspecciones y auditorias de las instalaciones, de los procedimientos y de los estudios. El objetivo principal del personal de garantía de calidad y del director del estudio es asegurar que los estudios son realizados y documentados siguiendo los principios de BPL. Es responsabilidad del personal de garantía de calidad verificar que el protocolo de estudio contiene la información requerida para el cumplimiento de los principios de BPL para ello es necesaria la existencia de comunicación entre el director del estudio y garantía de calidad en todas las fases del desarrollo del estudio. Esta comunicación se iniciará con la revisión y aprobación del protocolo, continuará durante la realización del estudio mediante los informes de las inspecciones que lleve a cabo garantía de calidad y finalizará con la auditoria del informe final. Asimismo sería aconsejable que garantía de calidad participe en la redacción y/o revisión de los PNT. 8.- SUSTITUCIÓN DEL DIRECTOR DEL ESTUDIO. El director del estudio tiene la responsabilidad de la realización global del estudio y tiene que asegurar que los principios de BPL se cumplen completamente en cada fase del mismo, que se sigue fielmente el protocolo y que están completamente documentadas todas las observaciones. Esta responsabilidad sólo se puede cumplir si el director del estudio está presente durante el mismo. En la práctica esto no siempre es posible y pueden producirse ausencias que podrían hacer necesaria una sustitución. Mientras no se definan en los principios de BPL las circunstancias bajo las que se debería sustituir a un director del estudio, se debería indicar esta posibilidad en los PNT del laboratorio. Estos PNT deberían indicar también los procedimientos y la documentación necesarios para sustituir al director del estudio. La decisión para sustituir o delegar temporalmente es responsabilidad de la dirección del laboratorio. Todas estas decisiones deberán estar justificadas, documentadas y autorizadas por la dirección del laboratorio. Hay dos circunstancias en las que podría considerarse la sustitución del director del estudio.

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La primera circunstancia se produciría cuando un director de estudio cese como tal. En este caso el director del estudio, junto con garantía de calidad, deberá documentar el cumplimiento de BPL del estudio que ha dirigido hasta la fecha de su cese. La segunda circunstancia se produciría durante las ausencias temporales del director del estudio por vacaciones, reuniones científicas, enfermedad, accidente u otras similares. Si dicha ausencia es de corta duración podría no ser necesaria la sustitución formal del director de estudio si es posible contactar con él en el caso de que surjan problemas o emergencias; si se espera que en el periodo de ausencia coincidan las fases críticas del estudio éstas pueden trasladarse a un momento más adecuado o puede considerarse la sustitución del director del estudio, ya sea mediante nominación formal de un director de estudio suplente o por delegación temporal de responsabilidades a personal competente para esa tarea especifica del estudio. Cuando la ausencia del director de estudio fuera de larga duración, se deberá nombrar un sustituto. Cuando el director de estudio vuelva a asumir sus funciones como tal, debe asegurar, tan pronto como sea posible, que no se han producido desviaciones de los principios de BPL.


GUIA PARA LA PREPARACION DE INFORMES DE INSPECCION

DE BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO


Noviembre 2001


Guía para la preparación de informes de BPL

SUMARIO 1.- Introducción.

1.1. Antecedentes. 1.2. Referencias legales.

2.- Apartados del Informe. 2.1. Introducción. 2.2. Parte descriptiva. 2.3. Reunión final. 2.4. Valoración de la Inspección. Conclusiones. 2.5. Aprobación. 2.6. Anexos.

3.- Otra información.

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1.- INTRODUCCION. 1.1. Antecedentes. Los principios de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) publicados por la OCDE (especificados en el Anexo 2 de la Decisión del Consejo de 12 de Mayo de 1981, de dicha organización), referenciados en la Decisión del Consejo de las Comunidades Europeas 89/569/CEE y los reales decretos 822/1993 de 28 de Mayo, modificado por el Real Decreto 1369/2000 de 19 de julio y 2043/1994 de 14 de octubre, adaptado al progreso técnico por la Orden Ministerial de 14 de abril del 2000, establecen que una vez concluida una Inspección a un laboratorio o una verificación de un estudio, el o los inspectores actuantes deben redactar un informe. Este documento tiene como objetivo sugerir los apartados y los contenidos que pueden ser útiles para la preparación de dichos informes, de forma que éstos contengan información eficaz tanto para las empresas inspeccionadas como para la autoridad de control. 1.2. Referencias legales. De acuerdo con la Decisión del Consejo 89/569/CEE, y la Directiva de la Comisión 90/18/CEE, el Real Decreto 2043/1994, adaptado al progreso técnico por la Orden Ministerial de 14 de abril del 2000, indica: En la Parte A del Anexo, punto 2, Elementos de los procedimientos de control de cumplimiento de las BPL, apartado E). Seguimiento de las inspecciones de Laboratorios y verificaciones de estudios de los elementos de los procedimientos de control de cumplimiento de las BPL:

- Una vez concluida la inspección de un laboratorio o la verificación de estudio el inspector redactará un informe con sus conclusiones.

En la Parte B del Anexo, apartado 6. Conclusión de las inspecciones o las verificaciones de estudio.

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Tras completar una inspección de un laboratorio o verificación de un estudio, el inspector deberá estar dispuesto a discutir sus conclusiones ante los representantes del laboratorio y deberá elaborar un informe escrito, denominado “Informe de Inspección”. Cuando la verificación de un estudio se haya realizado a petición de una autoridad reguladora, se elaborará un informe completo con las conclusiones que se enviará a dicha autoridad a través del órgano nacional de control de las buenas prácticas de laboratorio correspondiente. 2.- APARTADOS DEL INFORME. Hay muchas formas aceptables para organizar un informe de inspección, pero la clave es asegurar que contiene toda la información necesaria y cumple con los requisitos de la normativa vigente. Generalmente los apartados del informe incluyen una introducción, una parte descriptiva, un resumen de la reunión final, una evaluación de cumplimiento, una aprobación y un/os anexo/s. Toda esta información presentada en los apartados del informe, tendría que dar una visión completa del cumplimiento del laboratorio de los principios de BPL y la calidad de cada estudio que ha sido verificado. Los apartados deberían tener la siguiente información: 2.1. Introducción. El apartado de introducción tendría que incluir los siguientes elementos:

• El objetivo y la descripción general de la inspección, incluyendo la autoridad legal de los inspectores y los estándares de calidad que han sido utilizados como base de la inspección.

• La identificación de los inspectores y las fechas de la inspección. • La descripción del tipo de inspección: laboratorio, verificación de estudio, etc. • La identificación del laboratorio inspeccionado, incluyendo identidad

corporativa, dirección postal y electrónica, números de teléfono y fax y personas de contacto

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• Una descripción del laboratorio identificando los tipos de producto a ensayar (medicamentos, cosméticos, etc.) y las áreas en las que se trabaja (toxicología, farmacocinética, etc.) incluyendo información de las instalaciones y del personal.

• Si procede, la fecha de la anterior inspección de BPL, el estatus de cumplimiento y cualquier cambio relevante hecho en la empresa desde dicha inspección.

2.2. Parte descriptiva. Este apartado del informe tendría que contener una descripción completa y objetiva de las observaciones y las actividades realizadas durante el desarrollo de la inspección. Generalmente la información registrada en esta sección, debería ser reflejada en función de los apartados de los principios de BPL, relacionados a continuación:

• Organización y personal. • Programa de garantía de calidad. • Instalaciones. • Cuidado, alojamiento y confinamiento de los elementos utilizados en los

sistemas experimentales biológicos. • Aparatos, materiales, reactivos y especímenes. • Sistemas experimentales. • Productos de ensayo y referencia. • Procedimientos normalizados de trabajo. • Realización del estudio e informe final. • Archivo y conservación de registros. • Verificación de estudios, si procede.

Cuando un estudio ha sido seleccionado para la verificación, el informe de inspección tendría que describir el procedimiento de como se ha llevado a cabo la misma, incluyendo la descripción de la parte de los datos o del estudio que ha sido examinado. Cualquier hallazgo realizado durante la verificación tendría que estar descrito en la parte descriptiva del informe y documentado en los anexos.

