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Progestágenos na anticoncepção:
PRO MATRE
Progestágenos na anticoncepção:Desogestrel e Levonorgestrel
Isabel L.A.Corrêa
FARMACOLOGIA CLÍNICADerivados da 19 Nortestosterona
NORETISTERONA e metabólitosLEVONORGESTREL e derivados
1ª geração - NORENTINODREL
2ª geração
LEVONORGESTREL e derivados
DESOGESTREL/ETONOGESTREL GESTODENO
3ª geração
Sitruk-Ware, Maturitas, 2004
FARMACOLOGIA CLÍNICA
Afinidade aos receptores androgênicos -Afinidade aos receptores androgênicos -bioensaios:
Testosterona-100%
Levonorgestrel-70%
Desogestrel-40%Desogestrel-40%
Kumar et al, Steroids, 2000
Apresentações comerciais
LEVONORGESTREL ( LNG)LEVONORGESTREL ( LNG)Oral Combinado100 µg + Etinil Estradiol 20 µg ( Level®)150 µg + Etinil Estradiol 30 µg ( Nordette®, Ciclo 21®, Microvlar®)250 µg + Etinil Estradiol 50 µg (Evanor®, Neovlar®)500 µg + Etinil Estradiol 50 µg ( Anfertil®)Trifásico (Trinordiol®, Triquilar®)
Progestágeno isolado (minipílula) 30 µg (Nortrel®, Minipil®)30 µg (Nortrel®, Minipil®)75 µg ( Postinor®,Pozatto®)
DIU medicado20 µg/ dia ( Mirena ®)
Implante subdérmico216 µg ( Norplant ®)
Apresentações comerciais
DESOGESTREL (DSG)DESOGESTREL (DSG)Oral Combinado150 µg + Etinil Estradiol 20 µg ( Mercilon®, Primera 20®, Femina®, Minian®)150 µg + Etinil Estradiol 30 µg (Microdiol®,Primera30®®)Bifásico ( Gracial®)
Progestágeno isolado (minipílula) 75 µg /dia ( Cerazette ®)
Implante subdérmicoImplante subdérmico68 mg Etonogestrel ( Implanon ®)
Anel Vaginal120 µg /dia Etonogestrel+Etinil Estradiol 15 µg /dia( NuvaRing®)
TROMBOEMBOLISMO TROMBOEMBOLISMO VENOSO
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Uso de ACO com DSG risco de 9,1 em Uso de ACO com DSG risco de 9,1 em
relação às não usuárias
Uso de ACO com LNG risco de 3,5 em
relação às não usuárias
Uso de ACO com DSG risco de 2,6 em
relação às usuárias de ACO com LNG
WHO Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception, Lancet, 1995
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Uso de ACO com DSG risco de 3,2 em
relaçao às não usuárias
Uso de ACO com DSG risco de 2,6 em
relação às usuárias de ACO com LNGrelação às usuárias de ACO com LNG
Spitzer et al, 1996
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
RR de 1,9 de TEV com DSG em relação ao LNG
( COORTE)
RR de 2,2 de TEV com DSG em relação ao LNG
( CASO-CONTROLE)( CASO-CONTROLE)
Jick et al, 1995
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
CASO-CONTROLE
RR 1,3 de TEV com DSG em relação ao LNG
Risco aumenta com dose de EE
Risco declina com o uso
Lidegaard et al, 2002
TROMBOEMBOLISMO VENOSOMenor androgenicidadeMenor androgenicidade
Não oposição aos efeitos estrogênicos induzidos pelo Etinil Estradiol:
Maior aumento do SHBG hepático
Maior aumento dos marcadores inflamatóriosMaior aumento dos marcadores inflamatórios
Maior aumento fatores coagulação ( atividade Fator VII, Proteína S, agregação plaquetária)
Sitruk-Ware, 2006
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
• Aumento do SHBG proporcional ao aumento de risco de • Aumento do SHBG proporcional ao aumento de risco de TEV. Menor aumento para os monofásicos contendo LNG.
• DSG > efeitos protrombóticos do que LNG. Aumento do SHBG 280% X 60%.
Odlind et al, 2002/ Sitruk-Ware R et al, 2004/Barkfeldt et al, 2001
Van Rooijen et al, 2004
• Aumento de 4 X o risco de TEV entre usuárias Acetato de Ciproterona em relação às usuárias de LNG.
Van Rooijen et al, 2004
Van Rooijen et al, 2002
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
• ACO combinado contendo DSG : maior • ACO combinado contendo DSG : maior resistência à proteína S do que LNG.