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Las desviaciones de los principios de BPL deberán estar apoyadas por documentación que las avale. Toda esta documentación deberá estar referenciada y discutida en la parte descriptiva y relacionada como anexo al informe. 2.3. Reunión final. Al final de una inspección/verificación de estudio, se realizará una reunión final entre el equipo de inspección y los responsables de la dirección del laboratorio, en la que deberán ser discutidas las desviaciones de los principios de BPL halladas durante la inspección. La reunión final tendría que ser reflejada en esta sección del informe. El informe tendría que mencionar la fecha y la duración de la reunión final, el nombre de los participantes (equipo de inspección, responsables del laboratorio y otros), con sus respectivos cargos. Se tendría que indicar también que se han comentado las desviaciones BPL encontradas durante la inspección. Igualmente deberían reflejarse los comentarios de los representantes del laboratorio al equipo de inspección. 2.4. Valoración de la Inspección. Conclusiones. En este apartado se deberá indicar la valoración, a juicio de la inspección, del cumplimiento de las BPL por el laboratorio. Es probable que la inspección de un laboratorio revele una serie de ligeras desviaciones con respecto a los principios BPL, pero, por lo general, esas desviaciones no serán suficientemente importantes para afectar a la validez de los estudios procedentes del laboratorio. En tales casos, es razonable que el inspector indique en el informe que el laboratorio desarrolla sus actividades de acuerdo con los principios BPL. Ahora bien, el inspector deberá comunicar detalladamente al laboratorio las insuficiencias o defectos detectados y pedir a la dirección del mismo garantías de que se adoptarán medidas para corregirlos. Si, en el curso de una verificación de estudios o una inspección de laboratorio, se detecta una desviación grave con respecto a los principios BPL, que, en opinión del inspector, posiblemente haya afectado a la validez de ese estudio o de los estudios realizados en la instalación, el inspector deberá dar cuenta al órgano encargado del

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programa de cumplimiento de las BPL. Las acciones adoptadas por dicha autoridad y/o por la autoridad reguladora, según proceda, dependerán de la naturaleza y la gravedad de los incumplimientos y de las disposiciones legales y/o administrativas del Programa de cumplimiento de las BPL. Cuando se haya realizado una verificación de estudio a petición de una autoridad reguladora, se elaborará un informe completo con las conclusiones que se enviará a dicha autoridad a través del órgano nacional de control de las BPL correspondiente. 2.5. Aprobación. Los informes de inspección deberán ser firmados y fechados por el inspector o inspectores participantes en la inspección. El organismo encargado del control de BPL enviará a la dirección una copia del informe. 2.6. Anexos. Sí durante la inspección el equipo inspector retiró documentación del laboratorio, hecho que quedó plasmado en el acta, dicha documentación deberá incluirse como anexo o anexos a este informe y archivarse unido al mismo. 3.- OTRA INFORMACIÓN. Además de la información indicada anteriormente, los informes pueden contener otros resúmenes e información apropiada. Por ejemplo el informe de inspección puede indicar la corrección de las deficiencias observadas en inspecciones anteriores o cualquier corrección que se haya realizado durante la inspección. Se puede incluir una primera página que contenga información que identifique brevemente la inspección. También podría utilizarse una tabla de contenidos, especialmente cuando la inspección es de un laboratorio grande y complejo, para clasificar, ordenar e identificar la información en el informe.


BUENAS PRACTICAS DE LABORATORIO EN EL ANÁLISIS

DE NIVELES DE FÁRMACOS Y SUS METABOLITOS EN ESPECÍMENES

BIOLÓGICOS

DOCUMENTO Nº 5

1ª Versión

Noviembre 2001


BPL en el análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en especímenes biológicos

SUMARIO 1.- Introducción. 2.- Aspectos referidos al estudio.

2.1. Protocolo. 2.2. Obtención, envío, recepción y almacenamiento de los especímenes. 2.3. Aparatos. 2.4. Método de análisis y su validación. 2.5. Proceso de Análisis: Controles de calidad y repetición de muestras. 2.6. Registro y archivo de datos primarios. 2.7 Informe final.

3.- Bibliografía. Glosario de términos.

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1.- INTRODUCCIÓN. En diversos tipos de estudios se utiliza el análisis de niveles de sustancias activas en especímenes biológicos para su cuantificación. En estos estudios se encuentran, entre otros, los siguientes:

• Toxicocinética. • Farmacocinética en estudios preclínicos. • Farmacocinética en estudios clínicos. • Estudios de bioequivalencia. • Niveles de residuos.

La Agencia Europea del Medicamento en su guía Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. London, 26 July 2001, establece que la parte bioanalítica de estudios clínicos de bioequivalencia debe de ser realizada de acuerdo con los principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL). Este documento tiene por objeto dar una serie de recomendaciones a aquellos laboratorios que soliciten la certificación de cumplimiento de buenas prácticas de laboratorio para estudios de análisis de niveles de fármacos y sus metabolitos en especímenes biológicos. En esta guía sólo se hará un desarrollo expreso de aquellos apartados de las buenas prácticas de laboratorio que requieran un tratamiento específico para dichos tipos de estudios, mientras que el resto de los apartados de las buenas prácticas de laboratorio tales como: organización, personal, garantía de calidad, instalaciones, reactivos, sustancias de ensayo y de referencia, procedimientos normalizados de trabajo (PNT), etc., deberán cumplir las exigencias indicadas en los principios BPL. 2.- ASPECTOS REFERIDOS AL ESTUDIO. 2.1. Protocolo. Como en todo estudio a realizar bajo normas BPL, es necesario que exista un protocolo, que debe seguir los criterios establecidos en los principios de BPL en

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aquellos aspectos que le sean de aplicación en función del tipo de estudio que se realice. Debido a que los estudios de farmacocinética y bioequivalencia son normalmente estudios repetitivos, el protocolo podría realizarse mediante un documento estándar, que se completará en cada estudio con los datos específicos del mismo y la referencia de los procedimientos normalizados de trabajo aplicables en cada caso. 2.2. Obtención, envío, recepción y almacenamiento de los especímenes. Deberan existir procedimientos normalizados de trabajo y registros adecuados para las actividades especificadas en el enunciado de este apartado. Como mínimo se deberá disponer de PNT para las siguientes actividades:

• Obtención de especímenes. • Sistema de identificación del espécimen, que deberá incluir: código del

estudio, identificación del individuo o animal del cual procede el espécimen, tipo de espécimen y si procede tratamiento, tiempo cinético y día de su obtención.

• Instrucciones de envío en el caso de especímenes de procedencia externa. • Condiciones de recepción de los especímenes. • Condiciones de almacenamiento y custodia de las muestras.

2.3. Aparatos. Los aparatos utilizados en estos estudios deberán ser controlados siguiendo los criterios establecidos en las buenas prácticas de laboratorio, es decir, el laboratorio tendrá que disponer de los correspondientes PNT y registros de uso, mantenimiento y calibración, así como realizar dichas operaciones de acuerdo con estos procedimientos. Entre estos equipos se tendrán que incluir los frigoríficos y congeladores utilizados para la conservación de los especímenes.

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2.4. Método de análisis y su validación. El método de análisis podría presentarse de forma detallada en el protocolo del estudio, o bien de forma resumida, en cuyo caso deberá completarse con la referencia a los correspondientes PNT del laboratorio o documentos a utilizar. El método de análisis utilizado en estos estudios deberá de estar validado en las condiciones de trabajo del laboratorio donde se lleva a cabo el análisis del espécimen, así como para cada sustancia y matriz biológica. El informe de validación deberá incluir como mínimo los siguientes parámetros:

• Especificidad/selectividad. • Precisión. • Exactitud. • Linealidad. • Limite de cuantificación. • Estabilidad de las soluciones patrón y de la sustancia a analizar en la matriz

biológica bajo las condiciones de análisis y durante todo el periodo de almacenamiento, incluidos los procesos de congelación y descongelación que pueda sufrir el espécimen.

Cada laboratorio deberá establecer mediante PNT, la metodología y criterios de aceptación de los parámetros de validación.

Existe la posibilidad de realizar una validación en paralelo al análisis de los especímenes de un determinado estudio; en todo caso el laboratorio deberá de haber validado el método de análisis previamente a la realización del informe final del estudio en que se haya utilizado dicho método. 2.5. Proceso de análisis: controles de calidad y repetición de muestras. Deberán existir como mínimo PNT para:

• Preparación de muestras. • Preparación de controles de calidad y su uso en la aceptación o rechazo de

las series analíticas, incluyendo el número de controles a utilizar y su posición en dichas series.

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• Descripción del procesado de las series analíticas. • Causas y criterios de repetición de las muestras.

2.6. Registro y archivo de datos primarios. En el caso de los cromatogramas, el laboratorio deberá disponer de un PNT que defina el sistema, que cumpliendo BPL, asegure el registro y archivo de estos datos primarios. 2.7. Informe final. El informe final tendrá que contener los puntos establecidos en las normas BPL. En todo caso sería posible no incluir el apartado de conclusiones si el estudio se limitara a la presentación de los resultados sin incluir la interpretación farmacocinética de los mismos. 3.- BIBLIOGRAFÍA. - Comisión de las Comunidades Europeas. Validación de métodos analíticos (Doc III/5626/94). - ICH: International Conference on Harmonisation process Validation of Analitical Procedures 1994. - ICH: CPMP/ICH/281/95. - ICH: CPMP/ICH/381/95. - EN-ISO 8402, 1995. Vocabulario Gestión de Calidad y Aseguramiento de la Calidad. - FDA: Bioanalytical Method Validation. Guidance for Industry. U.S. Departament of Health an Human Services. Food an Drug Administration. May 2001. - EMA: Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. The European Agency for Evaluation of Meditinal Products. Evaluation of Medicines for Human Use. London, 26 July 2001.

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GLOSARIO DE TÉRMINOS

Especificidad/Selectividad: Capacidad de un método bioanalítico de medir y diferenciar las sustancias en presencia de componentes que pueda esperarse que estén presentes. Ello puede incluir metabolitos, impurezas o componentes de la matriz. Exactitud: Grado de concordancia entre el resultado de una medición (valor medio) y el valor de referencia aceptado (patrón de uso interno o patrón internacional). Intervalo/Rango: Zona comprendida entre los niveles inferior y superior (ambos inclusive) para la cual se ha demostrado que el procedimiento es adecuado por lo que respecta a su precisión, exactitud y linealidad, empleando el método descrito. Limite de cuantificación: La menor concentración de una sustancia en una muestra que puede determinarse cuantitativamente en las condiciones experimentales descritas, con exactitud y precisión definidas. Limite de detección: La menor concentración de una sustancia que el método bioanalítico puede diferenciar de una manera fiable del ruido de fondo. Linealidad: Denominada normalmente curva patrón o curva de calibración. La linealidad de un método o procedimiento de ensayo es su capacidad para obtener (dentro de un cierto intervalo) resultados que son directamente proporcionales a la concentración en la muestra de la sustancia que se pretende analizar. Matriz biológica: Material biológico que puede muestrearse y procesarse de forma reproducible. Ejemplos: sangre, suero, plasma, orina, heces, saliva, esputos, tejidos, etc. Método o procedimiento de ensayo: Conjunto de todos los procedimientos involucrados en la obtención, tratamiento, almacenamiento y análisis de muestras (especímenes) biológicas para La determinación cuantitativa de una sustancia en una matriz biológica determinada.

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Precisión: Grado de concordancia (o de dispersión) entre resultados de medidas obtenidas de tomas múltiples a partir de la misma muestra y en las condiciones establecidas. La precisión puede ser subdividida en precisión intradía o intraensayo y precisión interdía o interensayo. Repetibilidad: Precisión de los resultados de una medición obtenidos con el mismo método y bajo las mismas condiciones (laboratorios, analistas, días, diferentes equipos de medida, etc.). Reproducibilidad: Precisión de los resultados de una medición obtenidos con el mismo método, pero bajo condiciones diferentes (laboratorios, analistas, días, equipos de medida, etc.). Sensibilidad: Capacidad del método de ensayo para registrar ligeras variaciones de la concentración. Validación: Confirmación mediante el examen y la obtención de evidencias objetivas de que se han cumplido los requisitos particulares para una utilización específica prevista. Validación de un método o procedimiento de ensayo: Confirmación mediante estudios sistemáticos de laboratorio, que las características técnicas de un método o procedimiento de ensayo, cumplen las especificaciones relativas al uso previsto.


APLICACIÓN DE LOS PRINCIPIOS DE BUENAS PRÁCTICAS DE

LABORATORIO A LOS SISTEMAS INFORMATIZADOS


Noviembre 20021


Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informatizados

SUMARIO 1.- Introducción. 2.- Ambito de aplicación. 3.- Aplicación de los principios de BPL a los sistemas informáticos.

3.1. Responsabilidades. 3.2. Instalaciones y equipos.

3.2.1. Instalaciones. 3.2.2. Equipo.

3.3. Mantenimiento y recuperación. 3.3.1. Mantenimiento. 3.3.2. Recuperación.

3.4. Datos. 3.5. Seguridad.

3.5.1. Seguridad física. 3.5.2. Seguridad lógica. 3.5.3. Copia de seguridad.

3.6. Validación de los sistemas informáticos. 3.6.1. Recepción. 3.6.2. Validación retrospectiva. 3.6.3. Control de cambios. 3.6.4. Entorno operativo.

3.7. Documentación. 3.7.1. Descripción de las aplicaciones. 3.7.2. Procedimientos normalizados de trabajo.

3.8. Archivo.

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1.- INTRODUCCIÓN. Se ha observado que la utilización de los sistemas informatizados se ha desarrollado en los laboratorios que llevan a cabo estudios no clínicos de seguridad sanitaria y medioambiental. Estos sistemas informatizados pueden permitir, directa o indirectamente, la obtención, el procesamiento, la presentación y almacenamiento de datos, y se encuentran, cada vez, más integrados, en los equipos automatizados. La validación de los sistemas informatizados de un laboratorio es un tema novedoso tanto para los suministradores como para los usuarios de los mismos. Por ello dicha validación debería abordarse priorizando en el tiempo aquellos sistemas en los cuales hay mayor riesgo de que no funcionen según lo previsto (p. ej. programas a medida, programas configurables). Este principio debería tenerse en cuenta por parte de los laboratorios y de las autoridades. 2.- AMBITO DE APLICACIÓN. Todos los sistemas informatizados utilizados para obtener, cuantificar o evaluar datos con fines de registro o autorización deberán estar diseñados, validados, utilizados y mantenidos de acuerdo con los principios de Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL). Para la planificación, la ejecución y la presentación de los resultados de los estudios se pueden utilizar diversos sistemas informatizados. Estos sistemas se pueden aplicar para adquirir, directa o indirectamente, los datos registrados por medio de los equipos automatizados, operar/controlar los equipos automatizados y finalmente, procesar, presentar y almacenar los datos. Los sistemas informatizados utilizados para tales actividades pueden ser de diversa índole y pueden incluir desde los instrumentos de análisis programables o un ordenador personal, hasta un sistema de gestión de la información del laboratorio (LIMS) de funciones múltiples. Los sistemas informatizados, asociados a la ejecución de los estudios llevados a cabo con fines de registro o autorización, deberán tener un diseño adecuado, disponer de una capacidad suficiente y ser apropiados para las tareas a las que

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están destinados, es decir deben estar validados. Se deberán redactar procedimientos normalizados de trabajo para controlar y administrar estos sistemas. La validación ofrece las suficientes garantías para poder asegurar que un sistema informatizado responde a las especificaciones previamente definidas. La validación debe efectuarse siguiendo un plan de validación establecido y realizarse antes de la puesta en servicio de un nuevo sistema. 3.- APLICACIÓN DE LOS PRINCIPIOS DE BPL A LOS SISTEMAS INFORMATIZADOS. Las consideraciones que figuran a continuación tienen como objetivo facilitar que los sistemas informatizados cumplan los principios de BPL: 3.1. Responsabilidades.