• Progestágenos de 3ª geração diminuem os efeitos pró fibrinolíticos do componente estrogênico do ACO.
Rosing et al, 1995/ Kemmeren et al, 2004
Levi et al, 1998
• Estado de hipercoagulação maior entre usuárias de ACO com DSG em relação ao LNG.
Levi et al, 1998
Vasilakis et al, 2001
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
• Efeito antagonista do LNG no aumento induzido pelo Etinil estradiol em alguns marcadores da inflamação e coagulação.
• Estudo com 11 pacientes usando ACO com 20 µg EE +
Wiegratz et al, 2004
• Estudo com 11 pacientes usando ACO com 20 µg EE + 150µg DSG = Efeito pró-coagulante.
Ferreira et al, 2000
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
• Estudo caso-controle : RR de 1,7 de TEV não • Estudo caso-controle : RR de 1,7 de TEV não fatal entre usuárias de DSG em relação ao LNG
• >Taxa de incidência (2,7 X 0,7/100.000 mulheres
Jick et al, 2006
ano) de trombose do seio venoso com DSG do que LNG
Jick et al, 2006 (in press)
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
ACO contendo 75 µg DSG e 30 µg LNG :
Redução atividade coagulação
Redução atividade fator VII
Redução fragmento 1+2 protrombinaRedução fragmento 1+2 protrombina
Winkler et al, 1998/ Schindler, 2003
TROMBOEMBOLISMO VENOSO-Controvérsias
• Sem aumento do risco entre usuárias de 3ª x • Sem aumento do risco entre usuárias de 3ª x 2ª geração.
• 7 esquemas de ACO com 707 pacientes. Houve pequena elevação do risco
Farmer et al, 1997/ Farmer et al, 1998/ Suissa et al, 1997 / Lewis et al, 1999 / Todd et al, 1999/Heinemann et al, 2002
Houve pequena elevação do risco trombótico PARA TODOS os esquemas estudados.
Oral Contraceptive and Hemostasis Study Group (Organon), 2003
TROMBOEMBOLISMO VENOSO-Conclusões
Risco de TEV maior, mas manifestado preferencialmente nos Risco de TEV maior, mas manifestado preferencialmente nos 1º anos de uso.
Influenciado pela dose do EE.
Fumo maior impacto no risco de trombose arterial.
ACO contendo Progestágeno isolado não aumenta o risco.
Diferença entre os ACO de 2ª/3ª geração ?
ACNE
ACNE-Estudos não controlados
Melhora na acne em usuárias de ACO Melhora na acne em usuárias de ACO combinado com LNG
Melhora na acne em usuárias de ACO
Upton et al, 1983/ Loudon et al, 1983
Melhora na acne em usuárias de ACO combinado com DSG
Bilotta et al, 1988 / Vree ML et al, 2001/Prilepskaya et al,2003 / Falsetti at al, 1991/Kranzlin et al, 2006
ACNE-Estudos placebo controle
LEVONORGESTRELLEVONORGESTREL
96 ACO X 105 Placebo
185 ACO X 186 Placebo
Thiboutot et al, 2001
Leyden et al, 2002
Melhora das lesões inflamatórias e não
inflamatórias em 6 meses ( p<0,05)
Leyden et al, 2002
ACNE-Estudos placebo controle
DESOGESTRELDESOGESTREL
41 ACO X 41 Placebo- Melhora das lesões acneicas e oleosidade em 6 meses
Katz HI et al, 2000
Cochrane Database of Systematic Reviews-ACNE
. Acetato ciproterona superior ao DSG e ao . Acetato ciproterona superior ao DSG e ao LNG
. LNG X DSG- resultados conflitantes
. Anticoncepcionais benéficos no tratamento da acneda acne
. Escolha do ACO com menor dose de Etinil Estradiol
DENSIDADE ÓSSEA
Densidade Óssea
• ACO combinado efeito positivo sobre massa óssea e • ACO combinado efeito positivo sobre massa óssea e risco de fratura em mulheres pós-menopausa.
• Pré menopausa efeito negativo sobre massa óssea .
Kleerekoper et al, 1991 / Michelsson et al, 1999
Polatti et al, 1995/Elgan et al, 2004/Almstedt et
• Atividade androgênica do progestágeno utilizado efeito benéfico.
Polatti et al, 1995/Elgan et al, 2004/Almstedt et al, 2005/Hartard et al, 2004
Naessen et al, 1995 / Kuhl et al,1996/Jansson et al, 1983/Kasperk et al, 1997
Densidade Óssea
ACO 20 µg EE + 150 µg DSG ACO 20 µg EE + 150 µg DSG X
ACO 20 µg EE + 100 µg LNG X
Placebo
Perda de massa óssea significativa no grupo com DSG após 1 ano de uso.