• La dirección del laboratorio tiene la responsabilidad de establecer procedimientos que aseguren que los sistemas informatizados son los adecuados para el propósito previsto y están validados, se utilizan y mantienen de conformidad con los principios de BPL.

• El director de estudio tiene la responsabilidad de asegurar que se hayan validado los sistemas informatizados utilizados en el estudio.

• El personal involucrado en la realización de estudios deberá utilizar los sistemas informatizados de acuerdo con los principios de BPL y deberá recibir la formación técnica necesaria para ello.

• El personal de garantía de calidad deberá verificar si los sistemas informatizados son conformes con los principios de BPL y deberá recibir la formación técnica necesaria para ello.

El personal de garantía de calidad deberá tener acceso de lectura a los datos almacenados en los sistemas informatizados.

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3.2. Instalaciones y equipos. Al tratarse de los sistemas informatizados, se deberán tener en cuenta algunas consideraciones en relación con el cumplimiento de los principios BPL: 3.2.1. Instalaciones. Se deberá tener en cuenta el emplazamiento de los equipos, de los elementos periféricos, de los equipos de comunicación y de los sistemas electrónicos de almacenamiento. Se deberán evitar las fuertes variaciones de temperatura y de humedad, el polvo, las interferencias electromagnéticas y la proximidad de cables de alta tensión, salvo si el equipo está especialmente diseñado para funcionar en tales condiciones. Deberá disponerse de sistemas de copia de seguridad o alimentación eléctrica de emergencia de los sistemas informatizados cuya interrupción repentina pueda provocar alteración o perdida los datos de un estudio. El laboratorio deberá disponer de instalaciones en condiciones de seguridad adecuadas para archivo y conservación de los soportes electrónicos. 3.2.2. Equipo. 3.2.2.1. Hardware y software. Un sistema informatizado está constituido por un grupo de elementos materiales (hardware) y logísticos (software), diseñado y ensamblado para llevar a cabo una función o un grupo de funciones determinadas. El hardware constituye la parte física del sistema informatizado y está formado por la unidad central del ordenador y sus periféricos. El software son los programas que controlan el funcionamiento del sistema informático.

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3.2.2.2. Comunicaciones. Las comunicaciones asociadas a los sistemas informatizados corresponden, en su sentido más amplio, a dos categorías: entre ordenadores, o bien entre los ordenadores y sus periféricos. Los enlaces de comunicación pueden constituir fuentes potenciales de errores y pueden acarrear la pérdida o la alteración de los datos. Se deberán aplicar las medidas de control adecuadas para garantizar la seguridad y la integridad de los datos. 3.3. Mantenimiento y recuperación. 3.3.1. Mantenimiento. Se deberá disponer de procedimientos establecidos por escrito que describan el mantenimiento preventivo y la reparación de averías. Estos procedimientos deberán definir claramente las funciones y las responsabilidades del personal correspondiente. Cuando estas actividades de mantenimiento conlleven una modificación del hardware y/o del software, puede ser necesario validar de nuevo el sistema. Deberá mantenerse un registro de todas las incidencias detectadas y de las medidas correctoras aplicadas. 3.3.2. Recuperación. Se debe disponer de procedimientos que describan las medidas a tomar en caso de fallo parcial o total de un sistema informatizado. Estas medidas pueden variar desde la duplicidad de ciertos equipos hasta el uso provisional de soporte papel. Los planes de emergencia deberán estar documentados y validados, garantizar la integridad permanente de los datos y no comprometer la realización del estudio. El personal que participa en los estudios deberá estar debidamente informado de estos planes de emergencia. Los procedimientos de recuperación de un sistema informatizado dependerán siempre de la criticidad del sistema, pero es indispensable conservar copias de

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seguridad del software. 3.4. Datos. Para cada sistema informatizado se deben definir los datos primarios. Estos sistemas pueden estar asociados con datos primarios de varias formas, por ejemplo soportes de almacenamiento electrónico, registros impresos de ordenadores o de equipos, y microfilms/fichas. Los datos obtenidos como entradas directas de ordenador deberán ser identificados en tiempo y fecha de su introducción por la persona responsable de la entrada. Los sistemas informatizados deberán diseñarse para poder posibilitar en todo momento la conservación de datos que permitan realizar auditorías retrospectivas que muestren todos los cambios de los datos sin ocultar los datos originales. Debe ser posible asociar todos los cambios de datos con las personas que los han realizado; por ejemplo, por medio de firmas electrónicas con hora y fecha. Las modificaciones deberán justificarse en todos los casos. Cuando los datos primarios se conserven electrónicamente, será preciso establecer las condiciones necesarias para su conservación y recuperación a largo plazo, teniendo en cuenta la vida útil de los equipos informáticos. En caso de modificación de hardware o de software, deberá existir la posibilidad de acceder y conservar los datos primarios sin correr el riesgo de comprometer su integridad. Los procedimientos de un sistema informatizado deberán también describir mecanismos alternativos de obtención de datos en caso de fallo del sistema. En este caso los datos primarios registrados manualmente, y posteriormente informatizados, deben identificarse y archivarse como tales. Cuando el sistema informatizado sea obsoleto y se precise transferir los datos primarios hacia otro sistema por vía electrónica, se utilizará un procedimiento bien documentado y cuya integridad se habrá verificado previamente. Si no se puede proceder a esta operación, los datos serán transferidos hacia otro soporte y se verificará la exactitud de la copia antes de destruir los archivos electrónicos originales.

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3.5. Seguridad. Se deberá disponer de procedimientos de seguridad documentados para proteger el hardware, el software y los datos contra cualquier alteración, modificación no autorizada o pérdida. En ese contexto, la seguridad abarca también la prevención del acceso no autorizado o las modificaciones del sistema informático y de los datos contenidos en el sistema. Deberá tenerse en cuenta los riesgos de alteración de los datos por virus u otros agentes y se deberá tomar las medidas de seguridad necesarias para garantizar la integridad de los datos en caso de fallo del sistema a corto y largo plazo. 3.5.1. Seguridad física. Se deberá disponer de medidas físicas de seguridad para restringir únicamente al personal autorizado el acceso a los equipos informáticos, a los equipos de comunicación, a los periféricos y a los soportes de datos electrónicos. 3.5.2. Seguridad lógica. Para cada sistema o aplicación informática, se deberán establecer medidas de seguridad lógica para impedir el acceso no autorizado a los sistemas, aplicaciones y datos. Es indispensable garantizar que únicamente se utilizan las versiones aprobadas y el software validado. La seguridad lógica puede incluir la necesidad de que cada persona introduzca un código único de usuario con una contraseña asociada, o identificación biométrica. Cualquier introducción de datos o de software procedentes de fuentes externas deberá estar debidamente controlada. 3.5.3. Copia de seguridad. Cuando se utilizan sistemas informatizados, deberán realizarse copias de seguridad de todos los programas y datos, para poder recuperar el sistema tras fallo susceptible de comprometer la integridad de los datos, por ejemplo deterioro del disco duro. Por consiguiente, los datos de la copia de seguridad pueden convertirse en datos primarios y deben ser tratados como tales.

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3.6. Validación de los sistemas informáticos. Los sistemas informatizados deberán ser adecuados para las tareas a las cuales están destinados. Será conveniente tener en cuenta los siguientes aspectos: 3.6.1. Recepción. Los sistemas informatizados deben estar diseñados de conformidad con los principios de BPL y su introducción en el laboratorio se deberá planificar previamente en todos los casos. Debe disponerse de documentación adecuada que permita demostrar que cada sistema se ha desarrollado bajo control y, con preferencia, de conformidad con las normas de calidad y con las normas técnicas reconocidas (por ejemplo ISO 9000.3 e ISO 9126). Además, es importante disponer de documentación que demuestre se ha verificado la conformidad del sistema antes de su puesta en servicio. Los requisitos de aceptación deben incluir pruebas según un plan de validación previamente determinado. Deben conservarse y archivarse los protocolos de ensayo, los documentos relativos a todas las pruebas realizadas y los resultados obtenidos. Debe existir un informe final del proceso de validación en el que se acepte el sistema para su uso. Los sistemas informatizados se pueden clasificar en base al riesgo de fallo del sistema. Existen varias guías (GAMP, PIC/S) que establecen distintas categorías de software clasificadas en base a este criterio. De forma orientativa se incluyen las cinco categorías establecidas por GAMP, clasificadas de menor a mayor riesgo de fallo:

• Categoría 1: sistemas operativos. • Categoría 2: programas monitores (firmware). • Categoría 3: programas estándares. • Categoría 4: programas configurables. • Categoría 5: programas a medida.

Para cada tipo de software se incluyen las actividades de validación a realizar:

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- Categoría 1: Registrar la versión. El sistema operativo se probará indirectamente mediante el funcionamiento de la aplicación. - Categoría 2:

• Sistemas no configurables: registrar la versión. Calibrar el instrumento según proceda y verificar el funcionamiento según los requisitos de usuario.

• Sistemas configurables: registrar la versión y la configuración. Calibrar el instrumento según proceda y verificar el funcionamiento según los requisitos de usuario.

• Sistemas hechos a medida: validar como categoría 5. - Categoría 3:

• Registrar la versión y configuración del entorno, y verificar el funcionamiento según los requisitos de usuario.

• Para aplicaciones críticas y complejas, considerar auditar al proveedor. - Categoría 4:

• Registrar la versión y configuración, y verificar el funcionamiento según los requisitos de usuario.

• Para aplicaciones críticas y complejas, considerar auditar al proveedor. • Programas a medida: validar como categoría 5.

- Categoría 5: Auditar el suministrador y validar todo el sistema. A menudo, los sistemas informatizados están formados por varios componentes de software que pueden pertenecer a distintas categorías. En estos casos, las actividades de validación de cada componente deben corresponder a las establecidas para la categoría a que pertenece.

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3.6.2. Validación retrospectiva. En los sistemas informatizados para los que no se haya previsto, con anterioridad, la necesidad de cumplimiento de los principios de BPL en lo relativo a validación, se deberá justificar su utilización a través de una validación retrospectiva. Una evaluación retrospectiva da comienzo por la recopilación de toda la documentación y registros históricos relacionados con el sistema informatizado, redactándose un informe. Este indicará los elementos disponibles que puedan justificar o no la validación del sistema y, en su caso, cómo se debe proceder en el futuro para que el sistema informatizado sea validado. 3.6.3. Control de cambios. El control de cambios es la aprobación formal y documentada de cualquier modificación en el sistema informatizado durante su vida operativa. El control de cambios será necesario cuando una modificación pueda afectar el estado de validación del sistema informatizado. Los procedimientos de control de cambios deberán estar aprobados antes de que el sistema sea operativo. El procedimiento deberá describir el método de evaluación para determinar las pruebas necesarias para mantener el estado de validación del sistema. El procedimiento de control de cambios deberá identificar a los responsables de valorar y aprobar los cambios necesarios. Sea cual fuere el origen del cambio, proveedor o desarrollo interno, deberá disponerse de la información apropiada dentro del proceso de control de cambios. Los procedimientos de control de cambios deberán garantizar la integridad de los datos. 3.6.4. Entorno operativo. Para tener la seguridad de que un sistema informatizado sigue siendo adecuado al uso previsto, se deberá tener en cuenta su entorno operativo para garantizar que se utiliza y funciona correctamente. Esto puede incluir la gestión del sistema, la

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formación, el mantenimiento, la asistencia técnica, la auditoría y/o la evaluación de su funcionamiento. Periódicamente debe realizarse una revisión del funcionamiento del sistema para garantizar que se cumplen los criterios establecidos. 3.7. Documentación. Los elementos que se enumeran a continuación tienen por objeto describir, a título informativo, la documentación mínima necesaria para el desarrollo, validación, funcionamiento y mantenimiento de los sistemas informatizados. 3.7.1. Descripción de las aplicaciones. Para cada aplicación, según proceda, se deberá disponer de una documentación completa relativa a:

• La denominación del software de aplicación o el código de identificación, así como una descripción clara y detallada de la finalidad de la aplicación.

• El hardware, con los números de serie, sobre el cual opera el programa. • El sistema operativo y demás programas utilizados en relación con la

aplicación, identificando el número de versión. • Los lenguajes de programación de la aplicación y/o las herramientas de

bases de datos que se utilizan. • Las principales funciones llevadas a cabo por la aplicación. • Una descripción general de los tipos y flujos de datos de las bases de datos

asociadas a la aplicación. • Las estructuras de los archivos, los mensajes de error y alarma y los

algoritmos asociados a la aplicación. • La configuración y las interfaces entre los módulos de aplicación y entre los

equipos y otros sistemas. 3.7.2. Procedimientos normalizados de trabajo.

Una gran parte de la documentación relativa a la utilización de los sistemas informatizados, se habrá de presentar en forma de procedimientos normalizados de trabajo. Entre otros, se deberán incluir:

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• Procedimientos relativos al uso de los sistemas informatizados y las responsabilidades del personal implicado.

• Procedimientos relativos a las medidas de seguridad utilizadas para prevenir y detectar accesos no autorizados y modificaciones de los programas.

• Procedimientos de control de cambios de hardware y software. • Procedimientos relativos a revisión periódica del sistema. • Procedimientos de mantenimiento de los sistemas informatizados. • Procedimientos de validación de los sistemas informatizados. • Procedimientos de copia de seguridad, recuperación de datos y planes de

emergencia. • Procedimientos de archivo y recuperación de documentos, programas y

datos informáticos. • Procedimientos de monitorización y auditoría de sistemas informatizados.

3.8. Archivo. Los principios de BPL sobre archivo de datos son de aplicación a todos los datos, incluidos los electrónicos, por lo que deben aplicarse los mismos controles de acceso, indexado y recuperación.

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GLOSARIO DE TÉRMINOS Código o programa fuente: Programa informático original expresado en un lenguaje legible por el hombre (lenguaje de programación) que debe traducirse a un lenguaje comprensible por el ordenador (lenguaje máquina) antes de ejecutarse. Control de cambios: Evaluación continua y documentada del funcionamiento y modificaciones de un sistema informatizado para determinar si es necesario revalidar el sistema tras un cambio. Copia de seguridad: Mecanismo para recuperar los archivos de datos o programas, para restaurar el sistema, o para utilizar equipos informáticos alternativos tras un fallo parcial o completo del sistema informatizado. Criterios de aceptación: Criterios documentados que deben cumplirse para superar una fase de pruebas o los requisitos de entrega de un sistema informatizado. Test de aceptación: Prueba formal de un sistema informatizado en el entorno operativo previsto para verificar si se cumplen los criterios de aceptación del laboratorio y si el sistema es apto para su utilización. Hardware: Conjunto de elementos físicos de un sistema informatizado que incluye la unidad central del ordenador y sus periféricos. Periférico: Cualquier equipo conectado o componente remoto o auxiliar, como por ejemplo impresoras, módems, terminales, etc… Seguridad: Protección del hardware y de los programas contra el acceso, la utilización, modificación, destrucción o divulgación accidentales o intencionadas. La seguridad también incluye el personal, los datos, las comunicaciones y la protección física y lógica de los sistemas informatizados. Sistema informatizado: Conjunto de elementos físicos (hardware) y programas asociados (software) diseñados y ensamblados para realizar una función o un grupo de funciones determinadas.

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Software (aplicación): Programa informático adquirido o desarrollado, adaptado o personalizado a los requerimientos del laboratorio, para llevar a cabo procesos de control, obtención, procesamiento, presentación y archivo de datos. Software (sistema operativo): Programa o conjunto de programas, rutinas y subrutinas que controlan el funcionamiento del ordenador. El sistema operativo puede realizar tareas de asignación de recursos, planificación, control de entradas/salidas y gestión de datos. Validación de un sistema informatizado: Demostración que un sistema informatizado es apropiado para el uso previsto.


PRINCIPIOS BPL EN LOS ESTUDIOS MULTICENTRICOS

DOCUMENTO Nº 7

Octubre 2003

AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

Principios BPL en los estudios multicéntricos

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SUMARIO 1.- Introducción. 2.- Dirección y control de Estudios Multicéntricos.