Hartard et al, 2006 / Berenson et al, 2004
CONTROLE DO CICLO
Controle do ciclo-ACO combinado
• Sangramento intermenstrual semelhante • Sangramento intermenstrual semelhante entre ACO de 20 µg EE e 75 µg Gestodeno e 150 µg DSG = 48,8% X 43,4% no 1º ciclo
• Mudança do Progestágeno mais importante Endrikat et al, 2001
• Mudança do Progestágeno mais importante no controle do sangramento intermenstrual do que o aumento da dose do EE
Edelman et al, 2006
Controle do ciclo-ACO combinado
404 pacientes ACO 20 µg EE/150 µg DSG404 pacientes ACO 20 µg EE/150 µg DSGX
384 pacientes ACO 20 µg EE/100 µg LNG
Grupo com LNG : Maior taxa de Grupo com LNG : Maior taxa de sangramento irregular e spotting. Maior taxa de discontinuidade por sangramento intenso.
Winkler et al, 2004
Controle do ciclo-Minipílula
Sangramento irregular e Tolerabilidade: Sangramento irregular e Tolerabilidade:
SEMELHANTE
30 µg LNG X 75 µg DSG Barkfeldt et al, 2001
Controle do ciclo- Cochrane Database of Systematic Reviews
LNG maior taxa de sangramento intermenstrual do que Gestodeno
Eficácia semelhante entre DSG e Gestodeno
Gestodeno melhor controle do ciclo que DSG
DSG > Taxa de continuidade
Maitra et al, 2006
EFEITOS ADVERSOS
Efeitos adversos-ACO combinado
404 pacientes ACO 20 µg EE/150 µg DSG404 pacientes ACO 20 µg EE/150 µg DSG
X
384 pacientes ACO 20 µg EE/100 µg LNG
Redução semelhante na dismenorréia e na Redução semelhante na dismenorréia e na TPM, melhora qualidade de vida, efeitos adversos semelhantes
Winkler et al, 2004
Efeitos adversos-ACO combinado
355 Placebo355 Placebo
X
349 pacientes ACO 20 µg EE/100 µg LNG
Aumento de peso semelhante ( 0,56 X 0,72 Aumento de peso semelhante ( 0,56 X 0,72 +/- 2,64Kg)
Coney et al, 2001
Efeitos adversos-Minipílula
403 pacientes com intolerância oral ao 403 pacientes com intolerância oral ao estrogênio : uso por 3 mêses 75 µg DSG 93% melhora dismenorréia
90% melhora mastalgia
92% melhora náusea92% melhora náusea
74% melhora edema
84% melhora cefaléia
Karck et al, XVII FIGO World Congress: 2003
METABOLISMO LIPÍDICO
Metabolismo lipídico
• Propriedades Androgênicas do • Propriedades Androgênicas do Progestágeno utilizado e dose do EE
• ACO combinado com 150 µg DSG – perfil lipídico favorável ( HDL , LDL estável)
Meade et al, 1980/ Wynn et al, 1982/ Skouby et al,2000
Klipping et al, 2005/
• ACO combinado com 150 µg LNG – perfil lipídico desfavorável ( HDL, LDL)
Klipping et al, 2005/ Gaspard et al, 2004 / Crook et al, 1993
Oelkers et al,1995/ Godsland et al, 1990/ Notclovitz et al, 1989/ Kauppinen et al, 1992
Metabolismo lipídico
• DSG 75 µg isolado melhor perfil lipídico • DSG 75 µg isolado melhor perfil lipídico do que LNG 30 µg isolado
Barkfeldt et al, 2001
METABOLISMO GLICÍDICO
Metabolismo Glicídico
• ACO combinado com 150 µg DSG sem • ACO combinado com 150 µg DSG sem efeitos deletérios.
• Anormalidades subclínicas nos ACO
Klipping et al, 2005/Shoupe et al,1993/Ludicke et al, 2002/Gaspard et al,1996
• Anormalidades subclínicas nos ACO combinados com LNG.
Godsland et al, 1992/Godsland et al, 1998
Síndrome dos Ovários Policísticos
• ACO combinado com DSG : • ACO combinado com DSG : sensibilidade à insulina em pacientes com SOP
• Diminui hiperandrogenismo
Cagnacci et al,2003/Mastorakos et al, 2006
• Diminui hiperandrogenismo
Mastorakos et al, 2002
Obrigada !!