2.1.- Comunicación. 2.2.- Dirección del estudio. 2.3.- Funciones y responsabilidades.

2.3.1.- Promotor. 2.3.2.- Dirección del laboratorio. 2.3.3.- Dirección del centro de ensayo. 2.3.4.- Director de estudio. 2.3.5.- Investigador principal. 2.3.6.- Personal del estudio.

3.- Garantía de calidad.

3.1.- Responsabilidades de garantía de calidad líder. 3.2.- Responsabilidades de garantía de calidad de los centros de ensayo.

4.- Lista de estudios programados. 5.- Protocolo. 6.- Desarrollo del estudio.

6.1.- Instalaciones. 6.2.- Equipos. 6.3.- Control y responsabilidades de los materiales de estudio.

7.- Informe de los resultados del estudio. 8.- Procedimientos normalizados de trabajo. 9.- Archivo y conservación de registros y materiales.


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1.- INTRODUCCIÓN. Cada vez es más frecuente que los estudios no clínicos se realicen en más de un centro, que pueden estar radicados en diferentes comunidades autónomas o países. Los principios BPL revisados y publicados en 1997 se refieren al papel del investigador principal en la dirección de los estudios multicéntricos. Un estudio puede ser multicéntrico por diferentes causas. Un centro que desarrolla un estudio puede no tener la suficiente capacidad o experiencia necesaria para una actividad, que puede ser realizada en otro centro. El promotor puede decidir que una o más fases de un estudio sean realizadas en diferentes centros. El objetivo de este documento es ofrecer una guía para la planificación, desarrollo, monitorización, registro, realización de informes y archivo de estudios no clínicos multicéntricos realizados bajo BPL y destinados a incluirse en el expediente de registro de medicamentos. El hecho de que distintas actividades del estudio se realicen en diferentes centros conlleva que la planificación, comunicación y control tengan una gran importancia. A pesar de que un estudio multicéntrico se desarrolle en más de un centro, incluyendo el laboratorio y todos los centros de ensayo, es un estudio único que debe desarrollarse bajo los principios BPL. Esto significa que deberá haber un único protocolo, un único director de estudio y un único informe final. Es esencial que en la planificación del estudio se contemple que la dirección y el personal de los centros de ensayo sean conscientes de que el trabajo que desarrollan es parte de un único estudio bajo el control del director del mismo y que no debe ser realizado como un estudio independiente. Es imprescindible que en las primeras fases de la planificación se identifique inequívocamente el trabajo a desarrollar en cada uno de los centros de ensayo. Las diferentes partes implicadas deben acordar las medidas de control necesarias antes de que el protocolo sea aceptado.


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Muchos de los problemas asociados con la realización de estos estudios se pueden prevenir mediante una clara asignación de responsabilidades y una clara comunicación entre todas las partes implicadas (promotor, dirección del laboratorio y de los centros de ensayo, director del estudio, los investigadores principales, garantía de calidad y el personal de cada centro de ensayo). Las diferentes partes implicadas deben tener en cuenta que los estudios realizados en más de un país pueden añadir peculiaridades debidas a las diferentes culturas, idiomas y programas de monitorización de cumplimiento de BPL, y pueden solicitar la opinión de las autoridades nacionales. 2.- DIRECCION Y CONTROL DE ESTUDIOS MULTICENTRICOS. Estudio multicéntrico es aquél cuyas fases se realizan en más de un centro. Fase es una actividad definida o conjunto de actividades del estudio. La decisión de desarrollar un estudio multicéntrico debe ser considerada por el promotor, previa consulta con la dirección del laboratorio y, en su caso, con la dirección de los centros de ensayo. El desarrollo de un estudio en varios centros de ensayo incrementa su complejidad y las tareas de dirección, añadiendo riesgos a la integridad del estudio. Estos riesgos deben ser evaluados y, en lo posible, minimizados. 2.1. Comunicación. Para el éxito de un estudio multicéntrico es necesario que todas las partes implicadas sean conscientes de sus responsabilidades. Es de suma importancia que el promotor, la dirección del laboratorio, la dirección de cada centro de ensayo, el director del estudio, los investigadores principales, garantía de calidad y el personal del estudio tengan establecido el flujo de la información y el sistema de comunicación entre ellos; esto les permitirá una gestión adecuada de los acontecimientos imprevistos que puedan ocurrir.


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El mecanismo de comunicación de la información del estudio entre las partes implicadas debe ser acordado y documentado previamente. El director del estudio debe mantenerse informado del progreso del estudio en todos los centros de ensayo. 2.2. Dirección del estudio. El promotor encargará un estudio a un laboratorio. La dirección del laboratorio nombrará un director de estudio que no debe estar, necesariamente, en el centro en el que se realice la mayor parte del trabajo experimental. La decisión de qué fases del estudio se van a realizar en otros centros corresponderá a la dirección del laboratorio, consultando, si procede, con el director del estudio y el promotor. Cuando el director de estudio no pueda ejercer sus funciones en los centros de ensayo por razones geográficas u organizativas, será preciso designar investigadores principales. Las causas para no poder ejercer sus funciones, incluyen, entre otras, el tiempo de desplazamiento, diferencias horarias o diferencias en la interpretación de los idiomas. Las prioridades de los diferentes grupos implicados, los acuerdos comerciales o de confidencialidad, no deben impedir el intercambio de información necesaria para asegurar el adecuado desarrollo del estudio. 2.3. Funciones y responsabilidades. 2.3.1.Promotor. El promotor debe ser consciente de que todas las actividades que se realicen en cada centro de ensayo, así como el personal que participa en ellas, están sujetas al control del director del estudio, pudiendo incluir visitas de la dirección del laboratorio, del director del estudio y/o inspecciones de garantía de calidad líder. Cuando el promotor y el director del estudio no pertenezcan a la misma organización, el promotor también deberá aprobar las modificaciones al protocolo.


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2.3.2. Dirección del laboratorio. La dirección del laboratorio seleccionará los centros de ensayo. Los aspectos a considerar, entre otros, incluyen la operatividad de la comunicación, acuerdos sobre garantía de calidad y la disponibilidad de equipos y personal adecuados. La dirección del laboratorio designará como líder una unidad de garantía de calidad que asumirá la responsabilidad de todo el estudio; la dirección del laboratorio informará a las unidades de garantía de calidad de los centros de ensayo la identidad de la garantía de calidad líder. La dirección del laboratorio debe asegurarse que se realizan las funciones de garantía de calidad en cada centro de ensayo, bien por sus propios medios o a través de la garantía de calidad líder. Sólo podrá seleccionarse un centro de ensayo no incluido en el correspondiente programa nacional de verificación de cumplimiento de BPL, en casos excepcionales que deberán justificarse documentalmente. La dirección del laboratorio debe informar a la dirección de cada centro de ensayo que puede ser objeto de inspección por las autoridades competentes en control de cumplimiento de BPL del país en el que está domiciliado el laboratorio en caso de que no existan en el suyo. La dirección del laboratorio debe aprobar el protocolo. 2.3.3. Dirección del centro de ensayo. La dirección del centro de ensayo es responsable de la provisión de recursos y de la selección de un investigador principal cualificado. En caso de que sea necesario sustituir al investigador principal, la dirección del centro de ensayo designará un sustituto, de acuerdo con el promotor, el director del estudio y la dirección del laboratorio. Los detalles de la sustitución deberán ser comunicados al director de estudio con antelación suficiente para permitir la modificación del protocolo aprobado. El investigador principal sustituido debe valorar el grado de cumplimiento de los principios BPL del estudio hasta el momento de la sustitución.


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2.3.4. Director de estudio. El director de estudio debe asegurarse que los centros de ensayo seleccionados son adecuados; esto puede implicar visitas a los centros de ensayo y reuniones con su personal. El director de estudio debe aprobar el protocolo y sus modificaciones siendo responsable de asegurar que el personal es consciente de los requerimientos del estudio y debe poner a su disposición el protocolo y sus modificaciones. El director de estudio debe establecer un sistema de comunicación adecuado entre él y cada investigador principal. Así debe verificar mediante pruebas operativas las comunicaciones telefónicas, de fax y de correo electrónico. Un factor a considerar son las diferencias horarias. El director de estudio debe estar en contacto directo con cada investigador principal, sin intermediarios, salvo casos inevitables, como por ejemplo la necesidad de traductores. Durante la realización del estudio, el director de estudio debe estar fácilmente accesible a los investigadores principales, debiendo ser informado rápida y puntualmente de todas las desviaciones para su evaluación. El director del estudio debe coordinar y planificar la gestión de muestras, especímenes y datos entre los centros de ensayo, y asegurarse que los investigadores principales conocen los procedimientos necesarios. Las comunicaciones de aspectos relativos al estudio, entre garantía de calidad del centro de ensayo, director del estudio e investigadores principales, deben estar documentadas. El director del estudio debe asegurarse que el informe final incorpora todas las contribuciones de los investigadores principales y que dicho informe se somete a auditoría de garantía de calidad líder. Debe firmar y fechar el informe final, aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos y señalando en qué medida el estudio cumple los principios BPL. Si el director de estudio considera que puede controlar directamente el trabajo que


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se realice en un centro de ensayo sin necesidad de nombrar un investigador principal, deberá mantener un contacto directo con el personal que lleva a cabo la fase del estudio correspondiente. En el protocolo se debe identificar dicho personal. 2.3.5. Investigador principal. Cada investigador principal actúa en nombre del director de estudio en la fase delegada y es responsable de asegurar el cumplimiento de los principios BPL en la misma. Es esencial una buena relación de trabajo entre el director de estudio y el investigador principal. Debe documentarse que el investigador principal acepta la realización de la fase delegada de acuerdo con el protocolo y los principios BPL; esto puede garantizarse a través de la firma del protocolo por el investigador principal, u otro documento. Las desviaciones del protocolo o de los PNT relativas al estudio deben estar documentadas en el centro de ensayo, ser aceptadas por el investigador principal e informadas al director del estudio y admitidas por él, todo ello en un plazo adecuado. El investigador principal debe suministrar al director de estudio la información necesaria para la preparación del informe final, incluyendo la confirmación de cumplimiento de BPL de la fase delegada. El investigador principal debe asegurarse que los datos primarios y especímenes de la fase delegada han sido transferidos al director de estudio o, en su caso, han sido archivados de acuerdo con el protocolo. Si no se transfieren al director del estudio, deberá informar a éste cuando y donde han sido archivados. Durante el estudio el investigador principal no podrá eliminar especímenes sin autorización previa y por escrito del director de estudio. 2.3.6. Personal del estudio. Los principios BPL establecen el mantenimiento de un registro de titulaciones, capacitaciones y descripción del puesto de trabajo para cada profesional y técnico implicado en la realización del estudio, incluido el personal temporal, que


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demuestren su capacidad para llevar a cabo las tareas asignadas. Cuando sea necesario que el personal siga PNT de otro centro de ensayo, se deberá documentar la capacitación adicional. Puede haber centros en los que temporalmente se emplee personal para realizar actividades del estudio. Si estas personas han generado o registrado datos primarios, o si han llevado a cabo actividades relevantes en la realización del estudio, deben mantenerse registros de titulaciones y capacitaciones, así como descripción del puesto de trabajo. Si este personal ha llevado a cabo actividades rutinarias, como mantenimiento de animales, bajo la supervisión de una persona cualificada, dichos registros no son necesarios. 3.- GARANTÍA DE CALIDAD. En un estudio multicéntrico las actividades de garantía de calidad deben ser cuidadosamente planificadas y organizadas para asegurar el total cumplimiento de BPL. Debido a la existencia de más de un centro de ensayo, pueden surgir problemas con diferentes organizaciones de dirección y programas de garantía de calidad. 3.1. Responsabilidades de garantía de calidad líder. Garantía de calidad líder debe coordinarse con garantía de calidad de cada centro de ensayo a fin de garantizar un adecuado alcance de las inspecciones a lo largo del estudio. Debe prestarse particular atención a la comunicación entre los centros. Antes del inicio de los trabajos experimentales, deben establecerse y documentarse las responsabilidades de garantía de calidad de cada centro de ensayo. Garantía de calidad líder verificará el protocolo y auditará el informe final para comprobar el cumplimiento de los principios BPL. Garantía de calidad líder debe verificar que las contribuciones del investigador principal han sido debidamente incorporadas al informe final. Garantía de calidad líder asegurará que la declaración


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de garantía de calidad se realiza en relación con el trabajo llevado a cabo por el laboratorio, incluyendo o haciendo referencia a las declaraciones de garantía de calidad de todos los centros de ensayo. 3.2. Responsabilidades de garantía de calidad de los centros de ensayo. Normalmente cada centro de ensayo es responsable de asegurar que la fase del estudio que se realiza en su centro tiene una garantía de calidad apropiada. Garantía de calidad de cada centro de ensayo, debe revisar las partes del protocolo que se realizarán en su centro; asimismo debe mantener copia aprobada del protocolo y de sus modificaciones y, en su caso, del documento de aceptación de la fase delegada. Garantía de calidad de cada centro de ensayo inspeccionará los trabajos de la fase delegada, así como las instalaciones, con sus propios PNT, salvo que garantía de calidad líder requiera la aplicación de otros PNT. Asimismo remitirá rápidamente el informe de cada inspección al investigador principal, a la dirección del centro de ensayo, al director de estudio, a la dirección del laboratorio y a garantía de calidad líder, bien a través del investigador principal o de garantía de calidad líder. El seguimiento de las acciones correctoras será remitido al director del estudio y a garantía de calidad líder. Garantía de calidad del centro de ensayo deberá examinar las contribuciones del investigador principal al estudio de acuerdo con los PNT utilizados y emitirá una declaración de sus actividades. 4.- LISTA DE ESTUDIOS PROGRAMADOS. Un estudio multicéntrico, en el que hayan sido designados uno ó más investigadores principales, debe figurar en la lista de estudios programados de todos los centros implicados. Será responsabilidad de la dirección del laboratorio y de la dirección de cada centro de ensayo que esto se cumpla. Cada estudio multicéntrico debe tener una identificación única que debe figurar en la


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lista de estudios programados del laboratorio y de cada centro de ensayo. Si fuera necesaria una identificación propia del centro, se hará referencia a la misma en su lista de estudios programados a fin de asegurar que la trazabilidad quede garantizada. El director de estudio deberá estar identificado en la lista de estudios programados y en la lista de estudios programados de cada centro figurarán los investigadores principales correspondientes. En la lista de estudios programados de cada centro, deben figurar las fechas de comienzo y finalización de las fases del estudio de las que son responsables. 5.- PROTOCOLO. Para cada estudio multicéntrico se emitirá un único protocolo, en el que deben estar claramente identificados los nombres y direcciones de todos los centros implicados El protocolo deberá incluir el nombre y dirección de cada investigador principal y la fase del estudio que le es delegada. En el protocolo se debe especificar la forma en que los datos generados en los distintos centros se remitirán al director de estudio para inclusión en el informe final. En el protocolo deberán figurar las ubicaciones en las que serán conservados los datos primarios, muestras de productos de ensayo y de referencia y especímenes generados en los diferentes centros. Es recomendable que un borrador del protocolo esté a disposición de los investigadores principales, para su estudio y valoración del trabajo que les ha sido asignado, pudiendo así efectuar consideraciones técnicas al protocolo. El protocolo normalmente estará escrito en un único idioma, generalmente el del director de estudio. En estudios multinacionales puede ser necesario que el protocolo se edite en más de un idioma, en cuyo caso deberá indicarse en el protocolo original las traducciones previstas. En todas las traducciones del protocolo se indicará el idioma original. Deberá existir un mecanismo para verificar la exactitud


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e integridad de la traducción del protocolo. La responsabilidad de exactitud de la traducción puede ser delegada por el director de estudio a un traductor, debiendo documentarse. 6.- DESARROLLO DEL ESTUDIO. 6.1. Instalaciones. Es posible que en los centros de ensayo no exista personal a tiempo completo durante la jornada laboral. En estos casos, puede ser necesario adoptar medidas adicionales para garantizar la seguridad física del producto de ensayo, los especímenes y los datos. Cuando sea necesaria la transferencia de datos o de cualquier material entre centros de ensayo, se deben establecer mecanismos para garantizar su integridad. Se deben tener especiales precauciones en la transferencia de datos electrónicos (correo electrónico, internet, etc.). 6.2. Equipos. Los equipos utilizados en un estudio deben ser adecuados para el uso previsto y deben existir registros de las operaciones de mantenimiento y de calibración de los equipos. Es posible que algunos equipos no tengan registros de las operaciones de limpieza, mantenimiento, calibración e inspección periódica. En estos casos, debe adjuntarse información específica, dentro de los datos primarios del estudio, que permita demostrar que los equipos utilizados eran adecuados para el uso previsto. Situaciones de este tipo se pueden presentar en los equipos no propios o de alquiler. 6.3. Control y responsabilidades de los materiales del estudio. Deben establecerse procedimientos que garanticen la entrega de los materiales del estudio a los centros de ensayo en el plazo establecido. Es esencial el mantenimiento de la integridad y la estabilidad durante el transporte, por lo que la cadena de custodia y la utilización de medios de transporte de confianza son


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aspectos críticos. Deben establecerse procedimientos de transporte, distribución y recepción con responsabilidades claramente definidos. Cada envío de materiales del estudio debe tener la documentación necesaria para satisfacer cualquier requisito legal, aduanero, sanitario o de seguridad. Esta documentación debe facilitar la información relevante suficiente que permita garantizar que el producto es adecuado para el uso previsto a la llegada al centro de ensayo. Estos aspectos deben resolverse antes de cualquier envío. Cuando en el mismo envío se incluyen materiales de varios estudios, debe existir una clara separación y una identificación adecuada a fin de evitar confusiones y cualquier riesgo de contaminación cruzada. Si los materiales transportados pueden alterarse por las condiciones ambientales durante el transporte, deberán establecerse procedimientos para preservar su integridad, que deben incluir la monitorización de las condiciones ambientales durante el transporte o garantía equivalente. Debe prestarse especial atención al almacenamiento, retorno y eliminación de los excedentes de productos de ensayo y de referencia utilizados en cada centro de ensayo. 7.- INFORME DE LOS RESULTADOS DEL ESTUDIO. Para cada estudio multicéntrico, debe emitirse un único informe final, que debe incluir los datos y resultados de todas las fases del estudio. Existe la posibilidad de que cada investigador principal elabore un informe, fechado y firmado, de la fase del estudio que le fue delegada, para su incorporación al informe final del estudio. Dicho informe debe contener información que permita poner de manifiesto que durante el desarrollo del estudio en el centro de ensayo se ha aplicado un programa de garantía de calidad, y además deberá contener los comentarios que permitan al director del estudio la redacción de un informe final que cubra todo el estudio. También existe la posibilidad de que el investigador principal transfiera los datos primarios al director de estudio, que debe asegurar su incorporación en el informe


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final. En cualquier caso, el informe final debe identificar los investigadores principales y las fases del estudio que les fueron delegadas. Los investigadores principales deben indicar el cumplimiento de BPL de las fases del estudio delegadas, y aportar una declaración de las inspecciones de garantía de calidad del centro de ensayo relacionadas con este estudio. Esta información puede incorporarse directamente en el informe final, o puede extraerse, debidamente referenciada, la información necesaria e incluirla en la declaración de cumplimiento de BPL del director de estudio y en la declaración de garantía de calidad del informe final. Si un investigador principal prepara un informe, éste debe seguir el mismo proceso y requisitos aplicables al informe final. El director de estudio debe firmar y fechar el informe final, aceptando la responsabilidad sobre la validez de los datos. Debe indicarse la medida en que el estudio cumple los principios de BPL, haciendo referencia a la legislación específica aplicable. Esta declaración de cumplimiento debe cubrir todas las fases del estudio y ser coherente con la información de la declaración de cada investigador principal. En el informe final debe mencionarse cualquier centro de ensayo que no cumpla los principios de BPL. El informe final debe identificar el lugar donde se archivarán el protocolo, las muestras del producto de ensayo y de referencia, los especímenes, los datos primarios y el informe final. Los informes de los investigadores principales, en su caso, deben contener información sobre el archivo y conservación de los materiales de los que son responsables. Sólo el director de estudio puede hacer modificaciones del informe final. Cuando sea necesario hacer una modificación y esta se refiera a una fase del estudio realizada en un centro de ensayo, el director de estudio deberá contactar con el investigador principal para acordar las acciones correctoras apropiadas. Dichas acciones correctoras deberán estar completamente documentadas.


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8.- PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO. Los principios BPL requieren que se establezcan y cumplan procedimientos normalizados de trabajo (PNT) apropiados y técnicamente validos. En los estudios multicéntricos deberán existir, además, PNT que cubran los siguientes aspectos:

- Selección y monitorización de centros de ensayo. - Elección y sustitución de investigadores principales. - Transferencia de datos, especímenes y muestras entre los diferentes centros de ensayo.

- Verificación y aprobación de las traducciones a diferentes idiomas de la documentación relevante, si procede.

- Procedimientos para almacenamiento, devolución o eliminación de los productos de ensayo o de referencia empleados en los centros de ensayo.

Los principios BPL exigen que los PNT estén disponibles para el personal que esté desarrollando las actividades, independientemente de donde esté realizando el trabajo. Cuando el director de estudio exija que se sigan PNT diferentes a los del centro de ensayo, esta exigencia debe ser incluida en el protocolo. El investigador principal es responsable de asegurar que el personal del centro de ensayo conoce y comprende los PNT a seguir y que tiene acceso a la documentación apropiada. Cuando el personal de un centro de ensayo deba seguir PNT proporcionados por el laboratorio, es necesario que la dirección del centro de ensayo lo acepte por escrito. Cuando los PNT de un laboratorio se estén utilizando en un centro de ensayo, la dirección del laboratorio debe asegurarse que las revisiones de los mismos que se produzcan durante el desarrollo del estudio se remitan al centro de ensayo y que las versiones obsoletas sean retiradas, si bien garantía de calidad del centro de ensayo deberá tener acceso a las versiones obsoletas, o bien conservar copia. El investigador principal debe asegurarse que todo el personal del centro de ensayo está enterado de las revisiones y solo tiene acceso a la versión actualizada. Cuando los PNT de un laboratorio se estén usando en varios centros de ensayo,


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puede ser necesario traducirlos a otros idiomas. En este caso es necesario que cada una de las traducciones sea comprobada para asegurar que las instrucciones y el significado en cada una de los idiomas es idéntico. 9.- ARCHIVO Y CONSERVACION DE REGISTROS Y MATERIALES. Durante el desarrollo de un estudio multicéntrico debe prestarse atención al almacenamiento temporal de los registros y materiales. Cuando los datos se almacenen fuera del laboratorio, debe asegurarse la capacidad de los centros de ensayo para recuperar los datos cuando sean requeridos. Los registros y materiales deben ser archivados y conservados de modo que se cumplan los principios BPL. Cuando el sistema de archivo de un centro de ensayo no satisfaga los requerimientos de los principios BPL, los registros y los materiales deberán ser transferidos a un archivo que los cumpla, quedando constancia documental. La dirección de cada centro de ensayo debe asegurarse que existen registros disponibles que demuestren la participación del centro en el estudio, que como mínimo comprenderán:

- Protocolo y modificaciones. - Documento de aceptación de la fase delegada. - Información de materiales y documentación generados en el centro de ensayo

y remitidos al director del estudio, con acuse de recibo. - Copia del informe de resultados de la fase delegada, o copia de los resultados

remitidos al director de estudio. - Actividades de garantía de calidad del centro de ensayo relativas al estudio.

Cualquier destrucción de materiales o documentación debe quedar documentada y contará con la aprobación por escrito del promotor.

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PROGRAMA DE CUMPLIMIENTO DE LAS BUENAS PRÁCTICAS DE ...sefarad.rediris.es/pub/bscw.cgi/d854657/Buenas prácticas de... · Programa de cumplimiento de BPL 3/27 1.- ANTECEDENTES. La